控釋活性化合物的藥物制劑的制作方法

專利名稱：控釋活性化合物的藥物制劑的制作方法
本申請是申請日為1998年9月15日、申請號為98809560.2的發明專利申請的分案申請。
本發明涉及藥物制劑，該藥物制劑含有1-環丙基-7-([S，S]-2，8-二氮雜雙環[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹諾酮甲酸(下文稱作化合物I)和/或其藥學上可耐受的鹽和/或其水合物作為活性化合物，該制劑以所限定的釋放速度釋放它們所含的活性化合物。
化合物I的INN命名(國際非專有藥名)為moxifloxacin。
化合物I和/或其鹽和/或水合物是新的8-甲氧基喹諾酮，它對格蘭氏陰性和格蘭氏陽性菌具有抗菌作用，這種抗菌作用經常顯著地好于司氟沙星和環丙沙星(未來藥物″Drugs of the future″，1997，22(2)109/113)。EP-A-0305733和EP-A-0550903描述了化合物I及其藥學上可耐受的鹽的制備方法。EP-A-0780390描述了化合物I一水合物鹽酸鹽的特定結晶改性方法。
含喹諾酮甲酸抗生素的延遲和/或控制釋放活性化合物的片劑是未知的。JP-A-06024959公認地描述了一種含有環丙沙星鹽酸鹽的口服藥物，該通過整個胃腸道釋放活性化合物的給藥形式的制劑對于環丙沙星鹽酸鹽幾乎是不可能的。原因是環丙沙星在結腸被吸收(S.Harder，U.Fuhr，D.Beermann，A.H.Staib，“環丙沙星在人胃腸道不同部位的吸收。hf-膠囊的研究”，Br.J.Clin.Pharmac.30，(1990)，35-39)。Staib和Fuhr對人研究發現的數據證實由動物實驗得到的數據，即環丙沙星鹽酸鹽僅極小程度地被結腸吸收。因此，目前已知的絕大多數延遲釋放活性化合物的環丙沙星制劑是非口服藥物制劑。因此，US-A-5473103描述了含環丙沙星的植入物。此外，US-A-5520920公開了延遲釋放活性化合物的眼科藥物制劑。同樣，對于已知的喹諾酮甲酸抗生素氧氟沙星，僅記載了一種非胃腸制劑，該制劑在約3小時后完全釋放活性化合物(EP-A-0635272)。
EP-A-0350733提及了可將該文獻中記載的活性化合物配制在組合物中，該組合物僅或優選在腸道的某一部分釋放(任選延遲釋放)活性化合物。但是，其中沒有描述延遲釋放所述活性化合物的具體制劑。在EP-A-0350733中描述了實施例1化合物的具體片劑，該制劑是通常在約半小時后釋放活性化合物的速釋制劑。EP-A-0780390中描述的式I化合物的鹽酸鹽一水合物藥物制劑同樣是速釋活性化合物的制劑，該制劑通常在約半小時后釋放活性化合物。
然而，正如治療中常見的那樣，這類速釋片劑重復給藥后，活性化合物的血藥濃度容易發生大幅度的波動。口服例如上述速釋活性化合物的制劑后，在4小時內活性化合物的血藥濃度達到最大。之后，該濃度大大降低，直至下次給藥時。因此，多次施用速釋活性化合物的片劑導致活性化合物的血藥濃度大幅度波動。但是，在某些情況下，施用速釋活性化合物的片劑后出現的活性化合物的高血藥濃度是人們所不希望的，因為這經常可產生如副作用。另外，在某些情況下，仍希望使活性化合物的血藥濃度在較長的時間內維持在較高水平。
此外，這類延遲釋放藥物制劑提供了多種基本優點，例如不需太經常地給藥，這提高了患者的順應性。此外，在某些感染的情況下，長時間持續的活性化合物水平可提供優點，因此較速釋片劑更重要。總而言之，延遲釋放的藥物制劑更可能將活性化合物的水平調整至與特定感染和患者的敏感性相匹配的水平。
因此，本發明的目的是開發一種滿足上述要求的化合物I和其藥學上可耐受的鹽和/或它們的水合物的藥物制劑。本發明者深入研究了化合物I鹽酸鹽(下文稱之為化合物II)的吸收行為，出人意料地發現與上述環丙沙星相比，化合物II也是在腸道的下部(結腸、直腸)被吸收。moxifloxacins的不同于已知喹諾酮甲酸抗生素的出人意料的吸收行為，展示了開發moxifloxaxins的延遲釋放制劑的可能性。
在進一步的深入研究期間，還出人意料地發現可開發在長時間內經整個胃腸道釋放活性化合物的藥物制劑，最終開發了解決了上述本領域問題的具有特定釋放特性的藥物制劑。
因此，本發明提供一種控釋活性化合物的藥物制劑，它含有1-環丙基-7-([S，S]-2，8-二氮雜雙環[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹諾酮甲酸和/或其藥學上可耐受的鹽和/或它們的水合物，該制劑平均釋放在2小時內80％和16小時內80％之間，并且在第一小時活性成分釋放中起始釋放低于60％的活性成分。
為測定本發明定義的起始和平均釋放，在USP XXIII(美國藥典USPXXIII 1995，1791-1792頁)的“Apparatus 2”中測試本發明的藥物制劑。使用的測試介質是900毫升0.1摩爾鹽酸或pH7.4的磷酸鹽緩沖液。攪拌器的旋轉速度為每分鐘50轉。使樣品通過8微米過濾器，并測定其活性化合物含量。將按此方式測定的活性化合物的溶解量轉化為所用活性化合物的量的百分數。
本發明的控釋活性化合物的藥物制劑優選在4和14小時平均釋放80％(在4小時內80％，在14小時內80％)。
在本發明的更優選的控釋活性化合物的藥物制劑中，該制劑在7小時和13小時之間平均釋放80％的活性化合物，并且在第一小時釋放中起始釋放低于50％的活性化合物。
本發明的控釋活性化合物的藥物制劑可以以這樣一種方式配制即使得在第一小時相對較高起始釋放30-60％的活性化合物，或者在第一小時相對較低起始釋放0-30％的活性化合物。
其中在第一小時釋放中相對較高起始釋放45-55％的活性化合物的優選的控釋活性化合物的藥物制劑的實施方案中，該制劑在8-12小時的平均釋放率為80％。
其中在第一小時釋放中相對較低起始釋放0-20％的活性化合物的優選的控釋活性化合物的藥物制劑的實施方案中，該制劑的特征在于在8-12小時的平均釋放率為80％。
上述的控釋活性化合物的藥物制劑可以呈例如擴散受控的丸劑形式。該擴散受控的丸劑包含例如中性小丸，其上是活性化合物與常用粘合劑和增稠劑的混合物，如果合適，還有常用的輔劑和載體(例如，如下定義的)，隨后用含增塑劑的擴散包衣劑包衣，或者它們包含含活性化合物的核芯，該核芯用擴散包衣包覆。
優選的粘合劑和增稠劑是羥丙甲基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮。也可使用其他中性的、合成或半合成聚合物，例如甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸、聚乙烯醇或明膠。
特別適宜的擴散型包衣劑是市售的乙基纖維素，例如商品名為Aquacoat或Surelease的水分散液。但也可使用其他材料，例如丙烯酸酯(Eudragit)、乙酸纖維素和乙酸丁酸纖維素。
適宜的增塑劑是例如鄰苯二甲酸衍生物(例如鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯)、檸檬酸衍生物(例如檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、檸檬酸乙酰基三乙酯)、其他酯類(例如癸二酸二乙酯、三醋精)、脂肪酸和衍生物(單硬脂酸甘油酯、乙酰化脂肪酸甘油酯、蓖麻油和其他天然油、miglyol)、多元醇(甘油、1，2-丙二醇、各種鏈長的聚乙二醇)。此外，增塑劑的性質和用量可調節以便獲得本發明上述限定的釋放和所需的丸劑穩定性。
通過控制擴散性包衣的孔徑和厚度可調節上述限定的釋放。可用于控制孔徑的成孔劑是可溶性聚合物，例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素或其鹽，甲基纖維素、糊精、麥芽糖糊精、環糊精、葡聚糖或其他可溶性化合物，例如鹽(食鹽、氯化鉀、氯化銨等)、脲、糖(葡萄糖、蔗糖、果糖、乳糖等)、糖醇(甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖醇(lactitol)等)。包衣材料中的成孔劑比率為0-50％(w/w)，優選0-25％，或5-25％(w/w)(w＝重量)。
對于丸劑，特別重要的是使用活性化合物包衣的丸劑與擴散膜的特定重量比和擴散包衣與增塑劑的量的特定比率。
在包衣和隨后的熱處理期間，所用的某些增塑劑可以蒸發。當邊緣(marginal)參數的量發生變化時，本發明的擴散包衣的量可以改變。因此，例如，當所需釋放率減低，成孔劑量增加或者當在使用某些增塑劑的情況下增塑劑的比例減少時，所需的包衣的量較大。當所需釋放率提高，成孔劑量減少或者當在使用某些增塑劑的情況下增塑劑的比例增加時，所需的包衣劑量較小。
本發明的擴散丸劑可例如通過將活性化合物懸浮或溶解在水中，用濃羥丙甲基纖維素使其增稠來制備。將所得的懸浮液通過在流化床單元中噴霧到中性小丸上。接著，通過如優選在流化床單元中將其中含有適宜的生理可耐受的增塑劑的乙基纖維素水分散液噴霧用擴散膜包衣這些小丸。這些小丸隨后進行熱處理，處理溫度為50至125℃，優選60至110℃。在此熱處理過程中溫度較高導致較低量的包衣，其足以得到本發明的釋放，且導致所形成的小丸在儲存時物理穩定性更好。選擇此擴散膜的厚度、增塑劑的類型和用量以及小丸的大小，以便在2至16小時得到化合物I或II的80％的釋放速率，且在第一小時內釋放量小于60％。將相應于日劑量的小丸的量，例如，400mg化合物I(甜菜堿(Betaine)形式)，填入硬明膠膠囊中。
除了對中性小丸進行的所述包衣，制備小丸的其它方法，如擠出/球化方法、旋轉制粒或流化床附聚也是可行的。
在包衣的中性小丸的情況下，擴散小丸含有10至50％(w/w)(w＝重量)的中性小丸(例如蔗糖和粘合劑或枸櫞酸)，優選10至40％(w/w)的中性小丸，在其上施用10至85％(w/w)的活性化合物層，優選30至75％(w/w)。對于高劑量的活性化合物(每單個劑量≥400mg甜菜堿)，特別優選10至30％(w/w)的中性小丸，在其上施用50至85％(w/w)的活性化合物層。該活性化合物層含有70至99.5％(w/w)的活性化合物和0.5至30％(w/w)的粘合劑，優選80至99.5％(w/w)的活性化合物和0.5至20％(w/w)的粘合劑。對于高劑量的活性化合物，特別優選90至99.5％(w/w)的活性化合物和0.5至10％(w/w)的粘合劑。
將如此得到的小丸用擴散包衣或擴散層進行包衣，優選以5至40％(w/w)的量，其中基于包衣的量含有40至90％(w/w)的膜形成劑(成膜聚合物，例如乙基纖維素(Aquacoat或Surelease)、丙烯酸酯(Eudragit)、乙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素)，優選50至85％(w/w)，特別優選60至85％(w/w)的孔形成劑(可溶性聚合物，例如，聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素或其鹽、甲基纖維素、糊精、麥芽糊精、環糊精、葡聚糖或其它可溶性化合物，例如鹽(食鹽、氯化鉀、氯化銨等)、脲、糖(葡萄糖、蔗糖、果糖、乳糖等)、糖醇(甘露糖醇、山梨醇、乳糖醇等)，其量為0-50％(w/w)、優選0-35％(w/w)、特別優選0-25％(w/w)或5-25％(w/w)，以及增塑劑，其量為5-50％(w/w)、優選5-35％(w/w)、特別優選10-35％(w/w)。
在包衣的活性化合物的丸劑的情況下，擴散丸劑含有50-95％(w/w)活性化合物小丸，優選60-95％(w/w)。對于高劑量活性化合物(≥400毫克甜菜堿/單一劑量)而言，特別優選的是70-95％(w/w)活性化合物小丸。這些活性化合物小丸含有70-99.5％(w/w)活性化合物和0.5-30％(w/w)粘合劑，特別優選的是含有80-99.5％(w/w)活性化合物和0.5-20％(w/w)粘合劑。對于高劑量活性化合物而言，特別優選的是含有90-99.5％(w/w)活性化合物和0.5-10％(w/w)粘合劑，并且如果適當，還含有其它添加劑(微晶纖維素、熱塑性聚合物、其它常規的藥物助劑)。
由該方法得到的丸劑以5-50％(w/w)的量用擴散包衣或者擴散層進行包衣，在包衣中基于包衣的量計含有40-90％(w/w)成膜劑(成膜聚合物，例如乙基纖維素(Aquacoat或Surelease)、丙烯酸酯(Eudragit)、乙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素)，優選50-85％(w/w)，特別優選含有60-85％(w/w)成孔劑(可溶性聚合物，例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素或其鹽、甲基纖維素、糊精、麥芽糖糊精、環糊精、葡聚糖或其它可溶性化合物，例如鹽(食鹽、氯化鉀、氯化銨等)、脲、糖(葡萄糖、蔗糖、果糖、乳糖等)、糖醇(甘露糖醇、山梨醇、lactitol等))，其含量范圍為0-50％(w/w)、優選0-35％(w/w)、特別優選0-25％(w/w)或5-25％(w/w)；以及5-50％(w/w)、優選5-35％(w/w)、特別優選10-35％(w/w)的增塑劑。
在本發明控釋活性化合物的藥物制劑的另一實施方案中，所述含有活性化合物的制劑以水可溶脹的聚合物為基質。這些制劑優選為片劑形式。
這些所謂的基質制劑有利地含有30-70％重量、優選40-60％重量的活性化合物。
水可溶脹的聚合物的基質所占的重量比例有利地為30-50％重量、優選30-40％重量。
此外，本發明的藥物制劑優選為溶蝕片。這些片劑的特征在于除了常規的助劑和載體以及壓片助劑之外，它們還含有一定量的水可溶脹的、形成水凝膠的聚合物，這些聚合物的粘度必需至少為15、優選至少50mPa.s(在20℃對2％濃度的水溶液進行測定)。
常規助劑和載體是例如乳糖、微晶纖維素、甘露糖醇或磷酸鈣。這些助劑的含量有利地為0-50％重量，優選10-40％重量，特別優選20-40％重量。
常規的壓片助劑是例如硬脂酸鎂、滑石或細分散的二氧化硅(Aerosil)。對于硬脂酸鎂而言，其含量有利地為0.5-1.5％重量，對于細分散的二氧化硅而言，其含量有利地為0.1-0.5％重量。
優選的水溶性、形成水凝膠的聚合物是羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素、羧甲基纖維素、藻酸鹽、半乳甘露聚糖、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸或甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物、瓜爾膠、瓊脂、果膠、黃蓍膠、阿拉伯膠、黃原膠、或者這些物質的混合物。
特別優選的是使用HPMC。
本發明的溶蝕片應優選含有基于片劑重量計至少10％重量的羥丙基甲基纖維素，其粘度(在20℃對2％濃度水溶液進行測定的)至少為15、優選至少為50mPa.s。
在水可溶脹聚合物基質中含有活性化合物的藥物制劑通過將活性化合物、聚合物和適宜的輔劑及載體(如上所述)以及常規壓片輔劑(如上所述)混合并直接壓片制成。此外，可以將活性化合物、水可溶脹聚合物和適宜的載體在流化床中制粒。選擇水可溶脹聚合物的量和粘度以便得到具有如上所述平均釋放速率和起始釋放的片劑。將干燥的顆粒過篩，與潤滑劑如硬脂酸鎂混合，并制片。如果適當，該片劑還可被包衣。
在另一個實施方案中，本發明的控釋活性化合物的藥物制劑是一種滲透性藥物釋放系統。此滲透性藥物釋放系統原則上是本領域已知的，并詳細討論于，例如，Richard W.Backer，“滲透性藥物給藥專利文獻綜述”，Journal of Controlled Release 35(1995)1-21。作為滲透性藥物釋放系統，該藥物制劑優選含有a)芯，其中含有活性化合物，任選地含有親水性聚合膨脹劑和任選地含有引起滲透的水溶性物質，以及b)殼，它是水可滲透而含活性化合物芯中的組分不能滲透的，c)透過殼b)的開口，以便于芯中含有的組分轉運到周圍含水體液中。
此特定的滲透性藥物釋放系統在現有技術中已作了原則性描述，例如，DE-A-2328409或US-A-385770。對于殼的物質，參見EP-A-0277092和US-A-3916899及US-A-3977404，它們在此文件中有提到。
對于適宜的親水性聚合膨脹劑，例如，參見EP-A-0277092和WO96/40080所提及的。可以使用例如不同聚合度的氧化乙烯均聚物(聚乙二醇)，其商品名為Polyox，分子量為100000至8000000，還有乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物以及US-A-3865108、US-A-4002173和US-A-4207893中提及的其它水可溶脹劑。
引起滲透的水溶性物質原則上為可以想到用于藥學上的所有水溶性物質，例如在藥學手冊(pharmacopeias)或在“Hager′s Handbuch derPharmazeutischen Praxis，1990-1995，Springer Verlag”以及在Remington′s Pharmaceutical Sciences中作為水溶性輔劑提及的那些。由于化合物I和/或其鹽和/或水合物具有較高的水溶性(約24g/升)，所以該活性化合物本身就是具有滲透活性的。在此滲透性藥物系統中應考慮到這一點。其它特定的水溶性物質為具有高水溶性的無機或有機酸的鹽或非離子有機物質，例如，碳水化合物如糖等。如何在片劑殼上造開口是本領域技術人員已知的，并描述于，例如，美國專利3485770和3916899。
本發明的控釋活性化合物的藥物制劑的上述平均釋放及起始釋放通過形成殼的半透物質的性質和量，通過任選地存在的親水性聚合膨脹劑的性質和量，和通過任選地存在的引起滲透的水溶液性物質調節。
基于1-環丙基-7-([S，S]-2，8-二氮雜雙環[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹諾酮甲酸，本發明的藥物制劑有利地含有200至800mg，優選400至600mg的活性化合物。
本發明的控釋活性物質的藥物制劑優選是這樣一種制劑，其中在相同的劑量最大血藥濃度(Cmax)低于快速釋放藥物制劑如EP-A-0780390實施例7所述制劑的Cmax值，且其中峰槽波動PTF[％]低于EP-A-0780390實施例7制劑相應的PTF值。
PTF＝Cmax-Cmin/Cav，τCmin在血、血漿和血清中活性化合物的最小濃度Cav，τ由在一次給藥后或在多次給藥后第一給藥間隔(τ)后由血漿濃度/時間數據計算的平均穩態濃度。
PTF的確定描述于H.Boxenbaum，“緩釋劑型設計和評價中藥代動力學決定因素”，Pharm.Res.，15，82-88(1984)。
血漿濃度按照H.Stass，A.Dalhoff，D.Kubitza，“BAY 12-8039，新型8-甲氧基-喹諾酮在健康男性自愿者中的首次藥代動力學結果”，Proc.of 36th ICAAC，New Orleans，1996，F024，104頁。


圖1說明本發明制劑與現有技術制劑在活性化合物的釋放方面的比較結果。
實施例比較實施例1(與現有技術相對應的速釋片，按照EP-A-0780390的實施例7)組成化合物II(鹽酸鹽)436.8毫克微晶纖維素 61.8毫克玉米淀粉31.8毫克交聯羧甲基纖維素鈉 3.6毫克(Croscarmellose sodium)
硬脂酸鎂 8.0毫克該片劑類似于EP-A-0780390實施例7那樣制備。
實施例1(基質片)該基質片具有以下組成化合物II(鹽酸鹽) 436.8毫克HPMC 90 SH 100 191.0毫克硬脂酸鎂 8.0毫克氧化鐵 0.3毫克二氧化鈦 2.7毫克聚乙二醇4000 3.0毫克HPMC 15 cP 9.0毫克將化合物II(鹽酸鹽)、HPMC 90 SH 100和硬脂酸鎂干混合并壓制成片。用含有氧化鐵、二氧化鈦、聚乙二醇4000和HPMC的水懸浮液將該片劑包衣。
實施例2(基質片)該基質片具有以下組成化合物II(鹽酸鹽) 436.8毫克HPMC 15 cP 334.0毫克乳糖一水合物 334.0毫克硬脂酸鎂 8.2毫克氧化鐵 0.45毫克二氧化鈦 4.05毫克聚乙二醇4000 4.5毫克HPMC 15 cP 13.5毫克將化合物II(鹽酸鹽)、HPMC 15 cP和乳糖在流化床造粒機上制粒。摻入硬脂酸鎂，并將該混合物壓片。用含有氧化鐵、二氧化鈦、聚乙二醇4000和HPMC的水懸浮液將該片劑包衣。
實施例3(基質片)該基質片具有以下組成
化合物II(鹽酸鹽) 436.8毫克HPMC 15 cP 334.0毫克磷酸氫鈣 334.0毫克硬脂酸鎂 8.2毫克氧化鐵 0.45毫克二氧化鈦 4.05毫克聚乙二醇4000 4.5毫克HPMC 15 cP 13.5毫克將化合物II(鹽酸鹽)、HPMC 15 cP和磷酸氫鈣制粒。摻入硬脂酸鎂，并將該混合物壓片。用含有氧化鐵、二氧化鈦、聚乙二醇4000和HPMC的水懸浮液將該片劑包衣。
實施例4(基質片)該基質片具有以下組成微粉化化合物II(鹽酸鹽) 436.8毫克HPMC 50 cP 109.2毫克硬脂酸鎂 4.0毫克氧化鐵 0.3毫克二氧化鈦 2.7毫克聚乙二醇4000 3.0毫克HPMC 15 cP 9.0毫克對比較實施例1和實施例1-4制劑中活性化合物的釋放進行的比較(按照上述USP XXIII的方法獲得)示于圖1中。
實施例5(擴散丸劑)為了制備擴散丸劑，使用436克化合物II、17.5克聚乙烯吡咯烷酮25、110克羥丙基甲基纖維素、18克聚乙二醇4000、220克乙基纖維素和21克檸檬酸三乙酯進行制劑，并在流化床裝置中使丸劑包衣。將所得丸劑填充到膠囊中。
實施例6(滲透釋放系統)將724.6克化合物II、182.5克食鹽和82.9克微晶纖維素造粒，所得顆粒與10克硬脂酸鎂混合，并將該混合物壓制成片(format 5.5r9)。用49.8克乙酸纖維素、聚乙二醇3350和甘油在丙酮溶液中的混合物將該片劑包衣。以合適的方式將該片劑穿孔。
權利要求
1.含有控釋活性化合物的基質體系藥物制劑，其包含(a)30-77.3％重量的活性化合物，該活性化合物選自1-環丙基-7-([S，S]-2，8-二氮雜雙環[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹諾酮甲酸或其藥學上可耐受的鹽和/或它們的水合物；(b)19.3-50％重量的水可溶脹的聚合物，在20℃對2％濃度的水溶液測得的該聚合物的粘度為至少15mPa.s；和(c)0-50％的藥學上可接受的助劑和載體，其中所述藥物制劑活性化合物的平均釋放為在2小時內80％至在16小時內80％，并且在第一小時釋放中起始釋放低于60％的活性化合物。
2.權利要求1的藥物制劑，其特征在于它為片劑。
3.權利要求1或2的藥物制劑，其特征在于水可溶脹的聚合物是羥丙基甲基纖維素或羥丙基纖維素。
4.權利要求1或2的藥物制劑，其具有在4小時內80％和14小時內80％之間的平均釋放。
5.權利要求4的藥物制劑，其具有在7小時內80％和13小時內80％之間的平均釋放，并且在第一小時的釋放中起始釋放低于55％的活性化合物。
6.權利要求1或2的藥物制劑，其中在第一小時的釋放中起始釋放為30-60％的活性化合物。
7.權利要求1或2的藥物制劑，其中在第一小時釋放中起始釋放為0-30％的活性化合物。
8.權利要求5的藥物制劑，其中平均釋放在8小時內80％和12小時內80％之間，而在第一小時釋放中起始釋放為45-55％的活性化合物。
9.權利要求5的藥物制劑，其中平均釋放在8小時內80％和12小時內80％之間，而在第一小時釋放中起始釋放為0-20％的活性化合物。
10.權利要求1或2的藥物制劑，其特征在于該制劑含有1-環丙基-7-([S，S]-2，8-二氮雜雙環[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹諾酮甲酸鹽酸鹽。
11.權利要求1或2的藥物制劑，其特征在于該制劑含有1-環丙基-7-([S，S]-2，8-二氮雜雙環[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹諾酮甲酸鹽酸鹽一水合物。
12.權利要求1或2的藥物制劑，其特征在于基于1-環丙基-7-([S，S]-2，8-二氮雜雙環[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹諾酮甲酸，該制劑含有200至800mg活性化合物。
13.權利要求12的藥物制劑，其特征在于基于1-環丙基-7-([S，S]-2，8-二氮雜雙環[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹諾酮甲酸，該制劑含有400至600mg活性化合物。
全文摘要
本發明涉及藥物制劑，該藥物制劑含有 1－環丙基－7－([S，S]－2，8－二氮雜雙環[4.3.0]壬－8－基)－6－氟－1，4－二氫－8－甲氧基－4－氧代－3－喹諾酮甲酸和/或其藥學上可耐受的鹽和/或其水合物作為活性化合物，該制劑以所限定的釋放速度釋放所含的活性化合物。
文檔編號A61K31/495GK1623533SQ20041008564
公開日2005年6月8日 申請日期1998年9月15日 優先權日1997年9月25日
發明者H·－M·西菲爾特, P·博舍, H·斯塔斯, S·克特爾霍伊特, T·萊赫 申請人:拜爾公司