專利名稱：具有降脂作用和治療脂肪肝的藥物的制作方法
技術領域：
本發明涉及具有降脂作用和治療脂肪肝的藥物。具體地說是一種具有降脂作用和治療脂肪肝的中藥，本發明還涉及該藥物的制備方法。
背景技術：
高脂血癥為中老年人常見病癥之一，是導致動脈粥樣硬化、高血壓、缺血性心腦血管疾病的主要危險因素，強化降脂治療，能降低缺血性心腦血管病的患病率和死亡率，并可使動脈粥樣硬化逆轉。高血脂癥屬祖國醫學的“痰濁”、“瘀血”等范疇，一般認為多與恣食肥甘厚味、飲酒、體質、年齡及先天稟賦密切相關。中醫藥在高脂血癥的治療上有一定的優勢。
脂肪肝是由多種原因引起的肝臟性病變，近年來由于生活習慣、飲食結構的變化，我國脂肪肝發病率有逐漸增大的趨勢。目前尚無理想療法。近年來中醫藥治療脂肪肝受到重視，并且顯示良好的前景。如ZL00125717.X就公開了一種治療脂肪肝的中成藥，它是由敗醬草，生大黃，女貞子，地骨皮，焦覺明等組成，該制劑有利于提高人體的免疫功能，提高細胞的免疫，抑制體液免疫，促進肝細胞的修復和新生，從而降低ALT、AST、TGT等指標，是專用于消除脂肪肝的藥物。盡管如此，該中藥制劑由于藥味數較多，制備工藝復雜，并且治療效果仍然不能令人滿意。
發明內容
因此，人們對療效更好的具有降脂作用和治療脂肪肝的中藥仍存在需求。本發明人經過反復的試驗研究，并通過動物實驗和臨床實驗的反復實驗，終于找到了具有降脂作用和治療脂肪肝療效好，制備工藝簡單的中藥，從而完成了該發明。
本發明的目的是在于提供一種治療效果較好，毒副作用小，服用方便的具有降脂作用和治療脂肪肝的中藥。
本發明的目的還在于提供本發明藥物的制備方法。
本發明中具有降脂作用和治療脂肪肝的藥物，是由下述重量百分比的原料制成的澤瀉20-99％姜黃1-80％；其中原料的優選重量百分比是澤瀉30-70％姜黃30-70％；原料的最佳重量百分比是澤瀉48.39％姜黃51.61％。
本發明藥物在制備時，根據所需的劑型，分別按不同劑型各自的制劑要求、標準，以及處理、檢測方法等規定，制成相應劑型的藥物。如添加適當的輔助、添加性的成分后，可制成相應的片劑、丸劑、膠囊、散劑等固體口服劑型。
本發明的解決方案是基于祖國醫學對脂肪肝機理的認識及治療原則，澤瀉性寒，味甘、淡，歸腎、膀胱經，具有利水滲濕之功，《本草綱目》謂其“滲濕熱，行痰飲”。姜黃味辛，苦，性溫，入脾，肝經，具行氣破瘀，通經止痛之功。主治血滯胸腹脹痛，瘀血腫痛。《日華子本草》謂其“治癥瘕血塊，癰腫”兩藥相配，通利體內之痰濕，暢行胸腹之瘀滯。
本發明所說的澤瀉、姜黃使用符合中國藥典2000版一部標準的中藥材或飲片。其中澤瀉為澤瀉科植物澤瀉Alismaorientalis(Sam.)Juzep.的干燥塊莖，其利小便，清濕熱；用于小便不利，水腫脹滿，泄瀉尿少，痰飲眩暈，熱淋澀痛。姜黃為姜科姜黃屬植物姜黃(CurcumalongaL.)的干燥根莖，其破血行氣，通經止痛；用于胸脅剌痛，閉經，{徵}瘕，風濕肩臂疼痛，跌撲腫痛。
本發明的藥物是通過以下制備步驟制備1、姜黃浸膏粉的制備取上述重量百分比的姜黃粉碎成粗粉，用石油醚脫脂20小時，然后用50-90％的醇或丙酮回流提取2次，依次用8倍、6倍量的溶劑，提取時間分別為1.5小時、1小時。將兩次醇或丙酮浸提物合并，減壓濃縮至相對密度為1.15-1.20的浸膏，用乙酸乙酯萃取4次，減壓濃縮，得乙酸乙酯浸膏粉。將浸膏粉通過樹脂柱，先用水和20-30％的醇或丙酮洗脫，最后用70-90％醇或丙酮徹底洗凈樹脂柱，收集70-90％醇或丙酮洗脫部分，減壓濃縮至相對密度為1.15-1.20，噴霧或低溫真空干燥，即得姜黃浸膏粉。
2、澤瀉浸膏粉的制備取上述重量百分比的澤瀉粉碎成粗粉，按照中國藥典附錄I流浸膏劑與浸膏劑項下的滲鹿法，用6倍量的甲醇浸漬10小時后進行滲漉，滲漉液減壓回收甲醇，濃縮成稠膏，澤瀉稠膏用熱蒸餾水洗滌，澤瀉水洗物加乙醇溶解，加氫氧化鋁攪拌混合，再加50％的乙醇攪拌，靜置分層，過濾，濾液回收乙醇并濃縮成稠膏，加二氧化硅吸附，干燥，粉碎，得澤瀉浸膏粉。
3、制備成所需制劑采用目前醫藥工業領域的常規技術，可以將上述配方的組分制備成各種適合于病人使用的藥物劑型有硬膠囊劑、普通片劑、分散片、口崩片、軟膠囊劑、散劑、丸劑、小丸。
姜黃浸膏粉的制備除了用上述樹脂法外，還有堿提酸沉法、硅膠柱層析法等。
堿提酸沉法取上述重量百分比的姜黃粉碎成粗粉，用石油醚脫脂20小時，用PH9.0-9.5的堿水提取姜黃3次，每次用水量依次為8倍、6倍、5倍，提取時間分別為3小時、3小時、2小時。合并三次堿水浸提液，立即加入0.6-1.0％的亞硫酸氫鈉，用1∶1鹽酸調節PH至3-4，避光沉淀24小時，分離取沉淀，將沉淀用醇或冰醋酸反復純化，即得姜黃浸膏粉。
硅膠柱層析法取上述重量百分比的姜黃粉碎成粗粉，用石油醚脫脂20小時，然后用50-90％的醇或丙酮回流提取2次，依次用8倍、6倍量的溶劑，提取時間分別為1.5小時、1小時。將兩次醇或丙酮浸提物合并，減壓濃縮至相對密度為1.20的浸膏，將浸膏上硅膠柱，用100∶25氯仿-乙醇洗脫，收集洗脫液，濃縮得姜黃浸膏粉。
本發明中因膠囊劑能提高藥物的穩定性，生產工藝簡單，便于機械化生產，為臨床常用劑型等優點，故優選膠囊劑。
本發明藥物的膠囊劑的制備方法如下將上述方法所得的姜黃浸膏粉和澤瀉浸膏粉混合均勻，加50％乙醇適量，制軟材，過篩制粒，干燥3小時，粉碎，加適量微粉硅膠，混合均勻，裝入膠囊，即得。
本發明藥物具有下述優點1、本發明藥物具有良好的降脂作用和治療脂肪肝的效果。
2、本發明藥物毒副作用小。
3、本發明藥物原料藥藥味少，更適于工業大生產。
盡管本發明藥物劑型優選膠囊劑，但是，只要采用了本發明藥物的配方，制成任何其他可供病人使用的藥劑劑型，均在本發明的保護范圍之內。
本發明藥物功能主治是理滯化瘀、祛痰利濕，用于防治肝郁氣滯、痰瘀內阻型脂肪肝和痰濁阻遏證之高脂血癥。。
具體實施例方式
為了證實本發明藥物的醫療作用，按照權利要求3所公開的原料重量百分比制備成所需的試驗樣品藥物，進行了下述一系列動物實驗和臨床觀察。
一、急性毒性試驗測定了正常小鼠一日灌胃本發明藥物的最大耐受量，并觀察其毒性反應。結果如下小鼠一日內兩次灌胃本發明藥物的最大耐受量在134.4g生藥/kg，是臨床用藥量的326倍。
二、長期毒性試驗本發明藥物以每日42g生藥/kg與21g生藥/kg(相當臨床50kg人一日用量的100倍與50倍)給大鼠連續灌胃6個月，對血常規，肝、腎功能及主要臟器系數(心、肝、脾、肺、腎、腎上腺、胸腺、睪丸、卵巢、子宮)均無明顯影響，體重增長與行為活動正常。病理檢查表明，光鏡下各組大鼠心、肝、脾、肺、腎、腎上腺、胸腺、胃、睪丸、卵巢、子宮11種主要臟器無明顯病理組織學損傷。停藥4周未出現遲緩性毒性反應。表明本發明藥物對大鼠長期給藥的安全劑量在42g生藥/kg以上。
三、治療高脂血癥的實驗研究1、動物造型及分組取體重180-200gSD雄性大白鼠40只。隨機分為正常組、模型對照、東寶肝泰及正常組喂基本飼料組4組，每組10只。除正常組喂基本飼料組外其余均每日飼喂在基本飼料中加4％膽固醇、8％豬油、0.4％膽酸鈉、0.2％甲基硫氧嘧啶的高脂飼料。與此同時，正常組及模型對照組給蒸餾水，其余兩組分別給予東寶肝泰、本發明藥物。均以每日1ml/100g灌胃，用藥量根據人體和大鼠體表面積比值換算，連續10周。
2、觀察指標及方法連續觀察10周后停藥，次日處理動物，大鼠眼眶靜脈叢取血，分離血清，于全自動生化分析儀上測定各組動物血清總膽固醇(TC)和甘油三酯(TG)水平。
3、實驗結果實驗結果，本發明藥物與模型對照組相比，用藥后TC、TG均有明顯降低。本發明藥物與東寶肝泰組相比，TC二組下降無明顯差異，TG前者下降比后者明顯，且TG水平基本恢復至正常，差異有顯著意義。說明二組與不用藥的對照組相比，本發明藥物優于東寶肝泰。詳見表1。
表1本發明藥物對實驗性高血脂癥大鼠血清脂質水平的影響(x±SD)
**本發明藥物與對照組相比P＜0.05△△本發明藥物與安妥明組相比P＜0.05四、治療脂肪肝的臨床觀察1、一般資料全部病例均來自2003年1月至2003年11月門診或住院病例。按就診順序隨機分為治療組及對照組，治療組20例中男15例、女5例；年齡最大59歲、最小25歲，平均47.01歲；病程最短9個月，最長11年，平均3.27±1.36年。對照組20例中，男16例，女4例；年齡最大60歲、最小23歲，平均45.96歲，病程10個月～12年，平均3.85±2.03年。兩組患者的年齡、性別、病史經統計學處理無明顯差異，具有可比性。
2診斷依據參照范建高、曾民德主編的上海科技出版社出版的《脂肪肝》一書的標準1B超形態規則，表面光滑，實質回聲近場增強，遠場衰減，光點細密，分布均勻，肝內血管欠清。2肝區脹痛或不適，倦怠乏力，腹脹，食欲不振，惡心，口苦，肝臟腫大等。3血脂增高。4肝功能異常。凡具有第1及其余3項中的2項者，即可診斷。
3治療方法采用雙盲雙模擬的方法，治療組給予本發明藥物膠囊口服，1日3次，2粒/次；對照組給予市售東寶肝泰口服(通化東寶藥業有限公司生產)，1日3次，2粒/次，療程均為3個月。
主要觀察指標有癥狀、體征、肝功、血脂及B超檢查。
4療效評價參照上述《脂肪肝》一書的標準1顯效癥狀、體征消失，肝功能正常及血脂下降達到以下任一項者TC下降≥20％、TG下降≥30％或B超示脂肪肝表現消失。2有效1/3～2/3癥狀、體征消失或好轉，肝功能基本正常或好轉及血脂下降以下1項者TC下降≥10％、但≤20％；TC下降≥20％、但≤30％；或B超示脂肪肝表現好轉。3無效癥狀、體征無明顯改善，肝功能改善不明顯，血脂下降達不到有效標準，超聲表現無好轉者。
5治療結果5.1治療前后兩組療效比較，見表2。
表2治療前后兩組療效比較
注統計學處理兩組總有效率對比P＜0.01，有非常顯著性意義。
5.2治療前后肝臟B超脂肪沉積情況變化對比見表3。
表3治療前后肝臟B超脂肪沉積情況變化對比
注與對照組對比*P＜0.01。
由以上結果可知，本發明藥物治療脂肪肝的總有效率為85％，與東寶肝泰療效相比有非常顯著的統計學差異。B超觀察肝臟脂肪沉積情況變化所示，本發明藥物可明顯減輕肝臟的脂肪沉積，促進脂肪從肝臟的代謝，綜上說明，本發明藥物對脂肪肝有明顯的治療作用。
以下通過實施例來進一步闡述本發明藥物的制備方法實施例1澤瀉20％姜黃80％制備方法如下1)、姜黃浸膏粉的制備取上述重量百分比的姜黃粉碎成粗粉，用石油醚脫脂20小時，然后用90％的醇或丙酮回流提取2次，依次用8倍、6倍量的溶劑，提取時間分別為1.5小時、1小時。將兩次醇或丙酮浸提物合并，減壓濃縮至相對密度為1.15的浸膏，用乙酸乙酯萃取4次，減壓濃縮，得乙酸乙酯浸膏粉。將浸膏粉通過樹脂柱，先用水和20％的醇或丙酮洗脫，最后用80％醇或丙酮徹底洗凈樹脂柱，收集80％醇或丙酮洗脫部分，減壓濃縮至相對密度為1.15，噴霧或低溫真空干燥，即得姜黃浸膏粉。
2)、澤瀉浸膏粉的制備取上述重量百分比的澤瀉粉碎成粗粉，按照中國藥典附錄I流浸膏劑與浸膏劑項下的滲鹿法，用6倍量的甲醇浸漬10小時后進行滲漉，滲漉液減壓回收甲醇，濃縮成稠膏，澤瀉稠膏用熱蒸餾水洗滌，澤瀉水洗物加乙醇溶解，加氫氧化鋁攪拌混合，再加50％的乙醇攪拌，靜置分層，過濾，濾液回收乙醇并濃縮成稠膏，加二氧化硅吸附，干燥，粉碎，得澤瀉浸膏粉。
3)、制備膠囊劑將上述所得的澤瀉浸膏粉與姜黃浸膏粉混合均勻，加50％乙醇適量，制軟材，過篩制粒，在60℃下干燥4小時，粉碎，加適量微粉硅膠，混合均勻，裝入膠囊，即得。
實施例2澤瀉99％姜黃1％制備方法如下1)、姜黃浸膏粉的制備取上述重量百分比的姜黃粉碎成粗粉，用石油醚脫脂20小時，然后用80％的醇或丙酮回流提取2次，依次用8倍、6倍量的溶劑，提取時間分別為1.5小時、1小時。將兩次醇或丙酮浸提物合并，減壓濃縮至相對密度為1.20的浸膏，用乙酸乙酯萃取4次，減壓濃縮，得乙酸乙酯浸膏粉。將浸膏粉通過樹脂柱，先用水和30％的醇或丙酮洗脫，最后用90％醇或丙酮徹底洗凈樹脂柱，收集90％醇或丙酮洗脫部分，減壓濃縮至相對密度為1.20，噴霧或低溫真空干燥，即得姜黃浸膏粉。
2)、澤瀉浸膏粉的制備制備方法同實施例13)、制備散劑將上述所得的澤瀉浸膏粉與姜黃浸膏粉混合均勻，過100目篩，裝袋封口，為散劑成品。
實施例3澤瀉48.39％姜黃51.61％制備方法如下1)、姜黃浸膏粉的制備取上述重量百分比的姜黃粉碎成粗粉，用石油醚脫脂20小時，用PH9.5的堿水提取姜黃3次，每次用水量依次為8倍、6倍、5倍，提取時間分別為3小時、3小時、2小時。合并三次堿水浸提液，立即加入0.9％的亞硫酸氫鈉，用1∶1鹽酸調節PH至3.5，避光沉淀24小時，分離取沉淀，將沉淀用醇或冰醋酸反復純化，即得姜黃浸膏粉。
2)、澤瀉浸膏粉的制備制備方法同實施例13)、制備丸劑將上述所得的澤瀉浸膏粉與姜黃浸膏粉混合均勻，在60℃下干燥2小時，粉碎，過60目篩，用純水泛丸，包衣，打光，在60℃下干燥，即得丸劑成品。
實施例4澤瀉40％姜黃60％制備方法如下1)、姜黃浸膏粉的制備取上述重量百分比的姜黃粉碎成粗粉，用石油醚脫脂20小時，然后用90％的醇或丙酮回流提取2次，依次用8倍、6倍量的溶劑，提取時間分別為1.5小時、1小時。將兩次醇或丙酮浸提物合并，減壓濃縮至相對密度為1.20的浸膏，將浸膏上硅膠柱，用氯仿-乙醇(100∶25)洗脫，收集洗脫液，濃縮得姜黃浸膏粉。
2)、澤瀉浸膏粉的制備制備方法同實施例13)、制備片劑將上述所得的澤瀉浸膏粉與姜黃浸膏粉混合均勻，加適量輔料，混勻，制成顆粒，在60℃下干燥2小時，在加適量助流劑混勻，壓片，包薄膜衣，即得片劑成品。
權利要求
1.一種具有降脂作用和治療脂肪肝的藥物，其特征在于它是由下述重量百分比的原料制成的澤瀉20-99％姜黃1-80％
2.根據權利要求1所述具有降脂作用和治療脂肪肝的藥物，其特征在于各原料的重量百分比是澤瀉30-70％姜黃30-70％
3.根據權利要求1所述具有降脂作用和治療脂肪肝的藥物，其特征在于各原料的重量百分比是澤瀉48.39％姜黃51.61％
4.根據權利要求1至3項任一項所述具有降脂作用和治療脂肪肝的藥物，其特征在于該藥物劑型可以是任何一種藥劑學上所說的劑型。
5.根據權利要求1至3項任一項所述具有降脂作用和治療脂肪肝的藥物，其特征在于該藥物劑型是膠囊劑。
6.根據權利要求1至3任一項所述具有降脂作用和治療脂肪肝的藥物的制備方法，其特征在于它是采取如下步驟步驟一姜黃浸膏粉的制備取上述重量百分比的姜黃粉碎成粗粉，用石油醚脫脂20小時，然后用50-90％的醇或丙酮回流提取2次，依次用8倍、6倍量的溶劑，提取時間分別為1.5小時、1小時，將兩次醇或丙酮浸提物合并，減壓濃縮至相對密度為1.15-1.20的浸膏，用乙酸乙酯萃取4次，減壓濃縮，得乙酸乙酯浸膏粉，將浸膏粉通過樹脂柱，先用水和20-30％的醇或丙酮洗脫，最后用70-90％醇或丙酮徹底洗凈樹脂柱，收集70-90％醇或丙酮洗脫部分，減壓濃縮至相對密度為1.15-1.20，噴霧或低溫真空干燥，即得姜黃浸膏粉；步驟二澤瀉浸膏粉的制備取上述重量百分比的澤瀉粉碎成粗粉，按照中國藥典附錄I流浸膏劑與浸膏劑項下的滲鹿法，用5-7倍量的甲醇浸漬10小時后進行滲漉，滲漉液減壓回收甲醇，濃縮成稠膏，澤瀉稠膏用熱蒸餾水洗滌，澤瀉水洗物加乙醇溶解，加氫氧化鋁攪拌混合，再加50-90％的乙醇攪拌，靜置分層，過濾，濾液回收乙醇并濃縮成稠膏，加二氧化硅吸附，干燥，粉碎，得澤瀉浸膏粉；步驟三采用目前醫藥工業領域的常規技術，可以將上述配方的組分制備成各種適合于病人使用的藥物劑型。
7.根據權利要求1至3任一項所述具有降脂作用和治療脂肪肝的藥物的制備方法，其特征在于它是采取如下步驟步驟一姜黃浸膏粉的制備取上述重量百分比的姜黃粉碎成粗粉，用石油醚脫脂20小時，用PH9.0-9.5的堿水提取姜黃3次，每次用水量依次為8倍、6倍、5倍，提取時間分別為3小時、3小時、2小時，合并三次堿水浸提液，立即加入0.6-1.0％的亞硫酸氫鈉，用1∶1鹽酸調節PH至3-4，避光沉淀24小時，分離取沉淀，將沉淀用醇或冰醋酸反復純化，即得姜黃浸膏粉；步驟二澤瀉浸膏粉的制備取上述重量百分比的澤瀉粉碎成粗粉，按照中國藥典附錄I流浸膏劑與浸膏劑項下的滲鹿法，用5-7倍量的甲醇浸漬10小時后進行滲漉，滲漉液減壓回收甲醇，濃縮成稠膏，澤瀉稠膏用熱蒸餾水洗滌，澤瀉水洗物加乙醇溶解，加氫氧化鋁攪拌混合，再加50-90％的乙醇攪拌，靜置分層，過濾，濾液回收乙醇并濃縮成稠膏，加二氧化硅吸附，干燥，粉碎，得澤瀉浸膏粉；步驟三采用目前醫藥工業領域的常規技術，可以將上述配方的組分制備成各種適合于病人使用的藥物劑型。
8.根據權利要求1至3任一項所述具有降脂作用和治療脂肪肝的藥物的制備方法，其特征在于它是采取如下步驟步驟一姜黃浸膏粉的制備取上述重量百分比的姜黃粉碎成粗粉，用石油醚脫脂20小時，然后用50-90％的醇或丙酮回流提取2次，依次用8倍、6倍量的溶劑，提取時間分別為1.5小時、1小時，將兩次醇或丙酮浸提物合并，減壓濃縮至相對密度為1.20的浸膏，將浸膏上硅膠柱，用100∶25氯仿-乙醇洗脫，收集洗脫液，濃縮得姜黃浸膏粉；步驟二澤瀉浸膏粉的制備取上述重量百分比的澤瀉粉碎成粗粉，按照中國藥典附錄I流浸膏劑與浸膏劑項下的滲鹿法，用5-7倍量的甲醇浸漬10小時后進行滲漉，滲漉液減壓回收甲醇，濃縮成稠膏，澤瀉稠膏用熱蒸餾水洗滌，澤瀉水洗物加乙醇溶解，加氫氧化鋁攪拌混合，再加50-90％的乙醇攪拌，靜置分層，過濾，濾液回收乙醇并濃縮成稠膏，加二氧化硅吸附，干燥，粉碎，得澤瀉浸膏粉；步驟三采用目前醫藥工業領域的常規技術，可以將上述配方的組分制備成各種適合于病人使用的藥物劑型。
9.根據權利要求5所述的具有降脂作用和治療脂肪肝的藥物的制備方法，其特征在于所述膠囊劑的制備方法為將權利要求6至8項任一項中步驟一和步驟二中所得的浸膏混合均勻，加50％乙醇適量，制軟材，過篩制粒，在55～60℃下干燥3～5小時，粉碎，加適量微粉硅膠，混合均勻，裝入膠囊，即得。
全文摘要
一種具有降脂作用和治療脂肪肝的藥物，以澤瀉、姜黃為原料按常規的中藥加工方法可以制成膠囊劑或其他劑型，具有良好的降脂作用和治療脂肪肝的效果，毒副作用小，適于工業大生產。
文檔編號A61P3/06GK1660329SQ20041010429
公開日2005年8月31日 申請日期2004年12月21日 優先權日2003年12月25日
發明者柯尊洪 申請人:成都康弘科技實業(集團)有限公司