取代的烷基酰氨基哌啶的制作方法

專利名稱：取代的烷基酰氨基哌啶的制作方法
背景技術：
黑色素-濃集激素(Melanin-concentrating hormone)(MCH)最先是從鮭魚(硬骨魚)腦垂體中分離的環肽(Kawauchi等，1983)。在魚類中，該17個氨基酸肽使黑色素聚集在黑素細胞內并且抑制ACTH的釋放，作為α-MSH的功能拮抗劑。哺乳動物MCH(19個氨基酸)在大鼠、小鼠和人類中是高度保守的，表現出100％的氨基酸同一性，但是對其生理作用卻知之甚少。已經報告MCH參與各種過程，包括攝食、水平衡、能量代謝、一般的覺醒/注意狀態、記憶和認知功能，以及精神障礙(有關綜述參見Baker，1991；Baker，1994；Nahon，1994；Knigge等，1996)。近期出版的Nature(Qu等，1996)支持它在攝食或體重調節中的作用，證明與ob/+小鼠相比，MCH在ob/ob小鼠的下丘腦過量表達，并證明禁食進一步增加了肥胖小鼠和處于禁食期的正常小鼠體內的MCH mRNA。當注射到側腦室時，MCH也刺激正常大鼠的攝食(Rossi等，1997)。也已報告MCH功能性拮抗α-MSH的行為效應(Miller等，1993；Gonzalez等，1996；Sanchez等，1997)；另外，已經表明，應激能增加POMC mRNA水平，同時降低MCH前體preproMCH(ppMCH)mRNA水平(Presse等，1992)。因此，MCH可作為完整的神經肽參與應激反應，以及參與調節攝食和性活動(Baker，1991；Knigge等，1996)。
盡管認為MCH的生物學效應由專一性受體介導，但是尚未充分描述MCH的結合位點。已報道氚化配體([3H]-MCH)表現出專一性結合腦膜，但是無法進行飽和分析，所以既沒有測定親和性也沒有測定BmaxDrozdz和Eberle，1995)。對13位酪氨酸進行放射性碘化，導致配體生物學活性明顯降低(參見Drozdz和Eberle，1995)。相比之下，MCH類似物的放射性碘化[Phe13，Tyr19]-MCH是成功的(Drozdz等，1995)；配體保留生物學活性并表現出專一性結合不同細胞系，包括小鼠黑素瘤(B16-F1、G4F和G4F-7)、PC12和COS細胞。在G4F-7細胞中，KD＝0.118nM，Bmax～1100位點/細胞。重要的是，α-MSH并不抑制結合，但是大鼠ANF卻能微弱抑制結合(ki＝116nM，而天然MCH為12nM)(Drozdz等，1995)。最近報道了在轉化的角質細胞(Burgaud等，1997)和黑素瘤細胞(Drozdz等，1998)中的專一性MCH結合，其中光致交聯研究表明，受體是膜蛋白，其表觀分子量為45-50kD，與受體GPCR超家族的分子量范圍相匹配。用該配體進行MCH受體定位的放射自顯影研究，尚無報道。
MCH肽的定位和生物學活性表明，MCH受體活性的調節可用于各種治療性應用。MCH在攝食中的作用就是其潛在臨床應用的最好表現。MCH在側下丘腦表達，這一腦區涉及饑渴的調節(Grillon等，1997)；目前，有效的開胃藥即食欲肽(orexin)A和B已經顯示出與MCH非常類似的側下丘腦定位(Sakurai等，1998)。在食物剝奪24小時后的大鼠中，這一腦區的MCH mRNA水平升高(Hervé和Fellman，1997)；注射胰島素后，觀察到MCH免疫活性核周質和纖維的豐度和染色強度顯著增加，同時伴隨MCH mRNA水平顯著增加(Bahjaoui-Bouhaddi等，1994)。與MCH刺激大鼠攝食的能力(Rossi等，1997)相一致的是，觀察到在肥胖ob/ob小鼠下丘腦中，MCH mRNA水平被正調節(Qu等，1996)，并且觀察到在經瘦蛋白(leptin)治療的大鼠的下丘腦中MCH mRNA水平是降低的，所述大鼠在食物攝取量和體重增加上也是降低的(Sahu，1998)。在MCH對食物攝取和HPA(下丘腦-垂體/腎上腺軸)激素分泌的影響中，看來作用是黑素皮質激素(melanocortin)系統的功能拮抗劑(Ludwig等，1998)。綜合這些數據表明，內源MCH在調節能量平衡和響應應激中的作用，并且提供開發作用于MCH受體的特定化合物的基本原理，用于治療肥胖癥和應激相關障礙。
迄今所有這類研究中，MCH細胞群神經元的主要部分在側下丘腦和丘腦底部區域占據相當穩定的位置，它們存在于此并且可能是某些所謂“錐體外”運動回路的一部分。它們包括涉及丘腦和大腦皮層即下丘腦區的重要紋狀體和離蒼白球途徑以及底丘腦核、黑質和中腦中心的交互連接(Bittencourt等，1992)。在其定位中，MCH細胞群可提供用于表達下丘腦內部活性的橋連或機制，使其具有適宜而協調的運動活性。它在臨床上具有一定價值，因為該MCH系統與運動障礙例如帕金森病(Parkinson’s disease)和亨廷頓舞蹈病(Huntingdon′s Chorea)有關，而且已知錐體外回路也參與其中。
人類遺傳連鎖研究已經將真實的hMCH基因座定位在第12號染色體(12q23-24)上并且將變體hMCH基因座定位在第5號染色體(5q12-13)上(Pedeutour等，1994)。基因座12q23-24與已經進行作圖的常染色體顯性小腦共濟失調II型(SCA2)一致(Auburger等，1992；Twells等，1992)。該病包括神經變性性疾病，包括橄欖體腦橋小腦萎縮。此外，對于毛囊角化病(Darier′s disease)的基因，已經作圖到基因座12q23-24(Craddock等，1993)。毛囊角化病的特征是異常I角質細胞粘附和在某些家族的精神病。由于大鼠和人腦中MCH神經系統的功能模式和神經解剖學模式，MCH基因對于SCA2或毛囊角化病來說，可能是良好的候選者。有趣的是，具有高社會沖擊的疾病已經作圖到該基因座。的確，負責脊髓性肌萎縮慢性或急性形式的基因已經采用遺傳連鎖分析定位在染色體5q12-13(Melki等，1990；Westbrook等，1992)。此外，獨立證據線索支持將重度精神分裂癥基因座定位在染色體5q11.2-13.3上(Sherrington等，1988；Bassett等，1988；Gilliam等，1989)。以上研究表明，MCH在神經變性性疾病和情感障礙中可能起一定作用。
通過觀察MCH在其它生物學系統的作用，提出了MCH相關化合物的其它治療應用。例如，MCH可調節雄性和雌性大鼠的生殖功能。在成年大鼠睪丸生殖細胞中發現了MCH轉錄產物和MCH肽，
表明MCH可參與干細胞再生和/或早期精母細胞分化(Hervieu等，1996)。直接注射到視前內側區(MPOA)或腹內側核(VMN)的MCH，可刺激雌性大鼠的性活動(Gonzalez等，1996)。在切除卵巢并用雌二醇刺激的大鼠中，MCH刺激黃體生成素(LH)釋放，而抗MCH抗血清抑制LH釋放(Gonzalez等，1997)。先前已經鑒定，含有大量MCH細胞體的未定帶是排卵前LH釋放的調節位點(MacKenzie等，1984)。已經報道，MCH影響垂體激素(包括ACTH和催產素)的釋放。MCH類似物也可用于治療癲癇。在PTZ癲癇發作模型中，在誘導發作前注射MCH在大鼠和豚鼠中均能阻止癲癇發作活動，這表明含有MCH的神經元可能參與作為PTZ誘導癲癇發作基礎的神經回路(Knigge和Wagner，1997)。也已觀察到，MCH影響認知功能相關行為。MCH治療促進消除大鼠的被動回避反應(McBride等，1994)，提高了MCH受體拮抗劑有益于記憶存儲和/或保持的可能性。通過導水管周圍灰質(PAG)密布的神經分布、通過MCH陽性纖維，支持了MCH在調節或感知疼痛中的可能作用。最后，MCH可能參與液體攝取的調節。在清醒的綿羊中，經ICV輸注的MCH產生利尿、促進尿鈉排泄和促進尿鉀排泄的變化，以響應血漿容量增加(Parkes，1996)。綜合MCH存在于腦內體液調節區的解剖數據，結果表明，MCH是參與哺乳動物液體內平衡中心控制的重要肽。
最近已經發表了對MCH的G蛋白偶聯受體的鑒定(Chambers等，1999；Saito等，1999)。這些研究小組鑒定MCH為人類孤兒G蛋白偶聯受體SLC-1的內源配體(Lakaye等，1998)。已報道該受體(現在稱為MCH-1)的大鼠同源物定位在進食行為相關的大鼠腦區(例如下丘腦背內側和腹內側)。通過對MCH-1剔除小鼠表型的近期報告，加強了MCH-1和MCH對進食影響之間的聯系。兩個研究小組(Marsh等，2002；Chen等，2002)均已獨立表明，與野生型同窩出生幼鼠相比，小鼠中MCH-1受體基因的定向破壞(MCH-1 剔除)導致動物貪食卻消瘦，而且體重減輕。體重減輕是因為代謝增強。各研究小組均證明，MCH-1剔除小鼠抵抗飲食誘導的肥胖癥，并普遍表現出體重類似于有規律的喂食的同窩出生幼鼠。
最后，文獻中已經描述了MCH-1受體的合成拮抗劑分子。Bednarek等(Bednarek等，2002)已經報道高親和性MCH-1肽拮抗劑的合成。另外，Takekawa等(Takekawa等，2002)已經描述了小分子MCH-1拮抗劑。該化合物T-226296表現出對MCH-1受體的高親和性(對大鼠和人MCH-1約為5-9nM)，并且顯示出抑制通過腦室內應用MCH而誘導的食物攝取。這些數據證實，用MCH-1受體拮抗劑治療肥胖癥的策略是有效的。
此外，在我們的研究中，我們已經在幾種動物模型中試驗了MCH1拮抗劑，所述動物模型眾所周知可用于預測化合物對人體的功效，參見Borowsky等(2002)。這些實驗表明，MCH1拮抗劑可用于治療肥胖癥、抑郁癥、焦慮癥以及泌尿障礙。
本發明使用的術語“拮抗劑”是指在激動劑存在下與受體結合并降低該受體活性的化合物。就G蛋白偶聯受體而言，可以采用任何合適的第二信使系統來檢測活化，所述信使系統在表達受體的細胞或組織中與受體偶聯。一些具體但非限制性的眾所周知的第二信使系統的實例是腺苷酸環化酶、胞內鈣活動化、離子通道活化、鳥苷酸環化酶和肌醇磷脂水解。相反，術語“激動劑”是指與激動劑不存在時的受體活性相比，與受體結合并增加受體活性的化合物。
在本發明的一個實施方案中，公開了新型化合物的合成，與其它克隆的G蛋白偶聯受體相比，所述化合物選擇性結合克隆人黑色素-濃集激素-1(MCH1)受體，并且在體外測定時抑制所述克隆受體的活化。采用不同的培養細胞系，進行下文中描述的體外受體結合測定，所述細胞系各自轉染并表達唯一一種克隆受體。
此外，本發明化合物也可用于治療異常病癥，例如進食障礙(肥胖癥、貪食癥和神經性貪食癥)、性/生殖障礙、抑郁癥、焦慮癥、抑郁焦慮癥、癲癇發作、高血壓、腦出血、充血性心力衰竭、睡眠障礙或其中MCH1受體的拮抗是有益的其它病癥。另外，本發明化合物可用于降低患者體重。此外，本發明化合物可用于治療泌尿障礙。
發明概述本發明提供具有下列結構的化合物或其藥物可接受的鹽 其中每個R1獨立地為氫；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-NO2；直鏈或支鏈C1-C7烷基、一氟烷基或多氟烷基；直鏈或支鏈C2-C7烯基；C3-C7環烷基或C5-C7環烯基；芳基；雜芳基；-N(R5)2；-(CH2)mOR5；-COR5；-CO2R5；-OCOR5；-CON(R5)2；-N(R5)COR5；-N(R5)CON(R5)2；-OCON(R5)2或-N(R5)CO2R5；其中R2為氫；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-(CH2)mOR5；-(CH2)mSR5；-NH2；直鏈或支鏈C1-C7烷基、一氟烷基、多氟烷基；芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基可以被一個或多個R1取代；其中R3為氫；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-(CH2)mOR5；-(CH2)mSR5；直鏈或支鏈C1-C7烷基、一氟烷基、多氟烷基；芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基可以被一個或多個R1取代；或者其中R2和R3一起可以為-(CH2)p-；其中R4為直鏈或支鏈C1-C7烷基、一氟烷基或多氟烷基、C3-C6環烷基、C1-C7烷基-C3-C6環烷基；-N(R5)2或-(CH2)mOR5；其中每個R5獨立地為氫；芳基；雜芳基或者直鏈或支鏈C1-C7烷基，其中所述烷基可以被芳基或雜芳基取代；其中每個R6獨立地為氫；直鏈或支鏈C1-C7烷基；其中每個R7獨立地為氫；苯基或者直鏈或支鏈C1-C7烷基，其中所述烷基可以被苯基取代；其中每個m獨立地為0-5的整數，0和5也包括在內；其中n為1-5的整數，1和5也包括在內；
其中p為2-7的整數，2和7也包括在內；其中q為0-2的整數，0和2也包括在內；其中每個X獨立地為CR1或N，條件是如果一個X為N，則剩余的X為CR1。
在本發明的一個實施方案中，所述化合物選自本發明詳述中公開的一個具體的化合物。
在本發明的一個實施方案中，所述化合物是對映體純的。在本發明的另一個實施方案中，所述化合物是非對映體純的。在再一個實施方案中，所述化合物是對映體純的和非對映體純的。
本發明還提供一種藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的本發明化合物以及藥物可接受的載體。
本發明還提供一種藥物組合物，所述組合物是將本發明化合物和藥物可接受的載體混合而制備。
本發明還提供一種用于制備藥物組合物的方法，所述方法包括將本發明化合物和藥物可接受的載體混合在一起。
本發明還提供治療患有選自以下情感障礙的患者的方法抑郁癥、重性抑郁癥、雙相性精神障礙、廣場恐怖癥、特定恐怖癥、社交恐怖癥、強迫性障礙、創傷后應激性障礙、急性應激性障礙和焦慮癥；所述方法包括給予患者治療有效量的本發明化合物。在本發明的一個獨立的實施方案中，所述障礙是抑郁癥或焦慮癥。
此外，本發明還提供治療患有選自以下泌尿障礙的患者的方法尿失禁、欲望性尿失禁、尿頻、尿急、夜尿癥或遺尿癥；所述方法包括給予患者治療有效量的本發明化合物。在本發明的一個獨立的實施方案中，所述障礙是尿失禁。
本發明還提供治療患有選自以下進食障礙的患者的方法肥胖癥、貪食癥、神經性貪食癥或神經性厭食癥；所述方法包括給予患者治療有效量的本發明化合物。在本發明的一個獨立的實施方案中，所述障礙是肥胖癥。
發明詳述本發明中使用的術語“雜芳基”用于包括含有一個或多個氧原子、硫原子或氮原子的5元不飽和環和6元不飽和環。雜芳基的實例包括但不限于咔唑、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基。另外，術語“雜芳基”用于包括可含有一個或多個例如氧、硫和氮的雜原子的稠合雙環系。所述雜芳基的實例包括但不限于吲嗪基、吲哚基、異吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、嘌呤基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并[b]噻唑基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-二氮雜萘基、蝶啶基、喹啉基、異喹啉基、鄰苯二甲酰亞胺基和2，1，3-苯并噻唑基。術語“雜芳基”也包括被一個或多個以下基團取代的上述化學部分-F、-Cl、-Br、-I、CN、-NO2、直鏈或支鏈C1-C7烷基、直鏈或支鏈C1-C7一氟烷基、直鏈或支鏈C1-C7多氟烷基、直鏈或支鏈C2-C7烯基、直鏈或支鏈C2-C7炔基；C3-C7環烷基、C3-C7一氟環烷基、C3-C7多氟環烷基、C5-C7環烯基。術語“雜芳基”還包括含有至少一個氮原子的上述化學部分的N-氧化物。
在本發明中，術語“芳基”為苯基或萘基。
在本發明中，術語直鏈或支鏈C1-C7烷基是指具有1-7個碳原子的飽和烴，1和7也包括在內，例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基和2-甲基-1-丙基。同樣，烯基和炔基分別是指包含一個雙鍵和三鍵的具有2-7個碳原子的所述基團，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丙炔基和丁炔基。術語C3-C7環烷基是指具有3-7個碳原子的單環碳環，例如環丙基、環戊基、環己基等。術語C1-C7烷基-C3-C6環烷基是指被具有3-7個碳原子的單環碳環(所述碳環通過所述C1-C7烷基部分連接)取代的飽和烷烴，例如甲基-環丙基、乙基-環戊基、正丙基-環己基等。
本發明提供本文所述化合物的任何純的每種立體異構體。所述立體異構體可包括對映體、非對映體或E型或Z型烯烴或亞胺異構體。本發明也提供立體異構體混合物，外消旋混合物、非對映體混合物或E/Z型異構體混合物。可以以純形式合成立體異構體Nógrádi，M.；Stereoselective Synthesis，(1987)VCH Editor Ebel，H.和AsymmetricSynthesis，第3卷B5，(1983)Academic Press，Morrison，J.主編)，或者可以通過各種方法來拆分它們，例如結晶和色譜技術(Jaques，J.；Collet，A.；Wilen，S.；Enantiomer，Racemates，and Resolutions，1981，John Wileyand Sons和Asymmetric Synthesis，第2卷，1983，Academic Press，Morrison，J.主編)。此外，本發明化合物可以呈對映體、非對映體、異構體形式，或者兩種或多種所述化合物可以形成外消旋或非對映體混合物。
本發明化合物的純度優選是80％、更優選是90％，最優選是95％。本發明包括藥物可接受的鹽和所有本文所述化合物的絡合物。用于制備這些鹽的酸和堿包括但不限于本文所列出的那些酸和堿。所述酸包括但不限于以下無機酸鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸和硼酸。所述酸包括但不限于以下有機酸乙酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、甲磺酸、苯甲酸、乙醇酸、乳酸和扁桃酸。所述堿包括但不限于氨、甲胺、乙胺、丙胺、二甲胺、二乙胺、三甲胺、三乙胺、乙二胺、羥乙胺、嗎啉、哌嗪和胍。本發明還提供所有本文所述化合物的水合物和多晶型物。
本發明化合物的前體藥物包括在本發明范圍內。通常，所述前體藥物將是本發明化合物的功能性衍生物，所述衍生物在體內易于轉化成所需化合物。因此，在本發明中，術語“給藥”包括給予患者具體公開的化合物或者沒有具體公開的、但可以在體內轉化成所述具體化合物的化合物后，治療各種所述病癥。在下列文獻中描述了用于選擇和制備合適的前體藥物衍生物的常規方法，例如載于Design of Prodrugs，H.Bundgaard，Elsevier主編，1985。本發明還包括本發明化合物的代謝物。代謝物包括當本發明化合物引入生物環境中時產生的活性種類。
本發明還提供藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的本發明化合物和藥物可接受的載體。在一個實施方案中，所述化合物的用量為約0.01mg至約800mg。在另一個實施方案中，所述化合物的用量為約0.01mg至約500mg。在又一個實施方案中，所述化合物的用量為約0.1mg至約250mg。在另一個實施方案中，所述化合物的用量為約0.1mg至約60mg。在又一個實施方案中，所述化合物的用量為約1mg至約20mg。在又一個實施方案中，所述載體是液體，而所述組合物是溶液劑。在另一個實施方案中，所述載體是固體，而所述組合物是片劑。在另一個實施方案中，所述載體是凝膠，而所述組合物是膠囊劑、栓劑或乳膏劑。在另一個實施方案中，所述化合物可以配制成藥物可接受的經皮貼劑部分。在又一個實施方案中，所述化合物可通過噴霧或吸入方式給予患者。本發明也提供將治療有效量的本發明化合物和藥物可接受的載體混合而制備的藥物組合物。本發明提供藥物組合物的制備方法，所述方法包括將治療有效量的本發明化合物和藥物可接受的載體混合在一起。
固體載體可包括一種或多種也可作為內源性載體的物質(例如營養載體或微量營養載體)、矯味劑、潤滑劑、增溶劑、混懸劑、填充劑、助流劑、壓片助劑、粘合劑或片劑崩解劑；它也可以是包膠囊材料。在散劑中，所述載體是與微細活性成分混合的微細固體。在片劑中，所述活性成分與合適比例的具有必要壓縮性能的載體混合并壓制成所需形狀和大小。散劑和片劑最好含有99％的活性成分。合適的固體載體包括例如磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石粉、蔗糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、低熔點蠟和離子交換樹脂。
液體載體用于制備溶液劑、混懸劑、乳劑、糖漿劑、酏劑和加壓組合物。活性成分可以溶于或懸浮于藥物可接受的液體載體中，例如水、有機溶劑或兩者的混合物或藥物可接受的油或脂。液體載體可含有其它合適的藥用添加劑，例如增溶劑、乳化劑、緩沖劑、防腐劑、甜味劑、矯味劑、混懸劑、增稠劑、著色劑、粘度調節劑、穩定劑或滲透壓調節劑。供口服和胃腸外給藥用液體載體的合適實例包括水(含有部分上述添加劑，例如纖維素衍生物，最好是羧甲基纖維素鈉溶液)、醇類(包括一元醇和多元醇，例如乙二醇)和它們的衍生物，以及油(例如分餾的椰子油和花生油)。對于胃腸外給藥，載體也可以是含油的酯，例如油酸乙酯或豆蔻酸異丙酯。無菌液體載體可用于無菌液體形式的組合物，用于胃腸外給藥。用于加壓組合物的液體載體可以是鹵代烴或其它藥物可接受的拋射劑。
可通過例如肌內、鞘內、硬膜外、腹膜內或皮下注射，來使用無菌溶液劑或混懸劑的液體藥物組合物。無菌溶液劑也可通過靜脈內給藥。所述化合物可制備成無菌固體組合物，所述組合物可以在給藥時周無菌水、鹽水或其它合適的無菌注射用介質來溶解或懸浮。載體可包括必要的和惰性粘合劑、混懸劑、潤滑劑、矯味劑、甜味劑、防腐劑、染料和包衣劑。所述化合物可以以無菌溶液劑或混懸劑的形式口服給予，所述溶液劑或混懸劑含有其它溶質或懸浮劑(例如制備等滲溶液用的足夠的鹽水或葡萄糖)、膽鹽、阿拉伯膠、明膠、油酸山梨坦、聚山梨酯80(山梨醇油酸酯及其與環氧乙烷共聚的酐)等。
所述化合物也可以以液體或固體組合物形式口服給予。適于口服給藥的組合物包括固體形式和液體形式，所述固體形式例如丸劑、膠囊劑、顆粒劑、片劑和散劑，而所述液體形式例如溶液劑、糖漿劑、酏劑和混懸劑。用于胃腸外給藥的形式包括無菌溶液劑、乳劑和混懸劑。給藥的最佳劑量由本領域技術人員確定，并將隨所用的具體化合物、制劑的規格、給藥方式和疾病病癥進程而變化。取決于待治療患者的其它導致需要調節劑量的因素包括患者年齡、體重、性別、飲食和給藥時間。當用于患者時，“治療有效量”是當將化合物給予患者時對用藥患者所患疾病有療效且使疾病得以減輕、緩解或消退的量。當用于患者時，“患者”是脊椎動物、哺乳動物或人類。
本發明提供治療患有異常的患者的方法，其中所述異常因MCH1受體活性降低而得以減輕，所述方法包括給予患者有效量的作為MCH1受體拮抗劑的本發明化合物，以治療患者的異常。在獨立的實施方案中，所述異常是對下列情況的調節類固醇或垂體激素障礙、腎上腺素釋放障礙、胃腸疾病、心血管疾病、電解質平衡障礙、高血壓、糖尿病、呼吸性疾病、哮喘、生殖功能障礙、免疫障礙、內分泌障礙、肌肉與骨骼障礙、神經內分泌障礙、認知障礙、記憶障礙(例如早老性癡呆)、感覺調節和傳導障礙、運動協調障礙、感覺統合異常、運動統合異常、多巴胺能功能障礙(例如帕金森病)、感覺傳導障礙、嗅覺障礙、交感神經支配障礙、情感障礙(例如抑郁癥和焦慮癥)、應激相關障礙、體液平衡障礙、癲癇發作、疼痛、精神病行為(例如精神分裂癥)、嗎啡耐受、阿片成癮、偏頭痛或泌尿障礙(例如尿失禁)。
對以下抑郁癥和焦慮癥的描述的目的在于說明本發明化合物的實用性。下面給出的抑郁癥和焦慮癥的定義見美國《精神障礙診斷與統計手冊》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)，第4版(DSM-IV；美國精神病學協會(American PsychiatricAssociation)，1994a)或者美國《精神障礙診斷與統計手冊》，第3版的修訂版(DSM-III-R；American Psychiatric Association，1987)。有關這些障礙的其它信息可在該參考文獻以及以下引用的其它文獻中找到，所有這些文獻都通過引用結合到本文中。抑郁癥包括重性抑郁障礙和心境惡劣障礙(American Psychiatric Association，1994a；American Psychiatric Association，1994b)。重性抑郁障礙的特征是出現一次或多次重度抑郁癥發作，無任何躁狂或輕躁狂發作史。重度抑郁發作定義為明顯而相對持久的抑郁或煩躁心境，此心境常常干擾日常生活(幾乎每天，持續至少2周)；它應包括以下8種癥狀中的至少4種食欲改變、睡眠改變、精神運動性激越或遲滯、對日常活動喪失興趣或性欲降低、疲乏感增加、內疚感或無意義感、思維遲緩或注意力減退，以及自殺企圖或自殺意念(Mecdical EconomicsCompany，2002)。心境惡劣障礙是指一種沒有上述重度抑郁發作那么嚴重但比重性抑郁障礙持續時間長得多且沒有高相位的抑郁癥類型。
預期本發明化合物將有效用于治療患者的抑郁癥，所述患者是通過采用以下測試而被診斷出患有抑郁癥漢密頓抑郁癥等級量表(Hamilton Depression Rating Scale，HDRS)、漢密頓抑郁心境項目(Hamilton Depressed mood item)、臨床總體印象(Clinical GlobalImpressions，CGI)-疾病嚴重程度。預期本發明化合物還將有效用于誘導這些測試中測定的某些因子的改善，所述試驗例如HDRS子因子評分，包括抑郁心境項目、睡眠障礙因子和焦慮癥因子，以及CGI-疾病等級嚴重程度。預期本發明化合物還將有效用于預防重度抑郁癥發作的復發。焦慮癥包括驚恐障礙、有或無恐怖癥史的廣場恐怖癥、特定恐怖癥、社交恐怖癥、強迫性障礙、創傷后應激性障礙、急性應激性障礙和廣泛性焦慮癥。預期本發明化合物將有效用于治療患者的所有這些障礙，所述患者經診斷患有這些障礙。強迫性障礙的特征是反復出現和持續性的自我矛盾和/或反復的觀念、思維、沖動或想像(強迫性觀念)，被認為是過度或不合理的有目的和有意向的行為(強迫性行為)(American Psychiatric Association，1994a)。引起明顯痛苦的強迫性觀念或強迫性行為是長時間的，或者明顯干擾社交功能或職業功能。預期本發明化合物將有效用于治療患者的強迫性觀念和強迫性行為，所述患者經采用合適測試而診斷出患有強迫性障礙，所述測試可包括但不限于下列任一測試Yale Brown強迫癥量表(YBOCS)(Goodman，1989)(供成人用)、國立精神衛生研究院的綜合OCD量表(National Institute of Mental Health Global OCD Scale，NIMH GOCS)、CGI-疾病嚴重程度量表。還預期本發明化合物將有效用于誘導改善這些測試所測定的某些因子，例如降低YBOCS總評分中的幾點。還預期本發明化合物將有效用于預防強迫性障礙的復發。
驚恐障礙的特征是反復的意外的驚恐發作，并且可與擔心另一次發作、擔憂發作的影響或結果、和/或發作相關行為的顯著變化有關(American Psychiatric Association，1994a)。驚恐發作定義為不連續周期的極度害怕或不安，其中4種(或4種以上)下列癥狀突然出現并在10分鐘之內達到高峰(1)心悸、心里砰砰跳或心跳加快；(2)出汗；(3)震顫或顫抖；(4)感覺氣短或氣促；(5)窒息感；(6)胸痛或不適；(7)惡心或腹痛；(8)感覺頭暈、不穩感、頭昏目眩或昏厥；(9)現實感喪失(不真實感)或人格解體(從自身分離)；害怕失去控制；(11)害怕死亡；(12)感覺錯亂(麻木或麻刺感)；(13)寒戰或熱潮紅。驚恐障礙可與廣場恐怖癥有關或者無關，或者可以是非理性的，并且常常不害怕離開公眾。預期本發明化合物將會有效用于治療患者的驚恐障礙，所述患者因驚恐發作頻繁發生或經CGI-疾病嚴重程度量表而診斷出患有驚恐障礙。還預期本發明化合物將有效用于誘導改善這些評價所測定的某些因子，例如降低驚恐發作頻率或者消除驚恐發作，在CGI-疾病嚴重程度量表或CGI-綜合改善評分中的1(完全改善)、2(較大改善)或3(少量改善)方面有所改善。也預期本發明化合物將有效用于預防驚恐障礙的復發。
社交焦慮癥也稱為社交恐怖癥，其特征是明顯而持久地害怕一種或多種社交或表現情形，其中個人暴露給不熟悉的人或者可能被他人審視(American Psychiatric Association，1994a)。暴露給令人恐懼的環境幾乎總會引發焦慮，可接近驚恐發作的強度。回避或帶著強烈的焦慮或痛苦忍受令人恐懼的環境。在令人恐懼的環境中回避、焦慮性預期或痛苦明顯干擾了個人的正常日常生活、職業或學術功能、或社交活動或關系，或者有明顯恐懼相關的痛苦。較低程度地表現出焦慮或害羞，則通常不需要精神藥物治療。預期本發明化合物將有效用于治療患者的社交焦慮癥，所述患者已經采用下列任一測試診斷為患有社交焦慮癥Liebowitz社交焦慮癥量表(LSAS)、CGI-疾病嚴重程度量表、漢密頓焦慮癥等級量表(HAM-A、漢密頓抑郁癥等級量表(HAM-D)、DSM-IV的axis V社會和職業功能評價量表、axis II(ICD-10)世界衛生組織殘疾評價，表2(DAS-2)、Sheehan殘疾量表、Schneier殘疾概況分析、世界衛生組織生活質量-100(WHOQOL-100)或Bobes(1998)中描述的其它測試，所述文獻通過引用結合到本文中。還預期本發明化合物將有效用于誘導改善這些測試所測定的結果，例如在Liebowitz社交焦慮癥量表(LSAS)、或CGI-綜合改善評分中的1(完全改善)、2(較大改善)或3(少量改善)中從基線得到改善。也預期本發明化合物將有效用于預防社會焦慮癥的復發。
廣泛性焦慮癥的特征是過度焦慮和擔憂(憂慮性期望)，其持續至少6個月，并且患者難以控制(American Psychiatric Association，1994a)。它必須與以下6種癥狀中的至少3種有關煩躁不安或感覺緊張或不安、易疲倦、難以集中或意識空白、易激惹、肌緊張、睡眠障礙。該病癥的診斷標準詳細描述于DSM-IV，所述文獻通過引用結合到本文中(American Psychiatric Association，1994a)。預期本發明化合物將有效用于治療患者的廣泛性焦慮癥，所述患者經按照DSM-IV中描述的診斷標準診斷出患有該病癥。還預期本發明化合物將有效用于減少例如以下的該病癥癥狀過度擔憂和焦慮、難以控制的擔憂、煩躁不安或感覺緊張或不安、易疲倦、難以集中或意識空白、易激惹、肌緊張或睡眠障礙。也預期本發明化合物將有效用于預防廣泛性焦慮癥的復發。
創傷后應激性障礙(PTSD)根據在DSM-III-R/IV(AmericanPsychiatric Association，1987，American Psychiatric Association，1994a)中的定義，需要經歷創傷性事件和反應，所述創傷性事件包括真實的或威脅性死亡或嚴重受傷、或威脅自身或他人的肉體完整性；所述反應包括極度害怕、無助或恐懼。經歷創傷性事件而引起的癥狀包括以闖入性思維、閃回或噩夢的形式重現所述事件并在暴露給所述事件的暗示中重新體驗強烈的心理痛苦和生理反應；回避能夠回憶起創傷性事件的環境，不能回憶所述事件的細節，和/或對一般性反應的麻木，其表現對有意義活動喪失興趣，疏遠他人，局限的情感范圍或者對未來失去憧憬；以及自我喚起癥狀，包括過度、夸大的驚恐反應、睡眠障礙、注意力減退和易激惹或憤怒爆發。PTSD診斷需要這些癥狀存在至少1個月，并且它們引起臨床上顯著的痛苦或者在社交、職業或其它重要領域上的功能破壞。預期本發明化合物將有效用于治療患者的PTSD，所述患者通過采用下列任一測試而診斷出患有PTSD臨床醫生采用的PTSD量表第2部分(CAPS)、患者用事件影響量表(IES)(Medical Economics Company，2002，第2752頁)。還預期本發明化合物將有效用于誘導改善CAPS、IES、CGI-疾病嚴重程度或CGI-綜合改善測試的評分。也預期本發明化合物將有效用于預防PTSD的復發。
在一個優選的實施方案中，本發明提供治療或控制下列適應癥的方法抑郁癥、焦慮癥、進食/體重障礙和泌尿障礙。抑郁癥的實例是重性抑郁障礙或心境惡劣障礙。焦慮癥的實例是驚恐障礙、無恐怖癥史的廣場恐怖癥、特定恐怖癥、社交恐怖癥、強迫性障礙、創傷后應激性障礙、急性應激性障礙或廣泛性焦慮癥。進食/體重障礙的實例是肥胖癥、體重增加、貪食癥、神經性貪食癥或神經性厭食癥。泌尿障礙的實例包括但不限于尿失禁性過度活躍膀胱、欲望性尿失禁、尿頻、尿急、夜尿癥或遺尿癥。過度活躍膀胱和尿急可以與良性前列腺增生有關或者無關。本發明提供改善患者進食行為的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的本發明化合物，以減少患者的食物消耗。本發明也提供治療進食障礙的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的本發明化合物，以治療進食障礙。在本發明的一個實施方案中，所述進食障礙是肥胖癥、貪食癥、神經性貪食癥或神經性厭食癥。
本發明還提供降低患者體重的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的本發明化合物，以降低患者的體重。本發明也提供控制需要減體重的患者的肥胖癥的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的本發明化合物，以誘導減輕患者的體重。本發明也提供控制經歷了體重減輕的患者的肥胖癥的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的本發明化合物，以保持所述患者減輕的體重。本發明也提供治療患者的抑郁癥的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的本發明化合物，以治療所述患者的抑郁癥。本發明也提供治療患者的焦慮癥的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的本發明化合物，以治療所述患者的焦慮癥。本發明也提供治療患者的抑郁焦慮癥的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的本發明化合物，以治療所述患者的抑郁焦慮癥。本發明也提供治療患者的重性抑郁障礙的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的本發明化合物，以治療所述患者的重性抑郁障礙。本發明也提供治療患者心境惡劣障礙的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的本發明化合物，以治療所述患者的心境惡劣障礙。本發明也提供治療患有強迫性障礙的患者的強迫性觀念和強迫性行為的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的本發明化合物，以治療所述患者的強迫性觀念和強迫性行為。本發明也提供治療伴有或沒有廣場恐怖癥的患者的驚恐障礙的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的本發明化合物，以治療所述患者的驚恐障礙。本發明也提供治療患者的社交焦慮癥的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的本發明化合物，以治療所述患者的社交焦慮癥。本發明也提供治療患者的廣泛性焦慮癥的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的本發明化合物，以治療所述患者的廣泛性焦慮癥。本發明也提供治療患者的創傷后應激性障礙的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的本發明化合物，以治療所述患者的創傷后應激性障礙。
預期本發明化合物將有效用于治療患者的肥胖癥(包括體重減輕和保持減輕的體重)，所述患者通過以下一種或多種測試而診斷出患有肥胖癥增加的體重指數、增加的腰圍(腹內脂肪的指標)、雙能X射線吸收測定法(DEXA)和trucal(男性)脂肪量。還預期本發明化合物將有效用于誘導這些測試中某些因子的改善。預期本發明化合物將有效用于治療患者的泌尿障礙，所述患者罹患欲望性快尿失禁或者混合型尿失禁(主要是欲望性尿失禁)，其證據為每周不必要的發作次數、每天不必要的排尿次數和每次排尿的低容量。還預期本發明化合物將有效用于誘導這些測試中某些因子的改善。
本發明也提供治療患有以下障礙的患者的方法雙相I型障礙或雙相Ⅱ型障礙、分裂情感性障礙、伴有抑郁心境的認知障礙、人格障礙、失眠癥、睡眠過度、發作性睡病、晝夜節律性睡眠障礙、惡夢癥、夜驚癥或夢游癥。
本發明提供治療具有欲望性尿失禁、尿急和/或尿頻癥狀的過度活躍膀胱的患者的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的本發明化合物，以治療所述患者的過度活躍膀胱。本發明也提供減輕患有過度活躍膀胱的患者的欲望性尿失禁的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的本發明化合物，以減輕所述患者的欲望性尿失禁。
本發明也提供減輕患有過度活躍膀胱的患者的尿急的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的本發明化合物，以減輕所述患者的尿急。此外，本發明提供減輕患有過度活躍膀胱的患者的尿頻方法，所述方法包括給予所述患者有效量的本發明化合物，以減輕所述患者的尿頻。本發明也提供治療患有泌尿障礙的患者的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的本發明化合物，以治療所述患者的泌尿障礙。在一些實施方案中，所述泌尿障礙是尿失禁、過度活躍膀胱、欲望性尿失禁、尿頻、尿急、夜尿癥或遺尿癥。本發明提供減輕患者障礙癥狀的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的MCH1拮抗劑，以減輕所述癥狀，其中所述MCH1拮抗劑是任一本發明化合物。
在本發明的一個實施方案中，所述患者是脊椎動物、哺乳動物、人類或犬類。在另一個實施方案中，口服給予所述化合物。在再一個實施方案中，所述化合物和食物合在一起給予。在一個優選的實施方案中，本發明提供治療下列適應癥的方法抑郁癥、焦慮癥、進食/體重障礙以及泌尿障礙。進食/體重障礙的實例是肥胖癥、貪食癥或神經性貪食癥。泌尿障礙的實例包括但不限于尿失禁、過度活躍膀胱、欲望性尿失禁、尿頻、尿急、夜尿癥或遺尿癥。過度活躍膀胱和尿急可能與良性前列腺增生有關或者無關。本發明提供改善患者進食行為的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的本發明化合物，以減少所述患者的食物消耗。本發明也提供治療患者的進食障礙的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的本發明化合物，以減少所述患者的食物消耗。在本發明的一個實施方案中，所述進食障礙是貪食癥、肥胖癥或神經性貪食癥。在本發明的一個實施方案中，所述患者是脊椎動物、哺乳動物、人類或犬類。在又一個實施方案中，所述化合物和食物合在一起給予。本發明還提供降低患者體重的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的本發明化合物，以降低所述患者的體重。本發明也提供治療患有抑郁癥的患者的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的本發明化合物，以治療所述患者的抑郁癥。本發明還提供治療患有焦慮癥的患者的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的本發明化合物，以治療所述患者的焦慮癥。本發明也提供治療患有抑郁焦慮癥的患者的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的本發明化合物，以治療所述患者的抑郁焦慮癥。
本發明也提供治療患有以下障礙的患者方法重性抑郁障礙、心境惡劣障礙、雙相I型障礙、雙相II型障礙、分裂情感性障礙、伴有抑郁心境的認知障礙、人格障礙、失眠癥、睡眠過度、發作性睡病、晝夜節律性睡眠障礙、惡夢癥、夜驚癥、夢游癥、強迫性障礙、伴有或沒有廣場恐怖癥的驚恐障礙、創傷后應激性障礙、社交焦慮癥、社交恐怖癥和廣泛性焦慮癥。本發明也提供治療患有泌尿障礙的患者的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的本發明化合物，以治療所述患者的泌尿障礙。在一些實施方案中，所述泌尿障礙是尿失禁、過度活躍膀胱、欲望性尿失禁、尿頻、尿急、夜尿癥或遺尿癥。
本發明也提供具有下列結構的化合物或其藥物可接受的鹽 其中每個R1獨立地為氫；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-NO2；直鏈或支鏈C1-C7烷基、一氟烷基或多氟烷基；直鏈或支鏈C2-C7烯基；C3-C7環烷基或C5-C7環烯基；芳基；雜芳基；-N(R5)2；-(CH2)mOR5；-COR5；-CO2R5；-OCOR5；-CON(R5)2；-N(R5)COR5；-N(R5)CON(R5)2；-OCON(R5)2或-N(R5)CO2R5；其中R2和R3獨立地為氫；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-(CH2)mOR5；-(CH2)mSR5；直鏈或支鏈C1-C7烷基、一氟烷基、多氟烷基；芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基可以被一個或多個R1取代；或者其中R2和R3一起可以為-(CH2)p-；其中R4為氫；直鏈或支鏈C1-C7烷基、一氟烷基或多氟烷基；C3-C6環烷基；-N(R5)2或-(CH2)mOR5；其中每個R5獨立地為氫；芳基；雜芳基或者直鏈或支鏈C1-C7烷基，其中所述烷基可以被芳基或雜芳基取代；其中每個R6獨立地為氫；直鏈或支鏈C1-C7烷基；其中每個R7獨立地為氫；苯基或者直鏈或支鏈C1-C7烷基，其中所述烷基可以被苯基取代；
其中R8為氫或直鏈C1-C7烷基；其中R4和R8一起可以為-(CH2)r-；其中每個m獨立地為0-5的整數，0和5也包括在內；其中n為1-5的整數，1和5也包括在內；其中p為2-7的整數，2和7也包括在內；其中q為0-2的整數，0和2也包括在內；其中每個X獨立地為CH或N；其中Z為CO；SO2或者可以不存在。
在本發明的一個實施方案中，所述化合物具有下列結構 在本發明的另一個實施方案中，所述化合物具有下列結構或其藥物可接受的鹽 其中每個R1獨立地為氫；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-NO2；直鏈或支鏈C1-C7烷基、一氟烷基或多氟烷基；直鏈或支鏈C2-C7烯基；C3-C7環烷基或C5-C7環烯基；芳基；雜芳基；-N(R5)2；-(CH2)mOR5；-COR5；-CO2R5；-OCOR5；-CON(R5)2；-N(R5)COR5；-N(R5)CON(R5)2；-OCON(R5)2或-N(R5)CO2R5；其中R2和R3獨立地為氫；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-(CH2)mOR5；-(CH2)mSR5；直鏈或支鏈C1-C7烷基、一氟烷基、多氟烷基；芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基可以被一個或多個R1取代；或者其中R2和R3一起可以為-(CH2)p-；其中R4為直鏈或支鏈C1-C7烷基、一氟烷基或多氟烷基、C3-C6環烷基、C1-C7烷基-C3-C6環烷基、-N(R5)2或-(CH2)mOR5；其中每個R5獨立地為氫；芳基；雜芳基或者直鏈或支鏈C1-C7烷基，其中所述烷基可以被芳基或雜芳基取代；其中每個R6獨立地為氫；直鏈或支鏈C1-C7烷基；其中每個R7獨立地為氫；苯基或者直鏈或支鏈C1-C7烷基，其中所述烷基可以被苯基取代；其中每個m獨立地為0-5的整數，0和5也包括在內；其中n為1-5的整數，1和5也包括在內；其中p為2-7的整數，2和7也包括在內；其中q為0-2的整數，0和2也包括在內；其中X為CH或N。
本發明的亞類是這樣的化合物其中每個R1獨立地為氫；直鏈或支鏈C1-C7烷基；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-NO2；直鏈或支鏈Cl-C4烷基或多氟烷基；-(CH2)mOR5；-COR5；-CO2R5；-OCOR5；-CON(R5)2；-N(R5)COR5或-N(R5)CON(R5)2；其中R2和R3獨立地為氫；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-(CH3)mSR5；直鏈或支鏈C1-C7烷基；芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基可以被一個或多個R1取代；或者其中R2和R3一起可以為-(CH2)p-；其中R4為直鏈或支鏈C1-C7烷基；C3-C6環烷基；-N(R5)2或-(CH2)mOR5；其中每個R5獨立地為氫或者直鏈或支鏈C1-C3烷基，其中所述烷基可以被苯基取代；其中m為0-3；其中n為1-3；其中p為2-5的整數，2和5也包括在內；其中q為0；其中X為CH。
在本發明的亞類中，所述化合物具有下列結構 在本發明的一個實施方案中，所述化合物具有下列結構
在本發明的一個實施方案中，每個R5獨立地為氫或者直鏈或支鏈C1-C3烷基，其中所述烷基可以被苯基取代；R7獨立地為氫或者直鏈或支鏈C1-C7烷基；而R4為直鏈或支鏈C1-C7烷基。
在本發明的一個實施方案中，每個R1獨立地為氫；-F；-Cl；-Br；-I或者直鏈或支鏈C1-C7烷基；其中R2為氫或者直鏈或支鏈C1-C7烷基。
在一個實施方案中，n＝2。
在本發明的一個實施方案中，R1為氫；-F；-Cl；-Br；-I或者直鏈或支鏈C1-C7烷基；R2為氫或者直鏈或支鏈C1-C7烷基。
在本發明的一個實施方案中，R2為氫。
在一個實施方案中，R3為OH。
本發明的亞類是具有下列結構式的化合物 在本發明的一個實施方案中，R4為C3-C6環烷基。
在本發明的一個實施方案中，R2和R3各自獨立地為氫；-F；-Br或者直鏈或支鏈C1-C7烷基。
在本發明的一個實施方案中，R2和R3獨立地為氫或者直鏈或支鏈C1-C7烷基。
在本發明的一個實施方案中，R2和R3獨立地為氫；-F或-Br。
在本發明的一個實施方案中，R2和R3一起為-(CH2)p-；在本發明的一個實施方案中，所述化合物具有下列結構
在本發明的一個實施方案中，R5和R7獨立地為氫或者直鏈或支鏈C1-C7烷基。
在本發明的一個實施方案中，每個R1獨立地為氫；-F；-Cl；-Br；-I或者直鏈或支鏈C1-C7烷基；而其中R2為氫或者直鏈或支鏈C1-C7烷基。
在本發明的一個實施方案中，R4為直鏈或支鏈C1-C7烷基。
在本發明的一個實施方案中，所述化合物具有下列結構 在本發明的一個實施方案中，所述化合物具有下列結構 在一個實施方案中，R2為氫或-OH；其中R3為被一個或多個R1部分取代的苯基；q＝0。
在一個實施方案中，每個R5獨立地為氫或者直鏈或支鏈C1-C3烷基，其中所述烷基可以被苯基取代；R7獨立地為氫或者直鏈或支鏈C1-C7烷基；R4為直鏈或支鏈C1-C7烷基。
在一個實施方案中，每個R1獨立地為氫；-F；-Cl；-Br；-I或者直鏈或支鏈C1-C7烷基。
在一個實施方案中，X為N。
在一個實施方案中，X為CR1。
在一個實施方案中，R2為OH。
在本發明的一個實施方案中，所述化合物具有下列結構 在一個實施方案中，R3為被一個或多個R1部分取代的苯基；q＝0。
在一個實施方案中，R5和R7獨立地為氫或者直鏈或支鏈C1-C7烷基；R4為直鏈或支鏈C1-C7烷基。
在一個實施方案中，R2為氫；直鏈或支鏈C1-C7烷基；或-OH。
在本發明的一個實施方案中，所述化合物是對映體純的。
在本發明的一個實施方案中，所述化合物是非對映體純的。
在本發明的一個實施方案中，所述化合物是對映體純的和非對映體純的。
本發明還提供一種藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的本發明化合物以及藥物可接受的載體。
本發明還提供一種藥物組合物，所述組合物是將本發明化合物和藥物可接受的載體混合而制備。
本發明還提供一種藥物組合物的制備方法，所述方法包括將本發明化合物和藥物可接受的載體混合在一起。
本發明也提供用于治療患有由MCH1受體介導疾病的患者的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的本發明化合物。
在一個實施方案中，所述治療有效量約為0.03mg至約300mg之間。
在一個實施方案中，所述障礙為抑郁癥、焦慮癥、肥胖癥或欲望性尿失禁。
本發明也提供治療患有選自以下障礙的患者的方法抑郁癥、焦慮癥、欲望性尿失禁或肥胖癥，所述方法包括給予所述患者治療有效量的本發明化合物。
根據以下實驗細節，將會更好地理解本發明。然而，本領域技術人員將會容易理解，所述具體方法和結果僅僅是為了說明本發明，正如在所附權利要求書中更充分地描述一樣。
實驗部分1.合成方法的實施例通用方法所有反應(除了平行合成反應陣列以外)均在氬氣氛下進行，所用試劑，無論是純試劑還是溶于合適溶劑中，均通過注射器和插管技術轉移至反應釜中。平行合成反應陣列用J-KEM加熱搖床(Saint Louis，MO)在小管中進行(沒有惰性氣氛)。無水溶劑購自ALdrichChemical Company并可直接使用。本文所述化合物按照ACD/Name程序(4.0版，Advanced Chemistry Development Inc.，Toronto，Ontario，M5H2L3，Canada)來命名。1H NMR譜用Brüker Avance分光計在400MHz進行記錄，用四甲基硅烷作為內標。裂解模式規定如下s＝單峰；d＝雙重峰；t＝三重峰；q＝四重峰；五重峰；六重峰；七重峰；br＝寬峰；m＝多重峰。元素分析由Robertson Microlit Laboratories，Inc進行。質譜在Platform II(Fisons)或Quattro Micro(Micromass)分光計上、采用電噴射(ESMS)電離而獲得，并報告MH+。薄層色譜(TLC)在預包被硅膠60 F254(0.25mm，EM Separations Tech.)的玻板上進行。制備薄層色譜在預包被硅膠GF(2mm，Analtech)的玻板上進行。快速柱色譜在Merck硅膠60(230-400目)上進行。熔點(mp)在熔點計上用開口毛細管來測定，未進行校正。
實驗部分描述的實施例僅用于說明MCH1拮抗劑的合成方法。各反應更詳細的描述可見以下流程中的步驟。可通過本文描述的通用合成方法或通過這些方法的改良方法來得到額外的本發明化合物。以下流程中描述的變量的定義在發明概述中有規定。例如變量R4可以是直鏈或支鏈C1-C7烷基、一氟烷基或多氟烷基、C3-C6環烷基、C1-C7烷基-C3-C6-環烷基；-N(R5)2或-(CH2)mOR5。此外，為了清楚起見，苯基上(R1)部分的數目限制為1。
流程1 (a)LDA/PhNTf2/THF/-78℃然后0℃過夜。(b)氨基苯基硼酸/Pd(PPh)4/LiCl/Na2CO3/DME-H2O/回流3小時。(c)10％Pd/C/H2/EtOH/室溫24-48小時。(d)酰基氯或氨基甲酰氯或氯甲酸酯/堿/THF/0℃然后室溫2-3小時。(e)4M HCl的1，4-二噁烷/室溫1小時或者TFA/CH2Cl2/室溫1-2小時。
流程2方法A 方法B (a)二硼酸二頻哪醇酯/KOAc/PdCl2dpf/dppf/80℃過夜。(b)K2CO3/PdCl2dppf/DMF/80℃過夜。(c)10％Pd/C/H2/EtOH/室溫24小時至72小時。(d)4M HCl的1，4-二噁烷/室溫1小時或TFA/CH2Cl2/室溫1-2小時。(e)酰基氯/Et3N/THF/0℃然后室溫2-3小時。
流程3方法A 方法B (a)二碳酸二叔丁酯/K2CO3/EtOH/室溫過夜。(b)N-(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯/K2CO3/NaI/DMF/80-100℃過夜。(c)4M HCl的1，4-二噁烷/0℃1小時或TFA/CH2Cl2/室溫1-2小時。(d)N-(正溴烷基)鄰苯二甲酰亞胺/K2CO3/NaI/DMF/90℃5小時。(e)N-(正溴烷基)鄰苯二甲酰亞胺/二異丙基乙胺/Bu4NI/二噁烷/100℃24小時。(f)水合肼/EtOH/回流4小時。
流程4 (a)NaI/K2CO3/DMF/80-100℃過夜或者二異丙基乙胺/Bu4NI/二噁烷/100℃3小時。(b)酰基氯/堿/H2Cl2/室溫2小時。(c)酸/偶聯劑/DMF/CH2Cl2/室溫過夜。
流程5 (a)鄰苯二甲酰亞胺/DEAD/PPh3/THF/室溫過夜。(b)NaI/K2CO3/DMF/80-100℃過夜或二異丙基乙胺/Bu4NI/二噁烷/回流過夜。(c)水合肼/EtOH/回流4小時。(d)酰基氯或氨基甲酰氯或氯甲酸酯/堿/THF/0℃然后室溫2-3小時。(e)酸/偶聯劑/DMF/CH2Cl2/室溫過夜。
流程6 (a)HOAc/H2SO4/80℃過夜。
參考方法Clarke，L F.；Hegarty，A.F.；O′Neill，P.J. Org.Chem.1992，57，362-366。
流程7 (a)H2SO4/15℃/2小時。
參考方法Takahashi，Y.；Yoneda，N.；Nagai，H.Chem.Lett，1985，1733-1734。
流程8 (a)酰基氯或氨基甲酰氯或氯甲酸酯/堿/CH2Cl2或者THF/0℃然后室溫12小時。
流程9 (a)EDC/DMAP/DMF/CH2Cl2/室溫過夜。
流程10 (a)PS碳二亞胺/DMAP/DMF/CH2Cl2/室溫過夜。
流程11 (a)(COCl)2或SOCl2。(b)(4S)-(-)-4-異丙基-2-噁唑烷酮/n-BuLi/THF/-78℃至0℃。(c)LHMDS/THF/78℃至0℃/Mel。(d)LiOH/H2O2/THF/H2O/室溫。
流程12 (a)通用偶聯法如下所示1，1′-羰基二咪唑/CH2CLl2/室溫過夜。
或者SOCl2/Et3N/CH2Cl2/室溫過夜。
或者DCC/HOBt堿/CH2Cl2/室溫過夜。
或者EDCl/DMAP/CH2Cl2/室溫過夜。
或者EDCl/HOBt/Et3N/CH2Cl2/室溫過夜。
或者氯甲酸異丁酯/NMP/CH2Cl2/-20℃1小時。
流程13 (a)Et1/t-BuONa/THF/室溫過夜。(b)RCOOH/EDC/DMAP/CH2Cl2/DMF。
流程14 (a)Et3N/CH2Cl2/室溫40分鐘。(b)K2CO3/NaI/DMF/80-100℃過夜。
流程15 (a)H2，Pd/C，EtOH，室溫12小時。
流程16 (a)K2CO3/PdCl2dppf/DMF/80℃過夜。(b)10％Pd/C/H2/HOAc/室溫24小時至72小時。(c)4MHCl的1，4-二噁烷/室溫1小時或者TFA/CH2Cl2/室溫1-2小時。
流程17 (a)DPPA/Et3N/BnOH/甲苯回流過夜。(b)K2CO3/PdCl2dppf/DMF/80℃(c)10％PdC/H2/ETOAc/室溫24小時至72小時。(d)4MHCl的1，4-二噁烷/1小時或TFA/CH2Cl2/室溫1-2小時。(e)異丁酰氯/Et3N/THF/0℃然后室溫2-3小時。
Syntheals 1990，499-501，Synth Commun.1990，19，2965-2970Bloorg.Med.Chem Lett.，2000，10，1559-1562 Bull Chem Soc Jpn.，1993，66，797-803 流程18 (a)KOH/50％EtOH(水溶液)/回流過夜。
流程19合成羧酸的通用方法 b.氰化(KCN，NH4Cl)；然后通過HCl，MeOH； 參見例知WEBER，E；DOERPINGHAUS.N.；CSOEREGH，L.；d.KOH，MeOH然后HCl J Chem soc Parkin Trane 2 [JCPKBH] 1990.(12)2187-2177.
G Chem，H.；Gaj，B.J.；J Org Chem[JOCEAH]1883，28，1725.
參見例如Brain，E.G.；Doyle，F.P.；Hardy，K.；J chem Soc[JCSOA9]1962，1445.
流程20合成羧酸的通用方法 a.p-CH3PhSO2Cl(對甲苯磺酰氯)，Et3N；然后通過氰化(KCN，NH4Cl)；然后通過HCl，MeOH；b.氰化(KCN，NH4Cl)；然后通過HCl，MeOH；c.堿例如NaH，鹵素-CH2(CH2)mCH2-鹵素；d.KOH，MeOH，然后HCl參見例如TATARINOVA，V.I.；VASIL′EV，A.A.；PETROSYAN.V.A.；lzv Akad Nauk SSSR，Ser Khlm [IASKAB]1990.(11)，2646-2848.TODO，Y.；TAKAGI，H.；IINO，F.；FUKUOKA，Y.；IKEDA，Y.；TANAKA，K.；SAIKAWA，I.；NARITA，H.；Chem Pharm BUll[CPSBTAL]1994，42(10)2049-2054.Jaouen，G.；Meyar，A.；Simonneaux，G.；J Chem Soc，Chem Commun[JCCCAT]1975，813.Ann N Y Acad Sci[ANYAA8]1977，295，59.Semmethack，M.F.；Ann N Y Acad Sci[ANYAA9]1977，295，36.
流程21二苯基烷基乙酸衍生物的合成 YONEZAWA，N.；HINO，T.；KINUNO，T.；MATSUKI，T.；IKEEDA，T.；Synth Commun[SYNCAV] 1999.29(10).1887-1695.YAMAZAKI.T.；SAITO，S.；OHWADA，T；SHUDO，K；Tetrahedron Lett[TELEAY]1995.38(32).5749-5752.Patal，S.；Dayagl，S.；J Chem Soc[JCSOA9]1958，3058.
Watanabe，Y.；Kadokura，M.；Mltaudo，T.；J Chem Soc，Chem Commun[JCCCAT]1986，1539.
Takahashi，Y.；Nagal，H.；Yoneda，N.；Chem Lett[CMLTAG]1985，1733.
Pohmakotr.M.；Phlnyocheep，P.；Tetrahedron Lett[TELEAY]1984.25(21).2249.Trost.B.M.；Salzmann.T.N.；Hlrol，K.；J Ann Chem Soc[JACSAT]1978，98，4887.Bockmuhl，M.；Ehrhart，G.；Juetus Llebigs Ann Chem[JLACBF]1948，561，52.
哌啶側鏈合成的通用方法(流程1)4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，6-二氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯在0℃，將正丁基鋰(17.6mL，44.2mmol，2.5M的己烷溶液)加入到二異丙胺(96.2mL，44.2mmol)的40mL無水THF溶液中，然后將所得混合物攪拌20分鐘。反應混合物冷卻至-78℃并且將4-氧代-1-哌啶甲酸叔丁酯(Aldrich Chemical Company，40.0mmol)的THF(40mL)滴加到反應混合物中，然后攪拌30分鐘。將Tf2NPh(42.0mmol，15.0g)的THF(40mL)滴加到反應混合物中并在0℃攪拌過夜。反應混合物真空濃縮，重新溶于己烷∶EtOAc(9∶1)中，通過氧化鋁墊，然后該氧化鋁墊用己烷∶EtOAc(9∶1)洗滌。濃縮合并萃取液，得到16.5g所需產物，其中污染了一些原料Tf2NPh。
4-(3-氨基苯基)-3，6-二氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯在惰性氣氛中，將2M Na2CO3水溶液(4.2mL)、4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，6-二氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯(0.500g，1.51mmol)、3-氨基苯基硼酸半硫酸鹽(0.393g，2.11mmol)、氯化鋰(0.191g，4.50mmol)和四(三苯基膦)合鈀(0)(0.080g，0.075mmol)的二甲氧乙烷(5mL)的脫氣混合物回流加熱3小時。分離冷卻反應混合物的有機層，然后水層用乙酸乙酯洗滌(3×50mL)。干燥并真空濃縮合并的有機溶液。粗產物經色譜(硅膠，己烷∶EtOAc∶二氯甲烷＝6∶1∶1并加入1％異丙胺)，得到0.330g所需產物，其收率為81％。ESMS m/e275.2(M+H)+。
4-[3-(氨基)苯基]-1-哌啶甲酸叔丁酯在室溫下，用球形瓶法，將3.10g4-(3-氨基苯基)-3，6-二氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯(11.3mmol)和1.0g10％Pd/C的200mL乙醇的混合物氫化2天。反應混合物通過硅藻土過濾并用乙醇洗滌。合并的乙醇萃取液經真空濃縮，然后殘余物在硅膠上用色譜法進行純化(二氯甲烷∶甲醇∶異丙胺＝95∶5∶1)，得到2.63g所需產物(84％)ESMS m/e277.2(M+H)+。
4-[3-(乙酰氨基)苯基]-1-哌啶甲酸叔丁酯在0℃，向14.6g(52.6mmol)4-[3-(氨基)苯基]-1-哌啶甲酸叔丁酯和14.7mL(105mmol)三乙胺的120mL THF的溶液中，緩慢加入4.5mL(63.1mmol)乙酰氯。反應混合物在室溫下攪拌2小時，然后真空濃縮。將殘余物溶于CH2Cl2中并用H2O洗滌，接著用鹽水洗滌。有機層經MgSO4干燥并經真空濃縮，得到16.6g(52.1mmol，99％)所需產物1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.4-7.20(m，3H)，6.94(d，1H，J＝7.5Hz)，4.21(m，2H)， 2.75(m，2H)，2.62(m，1H)，2.16(s，3H)，1.78(m，2H)，1.58(m，2H)，1.48(s，9H).
N-[3-(4-哌啶基)苯基]乙酰胺將HCl的二噁烷(4N，5mL)溶液加入到4-[3-(乙酰氨基)苯基]-1-哌啶甲酸叔丁酯(660mg)的無水二氯甲烷(15mL)中。反應混合物在室溫下攪拌過夜并經真空濃縮，得到所需產物的鹽酸鹽(550mg)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.02(d，J＝13.2Hz，2H)，2.11-2.45(m，5H)， 2.67-2.77(m，1H)，3.00-3.10(m，2H)，3.51(d，J＝10.5Hz，2H)，6.94(d，J＝7.5Hz，1H)，7.20-7.46(m，3H)，7.60(s，1H).
4-[3-(異丁酰氨基)苯基]-3，6-二氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯C20H28N2O3+0.175 CHCl3的分析計算值C，66.33；H，7.77；N，7.67。實測值C，66.20；H，7.41；N，7.88。4-[3-(異丁酰氨基)苯基]-1-哌啶甲酸叔丁酯ESMS m/e347.2(M+H)+。這些中間體按照上述方法來合成。
2-甲基-N-[3-(4-哌啶基)苯基]丙酰胺在0℃，向2.20g(6.50mmol)4-[3-(異丁酰氨基)苯基]-1-哌啶甲酸叔丁酯的100ml 1，4-二噁烷的攪拌溶液中通入HCl氣體達10分鐘。讓反應混合物升至室溫并再通入1小時的HCl氣體。真空除去溶劑，殘余物溶于50mL水中，并加入KOH小片將其堿化至pH＝13。水溶液用二氯甲烷萃取(3×80mL)。合并的有機萃取液經干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。殘余物用柱色譜純化(硅膠，9∶1∶0.1＝二氯甲烷∶甲醇∶異丙胺)，得到0.700g(收率46％)所需產物ESMS m/e247.2(M+H)+。
采用上述方法，進一步合成下列中間體。
4-[3-(丙酰氨基)苯基]-1-哌啶甲酸叔丁酯ESMS m/e333.4(M+H)+；N-[3-(4-哌啶基)苯基]丙酰胺ESMS m/e233.1(M+H)+。4-{3-[(環丙基羰基)氨基]苯基}-1-哌啶甲酸叔丁酯ESMS m/e345.5(M+H)+；N-[3-(4-哌啶基)苯基]環丙烷甲酰胺ESMS m/e245.0(M+H)+；N-[3-(4-哌啶基)苯基]丁酰胺ESMS m/e247.3(M+H)+；N，N-二甲基-N′-[3-(4-哌啶基)苯基]脲ESMS m/e248.2(M+H)+；3-(4-哌啶基)苯基氨基甲酸異丙酯ESMS m/e263.4(M+H)+；3-(4-哌啶基)苯基氨基甲酸芐酯ESMS m/e311.3(M+H)+；2-甲基-N-[4-(4-哌啶基)苯基]丙酰胺ESMS m/e247.1(M+H)+；N-[4-(4-哌啶基)苯基]丁酰胺ESMSm/e247.2(M+H)+。
合成4-芳基哌啶的通用方法(流程2)4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3，6-二氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯在氬氣下，在室溫下，向裝有二硼酸二頻哪醇酯(422mg，1.66mmol)、KOAc(444mg，4.53mmol)、PdCl2dppf(37.0mg，3.00mol％)和dppf(25.0mg，3.00mol％)的50mL RB燒瓶中，加入4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，6-二氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯(500mg，1.51mmol)的1，4-二噁烷(10.0mL)的溶液。混合物在80℃加熱過夜。冷卻至室溫后，混合物通過硅藻土過濾，然后硅藻土用EtOAc洗滌(3×20mL)。真空濃縮濾液。所得殘余物溶于EtOAc中并用H2O和鹽水洗滌，經MgSO4干燥，過濾并真空濃縮。粗產物用快速色譜法純化(1∶9EtOAc∶己烷)，得到4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3，6-二氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯(355mg，76％)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.60-6.34(br，1H)，4.06-3.86(br，2H)，3.55-3.34(br，2H)，2.35-2.09(br，2H)，1.46(s，9H)，1.26(s，12H)；ESMS m/e310.4(M+H)+.
方法A(流程2)N-(3-溴-4-甲基苯基)-2-甲基丙酰胺在0℃，向1.0g(5.40mmol)3-溴-4-甲基苯胺和0.91mL(6.50mmol)三乙胺的10mL THF的溶液中緩慢加入0.68mL(6.50mmol)2-甲基丙酰氯。反應混合物在室溫下攪拌2小時，然后真空濃縮。殘余物溶于CH2Cl2中并用H2O洗滌，接著用鹽水洗滌。有機層經MgSO4干燥并經真空濃縮，得到1.37g(5.35mmol，99％)所需產物ESMS m/e255.9(M+H)+。
采用上述方法，進一步合成下列中間體。
N-(3-溴-2-甲基苯基)-2-甲基丙酰胺ESMS m/e255.9(M+H)+。
N(6-溴-2-吡啶基)-2-甲基丙酰胺ESMS m/e242.8(M+H)+。
4-[5-(異丁酰氨基)-2-甲基苯基]-3，6-二氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯在氬氣下，在室溫下，向裝有4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3，6-二氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯(500mg，1.62mmol)、K2CO3(670mg，4.86mmol)和PdCl2dppf(0.190mmol，155mg的50mL RB燒瓶中，加入N-(3-溴-4-甲基苯基)-2-甲基丙酰胺(415mg，1.62mmol)的DMF(10.0mL)溶液。混合物在氬氣下加熱至80℃過夜。冷卻至室溫后，混合物通過硅藻土過濾，然后該硅藻土用EtOAc洗滌(3×20mL)。濾液用H2O(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經MgSO4干燥，過濾并真空濃縮。粗產物用快速色譜法純化(20％EtOAc/己烷)，得到4-[5-(異丁酰氨基)-2-甲基苯基]-3，6-二氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯(360mg，62％)ESMSm/e303.0(M-56+H)+。
4-[5-(異丁酰氨基)-2-甲基苯基]-1-哌啶甲酸叔丁酯用氫氣瓶方法，將4-[5-(異丁酰氫基)-2-甲基苯基]-3，6-二氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯(335mg，0.930mmol)和10％P/C(35.0mg)的EtOH(20.0mL)在室溫下氫化過夜。反應混合物通過硅藻土過濾，然后乙醇洗滌(3×10mL)。真空濃縮合并的萃取液，得到4-[5-(異丁酰氨基)-2-甲基苯基]-1-哌啶甲酸叔丁酯(335mg，100％)ESMS m/e261.0(M+H)+。
2-甲基-N-[4-甲基-3-(4-哌啶基)苯基]丙酰胺向4-[5-(異丁酰氨基)-2-甲基苯基]-1-哌啶甲酸叔丁酯(335mg，0.930mmol)的CH2Cl2(10.0ml)的混合物中，加入TFA(10.0ml)。將反應混合物攪拌2小時，然后真空濃縮。殘余物溶于20mL CHCl3/i-PrOH(3∶1)中，然后用5％KOH溶液(10mL)堿化。水層用CHCl3/i-PrOH(3∶1，3×10mL)萃取。合并的有機萃取液用鹽水洗滌，經MgSO4干燥，過濾并真空濃縮，得到2-甲基-N-[4-甲基-3-(4-哌啶基)苯基]丙酰胺(190mg，78％)ESMSm/e261.0(M+H)+。
采用上述方法，進一步合成下列中間體。
2-甲基-N-[2-甲基-3-(4-哌啶基)苯基]丙酰胺ESMS m/e261.3(M+H)+。2-甲基-N-[6-(4-哌啶基)-2-吡啶基]丙酰胺ESMS m/e248.1(M+H)+。
方法B(流程2)4-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-3，6-二氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯在氬氣下，在室溫下，向裝有4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3，6-二氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯(3.09g，10.0mmol)、K2CO3(4.14g，30.0mmol)和PdCl2dppf(419mg)的250mL RB燒瓶中，加入2-溴-4-硝基茴香醚(2.30g，10mmol)的DMF(10.0mL)溶液。在氬氣下，將混合物加熱至80℃過夜。冷卻至室溫后，將水(500mL)加入到所得混合物中。水層用EtOAc萃取(2×200mL)，然后合并的有機萃取液經K2CO3干燥，過濾并真空濃縮。粗產物用快速色譜法純化(20％EtOAc/己烷)，得到4-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-3，6-二氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯(1.51g，46％)ESMS m/e334.9(M+H)。
4-[5-氨基-2-甲氧基苯基]-1-哌啶甲酸叔丁酯采用氫氣瓶方法，4-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-3，6-二氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯(1.30g，3.90mmol)和10％Pd/C(200.0mg)的MeOH∶EtOAc(1∶4，100mL)的溶液在室溫下氫化72小時。反應混合物通過硅藻土過濾并用乙醇洗滌(3×100mL)。合并的有機濾液經真空濃縮，得到4-[5-氨基-2-甲氧基苯基]-1-哌啶甲酸叔丁酯(1.00g，84％)ESMS m/e307.2(M+H)+。
4-[5-(異丁酰氨基)-2-甲氧基苯基]-1-哌啶甲酸叔丁酯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39(dd，1H，J＝8.8，2.8Hz)，7.25(br，1H)6.80(d，1H，J＝8.4Hz)，4.23(br，2H)， 3.80(s，3H)，3.07(tt，1H，J＝11.8，4.1Hz)，2.89-2.73(m，2H)，2.49(七重峰，1H，J＝6.7Hz)，1.77(d，2H，J＝11.6Hz)，1.64-1.52(m，3H)，1.48(s，9H)，1.25(d，6H，J＝6.8Hz).
采用上述方法，合成下列另外的中間體。
N-[4-甲氧基-3-(4-哌啶基)苯基]-2-甲基丙酰胺ESMS m/e277.2(M+H)+。N-[4-氟-3-(4-哌啶基)苯基]-2-甲基丙酰胺ESMS m/e265.2(M+H)+。N-[2-氟-5-(4-哌啶基)苯基]-2-甲基丙酰胺ESMS m/e265.4(M+H)+。N-[4-氟-3-(4-哌啶基)苯基]丁酰胺ESMS m/e265.2(M+H)+。N-[2-氟-5-(4-哌啶基)苯基]丁酰胺ESMS m/e265.4(M+H)+。
N-[4-甲氧基-3-(4-哌啶基)苯基]丁酰胺
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.34(dd，1H，J＝8.1，3.3Hz)，7.25(d，1H，J＝3.3Hz)，6.82(d，1H，J＝8.1Hz)，3.76(s，3H)，3.10-2.92(m，4H)，2.66(dt，2H，J＝12.6，2.6Hz)，2.64-2.56(m，1H)，2.27(t，2H，J＝7.4Hz)，1.76-1.44(m，6H)，0.95(t，3H，J＝7.4Hz).
N-[2-羥基-5-(4-哌啶基)苯基]-2-甲基丙酰胺通過用于N-[4-甲氧基-3-(4-哌啶基)苯基]-2-甲基丙酰胺的方法，采用4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3，6-二氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯和4-溴-2-硝基苯酚并用異丁酰氯酰化而制備ESMS m/e263.4(M+H)+。
合成N-(正氨基烷基)哌啶的通用方法(流程3)方法A(流程3)3-溴丙基氨基甲酸叔丁酯3-溴丙胺氫溴酸鹽(10.9g，49.8mmol)、BOC2O(11.4g，52.3mmol)和K2CO3(20.6g，149.4mmol)的乙醇(100ml)的溶液在室溫下攪拌過夜。沉淀的鹽經過濾除去，濾液經真空濃縮。殘余物溶于二氯甲烷中并用水洗滌，接著用鹽水洗滌。有機層經MgSO4干燥并經真空濃縮，得到11.2g(46.9mmol，94％)所需產物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.07(br，1H)，3.31(t，2H，J＝6.6Hz)，3.12(表觀br q，2H，J＝6.0Hz)，1.92(五重峰，2H，J＝6.6Hz)，1.30(s，9H).
3-{4-[3-(乙酰氨基)苯基-1-哌啶基}丙基氨基甲酸叔丁酯N-[3-(4-哌啶基)苯基]乙酰胺(550mg，2.1mmol)、3-溴丙基氨基甲酸叔丁酯(550mg，2.3mmol)、K2CO3(1.10g，8.9mmol)、二異丙基乙胺(1.50mL)和少量晶體KI的二噁烷(20mL)的混合物在回流溫度下加熱2天。沉淀的鹽經過濾除去，濾液經真空濃縮，粗產物在硅膠上用色譜法進行純化，得到所需產物(340mg；43％)ESMS m/e376.2(M+H)+。
N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}乙酰胺將三氟乙酸(1.0mL)加入到3-{4-[3-(乙酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基氨基甲酸叔丁酯(340mg)的無水二氯甲烷(10mL)溶液中，然后反應混合物在室溫下攪拌5小時。反應混合物通過加入10％KOH水溶液而堿化至pH 12，然后真空除去二氯甲烷。水層冷凍干燥，得到固體，該固體用甲醇萃取。除去溶劑，得到所需產物(120mg)，為油狀物1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.48(m，1H)，7.38(d，1H，J＝7.7Hz)，7.24(t，1H，J＝7.7Hz)，6.99(d，1H，J＝7.7Hz)，3.11(d，2H，J＝11.6Hz)，2.84(t，2H，J＝6.6Hz)，2.59-2.52(m，1H)，2.50(t，2H，J＝6.6Hz)，2.18-2.09(m，2H)，2.13(s，3H)，1.90-1.72(m，6H).
采用上述方法，合成下列另外的中間體。
N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}丁酰胺ESMS m/e304.3(M+H)+。N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-甲基苯基}-2-甲基丙酰胺ESMS m/e318.3(M+H)+。N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-氟苯基}-2-甲基丙酰胺ESMS m/e322.4(M+H)+。N-{6-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-2-吡啶基}-2-甲基丙酰胺ESMS m/e305.2(M+H)+。N-{5-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-2-氟苯基}-2-甲基丙酰胺ESMSm/e322.4(M+H)+。N-{5-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-2-氟苯基}丁酰胺ESMS m/e322.3(M+H)+。
方法B(流程3)步驟1將哌啶1(1.00當量，0.0226mmol)、N-(正溴烷基)鄰苯二甲酰亞胺(1.50當量，0.0338mmol)、Bu4NI(200mg)和二異丙基乙胺(5.00當量，0.113mmol)的二噁烷(200mL)的混合物在99℃加熱24小時。反應用TLC分析(95∶5 CH2Cl2∶甲醇)來監控。必要時，將額外的0.0113mmol合適的溴烷基鄰苯二甲酰亞胺加入到反應混合物中，然后繼續再加熱48小時。讓反應混合物冷卻至室溫，濾出銨鹽，減壓除去溶劑。粗產物用色譜法進行純化(硅膠)，得到所需的N-(n-鄰苯二甲酰亞胺基烷基)哌啶2。
步驟2通過將鄰苯二甲酰亞胺保護的胺2溶液與過量的水合肼(10當量)的乙醇(0.5-1.0M)一起在90℃加熱4小時，完成步驟1的N-(n-鄰苯二甲酰亞胺基烷基)哌啶的脫保護。反應混合物用TLC監控至完成為止。反應一結束，將所得混合物冷卻至室溫，不溶性副產物通過硅藻土過濾除去，濾液進行真空濃縮。粗產物用色譜法進行純化(二氯甲烷-甲醇-異丙胺)，得到所需的N-(正氨基烷基)哌啶3。
采用上述方法，合成下列另外的中間體。
N-(3-{1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-4-哌啶基}苯基)-2-甲基丙酰胺ESMS m/e420.2(M+H)+。N-(3-{1-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)丙基]-4-哌啶基}苯基)-2-甲基丙酰胺ESMS m/e434.4(M+H)+。N-(3-{1-[4-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)丁基]-4-哌啶基}苯基)-2-甲基丙酰胺ESMS m/e448.4(M+H)+。N-(3-{1-[5-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)戊基]-4-哌啶基}苯基)-2-甲基丙酰胺ESMS m/e462.4(M+H)+。N-(3-{1-[6-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)己基]-4-哌啶基}苯基)-2-甲基丙酰胺ESMS m/e476.4(M+H)+。
N-{3-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]苯基}-2-甲基丙酰胺按照方法B(流程3)的步驟2，采用N-(3-{1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-4-哌啶基}苯基)-2-甲基丙酰胺和水合肼而制備ESMSm/e290.2(M+H)+。
采用上述方法，合成下列另外的中間體。
N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}-2-甲基丙酰胺ESMSm/e304.1(M+H)+。N-{3-[1-(4-氨基丁基)-4-哌啶基]苯基}-2-甲基丙酰胺ESMS m/e318.2(M+H)+。N-{3-[1-(5-氨基戊基)-4-哌啶基]苯基}-2-甲基丙酰胺ESMS m/e332.2(M+H)+。N{3-[1-(6-氨基己基)-4-哌啶基]苯基}-2-甲基丙酰胺ESMS m/e346.3(M+H)+。N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}丙酰胺1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.37-7.29(m，2H)，7.14(t，1H，J＝7.9Hz)，6.90(d，1H，J＝7.9Hz)，3.27(s，2H)，3.06-2.97(m，2H)，2.63(t，2H，J＝6.8Hz)，2.50-2.26(m，6H)，2.04(dt，2H，J＝12.1，2.7Hz)，1.81(m，3H)，1.80-1.60(m，6H).
N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}環丙烷甲酰胺ESMS m/e302.3(M+H)+。N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}-2，2-二甲基丙酰胺ESMS m/e318.3(M+H)+。N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}-3-甲基丁酰胺ESMS m/e3018.3(M+H)+。N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}-3，3-二甲基丁酰胺ESMS m/e332.3(M+H)+。
采用上述方法，合成下列另外的中間體。
N′-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}-N，N-二甲基脲1H NMR(400MHZ，CD3OD)δ7.36(s，1H)，7.32-7.25(m，1H)，7.21(t，1H，J＝7.9Hz)，6.92(d，1H，J＝7Hz)，3.33(s，6H)，3.17-3.07(m，2H)，2.75(t，2H，J＝6,9)，2.58-2.44(m，3H)，2.14(dt，2H，J＝11.8，2.7Hz)，1.93-1.67(m，8H).
3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基氨基甲酸異丙酯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(寬s，1H)，7.16(d，1H，J＝5.3Hz)，7.08(t，1H，J＝8.3Hz，6.80(d，1H，J＝7.4Hz)，4.89-4.79(m，1H)，3.21(五重峰，1H，J＝1.6Hz)，3.03-2.95(m，2H)，2.61(t，2H，6.8Hz)，2.46-2.31(m，3H)，2.01(dt，2H，J＝11.7，2.8Hz)，1.78-1.57(m，7H)，1.19(d，6H，J＝6.2Hz).
3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基氨基甲酸芐酯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60-7.30(m，9H)，7.08(dt，1H，J＝7.5，1.4Hz)，5.34(s，2H)， 4.09(五重峰，1H，J＝5.7Hz)，3.30-3.10(m，4H)，2.65(t，2H，J＝7.8Hz)，2.28(dt，2H，J＝12，1.4Hz)，2.07-1.85(m，7H).
N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-甲氧基苯基}-2-甲基丙酰胺ESMS m/e334.6(M+H)+。N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-甲氧基苯基}丁酰胺1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.46-7.57(m，1H)，6.97(s，1H)，6.77(d，1H，J＝8.8Hz)，3.88-3.80(m，2H)，3.78(s，3H)，3.12-2.74(m，4H)，2.46(t2H，J＝6.6Hz)，2.39(t，2H，J＝7.3Hz)，2.07-1.94(m，2H)，1.87-1.44(m，9H)，1.02(t，3H，J＝7.4Hz).
N-{5-[1-(3-氨基丙基)-4哌啶基]-2-羥基苯基}-2-甲基丙酰胺1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.12-6.08(m，1H)，7.70-7.66(m，2H)，7.44(d，1H，J＝2.2Hz)，2.79-2.55(m，3H)，2.39-2.28(m，3H)2.26(d，2H，J＝11.6Hz)，1.98(dt，2H，J＝12，2.5Hz)，1.74-1.53(m，6H)，1.11(d，6H，J＝6.8Hz).
流程4的通用方法步驟1N-(3-{1-[(3R)-3-羥基-3-苯基丙基]-4-哌啶基}苯基)-2-甲基丙酰胺在室溫下，向25mL RB燒瓶中，加入(R)-(+)-3-氯-1-苯基-1-丙醇(0.545g，3.19mmol，99％ee，Aldrich Chemical Co.)、2-甲基-N-[3-(4-哌啶基)苯基]丙酰胺(0.748g，3.04mmol)、碳酸鉀(0.420g，3.04mmol)、碘化鈉(0.684g，4.56mmol)和DMF(6.0mL)。在100℃攪拌3小時后，TLC顯示反應完成。讓反應混合物冷卻至室溫，傾入到水(50mL)中，然后水層用二氯甲烷萃取(3×20mL)。合并的有機萃取液用鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4干燥并減壓濃縮。殘余物用快速色譜法純化(1∶1＝己烷∶乙酸乙酯并含1％異丙胺)，得到所需產物(1.09g，收率94％)，為淺黃色固體1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(s，1H)，7.46-7.35(m，6H)，7.27(m，2H)，6.98(表觀d，1H，J＝7.6Hz)，5.02(表觀dd，1H，J＝4.4，8.1Hz)，3.18(表觀dd，2H，J＝2.5，12.5Hz)，2.74(m，2H)，2.50(m，2H)，2.30-2.10(m，6H)，1.80(m，2H)，1.25(d，6H，J＝7.1Hz)；ESMS m/e381.2(M+H)+.
步驟2參見流程8-10的通用偶聯條件。
流程5的通用方法步驟12-[(1S)-3-氯-1-苯基丙基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮按照Srebnik，M.；Ramachandran，P.V.；Brown，H.C.J.Org.Chem.1988，53，2916-2920描述的通用方法來制備。將鄰苯二甲酰亞胺(0.147g，1.0mmol)、(R)-(+)-3-氯-1-苯基-1-丙醇(0.171g，1.0mmol)、三苯膦(0.262g，1.0mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(0.174g，1.0mmol)的5.0mL THF在室溫下攪拌24小時。反應混合物經真空濃縮。殘余物用戊烷洗滌(3×50mL)，將合并的戊烷萃取液濃縮，然后用色譜法進行純化(硅膠，己烷∶EtOAc＝8∶1作為洗脫液)，得到所需產物(0.121g，50％)，為黃色固體
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82(表觀dd，2H，J＝2.9Hz)，7.70(表觀dd，2H，J＝2.9Hz，7.56(m，2H)，7.39-7.27(m，3H)，5.64(表觀dd，1H，J＝7.0，9.2Hz)，3.57(m，2H)，3.05(m，1H)，2.82(七重峰，1H，J＝7.0Hz)；ESMS m/e300.1(M+H)+.
步驟2N-(3-{1-[(3S)-3-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-3-苯基丙基]-4-哌啶基}苯基)-2-甲基丙酰胺將碳酸鉀(29.2mg，0.211mmol)、碘化鈉(47.5mg，0.317mmol)、2-甲基-N-[3-(4-哌啶基)苯基]丙酰胺(51.8mg，0.211mmol)和2-[(1S)-3-氯-1-苯基丙基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(63.1mg，0.211mmol)的DMF(5.0mL)的混合物在100℃攪拌3小時，此時TLC表明，反應已完成。讓反應混合物冷卻至室溫，傾入到水(50mL)中，然后水層用二氯甲烷萃取(3×30mL)。合并的有機萃取液用鹽水(30mL)洗滌，經MgSO4干燥并減壓濃縮。粗產物用制備TLC純化[2.5％NH3(2.0M的甲醇溶液)的CHCl3]，得到所需產物(74.1mg，77％)，為粘稠油狀物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.83(表觀dd，2H，J＝2.9Hz)，7.89(表觀dd，2H，J＝2.9Hz)，7.56(表觀dt，3H，J＝2.9，7.3Hz)，7.33(m，4H)，7.21(t，1H，J＝7.8Hz，7.09(s，1H)，6.81(表觀d，1H，J＝7.8Hz)，5.49(表觀dd，1H，J＝5.5，9.5Hz)，2.98(d，1H，J＝9.5Hz)，2.87(m，2H)，2.50(七重峰，1H，J＝6.7Hz)，2.40-2.35(m，4H)，1.94(m，2H)，1.70-1.50(m，4H)，1.25(d，6H，J＝7.9Hz)；ESMS m/e510.4(M+H)+.
步驟3參見流程3/方法B的通用脫保護條件。
步驟4參見流程8-10的通用偶聯條件。
流程6的通用方法雙(4-氟苯基)乙酸.氟苯(13.6g，0.142mol)和乙醛酸一水合物(2.35g，0.0255mol)溶于溫熱的乙酸(30.0mL)中。將混合物在冰/水浴中冷卻，并滴加濃硫酸(20.0mL)達0.5小時。所得濃紅色稠懸浮液在80℃攪拌12小時，然后冷卻至室溫。加入水(300mL)并用氫氧化鉀小片和10％KOH溶液將pH調至3。水溶液用乙酸乙酯萃取(3×100mL)，然后合并的有機萃取液用鹽水(100mL)洗滌并經硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到所需產物(5.18g，82％)，為紅色固體，該固體無需進一步純化就可用于下一步驟1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.45(br s，1H)，7.31-7.25(m，4H)，7.06-7.0(m，4H)，5.01(s，1H).
流程7的通用方法雙(4-甲基苯基)乙酸.向250mL RB燒瓶中，加入4，4′-二甲基二苯基甲醇(1.06g，5.00mmol)和97％硫酸(44.0mL)。混合物用冰/水浴冷卻至15℃，然后在0.5小時通過附加的漏斗滴加甲酸(12.0mL)。所得泡沫溶液在15℃攪拌2小時。加入水(300mL)并用氫氧化鉀小片和10％KOH溶液將pH調至3。水溶液用乙酸乙酯萃取(3×100mL)，然后合并的有機萃取液用鹽水(100mL)洗滌并經硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到所需產物(0.281g，26％)為淺黃色固體，該固體無需進一步純化就可用于下一步驟1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.28-6.99(m，8H)，6.96(br s，1H)，4.94(s，1H)，2.29(s，6H).
流程8的通用方法N-[3-(1-{3-[(二苯基乙酰基)氨基]丙基}-4-哌啶基)苯基]-2-甲基丙酰胺。將2，2-二苯基乙酰氯(0.300mmol，69.2mg)、N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}-2-甲基丙酰胺(0.250mmol，75.8mg)和三乙胺(0.500mmol，50.5mg)的混合物溶于THF(2.00mL)中，然后在室溫下，將混合物在Orbital J-KEM搖床上振蕩12小時。反應混合物經真空濃縮，殘余物用制備TLC純化(硅膠，CH2Cl2∶NH3(2.0M的MeOH)100∶5)，得到所需產物(83.3mg，收率62％)1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.51(s，1H)，7.33-7.21(m，13H)，6.94(m，2H)，4.88(s，1H)，3.39(t，2H，J＝5.6Hz)，2.93(d，2H，J＝11.3Hz)，2.52-2.36(m，4H)，1.97(t，2H，J＝11.3Hz)，1.83-1.58(m，6H)，1.24(d，6H，J＝7.6Hz)；
C32H39N3O2+HCl+0.19CHCl3的分析計算值C，69.44；H，7.27；N，7.55。實測值C，69.44；H，7.43；N，7.43；ESMS m/e498.4(M+H)+。
流程9的通用方法N-(3-{4-[3-(異丁酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)-2，2-二苯基丙酰胺.將2，2-二苯基丙酸(0.200mmol，45.2mg)、N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}-2-甲基丙酰胺(0.200mmol，60.7mg)、1-[3-(二甲氨基)丙基]3-乙基碳二亞胺(EDC，0.400mmol，62.0mg)和4-二甲氨基吡啶(5.00mg)的混合物溶于CH2Cl2/DMF(1.00/0.100mL)中，然后在室溫下，將混合物在Orbital J-KEM搖床上振蕩12小時。反應混合物經真空濃縮，用制備TLC純化[硅膠，CH2Cl2∶NH3(2.0M的MeOH)100∶5]，得到所需產物(43.8mg，收率42％)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50-7.43(br，1H)，7.43-7.39(br，1H)， 7.39-7.18(m，12H)，6.89(d，1H，J＝7.7Hz)，6.23(br，1H)3.42-3.32(M，2H)，2.85(d，2H，J＝10.8Hz)，2.50(五重峰，1H，J＝7.4Hz)，2.45-2.36(m，1H)，2.28(t，2H，J＝6.4Hz)，1.99(s，3H)，1.96-1.82(m，2H)，1.78-1.60(m，4H)，1.60-1.47(m，2H)，1.23(d，6H，J＝7.0Hz)；ESMS m/e512.4[M+H]+.
流程10的通用方法在聚丙烯Robbins “Reactor Blocks”48孔板上構建酰胺文庫。
將PS-CDI樹脂(300mg，2.00當量，購自Argonaut Technologies)放入該“Reactor Blocks”48孔板的每孔中。向每孔加入胺(0.200mmol)和羧酸(0.22mmol)的3.00mL CH2Cl2和DMF(10∶1)。密封Reactor Blocks并在Robbins烤箱(FlexChem)中在室溫下旋轉12小時。溶液平行過濾到Robbins接收板中，然后樹脂用CH2Cl2(2.0mL)和MeOH(1.0mL)洗滌。濾液和洗滌液經減壓濃縮，得到所需產物，用1H NMR和ESMS進行分析。
2-(4-氯苯基)-2-甲基-N-(3-{4-[3-(丙酰氨基)苯基-1-哌啶基}丙基)丙酰胺按照流程10中概述的通用方法，采用2-(4-氯苯基)-2-甲基丙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}丙酰胺來制備
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(s，1H)，7.50(s，1H)，7.34-7.19(m，6H)，6.96(d，1H，J＝7.8Hz)，6.72-6.67(m，1H)，3.42(q，2H，J＝7.1Hz)，3.31(q，3H，J＝5.4Hz)，2.49-2.35(m，5H)，2.08-1.95(m，2H)，1.82-1.74(m，2H)，1.71-1.62(m，3H)，1.56(s，6H)，1.24(t，3H，J＝7.8Hz)；ESMS m/e470.3[M+H]+.
流程11的通用方法(4S)-3-[(4-氟苯基)乙酰基]-4-異丙基-1，3-噁唑烷-2-酮在氬氣下，在-78℃，向(4S)-4-異丙基-1，3-噁唑烷-2-酮(2.0g，15.5mmol)的無水THF(20mL)溶液中，滴加2.5 M n-BuLi的己烷(6.2mL，15.5mmol)溶液。在-78℃攪拌15分鐘后，加入(4-氟苯基)乙酰氯(2.55mL，18.6mmol)。所得反應混合物在-78℃攪拌30分鐘，然后在0℃攪拌15分鐘，用飽和NH4Cl(5mL)猝滅并經真空濃縮。殘余物溶于EtOAc(100mL)，用飽和Na2CO3洗滌，接著用鹽水洗滌，經MgSO4干燥，過濾并真空濃縮。粗產物用快速色譜法進行純化(10％-15％EtOAc/己烷)，得到2.83g(10.7mmol，69％)(4S)-3-[(4-氟苯基)乙酰基]-4-異丙基-1，3-噁唑烷-2-酮1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30-7.25(m，2H)，7.10(t，2H，J＝8.5Hz)，4.46-4.41(m，1H)，4.36-4.15(m，4H)， 2.40-2.28(m，1H)，0.88(d，3H，J＝7.6Hz)，0.79(d，3H，J＝7.6Hz)；ESMS m/e266.2(M+H)+.
(4S)-3-[(4-氯苯基)乙酰基]-4-異丙基-1，3-噁唑烷-2-酮在氬氣下，在-78℃，向(4S)-4-異丙基-1，3-噁唑烷-2-酮(2.0g，15.5mmol)的無水THF(20mL)溶液中，滴加2.5 M n-BuLi的己烷(6.2mL，15.5mmol)溶液。在-78℃攪拌15分鐘后，加入(4-氯苯基)乙酰氯(2.70mL，21.8mmol)。所得反應混合物在-78℃攪拌30分鐘，然后在0℃攪拌15分鐘，用飽和NH4Cl(5mL)猝滅并經真空濃縮。殘余物溶于EtOAc(100mL)，用飽和Na2CO3洗滌，接著用鹽水洗滌，經MgSO4干燥，過濾并真空濃縮。粗產物用快速色譜法進行純化(10％-15％EtOAc/己烷)，得到2.33g(8.29mmol，53％)(4S)-3-[(4-氯苯基)乙酰基]-4-異丙基-1，3-噁唑烷-2-酮
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31-7.22(m，4H)，4.45-4.41(m，1H)，4.35-4.16(m，4H)，2.39-2.29(m，1H)，0.89d，3H，J＝7.2Hz)，0.80(d，3H，J＝7.2Hz)；ESMS m/e282.2(M+H)+.
(4R)-3-[(4-氟苯基)乙酰基]-4-異丙基-1，3-噁唑烷-2-酮在氬氣下，在-78℃，向(4R)-4-異丙基-1，3-噁唑烷-2-酮(5.2g，40.3mmol)的無水THF(100mL)溶液中，滴加2.5 M n-BuLi的己烷(17.0mL，42.5mmol)溶液。在-78℃攪拌15分鐘后，加入(4-氟苯基)乙酰氯(6.34mL，46.4mmol)。所得反應混合物在-78℃攪拌30分鐘，然后在0℃攪拌15分鐘，用飽和NH4Cl(15mL)猝滅并經真空濃縮。殘余物溶于EtOAc(200mL)中并用飽和Na2CO3洗滌，接著用鹽水洗滌，經MgSO4干燥，過濾并真空濃縮。粗產物用快速色譜法進行純化(10％-15％EtOAc/己烷)，得到8.35g(31.5mmol，78％)(4R)-3-[(4-氟苯基)乙酰基]-4-異丙基-1，3-噁唑烷-2-酮1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30-7.25(m，2H)，7.10(t，2H，J＝8.5Hz)，4.46-4.41(m，1H)，4.36-4.15(m，4H)，2.40-2.28(m，1H)，0.88(d，3H，J＝7.6Hz)，0.79(d，3H，J＝7.6Hz)；ESMS m/e266.1(M+H)+.
(4R)-3-[(4-氯苯基)乙酰基]-4-異丙基-1，3-噁唑烷-2-酮在氬氣下，在-78℃，向(4R)-4-異丙基-1，3-噁唑烷-2-酮(5.3g，41.1mmol)的無水THF(100mL)溶液中，滴加2.5 M n-BuLi的己烷(17.0mL，42.5mmol)溶液。在-78℃攪拌15分鐘后，加入(4-氯苯基)乙酰氯(2.70mL，21.8mmol)。所得反應混合物在-78℃攪拌30分鐘然后在0℃攪拌15分鐘，用飽和NH4Cl(15mL)猝滅并經真空濃縮。殘余物溶于EtOAc(200mL)中并用飽和Na2CO3洗滌，接著用鹽水洗滌，經MgSO4干燥，過濾并真空濃縮。粗產物用快速色譜法進行純化(10％-15％EtOAc/己烷)，得到6.48g(23.1mmol，56％)(4R)-3-[(4-氯苯基)乙酰基]-4-異丙基-1，3-噁唑烷-2-酮1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31-7.22(m，4H)，4.45-4.41(m，1H)，4.35-4.16(m，4 H)，2.39-2.29(m，1H)，0.89d，3H，J＝7.2HZ)，0.80(d，3H，J＝7.2Hz)；ESMS m/e282.1(M+H)+.
(4S)-3-[(2S)-2-(4-氟苯基)丙酰基]-4-異丙基-1，3-噁唑烷-2-酮在氬氣下，在-78℃，向(4S)-3-[(4-氟苯基)乙酰基]-4-異丙基-1，3-噁唑烷-2-酮(2.81g，10.6mmol)的無水THF(40mL)溶液中，在10分鐘內滴加1.0M NaHMDS的THF(11.7mL，11.7mmol)溶液。在-78℃攪拌1小時后，加入MeI(3.30mL，53.0mmol)。所得反應混合物在-78℃攪拌1小時，再在-40℃攪拌2小時，用HOAc(32mmol)的乙醚(20mL)猝滅，經硅藻土過濾。濾液經真空濃縮，將殘余物溶于CH2Cl2(100mL)中并用H2O洗滌，接著用鹽水洗滌，經MgSO4干燥，過濾并真空濃縮。粗產物用快速色譜法進行純化(5％-10％EtOAc/己烷)，得到2.40g(8.60mmol，81％)(4S)-3-[(2S)-2-(4-氟苯基)丙酰基]-4-異丙基-1，3-噁唑烷-2-酮1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34-7.31(m，2H)7.02-6.96(m，2H)，5.13(q，1H，J＝7.7Hz)，4.38-4.33(m，1H)，4.18-4.13(m，2H)2.48-2.37(m，1H)，1.49(d，3H，J＝7.3Hz)，0.91(表觀t，6H，J＝6.9Hz)；ESMS m/e280.2(M+H)+.
(4S)-3-[(2S)-2-(4-氯苯基)丙酰基]-4-異丙基-1，3-噁唑烷-2-酮在氬氣下，在-78℃，向(4S)-3-[(4-氯苯基)乙酰基]-4-異丙基-1，3-噁唑烷-2-酮(1.07g，3.81mmol)的無水THF(30mL)溶液中，在10分鐘內滴加1.0M NaHMDS的THF(4.20mL，4.20mmol)溶液。在-78℃攪拌1小時后，加入MeI(1.19mL，19.1mmol)。所得反應混合物在-78℃攪拌1小時，再在-40℃攪拌2小時，用HOAc(11.4mmol)的乙醚(20mL)猝滅，經硅藻土過濾。濾液經真空濃縮，將殘余物溶于CH2Cl2(50mL)中并用H2O洗滌，接著用鹽水洗滌，經MgSO4干燥，過濾并真空濃縮。粗產物用快速色譜法進行純化(5％-10％EtOAc/己烷)，得到0.68g(2.30mmol，60％)(4S)-3-[(2S)-2-(4-氯苯基)丙酰基]-4-異丙基-1，3-噁唑烷-2-酮1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30-7.23(m，4H)，5.11(q，1H，J＝7.9Hz)，4.35(五重峰，1H，J＝3.7Hz)，4.16-4.09(m，2H)，2.46-2.36(m，1H)，1.49(d，3H，J＝7.3Hz)，0.91(表觀t，6H，J＝6.9Hz)；ESMS m/e296.2(M+H)+.
(4R)-3-[(2R)-2-(4-氟苯基)丙酰基]-4-異丙基-1，3-噁唑烷-2-酮在氬氣下，在-78℃，向(4R)-3-[(4-氟苯基)乙酰基]-4-異丙基-1，3-噁唑烷-2-酮(4.24g，16.0mmol)的無水THF(80mL)溶液中，在10分鐘內滴加1.0M NaHMDS的THF(17.6mL，17.6mmol)溶液。在-78℃攪拌1小時后，加入MeI(5.0mL，80.0mmol)。所得反應混合物在-78℃攪拌1小時，再在-40℃攪拌2小時，用HOAc(48mmol)的乙醚(20mL)猝滅，經硅藻土過濾。濾液經真空濃縮，然后殘余物溶于CH2Cl2(200mL)中并用H2O洗滌，接著用鹽水洗滌，經MgSO4干燥，過濾并真空濃縮。粗產物用快速色譜法進行純化(5％-10％EtOAc/己烷)，得到2.59g(9.28mmol，58％)(4R)-3-[(2R)-2-(4-氟苯基)丙酰基]-4-異丙基-1，3-噁唑烷-2-酮1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34-7.31(m，2H)，7.02-6.96(m，2H)，5.13(q，1H，J＝7.7Hz)，4.38-4.33(m，1H)，4.18-4.13(m，2H)，2.48-2.37(m，1H)，1.49(d，3H，J＝7.3Hz)，0.91(表觀t，6H，J＝6.9Hz)；ESMS m/e280.2(M+H)+.
(4R)-3-[(2R)-2-(4-氯苯基)丙酰基]-4-異丙基-1，3-噁唑烷-2-酮在氬氣下，在-78℃，在10分鐘內，向(4R)-3-[(4-氯苯基)乙酰基]-4-異丙基-1，3-噁唑烷-2-酮(2.80g，9.96mmol)的無水THF(80mL)溶液中，滴加1.0M NaHMDS的THF(11.0mL，11.0mmol)溶液。在-78℃攪拌1小時后，加入MeI(1.9mL，30.0mmol)。所得反應混合物在-78℃攪拌1小時，再在-40℃攪拌2小時，用HOAc(30.0mmol)的乙醚(20mL)猝滅，經硅藻土過濾。濾液經真空濃縮，然后殘余物溶于CH2Cl2(100mL)中并用H2O洗滌，接著用鹽水洗滌，經MgSO4干燥，過濾并真空濃縮。粗產物用快速色譜法進行純化(5％-10％EtOAc/己烷)，得到1.58g(5.35mmol，54％)(4R)-3-[(2R)-2-(4-氯苯基)丙酰基]-4-異丙基-1，3-噁唑烷-2-酮1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30-7.23(m，4H)，5.11(q，1H，J＝7.9Hz)，4.35(五重峰1H，J＝3.7Hz)，4.16-4.09(m，2H)，2.46-2.36(m，1H)，1.49(d，3H，J＝7.3Hz)，0.91(表觀，t，6H，J＝6.9Hz)；ESMS m/e296.1(m+H)+.
(2S)-2-(4-氟苯基)丙酸在0℃，向(4S)-3-[(2S)-2-(4-氟苯基)丙酰基]-4-異丙基-1，3-噁唑烷-2-酮(2.40g，8.60mmol)的160mL THF/H2O(3∶1)溶液中，加入30％H2O2(7.8mL，68.8mmol)，接著加入LiOH(722mg，17.2mmol)。所得混合物在0℃攪拌2小時，并在0℃用1.5NNa2SO3水溶液(51mL)猝滅過量的過氧化物。用NaHCO3水溶液緩沖至pH 9-10并蒸發THF后，通過EtOAc萃取(50mL×3)回收噁唑烷酮手性助劑。水層用3N HCl酸化并用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經MgSO4干燥，過濾并真空濃縮，得到0.92g(5.47mmol，64％)(2S)-2-(4-氟苯基)丙酸；[α]D＝+70°(C＝1，MeOH)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.2-11.4(br，1H)，7.31-7.24(m，2H)，7.04-6.97(m，2H)，3.72(q，1H，J＝7.3Hz)，1.49(d，3H，J＝7.3Hz)；ESMS m/e167.2(M-H)+.
(2S)-2-(4-氯苯基)丙酸在0℃，向(4S)-3-[(2S)-2-(4-氯苯基)丙酰基]-4-異丙基-1，3-噁唑烷-2-酮(678mg，2.30mmol)的45mL THF/H2O(3∶1)溶液中，加入30％H2O2(2.1mL，18.4mmol)，接著加入LiOH(193mg，4.6mmol)。所得混合物在0℃攪拌2小時，并在0℃用1.5N Na2SO3水溶液(51mL)猝滅過量的過氧化物。用NaHCO3水溶液緩沖至pH 9-10并蒸發THF后，通過EtOAc萃取(50mL×3)回收噁唑烷酮手性助劑。水層用3N HCl酸化并用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經MgSO4干燥，過濾并真空濃縮，得到0.36g(1.96mmol，85％)(2S)-2-(4-氯苯基)丙酸[α]D＝+67°(C＝1，MeOH)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.2-10.8(br，1H)，7.32-7.23(m，4H)，3.72(q，1H，J＝7.3Hz)，1.50(d，3H，J＝7.3Hz)；ESMS m/e1832(M-H)+.
(2R)-2-(4-氟苯基)丙酸在0℃，向(4R)-3-[(2R)-2-(4-氟苯基)丙酰基]-4-異丙基-1，3-噁唑烷-2-酮(2.59g，9.28mmol)的160mLTHF/H2O(3∶1)溶液中，加入30％H2O2(8.4mL，74.2mmol)，接著加入LiOH(780mg，18.6mmol)。所得混合物在0℃攪拌2小時，并在0℃用1.5N Na2SO3水溶液(54mL)猝滅過量的過氧化物。用NaHCO3水溶液緩沖至pH 9-10并蒸發THF后，通過EtOAc萃取(50mL×3)回收噁唑烷酮手性助劑。水層用3N HCl酸化并用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經MgSO4干燥，過濾并真空濃縮，得到1.43g(8.51mmol，92％)(2R)-2-(4-氟苯基)丙酸D＝-61.5°(C＝1.04，MeOH)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.2-11.4(br，1H)，7.31-7.24(m，2H)，7.04-6.97(m，2H)，3.72(q，1H，J＝7.3Hz)，1.49(d，3H，J＝7.3Hz)；ESMSm/e167.2(M-H)+.
(2R)-2-(4-氯苯基)丙酸在0℃，向(4R)-3-[(2R)-2-(4-氯苯基)丙酰基]-4-異丙基-1，3-噁唑烷-2-酮(1.58g，5.35mmol)的45mL THF/H2O(3∶1)溶液中，加入30％H2O2(4.9mL，42.8mmol)，接著加入LiOH(449mg，10.7mmol)。所得混合物在0℃攪拌2小時，并在0℃用1.5N Na2SO3水溶液(31mL)猝滅過量的過氧化物。用NaHCO3水溶液緩沖至pH 9-10并蒸發THF后，通過EtOAc萃取(50mL×3)回收噁唑烷酮手性助劑。水層用3N HCl酸化并用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經MgSO4干燥，過濾并真空濃縮，得到0.97g(5.27mmol，98％)(2R)-2-(4-氯苯基)丙酸；[α]D＝-64.8°(C＝1.05，MeOH)1H NMR(400MHz.CDCl3)δ12.2-10.8(br，1H)，7.32-7.23(m，4H)，3.72(q，1H，J＝7.3Hz)，1.50(d，3H，J＝7.3Hz)；ESMS m/e183.2(M-H)+.
流程12的通用方法中間體RCOOH是市售的，或者可以從本領域技術人員已知的各種中間體制備而來。例如，α-取代的芳基乙酸可以通過相應的α-取代芳基乙腈或α-取代的芳基乙酸酯水解而制備(Rieu等，1986.Tetrahedron 42(15)4095-4131，所述參考文獻通過引用結合到本文中)。
對映體純的取代芳基乙酸可以通過不對稱合成或酶動力學拆分來制備(Evans，載于Asymmetric Synethesis，Morrison主編，1984.第3卷，Academic Press，New York；Li等，2001.TetrahedronAsymmetry 12，3305-3312，所述參考文獻通過引用結合到本文中)。
對映體純的α-羥基羧酸可以通過不對稱合成或動力學拆分來制備(Chang等，1999.Org.Lett.13 2061-2063；Deng等，2002.J.Am.Chem.Soc.124(12)2870-2871；Bull等，2003.TetrahedronAsymmetry 14，1407-1446，所述參考文獻通過引用結合到本文中)。
對映體的純度可以通過NMR或HPLC來確定(Parker，1991.Chem.Rev.91 1441-1457，所述參考文獻通過引用結合到本文中)。在文獻中已知許多制備酸中間體的其它方法，本領域技術人員可以采用這些方法來制備它們。
流程13的通用方法步驟1一個25mL RB燒瓶中，裝有乙基碘(1.00mmol，156mg)、N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}-2-甲基丙酰胺(1.00mmol，303mg)、叔丁醇鈉(2.00mmol，192mg)和THF(5.00mL)。在室溫下，將混合物在Orbital J-KEM搖床上振搖12小時。反應混合物經真空濃縮并用制備TLC進行純化[硅膠，CH2Cl2∶NH3(2.0M的MeOH)100∶5]，得到所需產物(28.5mg，收率9％)1H NMR(400MHZ，CDCl3)δ7.47(s，1H)，7.40-7.30(m，1H)，7.23-7.19(m，1H)，7.01-6.95(m，2H)，3.70(q，2H，J＝6.0Hz)，3.10-3.02(m，2H)，2.81-2.75(m，2H)，2.50-2.41(m，4H)，2.09-2.01m，2H)，1.83-1.67(m，3H)，1.24(d，7H，J＝6.0Hz)，1.08(t，3H，J＝6.0Hz).
步驟2參見流程9。
流程14的通用方法N-(3-溴丙基)-2，2-二苯基乙酰胺向3-溴丙胺氫溴酸鹽(2.91g，13.3mmol)的10mL CH2Cl2的攪拌混合物中，加入2.8mL三乙胺(20.0mmol)。反應混合物在室溫下攪拌10分鐘，接著加入二苯基乙酰氯(2.56g，11.1mmol)和三乙胺(2.8mL，20mmol)的CH2Cl2(10mL)。反應混合物在室溫下攪拌40分鐘，然后周200mL CH2Cl2稀釋。溶液用0.5N HCl水溶液(100mL×3)、水(50mL)、NaHCO3(飽和，100mL)和NaCl(飽和)洗滌，經MgSO4干燥。除去溶劑，得到為淺黃色固體的粗產物(3.33g，91％)，該產物無需進一步純化就可以用于下一步驟1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56-7.45(m，.10H)，5.88-6.69(br，1H)，4.92(s，1H)，3.47-3.39(m，2H)，3.35(t，2H，J＝6.4Hz)，2.16-1.98(m，2H).
N-[4-(1-{3-[(二苯基乙酰基)氨基]丙基}-4-哌啶基)苯基]-2-甲基丙酰胺將2-甲基-N-[4-(4-哌啶基)苯基]丙酰胺(50.0mg，2.0mmol)、N-(3-溴丙基)-2，2-二苯基乙酰胺(64.2mg，0.2mmol)、K2CO3(55.0mg，4.0mmol)和NaI(45.0mg，0.3mmol)的2mL DMF的混合物在室溫下攪拌10分鐘，接著加熱至80-90℃達12小時。讓反應混合物冷卻至室溫，用制備TLC純化(硅膠，EtOAc/NH3(2M的MeOH)；95∶5)，得到N-[4-(1-{3-[(二苯基乙酰基)氨基]丙基}-4-哌啶基)苯基]-2-甲基丙酰胺(15.7mg，32％，無色油狀物)ESMS m/e498.3(M+H)+。
流程15的通用方法N-{3-[4-(3-氨基苯基)-1-哌啶基]}-2，2-二苯基乙酰胺在室溫下，一個裝備了氫氣瓶的25mL RB燒瓶中，裝有3-(1-{3-[(二苯基乙酰基)氨基]丙基}-4-哌啶基)苯基氨基甲酸芐酯(78.7mg，0.140mmol)、Pd/C(10mol％，14.8mg)和乙醇(2.00mL)。所得混合物在室溫下攪拌12小時并通過硅藻土墊過濾。該硅藻土用二氯甲烷洗滌(3×5mL)，然后濾液經真空濃縮。殘余物用制備TLC進行純化[硅膠，CH2Cl2∶NH3(2.0M的MeOH)100∶5]，得到N-{3-[4-(3-氨基苯基)-1-哌啶基]}-2，2-二苯基乙酰胺1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34-7.08(m，15H)，4.59(s，1H)，3.38-3.31(m，1H)，3.24-3.15(m，2H)，2.71-2.84(m，1H)，2.49-2.28(m，3H)， 2.08-1.89(m，3H)，1.84-1.49(m，6H)；ESMS m/e428.3(M+H)+.
流程16的通用方法1-溴-2，4-二氟-5-硝基苯在0℃，向1-溴-2，4-二氟苯(6.0mL，53.0mmol)的濃H2SO4(38.5mL)的懸浮液中滴加內部溫度保持在20℃以下的濃HNO3(34.0mL)。所得混合物在0℃攪拌30分鐘，然后緩慢傾入到冰水中，同時劇烈攪拌。分離水相并用EtOAc萃取。合并的有機萃取液用5％KOH水溶液和鹽水洗滌，經MgSO4干燥并濃縮，得到12.2g(51.5mmol，97％)1-溴-2，4-二氟-5-硝基苯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.39(t，1H，J＝7.4Hz)，7.13(dd，1H，J＝7.7，10.3Hz).
2-溴-1，3，5-三氟-4-硝基苯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.05-6.98(m，1H)；ESMS m/e256.2(M+H)+.
5-溴-2，4-二氟苯胺向1-溴-2，4-二氟-5-硝基苯(5.04g，21.3mmol)的EtOH(100mL)、THF(50mL)、NH4Cl(飽和)(25mL)和H2O(25mL)的溶液中加入鐵粉(5.0g，89.5mmol)。混合物回流2小時，然后通過硅藻土過濾。濾墊用EtOAc洗滌(3×50mL)。濃縮濾液，讓殘余物在EtOAc和鹽水之間分配。有機層經MgSO4干燥并濃縮。用快速色譜法進行純化(5-10％EtOAc/己烷)，得到2.6g(59％)5-溴-2，4-二氟苯胺ESMS m/e208.2(M+H)+。
3-溴-2，4，6-三氟苯胺1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.85-6.76(m，1H)，3.78-3.51(br，2H).
N-(5-溴-2，4-二氟苯基)-2-甲基丙酰胺在0℃，向2.6g(12.6mmol)5-溴-2，4-二氟苯胺和2.1mL(15.1mmol)三乙胺的50mL THF溶液中，緩慢加入1.6mL(15.1mmol)異丁酰氯。反應混合物在室溫下攪拌2小時，然后真空濃縮。殘余物溶于EtOAc中并用H2O、飽和Na2CO3水溶液和鹽水洗滌。有機層經MgSO4干燥并經真空濃縮，得到3.3g(11.8mmol，94％)N-(5-溴-2，4-二氟苯基)-2-甲基丙酰胺ESMS m/e278.1(M+H)+。
N-(3-溴-2，4，6-三氟苯基)-2-甲基丙酰胺ESMS m/e296.3(M+H)+。
4-[2，4-二氟-5-(異丁酰氨基)苯基]-3，6-二氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯在氬氣下，在室溫下，向裝有4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3，6-二氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯(3.31g，10.7mmol)、K2CO3(4.44g，32.1mmol)和PdCl2dppf(870mg，1.07mmol)的250mLRB燒瓶中，加入N-(5-溴-2，4-二氟苯基)-2-甲基丙酰胺(3.28g，11.8mmol)的DMF(100mL)溶液。在氬氣下，將混合物加熱至80℃過夜，冷卻至室溫，通過硅藻土過濾，然后將硅藻土用EtOAc洗滌(3×20mL)。濾液用H2O(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經MgSO4干燥，過濾并真空濃縮。粗產物用快速色譜法進行純化(10％-20％EtOAc/己烷)，得到2.4g(6.31mmol，59％)4-[2，4-二氟-5-(異丁酰氨基)苯基]-3，6-二氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯ESMS m/e379.3(M-H)+。
4-[2，4，6-三氟-3-(異丁酰氨基)苯基]-3，6-二氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯ESMS m/e397.6(M-H)+。
4-[2，4-二氟-5-(異丁酰氨基)苯基]-1-哌啶甲酸叔丁酯4-[2，4-二氟-5-(異丁酰氨基)苯基]-3，6-二氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯(2.40g，6.31mmol)和10％Pd/C(500mg)的EtOAc(40.0mL)和MeOH(10.0mL)溶液在室溫下氫化(200psi)過夜。反應混合物通過硅藻土過濾，用乙醇洗滌(3×10mL)。合并的萃取液經真空濃縮，得到2.04g(5.34mmol，85％)4-[2，4-二氟-5-(異丁酰氨基)苯基]-1-哌啶甲酸叔丁酯ESMSm/e383.2(M+H)+。
N-[2，4-二氟-5-(4-哌啶基)苯基]-2-甲基丙酰胺在室溫下，向4-[2，4-二氟-5-(異丁酰氨基)苯基]-1-哌啶甲酸叔丁酯(6.54g，17.1mmol)的1，4-二噁烷(40.0mL)溶液中，加入4M HCl的1，4-二噁烷(160mL)。反應混合物攪拌1小時，然后真空濃縮。殘余物溶于100mL H2O中，然后用10％KOH溶液(50mL)堿化。水層用CHCl3/i-PrOH萃取(3∶1，3×150mL)。合并的有機萃取液用鹽水洗滌，經MgSO4干燥，過濾并真空濃縮，得到4.72g(16.7mmol，98％)N-[2，4-二氟-5-(4-哌啶基)苯基]-2-甲基丙酰胺ESMS m/e283.3(M+H)+。
2-甲基-N-[2，4，6-三氟-3-(1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)苯基]丙酰胺ESMS m/e299.5(M+H)+。2-甲基-N基-[2，4，6-三氟-3-(4-哌啶基)苯基]丙酰胺ESMS m/e301.3(M+H)+。
流程17的通用方法5-溴-3-吡啶基氨基甲酸芐酯向5-溴煙酸(20.0g，99.0mmol)的甲苯(200mL)懸浮液中，加入二苯基磷酰基疊氮化物(25.6mL，118.8mmol)和Et3N(16.6mL，118.8mmol)。在室溫下攪拌30分鐘后，加入芐醇(15.4mL，148.5mmol)。所得混合物在室溫下攪拌1小時，然后回流過夜。冷反應混合物用H2O、NaHCO3和鹽水洗滌，經MgSO4干燥并濃縮。用快速色譜法純化(15-50％EtOAc/己烷)，得到22.2g(72.5mmol，73％)5-溴-3-吡啶基氨基甲酸芐酯ESMS m/e307.0(M+H)+。
4-{5-[(苯基甲氧基)羰基氨基]-3-吡啶基}-1，2，5，6-四氫吡啶甲酸叔丁酯ESMS m/e410.2(M+H)+。4-(5-氨基-3-吡啶基)-1-哌啶甲酸叔丁酯ESMS m/e278.3(M+H)+。4-[5-(異丁酰氨基)-3-吡啶基]-1-哌啶甲酸叔丁酯ESMS m/e348.3(M+H)+。2-甲基-N-[5-(4-哌啶基)-3-吡啶基]丙酰胺ESMS m/e248.3(M+H)+。
流程18的通用方法雙(4-氟苯基)(羥基)乙酸向從10.2g KOH和50ml 50％EtOH制備的溶液中，加入1，2-雙(4-氟苯基)-1，2-乙二酮(10.0g，40.6mmol)，然后混合物在回流溫度加熱過夜。冷卻至室溫后，混合物用乙醚洗滌(100mL×2)。水層冷卻至0℃，用12N HCl(20mL)酸化，然后用CH2Cl2萃取(150mL×2)。合并的有機層用鹽水洗滌，經MgSO4干燥，過濾并真空濃縮，得到9.15g(34.7mmol，85％)雙(4-氟苯基)(羥基)乙酸ESMS m/e263.2(M-H)+。
羥基[雙(4-甲基苯基)]乙酸
向從10.6g KOH和50ml 50％EtOH制備的溶液中，加入1，2-雙(4-甲基苯基)-1，2-乙二酮(10.0g，42.0mmol)，然后混合物在回流溫度加熱過夜。冷卻至室溫后，混合物用乙醚洗滌(100mL×2)。水層冷卻至0℃，用12N HCl(20mL)酸化，然后用CH2Cl2(150mL×2)萃取。合并的有機層用鹽水洗滌，經MgSO4干燥，過濾并真空濃縮，得到9.56g(37.3mmol，89％)羥基[雙(4-甲基苯基)]乙酸ESMS m/e255.3(M-H)+。
實施例1 N-{3-[1-(3-{[雙(4-氟苯基)乙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]苯基}-2-甲基丙酰胺按照流程9中描述的方法，從雙(4-氟苯基)乙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}-2-甲基丙酰胺，制備實施例11H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.63(s，1H)，7.39-7.31(m，3H)，7.29-7.21(m，5H)，7.02-6.96(m，4H)，4.80(s，1 H)，3.40(q，2H，J＝4.5Hz)，2.94(d，2H，J＝10.2Hz)，2.51-2.38(m，4H)，1.97(dt，2H，J＝1.8，10.4Hz)，1.81(m，2H)，1.68(五重峰，2H，J＝6.8Hz，)，1.59(m，3H)，1.23(d，6H，J＝6.9Hz)；ESMS m/e534.3(M+H)+；(鹽酸鹽)C32H37F2N3O2·HCl·0.20 CHCl3的分析計算值C，65.11；H，6.48；N，7.07。實測值C，65.30；H，6.50；N，6.96。
實施例2 N-{3-[1-(3-{[雙(4-氯苯基)乙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]苯基}-2-甲基丙酰胺按照流程9中描述的方法，從雙(4-氯苯基)乙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}-2-甲基丙酰胺，制備實施例2
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.64(s，1H)，7.34-7.13(m，12H)，4.75(s，1H)，3.41(q，2H，J＝4.5Hz)，2.94(d，2H，J＝10.2Hz)，2.51-2.40(m，4H)，1.97(m，2H)，1.82(m，2H)，1.68(五重峰2H，J＝6.8Hz)，1.59(m，3H)，1.25(d，6H，J＝6.8Hz)；ESMS m/e566.2(M+H)+.
實施例3 N-(3-{4-[3-(乙酰氨基)苯基]-1-哌啶基)丙基)-2，2-二苯基乙酰胺按照流程8中描述的方法，從二苯基乙酰氯和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}乙酰胺，制備實施例31H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(s，1H)，7.40(s，1H)，7.32-7.20(m，12H)，6.96(t，1H，J＝4.8Hz)，6.91(d，1H，J＝7.6Hz)，4.87(s，1H)，3.39(dd，2H，J＝6.0，12.4Hz)，2.90(d，2H，J＝11.6Hz)，2.43(m，1H)，2.36(t，2H，J＝6.4Hz)，2.11(s，3H)，1.94(m，2H)，1.76(d，2H，J＝12.4Hz)，1.68(t，2H，J＝6.8Hz)，1.60(dd，2H，J＝1.2，8.4Hz)；ESMS m/e470.3(M+H)+.
實施例4 N-[3-(1-{3-[(二苯基乙酰基)氨基]丙基)-4-哌啶基)-4-甲基苯基]-2-甲基丙酰胺按照流程8中描述的方法，從二苯基乙酰氯和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基-4-甲基苯基)-2-甲基丙酰胺，制備實施例41H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.23(m，12H)，7.14(br，1H)，7.08(d，1H，J＝8.4Hz)，6.90(br，1H)，4.91(s，1H)，3.41(dd，2H，J＝6.4，12.4Hz)，2.95(d，2H，J＝12.4Hz)，2.66(m，1H)，2.47(m，1H)，2.40(t，2H，J＝6.4Hz)，2.28(s，3H)，2.03-1.97(m，2H)，1.74-1.62(m，6H)，1.22(d，6H，J＝7.2Hz)；ESMS m/e512.3(M+H)+.
實施例5
N-[3-(1-{3-[(2，2-二苯基乙酰基)氨基]丙基}-4-哌啶基)苯基]丁酰胺按照流程8中描述的方法，從二苯基乙酰氯和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}丁酰胺，制備實施例51H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.49(s，1H)，7.35-7.23(m，12H)，7.20(s，1H)，6.95(d，2H，J＝7.6Hz)，4.90(s，1H)，3.41(dd，2H，J＝5.6，11.6Hz)，2.94(d，2H，J＝11.6Hz)，2.48(m，1H)，2.40(t， 2H，J＝6.4Hz)，2.34(t，2H，J＝7.2Hz)，1.98(t，2H，J＝11.2Hz)，1.82-1.60(m，8H)，1.02(t，3H，J＝7.2Hz)；ESMS m/e498.3(M+H)+.
實施例6 N-[6-(1-{3-[(二苯基乙酰基)氨基]丙基}-4-哌啶基)-2-吡啶基]-2-甲基丙酰胺按照流程8中描述的方法，從二苯基乙酰氯和N-{6-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-2-吡啶基}-2-甲基丙酰胺，制備實施例61H NMR(400MHz，CDCl3).δ8.07(d，1H，J＝8.0Hz)，7.71-7.63(m，3H)，7.42-7.23(m，10H)，6.89(d，1H，J＝7.6Hz)，4.96(s，1H)，3.41(dd，2H，J＝5.6，7.6Hz)，3.00(d，2H，J＝11.6Hz)，2.60(m，1H)，2.47(t，2H，J＝6.4Hz)，2.45(m，1H)，2.06-2.01(m，2H)，1.89-1.64(m，6H)，1.13(d，6H，J＝6.8Hz)；ESMS m/e499.3(M+H)+.
實施例7 2-(4-氯苯基)-2-甲基-N-(3-{4-[3-(丙酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)丙酰胺按照流程10中描述的方法，從2-(4-氯苯基)-2-甲基丙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}丙酰胺，制備實施例71H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(s，1H)，7.50(s，1H)，7.34-7.19(m，6H)，6.96(d，1H，J＝7.8Hz)，6.72-6.67(m，1H)，3.42(q，2H，J＝7.1Hz)，3.31(q，3H，J＝5.4Hz)，2.49-2.35(m，5H)，2.08-1.95(m，2H)，1.82-1.74(m，2H)，1.71-1.62(m，3H)，1.56(s，6H)，1.24(t，3H，J＝7.8Hz)；ESMS m/e470.3(M+H)+.
實施例8 2-(4-氯苯基)-N-(3-{4-[3-(異丁酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)-2-甲基丙酰胺按照流程9中描述的方法，從2-(4-氯苯基)-2-甲基丙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}-2-甲基丙酰胺，制備實施例81H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53(s，1H)，7.32-7.24(m，7H)，6.91(d，1H，J＝7.2Hz)，6.67(m，1H)，3.31(q，2H，J＝5.5Hz)，2.92-2.85(m，2H)，2.53(七重峰，1H，J＝6.7Hz)，2.43(tt，1H，J＝11.6，3.0Hz)，2.33(t，2H，J ＝6.7Hz)，1.91(dt，2H，J＝11.7，1.8Hz)，1.78-1.72(m，2H)，1.65-1.59(m，2H)，1.56(s，6H)，1.52-1.45(m，2H)，1.25(d，6H，J＝6.7Hz)；ESMS m/e484.3(M+H)+；(鹽酸鹽)C28H38ClN3O2·HCl·0.30 CHCl3的分析計算值C，61.10；H，7.12；N，7.55。實測值C，60.90；H，7.20；N，7.64。
實施例9 N-{3-[1-(3-{[溴(苯基)乙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]苯基}-2-甲基丙酰胺按照流程9中描述的方法，從溴(苯基)乙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}-2-甲基丙酰胺，制備實施例9ESMS m/e500.0(M+H)+。
實施例10 N-[3-(1-(3-[(2-溴-2-苯基乙酰基)氨基]丙基}-4-哌啶基)苯基]丙酰胺按照流程10中描述的方法，從溴(苯基)乙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}丙酰胺，制備實施例10ESMS m/e486.1(M+H)+。
實施例11 N-(3-{4-[3-(異丁酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)-2，2-二苯基庚酰胺按照流程9中描述的方法，從2，2-二苯基庚酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}-2-甲基丙酰胺，制備實施例111H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(s，1H)，7.45(s，1H)，7.40(m，1H)，7.37-7.19(m，11H)，6.88(d，1H，J＝7.3Hz)，6.34(t，1H，J＝4.5Hz)，3.34-3.27(m，3H)，2.94-2.87(m，2H)，2.52(七重峰，1H，J＝6.9Hz)，2.46-2.34(m，4H)，2.27(t，2H，J＝6.9Hz)，2.00-1.91(m，2H)，1.77-1.69(m，2H)，1.69-1.52，(m，5H)，1.30-1.20(m，12H)；ESMSm/e568.4(M+H)+.
實施例12 N-(3-{4-[3-(異丁酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)-2，2-二苯基丁酰胺按照流程9中描述的方法，從2，2-二苯基丁酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}-2-甲基丙酰胺，制備實施例121H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45(s，1H)，7.44-7.39(m，2H)，7.37-7.28(m，8H)，7.27-7.20(m，3H)，6.89(d，1H，J＝7.4Hz)，6.43(t，1H，J＝4.5Hz)，3.35-3.27(m，2H)，2.90-2.82(m，2H)，2.51(七重峰，1H，J＝6.8Hz)，2.49-2.35(m，4H)，2.24(t，2H，J＝6.3Hz)，1.89(t，2H，J＝10.2Hz)，1.75-1.68(m，2H)，1.66-1.58(m，2H)，1.57-1.45(m，2H)，1.24(d，8H，J＝6.7Hz)，1.27-1.23(m，2H)；ESMS m/e526.3(M+H)+.
實施例13 N-[3-(1-{3-[(二苯基乙酰基)氨基]丙基}-4-哌啶基)苯基]-3-甲基丁酰胺按照流程8中描述的方法，從二苯基乙酰氯和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}-3-甲基丁酰胺，制備實施例13
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.79-10.51(br，1H)，8.85-8.67(m，1H)，8.01-7.81(br，1H)，7.70(d，1H，J＝7.2Hz)，7.47-7.14(m，11H)，6.89(d，1H，J＝7.2Hz)，5.03(s，1H)，3.53-3.26(m，4H)，2.96-2.80(m，2H)，2.78-2.52(m，3H)，2.44-2.14(m，2H)，2.26(d，2H，J＝6.0Hz)，2.14-1.94(m，3H)，1.94-1.76(m，2H)，1.10(d，6H，J＝6.4Hz)；ESMS m/e512.3(M+H)+；(鹽酸鹽)C33H42ClN3O2·0.60 CAH2Cl2的分析計算值C，67.36；H，7.27；N，7.01。實測值C，67.08；H，7.57；N，7.36。
實施例14 N-[3-(1-{3-[(2-_基-2-苯基乙酰基)氨基]丙基}-4-哌啶基)苯基]丙酰胺按照流程9中描述的方法，從_基(苯基)乙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}丙酰胺，制備實施例14ESMS m/e526.3(M+H)+。
實施例15 2，2-二苯基-N-(3-{4-[3-(丙酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)丁酰胺按照流程10中描述的方法，從2，2-二苯基丁酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}丙酰胺，制備實施例151H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43-7.38(m，1H)，7.37-7.29(m，9H)，7.28-7.21(m，4H)6.90(d，1H，J＝8.2Hz)，6.43(t，1H，J＝4.1)，3.32(q，2H，J＝6.5Hz)，2.95-2.89(m，2H)，2.45(q，2H，J＝7.9Hz)，2.43-2.35(m，3H)，2.27(t，2H，J＝6.5Hz)，2.01-1.92(m，2H)，1.78-1.59(m，6H)，1.24(t，3H，J＝7.9Hz)，0.79(t，3H，J＝6.5Hz)；ESMS m/e512.3(M+H)+.
實施例16
N-{3-[1-(3-{[(乙硫基)(二苯基)乙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]苯基}-2-甲基丙酰胺按照流程9中描述的方法，從(乙硫基)(二苯基)乙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}-2-甲基丙酰胺，制備實施例16ESMS m/e658.6(M+H)+。
實施例17 N-[3-(1-{3-[(2，2-二苯基乙酰基)氨基]丙基}-4-哌啶基)苯基]環丙烷甲酰胺按照流程8中描述的方法，從二苯基乙酰氯和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}環丙烷甲酰胺，制備實施例171H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.26-9.09(br，1H)，8.12-7.91(br，1H)，7.69(d，1H，J＝7.2Hz)，7.63-7.42(br，1H)，7.43-7.12(m，11H)，6.88(d，1H，J＝7.2Hz)，5.03(s，1H)，3.53-3.27(m，4H)，2.99-2.84(m，2H)，2.84-2.58(m，3H)，2.40-2.16(m，2H)，2.16-1.98(m，2H)，1.98-1.83(m，2H)，1.78-1.64(m，1H)，1.10-0.97(m，2H)，0.90-0.76(m，2H)；ESMS m/e496.3(M+H)+.
實施例18 N-[3-(1-{3-[(二苯基乙酰基)氨基]丙基}-4-哌啶基)苯基}-2，2-二甲基丙酰胺按照流程8中描述的方法，從二苯基乙酰氯和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}-2，2-二甲基丙酰胺，制備實施例181H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51-7.41(s，1H)，7.34-7.10(m，13H)，6.99-6.80(m，2H)，4.81(s，1H)， 3.40-3.26(m，2H)，2.98-2.78(m，2H)，2.50-2.25(m，3H)，1.98-1.82(m，2H)，1.79-1.68(M，2H)，1.68-1.45(m，4H)，1.23(s，9H)；ESMS m/e512.3(M+H)+.
實施例19 N-[3-(1-{3-[(二苯基乙酰基)氨基]丙基}-4-哌啶基)苯基]-3，3-二甲基丁酰胺按照流程8中描述的方法，從二苯基乙酰氯和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}-3，3-二甲基丁酰胺，制備實施例191H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.73-10.50(br，1H)，8.63-8.48(m，1H)，7.97-7.77(br，1H)，7.70(d，1H，J＝7.2Hz)，7.45-7.11(m，11H)，6.89(d，1H，J＝7.2Hz)，5.01(s，1H)， 3.46-3.26(m，4H)，2.97-2.77(m，2H)， 2.77-2.50(m，3H)，2.42-2.17(m，2H)，2.25(s，2H)2.14-1.94(m，2H)，1.93-1.78(m，2H)，1.00(s，9H)；ESMS m/e526.4(M+H)+；(鹽酸鹽)C34H44ClN3O2·0.31 CHCl3的分析計算值C，68.77；H，7.45；N，7.01。實測值C，68.51；H，7.40；N，7.39。
實施例20 N-[3-(1-{3-[(二苯基乙酰基)氨基]丙基}-4-哌啶基)-4-甲氧基苯基}-2-甲基丙酰胺按照流程8中描述的方法，從二苯基乙酰氯和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-甲氧基苯基}-2-甲基丙酰胺；制備實施例20ESMS m/e528.3(M+H)+。
實施例21 N-{3-[1-(3-{[2，2-雙(4-氟苯基)乙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]苯基}丙酰胺按照流程10中描述的方法，從雙(4-氟苯基)乙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}丙酰胺，制備實施例21ESMS m/e520.3(M+H)+。
實施例22 N-[3-(1-{3-[(二苯基乙酰基)氨基]丙基}-4-哌啶基)-4-甲氧基苯基]丁酰胺按照流程8中描述的方法，從二苯基乙酰氯和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-甲氧基苯基}丁酰胺，制備實施例22ESMS m/e528.4(M+H)+。
實施例23 N-{3-[1-(3-{[雙(4-氟苯基)乙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]-4-甲氧基苯基}-2-甲基丙酰胺按照流程9中描述的方法，從雙(4-氟苯基)乙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4哌啶基]-4-甲氧基苯基}-2-甲基丙酰胺，制備實施例23ESMS m/e564.4(M+H)+。
實施例24 N-[3-(1-{3-[(二苯基乙酰基)氨基]丙基}-4-哌啶基)-4-氟苯基]-2-甲基丙酰胺按照流程8中描述的方法，從二苯基乙酰氯和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-氟苯基}-2-甲基丙酰胺，制備實施例241H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.95(s，1H)，7.47(dd，1H，J＝2.4，6.4Hz)，7.34-7.21(m，11H)，7.06(t，1H，J＝4.8Hz)，6.91(t，1H，J＝10.0Hz)，4.90(s，1H)，3.38(dd，2H，J＝6.0，11.6Hz)，2.90-2.87(m，2H)，2.74(m，1H)，2.50(m，1H)，2.36(t，2H，J＝6.8Hz)，1.96(dt，2H，J＝2.8，12.0Hz)，1.73-1.62(m，6H)，1.20(d，6H，J＝6.8Hz)；ESMS m/e516.3(M+H)+.
實施例25 N-[3-(1-{3-[(二苯基乙酰基)氨基]丙基}-4-哌啶基)-4-氟苯基]丁酰胺按照流程8中描述的方法，從二苯基乙酰基氯和-N{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-氟苯基}丁酰胺，制備實施例251H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.71(s，1H)，7.39(dd，1H，J＝2.8，6.8Hz)，7.33-7.21(m，11H)，7.00(t，1H，J＝5.6Hz)，6.92(t，1H，J＝9.2Hz)，4.89(S，1H)，3.38(dd，2H，J＝6.4，12.0Hz)，2.91-2.88(m，2H)，2.74(m，1H)，2.36(t，2H，J＝6.4Hz)，2.29(t2H，J＝7.6Hz)，1.97(dt，2H，J＝2.4，11.6Hz)，1.77-1.62(m，8H).0.97(t，3H，J＝7.2Hz)；ESMS m/e516.3(M+H)+.
實施例26 N-{3-[1-(3-{[雙(4-氟苯基)乙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]-4-甲氧基苯基}丁酰胺按照流程9中描述的方法，從雙(4-氟苯基)乙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-甲氧基苯基}丁酰胺，制備實施例26ESMS m/e564.4(M+H)+。
實施例27 N-{3-[1-(3-{[2，2-雙(4-氟苯基)乙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]苯基}丁酰胺按照流程10中描述的方法，從雙(4-氟苯基)乙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}丁酰胺，制備實施例27
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.14(s，1H)，7.69(t，1H，J＝5.2Hz)，7.52(s，1H)，7.38(d，1H，J＝8.0Hz)，7.30-7.27(m，4H)，7.20(t，1H，J＝8.0Hz)，7.00-6.95(m，4H)，6.89(d，1H，J＝8.0Hz)，4.90(s，1H)， 3.37(dd，2H，J＝6.0，11.6Hz)，3.05(d，2H，J＝11.2Hz)，2.55(t，2H，J＝6.8Hz)，2.49(m，1H)，2.33(t，2H，J＝7.2Hz)，2.17(m，2H)，1.79-1.69(m，8H)，0.97(t，3H，J＝7.6Hz)；ESMS m/e534.4(M+H)+.
實施例28 N-(3-{4-[3-(乙酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)-2，2-雙(4-氟苯基)乙酰胺按照流程10中描述的方法，從雙(4-氟苯基)乙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}乙酰胺，制備實施例281H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.25(s，1H)，7.83(br s，1H)，7.41-7.85(m，12H)，4.90(s，1H)，3.36(dd，2H，J＝5.6，12.0Hz)，3.18(d，2H，J＝11.6Hz)，2.69(t，2H，J＝6.4Hz)，2.53(m，1H)，2.34(m，2H)，2.15(s，3H)，1.96-1.79(m，6H)；ESMS m/e506.4(M+H)+.
實施例29 N-{6-[1-(3-{[雙(4-氟苯基)乙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]-2-吡啶基}-2-甲基丙酰胺按照流程10中描述的方法，從雙(4-氟苯基)乙酸和N-{6-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-2-吡啶基}-2-甲基丙酰胺，制備實施例291H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06(d，1H，J＝8.4Hz)，7.99(m，1H)，7.84(s，1H)，7.63(t，1H，J＝8.0Hz)，7.39-7.32(m，4H)，7.03-6.97(m，4H)，6.87(d，1H，J＝7.6Hz)，4.91(s，1H)，3.39(dd，2H，J＝5.2，11.2Hz)，3.07(d，2H，J＝11.6Hz)，2.62(m，1H)，2.55(t，2H，J＝6.4Hz)，2.34(m，1H)，2.16(t，2H，J＝11.2Hz)，1.93-1.73(m，6H)，1.16(d，6H，J＝6.8Hz)；ESMS m/e535.4(M+H)+.
實施例30 N-(3-{4-[3-(異丁酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)-2，2-二苯基丙酰胺按照流程9中描述的方法，從2，2-二苯基丙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}-2-甲基丙酰胺，制備實施例301H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46(s，1H)，7.42(S，1H)，7.39-7.18(m，12H)，689(d，1H，J＝7.7Hz)，6.23(m，1H)，3.35(q，2H，J＝6.4)，2.85(d，2H，J ＝ 10.8Hz)，2.5(五重峰，1H，J＝7.4Hz)2.45-2.36(m，1H)，2.28(t，2H，J＝6.4Hz)，1.99(s，3H)，1.91-1.82(m，2H)，1.75-1.68(m，2H)，1.65(t，2H，J＝6.4Hz)，1.60-1.47(m，2H)，1.23(d，6H，J＝7.0Hz)；ESMS m/e512.4(M+H)+.
實施例31 1-(4-氯苯基)-N-(3-{4-[3-(異丁酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)環戊烷甲酰胺按照流程9中描述的方法，從1-(4-氯苯基)環戊烷甲酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}-2-甲基丙酰胺，制備實施例311H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45-7.42(m，1H)，7.33-7.24(m，7H)，6.94 (d，1H，J＝7.1Hz)，6.58-6.52(m，1H)，3.26(q，2H，J＝6.1Hz)，2.90(d，2H，J＝10.8Hz)，2.56-2.40(m，4H)，2.29(t,2H，J＝6.3Hz)，2.03-1.87(m，6H)，1.83-1.76(m，4H)，1.60(dd，4H，J＝6.8，4.6Hz)，1.25(d，6H，J＝6.8Hz)；ESMS m/e510.4(M+H)+.
實施例32 N-{3-[1-(3{[雙(4-氟苯基)乙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]-4-甲基苯基}-2-甲基丙酰胺按照流程9中描述的方法，從雙(4-氟苯基)乙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-甲基苯基}-2-甲基丙酰胺，制備實施例321H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.09(s，1H)7.98(s，1H)，7.59(d，1H，J＝1.8Hz)，7.54-7.51(m，1H)，7.32(m，3H)，7.21-7.18(m，1H)，6.99-6.94(m，5H)，4.87(s，1H)，3.36(q，2H，J＝5.8Hz)，2.92-2.97(m，2H)，2.68-2.58(m，1H)，2.5(五重峰，1H，J＝7.2Hz)，2.37(t，2H，J＝5,7Hz)，2.25(s，3H)，2.01-1.92(m，2H)，1.71-1.52(m，6H)，1.16(d，6H，J＝7.2Hz)；ESMS m/e548.4(M+H)+.
實施例33 N-[3-(1-{3-[(二苯基乙酰基)氨基]丙基}-4-哌啶基)-2-甲基苯基]-2-甲基丙酰胺按照流程8中描述的方法，從二苯基乙酰基氯和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-2-甲基苯基}-2-甲基丙酰胺，制備實施例331H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.49(d，1H，J＝8.0Hz)，7.35-7.19(m，11H)，7.09-7.02(m，3H)，4.90(s，1H)，3.41(dd，2H，J＝5.6，11.6Hz)，2.99(d，2H，J＝12.8Hz)，2.72(m，1H)，2.59(m，1H)，2.43(t，2H，J＝6.4Hz)，2.19(s，3H)，2.06-2.00(m，2H)，1.75-1.60(m，6H)，1.30(d，6H，J＝6.8Hz)；ESMS m/e512.5(M+H)+.
實施例34 N-{3-[1-(3-{[雙(4-甲基苯基)乙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]苯基}-2-甲基丙酰胺按照流程9中描述的方法，從雙(4-甲基苯基)乙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}-2-甲基丙酰胺，制備實施例341H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50(s，1H)，7.29(d，2H，J＝6.1Hz)，7.13(m，8H)，6.93(d，1H，J＝7.5Hz)，6.83-6.78(m，1H)， 7.27-7.21(m，1H)，4.81(s，1H)，3.40-3.34(m，2H)，2.91(d，2H，J＝11.6Hz)，2.53-2.41(m，2H)，2.36(t，2H，J＝6.6Hz)，2.29(s，6H)，1.99-1.88(m，2H)，1.78(d，3H，J＝12.9Hz)，1.67(t，2H，J＝6.6Hz)，1.62-1.56(m，1H)，1.24(d，6H，J＝6.8Hz)；ESMS m/e526.4(M+H)+.
實施例35 N-{3-[1-(3-{[雙(4-氟苯基)乙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]-4-氟苯基}-2-甲基丙酰胺按照流程10中描述的方法，從雙(4-氟苯基)乙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-氟苯基}-2-甲基丙酰胺，制備實施例351H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.58(dd，1H，J＝2.8，6.4Hz)，7.53(s，1H)，7.49(brs，1H)，7.31-6.92(m，10H)，4.81(s，1H)，3.40(dd，2H，J＝5.6，11.2Hz)，2.93(d，2H，J＝11.6Hz)，2.76(m，1H)，2.49(m，1H)，2.42(t，2H，J＝6.0Hz)，2.02-1.96(m，2H)，1.77(d，2H，J＝11.6Hz)，1.69-1.62(m，4H)，1.22(d，6H，J＝6.8Hz)；ESMS m/e552.3(M+H)+.
實施例36 1-(4-氟苯基)-N-(3-{4-[3-(異丁酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)環戊烷甲酰胺按照流程9中描述的方法，從1-(4-氟苯基)環戊烷甲酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}-2-甲基丙酰胺，制備實施例361H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53(s，1H)，7.33(dd，2H，J＝5.8，3.6Hz，)，7.29-7.26(m，2H) 7.25-7.20(m，1H)，7.02-6.95(m，2H)，6.93(d，1H，J＝7.1Hz)，6.54-6.49(m，1H)，3.26(q，2H，J＝6.5Hz)，3.22-3.14(m，1H)，2.90(d，1H，J＝12.0Hz)，2.55-2.37(m，4H)，2.29(t，2H，J＝6.5Hz)，2.06(s，4H)，2.00-1.90(m，3H)，1.82-1.75(m，4H)，1.73-1.66(m，3H)，1.65-1.57(m，4H)，1.25(d，6H，J＝6.7Hz)；ESMS m/e494.3(M+H)+；C30H40FN3O2·0.10 CHCl3·0.650 DMF的分析計算值C，70.92；H，8.27；N，8.64。實測值C，70.83；H，8.11；N，8.93。
實施例37 2-(4-氯苯基)-N-(3-{4-[3-(異丁酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)丙酰胺按照流程9中描述的方法，從2-(4-氯苯基)丙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}-2-甲基丙酰胺，制備實施例371H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.61(d，2H，J＝6.5Hz)，7.26(3，6H)，7.05-6.99(m，1H)，6.94(d，1H，J＝7.1Hz)，3.37-3.25(m，2H)，2.89(d，1H，J＝9.6Hz)，2.57-2.43(m，2H)，2.37(t，2H，J＝6.1Hz)，2.22-2.16(m，2H)，2.00-1.91(m，2H)，1.89-1.77(m，2H)，1.69-1.58(m，4H)，1.48(d，3H，J＝7.0Hz)，1.24(d，6H，J＝7.0Hz)；ESMS m/e470.3(M+H)+.
實施例38 1-(2-氯-4-氟苯基)-N-(3-{4-[3-(異丁酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)環戊烷甲酰胺按照流程9中描述的方法，從1-(2-氯-4-氟苯基)環戊烷甲酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}-2-甲基丙酰胺，制備實施例381H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.58(s，1H)，7.52(s，1H)， 7.45-7.36(m，1H)， 7.34-7.29(m，1H)，7.23(t，1H，J＝8.0Hz)，7.17-7.13(m，1H)，6.95-6.90(m，2H)，6.00-5.94(m，1H)，3.30(q，2H，J＝6.4Hz)，2.92-2.84(m，2H)，2.57-2.38(m，3H)，2.47-2.39(m，1H)，2.31(t，1H，J＝7.2Hz)，1.95-1.73(m，7H)，1.68-1.48(m，8H)，1.24(d，6H，J＝7.2Hz)；ESMS m/e528.3(M+H)+.
實施例39 N-{4-[1-(3{[(3，4-二氯苯基)(甲氧基)乙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]苯基}-2-甲基丙酰胺按照流程9中描述的方法，從(3，4-二氯苯基)(甲氧基)乙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}-2-甲基丙酰胺，制備實施例39
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.02-7.94(m，1H)，7.54(d，2H，J＝10.1Hz)，7.41(d，1H，J＝8.5Hz)，7.34-7.19(m，4H)，6.97(d，1H，J＝7.0Hz)，4.56(s，1H)，3.83(s，3H)，3.09-3.01(m，2H)， 2.55-2.39(m，4H)，2.17(s，1H)，2.08-1.95(m，3H)，1.91-1.77(m，4H)，1.74-165(m，2H)，1.22(d，6H，J＝6.6Hz)；ESMS m/e520.2(M+H)+.
實施例40 1-(4-氟苯基)-N-(3-{4-[3-(異丁酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)環己烷甲酰胺按照流程9中描述的方法，從1-(4-氟苯基)環己烷甲酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}-2-甲基丙酰胺，制備實施例401H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56(s，2H)，7.42-7.36(m，2H)，7.30-7.20(m，2H)，7.05-6.96(m，3H)，6.85-6.79(m，1H)，3.28(q，2H，J＝6.3Hz)，2.95-2.87(m，2H)，2.57-2.41(m，2H)，2.36-2.28(m，4H)，2.06(s，1H)，1.96-1.84(m，4H)，1.83-175(m，2H)，1.71-1.54(m，9H)，1.24(d，6H，J＝7.1Hz)；ESMS m/e508.3(M+H)+.
實施例41 1-(2，4-二氯苯基)-N-(3-{4-[3-(異丁酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)環丙烷甲酰胺按照流程9中描述的方法，從1-(2，4-二氯苯基)環丙烷甲酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}-2-甲基丙酰胺，制備實施例411H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.67(s，1H)，7.49(s，1H)，7.44(d，1H，J＝2.0Hz)，7.35(s，1H)，7.28-7.19(m，3H)，6.92(d，1H，J＝7.6Hz)，5.69-5.62(m，1H)，3.26(q，2H，J＝6.7Hz)，2.89-2.82(m，2H)，2.54(quintet，1H，J＝6.7Hz)，2.47-2.37(m，1H)，2.32-2.26(m，3H)，1.97-1.88(m，2H)，1.79-1.69(m，4H)，1.66-1.56(m，4H)，1.24(d，6H，J＝6.7Hz)，1.05-1.01(m，1H)；ESMSm/e516.2(M+H)+；
實施例42 2-(4-氟苯基)-N-(3-{4-[3-(異丁酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)丙酰胺按照流程9中描述的方法，從2-(4-氟苯基)丙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}-2-甲基丙酰胺，制備實施例421H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.58(s，2H)，7.32-7.22(m，4H)，7.01-6.92(m，3H)，6.90-6.83(m，1H)，3.50(q，1H，J＝7.1Hz)，3.39-3.28(m，2H)，2.93-2.86(m，1H)，2.55-2.42(m，2H)，2.40-2.34(m，2H)，2.16(s，1H)，2.01-1.91(m，2H)，1.89-1.77(m，2H)，1.72-1.54(m，4H)，1.49(d，3H，J＝7.0Hz)，1.24(d，6H，J＝7.0Hz)；ESMSm/e454.3(M+H)+；C27H36FN3O2·1.1 CH3OH的分析計算值C，69.04；H，8.33；N，8.60。實測值C，69.06；H，8.61；N，8.79。
實施例43 1-(4-氯苯基)-N-(3-{4-[3-(異丁酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)環丁烷甲酰胺按照流程9中描述的方法，從1-(4-氯苯基)環丁烷甲酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}-2-甲基丙酰胺，制備實施例431H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56(s，1H)，7.41(s，1H)，7.34-7.21(m，6H)，6.93(s，1 H)， 6.48(s，1H)，3.31-3.24(m，2H)，2.94-2.86(m，2H)，2.86-2.76(m，2H)，2.57-2.37(m，4H)，2.33-2.26(m，2H)，2.12-2.02(m，1H)，1.97-1.87(m，3H)，1.82(s，1H)，1.79(s，1H)，1.70-1.56(m，4H)，1.24(d，6H，J＝7.2Hz)；ESMS m/e496.3(M+H)+；C29H38ClN3O2·0.550 CHCl3的分析計算值C，63.18；H，6.92；N，7.48。實測值C，63.22；H，6.90；N，7.48。
實施例44
1-(4-氯苯基)-N-(3-{4-[3-(異丁酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)環丙烷甲酰胺按照流程9中描述的方法，從1-(4-氯苯基)環丙烷甲酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}-2-甲基丙酰胺，制備實施例441H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47(s，1H)7.40(s，1H)，7.36-7.30(m，5H)，7.27-7.20(m，1H)，6.93(d，1H，J＝7.6Hz)，5.70-5.63(m，1H)，3.24(q，2H，J＝6.6Hz)，2.84(d，2H，J＝11.4Hz)，2.52(五重峰，1H，J＝7.2Hz)，2.47-2.37(m，1H)，2.26(t，2H，J＝7.2Hz)，1.92(t，2H，J＝11.6Hz)，1.75(d，2H，J＝12.5Hz)，1.65-1.53(m，6H)，1.25(d，6H，J＝7.2Hz)，1.00(q，2H，J＝2.9Hz)；ESMS m/e482.3(M+H)+；C28H36ClN3O2·0.540 CHCl3的分析計算值C，64.93；H，7.08；N，7.96。實測值C，65.00；H，7.22；N，7.81。
實施例45 1-(4-氯苯基)-N-(3-{4-[3-(異丁酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)環己烷甲酰胺按照流程9中描述的方法，從1-(4-氯苯基)環己烷甲酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}-2-甲基丙酰胺，制備實施例451H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57(s，1H)，7.52(s，1H)，7.38-7.35(m，2H)，7.30-7.21(m，4H)，6.93(d，1H，J＝7.2Hz)，6.88-6.83(m，1H)，3.28(q，2H，J＝5.6Hz)，2.95-2.88(m，2H)，2.56-2.41(m，2H)，2.35-2.26(m，3H)，2.07(s，1H)，1.96-1.84(m，4H)，1.83-176(m，2H)，1.70-1.53(m，10H)，1.24(d，6H，J＝7.1Hz)；ESMS m/e524.3(M+H)+.
實施例46 N-(3-{4-[4-氟-3-(異丁酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)-2-(4-氟苯基)丙酰胺按照流程9中描述的方法，從2-(4-氟苯基)丙酸和N-{5-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-2-氟苯基}-2-甲基丙酰胺，制備實施例46
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.38-8.23(m，1H)，7.48-7.27(m，3H)，7.13-6.94(m，4H)，6.94-6.82(m，1H)，3.62-3.46(m，1H)，3.41-3.26(m，2H)，3.17-3.03(m，1H)，3.02-2.91(m，1H)，2.67-2.35(m，4H)，2.24-1.97(m，2H)，1.95-1.62(m，6H)，1.49(d，3H，J＝7.2Hz)，1.27(d，6H，J＝6.8Hz)；ESMS m/e472.4(M+H)+.
實施例47 1-(4-氯苯基)-N-(3-{4-[4-氟-3-(異丁酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)環丙烷甲酰胺按照流程9中描述的方法，從1-(4-氯苯基)環丙烷甲酸和N-{5-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-2-氟苯基}-2-甲基丙酰胺，制備實施例471HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.32-8.18(m，1H)，7.43-7.25(m，5H)，7.08-6.93(m，1H)，6.93-6.79(br，1H)，5.74-5.59(br，1H)，3.35-3.15(m，2H)，3.93-2.75(m，2H)，2.65-2.49(m，1H)，2.49-2.34(m，1H)， 2.34-2.19(m，2H)，2.00-1.83(m，2H)，1.82-1.68(m，2H)，1.68-1.48(m，4H)，1.36-1.17(m，2H)，1.27(d，6H，J＝6.8Hz)，1.0(s，2H)；ESMS m/e500.3(M+H)+；(鹽酸鹽)C28H36Cl2FN3O2·0.45 CHCl3的分析計算值C，57.85；H，6.22；N，7.11。實測值C，57.61；H，6.37；N，7.30。
實施例48 N-{5-[1-(3-{[雙(4-氟苯基)乙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]-2-氟苯基}-2-甲基丙酰胺按照流程9中描述的方法，從雙(4-氟苯基)乙酸和N-{5-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-2-氟苯基}-2-甲基丙酰胺，制備實施例48ESMS m/e552.3(M+H)+。
實施例49 2-(4-氯苯基)-N-(3-{4-[4-氟-3-(異丁酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)-2-甲基丙酰胺按照流程9中描述的方法，從2-(4-氯苯基)-2-甲基丙酸和N-{5-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-2-氟苯基}-2-甲基丙酰胺，制備實施例491HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.34-8.20(m，1H)， 7.46-7.14(m，5H)，7.10-6.95(m，1H)，6.92-6.77(br，1H)，6.74-6.59(br，1H)，3.39-3.25(m，2H)，3.00-2.82(m，2H)，2.67-2.51(m，1H)，2.51-2.40(m，1H)，2.40-2.27(m，2H)， 2.03-1.86(m，2H)，1.85-1.71(m，2H)，1.71-1.57(m，4H)，1.56(s，6H)，1.27(d，6H，J＝6.8Hz)；ESMS m/e502.3(M+H)+.
實施例50 N-{6-[1-(3-{[雙(4-氯苯基)乙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]-2-吡啶基}-2-甲基丙酰胺按照流程10中描述的方法，從雙(4-氯苯基)乙酸和N-{6-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-2-吡啶基}-2-甲基丙酰胺，制備實施例501H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06(d，1H，J＝8.0Hz)，7.96(br s，1H)，7.77(s，1H)，7.64(t，1H，J＝8.4Hz).7.31-7.26(m，8H)，6.88(dd，1H，J＝0.8，7.6Hz)，4.84(s，1H)，3.39(dd，2H，J＝5.6，11.6Hz)，2.99(d，2H，J＝11.6Hz)，2.59(m，1H)，2.47(t， 2H，J＝6.0Hz)，2.28(m，1H)，2.07-2.00(m，2H)，1.89(dd，2H，J＝2.0，12.4Hz)，1.76-1.67(m，4H)，1.14(d，6H，J＝6.8Hz)；ESMSm/e567.3(M+H)+.
實施例51 N-(3-{4-[4-氟-3-(異丁酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)-2，2-二苯基丙酰胺按照流程9中描述的方法，從2，2-二苯基丙酸和N-{5-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-2-氟苯基}-2-甲基丙酰胺，制備實施例511H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.27-8.13(m，1H)，8.04(s，1H)，7.62(s，1H)，7.50-7.39(m，1H)，7.39-7.16(m，7H)，7.12-6.90(m，2H)，6.79-6.60(br，1H)，4.94-4.61(br，1H)，3.60-3.22(m，4H)，2.89-2.76(m，2H)，2.76-2.55(m，4H) 2.55-2.34(m，3H)，2.14-1.82(m，3H)，2.00(s，3H)，1.26(d，6H，J＝6.4Hz)；ESMS m/e 530.4(M+H)+；(鹽酸鹽)C33H41ClFN3O2·0.24 CHCl3·0.96H2O的分析計算值C，65.23；H，7.11；N，6.86。實測值C，64.96；H，7.36；N，6.87。
實施例52 N-{3-[1-(3-{[雙(4-氯苯基)乙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]-4-甲基苯基}-2-甲基丙酰胺按照流程9中描述的方法，從雙(4-氯苯基)乙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-甲基苯基}-2-甲基丙酰胺，制備實施例521H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(s，1H)，7.62(d，1H，J＝2.4Hz)，7.53(t，1H，J＝4.8Hz)，7.28-7.22(m，8H)，7.12(dd，1H，J＝2.0，8.4Hz)，7.03(d，1H，J＝8.0 Hz)，4.80(s，1H)， 3.36(dd，2H，J＝6.0，11.6Hz)，2.91(d，2H，J＝14.0Hz)2.64(m，1H)，2.47(m，1H)，2.38(t，2H，J＝5.6Hz)2.24(s，3H)，2.00-1.93(m，2H)，1.70-1.56(m，6H)，1.16(d，6H，J＝7.2Hz)；ESMS m/e580.3(M+H)+.
實施例53 N-{3-[1-(3-{[2，2-雙(4-氯苯基)乙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]苯基}丁酰胺按照流程10中描述的方法，從雙(4-氯苯基)乙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}丁酰胺，制備實施例53
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.67(s，1H)，7.58(s，1H)，7.49(brs，1H)，7.28-7.21(m，10H)，6.91(m，1H)， 4.77(s，1H)3.38(dd，2H，J＝6.0，11.6Hz)，2.93(d，2H，J＝11.6Hz)，2.46(m，1H)，2.41(t，2H，J＝6.0Hz)，2.31(t，2H，J＝7.2Hz)，1.98(dt，2H，J＝1.6，12.0Hz)；1.82-1.66(m，6H)，1.58-1.54(m，2H)，0.98(t，3H，J＝7.6Hz)；ESMS m/e566.3(M+H)+.
實施例54 N-{3-[1-(3-{[雙(4-氯苯基)乙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]-4-氟苯基}-2-甲基丙酰胺按照流程10中描述的方法，從雙(4-氯苯基)乙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-氟苯基}-2-甲基丙酰胺，制備實施例541H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.62-7.57(m，3H)，7.27(s，8H)， 7.23-7.19(m，1H)，6.94(dd，1H，J＝8.8，10.0Hz)，4.78(s，1H)，3.39(dd，2H，J＝6.0，11.6Hz)，2.93(d，2H，J＝11.6Hz)，2.77(m，1H)，2.48(m，1H)，2.42(t，2H，J＝6.0Hz)，1.99(dt，2H，J＝1.6，11.6Hz)，1.77(d，2H，J＝11.2Hz)，1.69-1.61(m，4H)，1.22(d，6H，J＝6.8Hz)；ESMS m/e584.2(M+H)+.
實施例55 N-(3-{4-[3-(乙酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)-2，2-雙(4-氯苯基)乙酰胺按照流程10中描述的方法，從雙(4-氯苯基)乙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}乙酰胺，制備實施例551H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48(s，1H) 7.39(brs，1H)，7.31-7.22(m，11H)，6.94-6.92(m，1H)，4.76(s，1H)，3.39(dd，2H，J＝6.4，12.0Hz)，2.97(d，2H，J＝10.0Hz)，2.49(m，1H)，2.44(t，2H，J＝6.4Hz)，2.17(s，3H)，2.05-1.99(m，2H)，1.83(d，2H，J＝13.2Hz)，1.71(m，2H)，1.61(m，2H)；ESMS m/e538.3(M+H)+.
實施例56 N-[5-(1-{3-[(二苯基乙酰基)氨基]丙基}-4-哌啶基)-2-氟苯基]-2-甲基丙酰胺按照流程8中描述的方法，從二苯基乙酰氯和N-{5-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-2-氟苯基1-2-甲基丙酰胺，制備實施例561H NMR(400MHz，CD3OD，)δ7.80-7.64(m，1H)，7.37-7.09(m，12H)，7.08-6.98(m，1H)，6.98-6.88(br，1H)，4.90(s，1H)，3.47-3.33(m，2H)， 3.33-3.18(m，2H)，3.01-2.81(m，4H)，2.81-2.69(m，1H)， 2.69-2.54(m，1H)2.10-1.66(m，6H)，1.10(d，6H，J＝6.4Hz)；ESMS m/e616.4(M+H)+.
(鹽酸鹽)C32H39ClFN3O2·0.16 CHCl3的分析計算值C，67.68；H，6.92；N，7.36。實測值C，67.43；H，6.85；N，7.17。
實施例57 N-{3-[1-(3-{[2，2-雙(4-氯苯基)乙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]苯基}丙酰胺按照流程10中描述的方法，從雙(4-氯苯基)乙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}丙酰胺，制備實施例57ESMS m/e552.2(M+H)+。
實施例58 1-(4-氯苯基)-N-(3-{4-[3-(丙酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)環丁烷甲酰胺按照流程10中描述的方法，從1-(4-氯苯基)環丁烷甲酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}丙酰胺，制備實施例58ESMSm/e482.3(M+H)+。
實施例59 2-甲基-N-[3-(1-{3-[(三苯基乙酰基)氨基]丙基}-4-哌啶基)苯基]丙酰胺按照流程9中描述的方法，從三苯基乙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}-2-甲基丙酰胺，制備實施例591H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40(d，2H，J＝10.8Hz)7.32-7.17(m，17H)，6.87(d，1H，J＝7.7Hz)，6.32-6.26(m，1H)，3.41(q，2H，J＝6.0Hz)，2.83(d，2H，J＝10.5Hz)，2.48(五重峰， 1H，J＝6.7Hz)，2.43-2.33(m，1H)，2.26(t，2H，J＝6.7Hz)，1.89(t，2H，J＝11.5Hz)，1.73-1.62(m，4H)，1.56-1.44(m，2H)，1.22(d，6H，J＝6.7Hz)；ESMS m/e574.3(M+H)+；C38H43N3O2·0.730 CHCl3的分析計算值C，70.38；H，6.67；N，6.36。實測值C，70.42；H，6.57；N，6.47。
實施例60 1-(4-氟苯基)-N-(3-{4-[3-(丙酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)環戊烷甲酰胺按照流程10中描述的方法，從1-(4-氟苯基)環戊烷甲酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}丙酰胺，制備實施例60ESMSm/e480.4(M+H)+。
實施例61 1-(4-氟苯基)-N-(3-{4-[3-(丙酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)環己烷甲酰胺按照流程10中描述的方法，從1-(4-氟苯基)環己烷甲酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}丙酰胺，制備實施例61ESMSm/e494.4(M+H)+。
實施例62 1-(4-氯苯基)-N-(3-{4-[3-(丙酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)環戊烷甲酰胺按照流程10中描述的方法，從1-(4-氯苯基)環戊烷甲酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}丙酰胺，制備實施例62ESMSm/e496.4(M+H)+。
實施例63 1-(4-氯苯基)-N-(3-{4-[3-(丙酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)環丙烷甲酰胺按照流程10中描述的方法，從1-(4-氯苯基)環丙烷甲酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}丙酰胺，制備實施例63ESMSm/e468.3(M+H)+。
實施例64 2-(4-氟苯基)-N-(3-{4-[3-(丙酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)丙酰胺按照流程10中描述的方法，從2-(4-氟苯基)丙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}丙酰胺，制備實施例64ESMS m/e440.4(M+H)+。
實施例65 N-[5-(1-{3-[(二苯基乙酰基)氨基]丙基}-4-哌啶基)-2-氟苯基]丁酰胺按照流程8中描述的方法，從二苯基乙酰氯和M-{5-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-2-氟苯基}丁酰胺，制備實施例651H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.33-8.18(m，1H)，7.49-7.10(m，12H)，7.10-6.93(m，1H)，6.90-6.76(br，1H)，4.87(s，1H)，3.44-3.28(m，2H)，3.06-2.89(m，2H)，2.56-2.40(m，3H)，2.40-2.31(m，2H)，2.13-1.93(m，2H)，1.86-1.52(m，8H)，1.01(t，3H，J＝7.6Hz)；ESMS m/e516.6(M+H)+；(鹽酸鹽)C32H39ClFN3O2·0.25 CHCl3·1.00 H2O的分析計算值C，64.49；H，6.93；N，6.99。實測值C，64.23；H，7.21；N，6.99。
實施例66 1-(4-氟苯基)-N-(3-{4-[6-(異丁酰氨基)-2-吡啶基]-1-哌啶基}丙基)環戊烷甲酰胺按照流程10中描述的方法，從1-(4-氟苯基)環戊烷甲酸和N-{6-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-2-吡啶基}-2-甲基丙酰胺，制備實施例661H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06(d，1H，J＝8.4Hz)7.79(s，1H)，7.64(t，1H，J＝7.6Hz)，7.38-7.34(m，2H)，7.01-6.97(m，2H)，6.88(d，1H，J＝7.2Hz)，6.53(brs，1H)，3.27(dd，2H，J＝6.0，12.4Hz)，2.94(d，2H，J＝14.0Hz)，2.54-2.48(m，4H)，2.32(t，2H，J＝6.4Hz)，1.99-1.60(m，14H)，1.25(d，6H，J＝7.2Hz)；ESMS m/e495.3(M+H)+.
實施例67 1-(4-氯苯基)-N-(3-{4-[6-(異丁酰氨基)-2-吡啶基]-1-哌啶基}丙基)環己烷甲酰胺按照流程10中描述的方法，從1-(4-氯苯基)環己烷甲酸和N-{6-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-2-吡啶基}-2-甲基丙酰胺，制備實施例671HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.06(d，1H，J＝8.4Hz)，7.78(brs，1H)，7.65(t，1H，J＝8.0Hz)，7.40-7.38(m，2H)，7.30-7.27(m，2H)，6.88(d，2H，J＝7.6Hz)，3.29(ss，2H，J＝6.0，11.6Hz)，2.96(m，2H)，2.56-2.49(m，2H)，2.36-2.30(m，4H)，2.00-1.75(m，8H)，1.64-1.59(m，8H)，1.25(d，6H，J＝6.8Hz)；ESMS m/e525.3(M+H)+.
實施例68 1-(4-氟苯基)-N-(3-{4-[6-(異丁酰氨基)-2-吡啶基]-1-哌啶基}丙基)環己烷甲酰胺按照流程10中描述的方法，從1-(4-氟苯基)環己烷甲酸和N-{6-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-2-吡啶基}-2-甲基丙酰胺，制備實施例681HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.07(d，1H，J＝8.0Hz)，7.79(brs，1H)，7.66(t，1H，J＝8.0Hz)，7.45-7.41(m，2H)，7.04-7.00(m，2H)，6.89(d，1H，J＝7.6Hz)，6.85(brs，1H)，3.30(dd，2H，J＝6.0，12.0Hz)，2.97(d，2H，J＝11.6Hz)，2.57-2.50(m，2H)，2.37-2.32(m，4H)，2.01-1.77(m，8H)，1.65-1.60(m，8H)，1.27(d，6H，J＝7.2Hz)；ESMS m/e509.3(M+H)+.
實施例69 N-(3-{4-[3-(丁酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)-1-(4-氯苯基)環丙烷甲酰胺按照流程10中描述的方法，從1-(4-氯苯基)環丙烷甲酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}丁酰胺，制備實施例69
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53(s，1H)，7.45(s，1H)，7.36-7.34(m，5H)，7.24(t，1H，J＝8.0Hz)，6.94(d，1H，J＝7.6Hz)，5.69(brs，1H)，3.25(dd，2H，J＝6.8，12.8Hz)，2.87(d，2H，J＝11.6Hz)，2.44(m，1H)，2.35(t，2H，J＝7.2Hz)，2.29(t，2H，J＝6.8Hz)，1.95(t，2H，J＝11.2Hz)，1.80-1.74(m，4H)，1.63-1.59(m，6H)，1.03-1.00(m，5H)；ESMS m/e482.3(M+H)+.
實施例70 N-(3-{4-[3-(乙酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)-1-(4-氟苯基)環己烷甲酰胺按照流程10中描述的方法，從1-(4-氟苯基)環己烷甲酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}乙酰胺，制備實施例701H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47(m，2H)，7.43-7.39(M，2H)，7.30-7.27(m，2H)，7.04-7.00(m，2H)，6.96(d，1H，J＝7.2Hz)，6.77(brs，1H)，3.30(dd，2H，J＝5.6，11.6Hz)，2.95(d，2H，J＝11.6Hz)，2.49(m，1H)，2.34(t，4H，J＝6.4Hz)，2.19(s，3H)，1.99-1.80(m，6H)，1.73-1.60(m，10H)；ESMS m/e480.3(M+H)+.
實施例71 N-(3-{4-[3-(乙酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)-1-(4-氯苯基)環丙烷甲酰胺按照流程10中描述的方法，從1-(4-氯苯基)環丙烷甲酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}乙酰胺，制備實施例711H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51(s，1H)，7.39-7.34(m，6H)，7.26(t，1H，J＝7.2Hz)，6.96(d，1H，J＝7.6Hz)，5.68(brs，1H)，3.26(dd，2H，J＝6.8，12.8Hz)，2.88(d，2H，J＝13.2Hz)，2.45(m，1H)，2.30(t，2H，J＝7.2Hz)，2.19(s， 3H)，1.96(t，2H，J＝11.6Hz)，1.78(d，2H，J＝12.8Hz)，1.65-1.58(m，6H)，1.02(dd，2H，J＝3.6，6.8Hz)；ESMS m/e454.2(M+H)+.
實施例72 N-(3-{4-[3-(乙酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)-1-(4-氟苯基)環戊烷甲酰胺按照流程10中描述的方法，從1-(4-氟苯基)環戊烷甲酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}乙酰胺，制備實施例721H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(s，1H)，7.38-7.25(m，5H)，7.03-6.97(m，3H)，6.49(brs，1H)3.29(dd，2H，J＝5.6，12.0Hz)，2.98-2.94(m，2H)，2.55-2.49(m，3H)，2.33(t，2H，J＝6.8Hz)，2.20(s，3H)，2.01-1.95(m，4H)，1.86-.162(m，10H)；ESMS m/e466.2(M+H)+.
實施例73 1-(4-氯苯基)-N-(3-{4-[6-(異丁酰氨基)-2-吡啶基]-1-哌啶基}丙基)環丁烷甲酰胺按照流程10中描述的方法，從1-(4-氯苯基)環丁烷甲酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-2-吡啶基}-2-甲基丙酰胺，制備實施例731HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.07(d，1H，J＝8.0Hz)，7.78(brs，1H)，7.66(t，1H，J＝7.6Hz)，7.37-7.32(m，4H)，6.90(d，1H，J＝7.6Hz)，6.65(brs，1H)，3.30(dd，2H，J＝5.6，11.6Hz)，2.98(d，2H，J＝11.2Hz)，2.88-2.81(m，2H)，2.58-2.43(m，4H)，2.36(t，2H，J＝6.4Hz)，2.10-1.96(m，4H)，1.92-1.78(m，4H)，1.64.(m，2H)，1.25(d，6H，J＝6.8Hz)；ESMS m/e497.2(M+H)+.
實施例74 N-(3-{4-[3-(乙酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)-1-(4-氯苯基)環丁烷甲酰胺按照流程10中描述的方法，從1-(4-氯苯基)環烷甲酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}乙酰胺，制備實施例74
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55(s，1H)，7.36-7.26(m，7H)，6.97(d，1H，J＝7.2Hz)，6.50(brs，1H)，3.30(dd，2H，J＝6.0，12.0Hz)，2.98-2.95(m，2H)，2.87-2.80(m，2H)，2.53-2.42(m，3H)，2.34(t，2H，J＝6.4Hz)，2.20(s，3H)，2.15-1.82(m，6H)，1.74-.161(m，4H)；ESMS m/e468.2(M+H)+.
實施例75 N-(3-{4-[3-(乙酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)-1-(4-氯苯基)環己烷甲酰胺按照流程10中描述的方法，從1-(4-氯苯基)環己烷甲酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}乙酰胺，制備實施例751H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47(s，1H)，7.44(s，1H)，7.40-7.37(M，2H) 7.32-7.25(m，4H)，6.96(d，1H，J＝7.2Hz)，6.81(brs，1H)，3.30(dd，2H，J＝5.6，11.6Hz)，2.94(d，2H，J＝12.4Hz)，2.49(m，1H)，2.34(t，4H，J＝6.4Hz)，2.20(s，3H)，1.99-1.81(m，6H)，1.72-1.55(m，10H)；ESMS m/e496.2(M+H)+.
實施例76 1-(4-氯苯基)-N-(3-{4-[6-(異丁酰氨基)-2-吡啶基]-1-哌啶基}丙基)環丙烷甲酰胺按照流程10中描述的方法，從1-(4-氯苯基)環丙烷甲酸和N-{6-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-2-吡啶基}-2-甲基丙酰胺，制備實施例761HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.06(d，1H，J＝8.0Hz)，7.83(s，1H)，7.64(t，1H，J＝7.6Hz)，7.38-7.33(m，4H)，6.89(d，1H，J＝7.6Hz)，5.68(brs，1H)，3.26(dd，2H，J＝6.0，12.4Hz)，2.90(d，2H，J＝11.6Hz)，2.58-2.52(m，2H)2.31(t，2H，J＝6.8Hz)，1.99(t，2H，J＝12.0Hz)，1.85(d，2H，J＝12.8Hz)，1.70-1.59(m，6H)，1.28(d，6H，J＝6.8Hz)，1.01(dd，2H，J＝3.6，6.4Hz)；ESMS m/e483.3(M+H)+.
實施例77 N-{3-[1-(3-{[2-(4-氯苯基)丙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]苯基}丁酰胺按照流程10中描述的方法，從2-(4-氯苯基)丙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}丁酰胺，制備實施例771H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56(s，1H)，7.41(s，1H)，7.30-7.27(m，6H)，6.96(m，2H)，3.51(q，1H，J＝7.2Hz)，3.50-3.30(m，2H)， 3.02(d，1H，J＝10.8Hz)，2.92(d，1H，J＝13.6Hz)，2.50(m，1H)，2.41-2.34(m，4H)，1.99-1.94(m，2H)，1.86-1.56(m，8H)，1.51(d，3H，J＝7.2Hz)，1.02(t，3H，J＝7.6Hz)；ESMS m/e470.3(M+H)+.
實施例78 N-(3-{4-[3-(乙酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)-1-(4-氯苯基)環戊烷甲酰胺按照流程10中描述的方法，從1-(4-氯苯基)環戊烷甲酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}乙酰胺，制備實施例781H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(s，1H)，7.34-7.26(m，7H)，6.97(d，1H，J＝7.6Hz)，6.54(brs，1H)，3.28(dd，2H，J＝5.6，12.0Hz)，2.95(d，2H，J＝12.0Hz)，2.54-2.48(m，3H)，2.33(t，2H，J＝6.8Hz)，2.20(s，3H)，2.00-1.95(m，4H)，1.84-1.60(m，10H)；ESMS m/e482.2(M+H)+.
實施例79 N-(3-{4-[3-(乙酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)-2-(4-氯苯基)-2-甲基丙酰胺按照流程10中描述的方法，從2-(4-氯苯基)-2-甲基丙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}乙酰胺，制備實施例79
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43(s，2H)，7.34-7.25(m，6H)，6.95(d，1H，J＝7.2Hz)，6.65(brs，1H)，3.33(dd，2H，J＝6.0，12.0Hz)，2.92(d，2H，J＝12.0Hz)，2.45(m，1H)，2.36(t，2H，J＝6.0Hz)，2.20(s，3H)，1.94(t，2H，J＝12.4Hz)，1.78(d，2H，J＝13.2Hz)，1.65(M，2H)，1.57(s，6H)，1.55-1.46(m，2H)；ESMS m/e456.2(M+H)+.
實施例80 N-{3-[1-(3-{[2-(4-氯苯基)-2-甲基丙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]苯基}丁酰胺按照流程9中描述的方法，從2-(4-氯苯基)-2-甲基丙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}丁酰胺，制備實施例80ESMSm/e484.3(M+H)+。
實施例81 1-(4-氯苯基)-N-(3-{4-[5-(異丁酰氨基)-2-甲基苯基]-1-哌啶基}丙基)環戊烷甲酰胺按照流程10中描述的方法，從1-(4-氯苯基)環戊烷甲酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-甲基苯基}-2-甲基丙酰胺，制備實施例811H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(d，1H，J＝2.0Hz)，7.37-7.34(m，2H)，7.31-7.25(m，4H)，7.09(d，1H，J＝8.0Hz)，6.50(brs，1H)，3.29(dd，2H，J＝6.4，12.0Hz)，2.92(d，2H，J＝11.6Hz)，2.66(m，1H)，2.54-2.48(m，3H)，2.33-2.29(m，5H)，2.03-1.94(m，4H)，1.83-1.59(m，10H)，1.26(d，6H，J＝6.8Hz)；ESMS m/e524.3(M+H)+.
實施例82 2-甲基-N-[6-(1-{3-[(三苯基乙酰基)氨基]丙基}-4-哌啶基)-2-吡啶基]丙酰胺按照流程10中描述的方法，從三苯基乙酸和N-{6-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-2-吡啶基}-2-甲基丙酰胺，制備實施例821H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(d，1H，J＝8.0Hz)，7.81(s，1H)，7.63(t，1H，J＝7.6Hz)，7.30-7.24(m，15H)，6.84(d，1H，J＝7.2Hz)，6.33(brs，1H)，3.44(dd，2H，J＝6.4，12.4Hz)，2.89(d，2H，J＝11.6Hz)，2.57-2.49(m，2H)，2.31(t，2H，J＝6.8Hz)，1.95(t，2H，J＝12.0Hz)，1.79-1.58(m，6H)，1.27(d，6H，J＝6.8Hz)；ESMS m/e575.3(M+H)+.
實施例83 N-(3-{4-[6-(異丁酰氨基)-2-吡啶基]-1-哌啶基}丙基)-2，2-二苯基丙酰胺按照流程10中描述的方法，從2，2-二苯基丙酸和N-{6-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-2-吡啶基}-2-甲基丙酰胺，制備實施例831H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(d，1H，J＝8.0Hz)，7.80(s，1H)，7.63(t，1H，J＝7.6Hz)，7.35-7.24(m，10H)，6.85(d，1H，J＝8.0Hz)，6.26(t，1H，J＝4.8Hz)，3.38(dd，2H，J＝6.4，12.4Hz)，2.92-2.89(m，2H)，2.55-2.48(m，2H)，2.32(t，2H，J＝6.8Hz)，2.00(s，3H)，1.96(t，2H，J＝11.2Hz)，1.79(d，2H，J＝11.6Hz)，1.72-1.61(m，4H)，1.27(d，6H，6.8Hz)；ESMS m/e513.3(M+H)+.
實施例84 1-(4-氯苯基)-N-(3-{4-[6-(異丁酰氨基)-2-吡啶基]-1-哌啶基}丙基)環戊烷甲酰胺按照流程10中描述的方法，從1-(4-氯苯基)環戊烷甲酸和N-{6-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-2-吡啶基}-2-甲基丙酰胺，制備實施例841HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.07(d，1H，J＝8.4Hz)，7.81(s，1H)，7.66(t，1H，J＝7.6Hz)，7.36-7.33(m，2H)，7.30-7.27(m，2H)，6.90(d，1H，J＝6.8Hz)，6.60(brs，1H)，3.28(dd，2H，J＝5.6，12.0Hz)，2.95(d，2H，J＝11.6Hz)，2.55-2.49(m，4H)，2.33(t，2H，J＝6.4Hz)，2.00-1.61(m，14H)，1.26(d，6H，J＝6.8Hz)；ESMS m/e511.3(M+H)+
實施例85 1-(4-氯苯基)-N-(3-{4-[5-(異丁酰氨基)-2-甲基苯基]-1-哌啶基}丙基)環己烷甲酰胺按照流程10中描述的方法，從1-(4-氯苯基)環己烷甲酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-甲基苯基}-2-甲基丙酰胺，制備實施例851H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46(d，1H，J＝1.6Hz)，7.42-7.39(m，2H)，7.31-7.21(m，4H)，7.08(d，1H，J＝8.0Hz)，6.78(brs，1H)，3.29(dd，2H，J＝6.0，12.0Hz)，2.93(d，2H，J＝11.6Hz)，2.65(m，1H)，2.50(m，1H)，2.34-2.30(m，4H)，2.28(s，3H)，2.00-1.88(m，4H)，1.74-1.59(m，12H)，1.25(d，6H，J＝6.8Hz)；ESMS m/e538.3(M+H)+.
實施例86 1-(4-氯苯基)-N-(3-{4-[5-(異丁酰氨基)-2-甲基苯基]-1-哌啶基}丙基)環丁烷甲酰胺按照流程10中描述的方法，從1-(4-氯苯基)環丁烷甲酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-甲基苯基}-2-甲基丙酰胺，制備實施例861H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46(d，1H，J＝1.6Hz)，7.34(s，4H)，7.28-7.23(m，2H)，7.10(d，1H，J＝8.4Hz)，6.45(brs，1H)，3.31(dd，2H，J＝5.6，11.6Hz)，2.95(d，2H，J＝11.6Hz)，2.88-2.81(m，2H)，2.68(m，1H)，2.54.2.44(m，3H)，2.33(t，2H，J＝6.4Hz)，2.29(s，3H)，2.11-1.90(m，4H)，1.76-1.63(m，6H)，1.26(d，6H，J＝7.2H)；ESMS m/e510.3(M+H)+.
實施例87 N-(3-{4-[3-(丁酰氨基)苯基-1-哌啶基}丙基)-1-(4-氟苯基)環己烷甲酰胺按照流程10中描述的方法，從1-(4-氟苯基)環己烷甲酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}丁酰胺，制備實施例87
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52(s，1H)，7.44(s，1H)，7.41-7.37(m，2H)，7.29-7.23(m，2H)7.02-6.97(m，2H)，6.93(d，1H，J＝6.8Hz)，6.80(brs，1H)，3.29(dd，2H，J＝5.6，11.6Hz)，2.92(d，2H，J＝11.6Hz)，2.46(m，1H)，2.36-2.30(m，6H)，1.96-1.30(m，18H)，1.01(t，3H，J＝7.6Hz)，ESMS m/e508.3(M+H)+.
實施例88 2-(4-氯苯基)-N-(3-{4-[6-(異丁酰氨基)-2-吡啶基]-1-哌啶基}丙基)-2-甲基丙酰胺按照流程10中描述的方法，從2-(4-氯苯基)-2-甲基丙酸和N-{6-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-2-吡啶基}-2-甲基丙酰胺，制備實施例881H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.08(d，1H，J＝8.4Hz)，7.82(s，1H)，7.67(t，1H，J＝7.6Hz)，7.33-7.27(m，4H)，6.88(d，1H，J＝7.2Hz)，6.57(brs，1H)，3.33(dd，2H，J＝6.0，12.0Hz)，2.94(d，2H，J＝11.6Hz)，2.58-2.53(m，2H)，2.37(t，2H，J＝6.4Hz)，1.97(t，2H，J＝11.2Hz)，1.87(d，2H，J＝13.2Hz)，1.67-1.58(m，4H)，1.57(s，6H)，1.28(d，6H，J＝7.2Hz)；ESMS m/e485.3(M+H)+.
實施例89 1-(4-氯苯基)-N-(3-{4-[5-(異丁酰氨基)-2-甲基苯基]-1-哌啶基}丙基)環丙烷甲酰胺按照流程10中描述的方法，從1-(4-氯苯基)環丙烷甲酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-甲基苯基}-2-甲基丙酰胺，制備實施例891H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.32(m，7H)，7.08(d，1H，J＝8.4Hz)，5.70(brs，1H)，3.27(dd，2H，J＝6.4，12.4Hz)，2.88(d，2H，J＝11.6Hz)，2.64(m，1H)，2.53(m，1H)，2.31(t，2H，J＝8.8Hz)，2.28(s，3H)，1.99(dt，2H，J＝2.8，11.2Hz)，1.67-1.60(m，8H) 1.27(d，6H，J＝6.8Hz)，1.03(dd，2H，J＝4.0，6.8Hz)；ESMS m/e496.3(M+H)+.
實施例90 2-(4-氯苯基)-N-(3-{4-[6-(異丁酰氨基)-2-吡啶基]-1-哌啶基}丙基)丙酰胺按照流程10中描述的方法，從2-(4-氯苯基)丙酸和N-{6-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-2-吡啶基}-2-甲基丙酰胺，制備實施例901H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06(d，1H，J＝8.0Hz)，7.75(s，1H)，7.64(t，1H，J＝7.6Hz)，7.34-7.27(m，4H)，7.22(brs，1H)，6.89(d，1H，J＝7.6Hz)，3.53(q，1H，J＝7.2Hz)，3.36(m，1H)，3.29(m，1H)，3.05(d，1H，J＝11.6Hz)，2.95(d，1H，J＝10.4Hz)，2.58(m，1H)，2.45-2.40(m，3H)，2.02-1.63(m，8H)，1.50(d，3H，J＝7.2Hz)，1.22(dd，6H，J＝1.6，6.8Hz)；ESMS m/e471.2(M+H)+.
實施例91 2-(4-氯苯基)-N-(3-{4-[5-(異丁酰氨基)-2-甲基苯基]-1-哌啶基}丙基)-2-甲基丙酰胺按照流程10中描述的方法，從2-(4-氯苯基)-2-甲基丙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-甲基苯基}-2-甲基丙酰胺，制備實施例911H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.27(m，7H)，7.09(d，1H，J＝8.0Hz)，6.59(brs，1H)，3.34(dd，2H，J＝6.4，12.0Hz)，2.93(d，2H，J＝11.6Hz)，2.64(m，1H)，2.54(m，1H)，2.37(t，2H，J＝6.4Hz)，2.28(s，3H)，1.98(t，2H，J＝12.4Hz)，1.71-1.64(m，4H)，1.59(s，6H)，1.61-1.55(m，2H)，1.28(d，6H，J＝6.8Hz)；ESMS m/e498.3(M+H)+實施例92 1-(4-氟苯基)-N-(3-{4-[5-(異丁酰氨基)-2-甲基苯基]-1-哌啶基}丙基)環己烷甲酰胺按照流程10中描述的方法，從1-(4-氟苯基)環己烷甲酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-甲基苯基}-2-甲基丙酰胺，制備實施例921H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46-7.43(m，3H)，7.28-7.22(m，2H)，7.10(d，1H，J＝8.4Hz)，7.06-7.01(m，2H)，6.74(brs，1H)，3.31(dd，2H，J＝6.0，12.0Hz)，2.96(d，2H，J＝11.6Hz)，2.68(m，1H)，2.52(m，1H)，2.36-2.32(m，4H)，2.29(s，3H)，2.03-1.90(m，4H)，1.74-1.61(m，12H)，1.27(d，6H，J＝6.8Hz)；ESMS m/e522.3(M+H)+.
實施例93 1-(4-氟苯基)-N-(3-{4-[5-(異丁酰氨基)-2-甲基苯基]-1-哌啶基}丙基)環戊烷甲酰胺按照流程10中描述的方法，從1-(4-氟苯基)環戊烷甲酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-甲基苯基}-2-甲基丙酰胺，制備實施例931H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43-7.37(m，3H)，7.29-7.27(m，2H)，7.09(d，1H，J＝8.4Hz)，7.04-7.00(m，2H)，6.47(br s，1H)，3.29(dd，2H，J＝5.6，12.0Hz)，2.94(d，2H，J＝12.0Hz)，2.66(m，1H)，2.54-2.48(m，3H)，2.33-2.30(m，2H)，2.29(s，3H)，2.03-1.95(m，4H)，1.84-1.60(m，10H)，1.26(d，6H，J＝6.8Hz)；ESMS m/e508.3(M+H)+.
實施例94 2-甲基-N-[4-甲基-3-(1-{3-[(三苯基乙酰基)氨基]丙基}-4-哌啶基)苯基]丙酰胺按照流程10中描述的方法，從三苯基乙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-甲基苯基}-2-甲基丙酰胺，制備實施例941H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39(dd，1H，J＝1.6，8.0Hz)，7.35-7.27(m，15H)，7.22-7.20(m，2H)，7.09(d，1H，J＝8.0Hz)，6.25(brs，1H)，3.45(dd，2H，J＝6.8，12.4Hz)，2.90(d，2H，J＝10.8Hz)，2.63(m，1H)，2.52(m，1H)，2.33-2.29(m，2H)，2.28(s，3H)，1.97(t，2H，J＝10.0Hz)，1.72-1.57(m，6H)，1.27(d，6H，J＝6.8Hz)；ESMS m/e588.3(M+H)+.
實施例95 N-(3-{4-[3-(乙酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)-2-(4-氯苯基)丙酰胺按照流程10中描述的方法，從2-(4-氯苯基)丙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}乙酰胺，制備實施例951H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48(s，1H)，7.36(s，1H)，7.31-7.25(m，6H)，6.98-6.93(m，2H)，3.51-3.48(m，1H)，3.35-3.31(m，2H)，3.03(d，1H，J＝11.6Hz)，2.93(d，1H，J＝11.2Hz)，2.50(m，1H)，2.42-2.38(m，2H)，2.19(s，3H)，2.05-1.96(m，2H)，1.90-1.80(m，2H)，1.70-1.59(m，4H)，1.51(d，3H，J＝7.2Hz)；ESMS m/e442.2(M+H)+.
實施例96 N-(3-{4-[5-(異丁酰氨基)-2-甲基苯基]-1-哌啶基}丙基)-2，2-二苯基丙酰胺按照流程10中描述的方法，從2，2-二苯基丙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-甲基苯基}-2-甲基丙酰胺，制備實施例961H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37-7.23(m，13H)，7.08(d，1H，J＝8.8Hz)，6.14(t，1H，J＝5.6Hz)，3.37(dd，2H，J＝6.4，12.0Hz)，2.90(d，2H，J＝11.6Hz)，2.63(m，1H)，2.49(m，1H)，2.31(t，2H，J＝6.8Hz)，2.27(s，3H)，2.02(s，3H)，1.99-1.94(m，2H)，1.71-1.59(m，6H)，1.25(d，6H，J＝7.2Hz)；ESMS m/e526.3(M+H)+.
實施例97 N-[3-(1-{3-[(2，2，2-三苯基乙酰基)氨基]丙基}-4-哌啶基)苯基]丁酰胺按照流程10中描述的方法，從三苯基乙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}丁酰胺，制備實施例97
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39(d，2H，J＝10.4Hz)，7.34-7.21(m，17H)，6.90(d，1H，J＝7.6Hz)，6.31(t，1H，J＝5.2Hz)，3.43(dd，2H，J＝6.4，12.4Hz)，2.87(d，2H，J＝12.0Hz)，2.41(m，1H)，2.31(m，4H)，1.92(t，2H，J＝11.6Hz)，1.79-1.66(m，6H)，1.59-1.52(m，2H)，1.01(t，3H，J＝7.2Hz)；ESMS m/e574.4(M+H)+.
實施例98 N-[3-(1-{3-[(2，2-二苯基丙酰基)氨基]丙基}-4-哌啶基)苯基]丁酰胺按照流程10中描述的方法，從2，2-二苯基丙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}丁酰胺，制備實施例981H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43(s，1H)，7.37-7.22(m，13H)，6.91(d，1H，J＝7.2Hz)，6.24(brs，1H)，3.37(dd，2H，J＝5.6，11.6Hz)，2.88(d，2H，J＝11.6Hz)，2.42(m，1H)，2.32(m，4H)，2.01(s，3H)，1.93(t，2H，J＝11.6Hz)，1.81-1.52(m，8H)，1.01(t，3H，J＝6.8Hz)；ESMS m/e512.3(M+H)+.
實施例99 N-(3-{4-[3-(丁酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)-1-(4-氯苯基)環己烷甲酰胺按照流程10中描述的方法，從1-(4-氯苯基環己烷甲酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}丁酰胺，制備實施例991H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.59(s，1H)，7.52(s，1H)，7.38-7.35(m，2H)，7.30-7.22(m，4H)，6.93(d，1H，J＝7.6Hz)，6.87(brs，1H)，3.28(dd，2H，J＝6.0，12.0Hz)，2.92(d，2H，J＝11.6Hz)，2.45(m，1H)，2.36-2.30(m，6H)，1.96-1.33(m，18H)，1.00(t，3H，J＝7.6Hz)；ESMS m/e524.3(M+H)+.
實施例100
2-(4-氯苯基)-N-(3-{4-[5-(異丁酰氨基)-2-甲基苯基]-1-哌啶基}丙基)丙酰胺按照流程10中描述的方法，從2-(4-氯苯基)丙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-甲基苯基}-2-甲基丙酰胺，制備實施例1001H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56(d，1H，J＝2.0Hz)，7.34-7.28(m，5H)，7.21(dd，1H，J＝2.0，8.0Hz)，7.09(d，1H，J＝8.0Hz)，6.98(brs，1H)，3.55(q，1H，J＝7.2Hz)，3.34(m，2H)，3.02(d，1H，J＝11.6Hz)，2.93(d，1H，J＝11.6Hz)，2.68(m，1H)，2.51(m，1H)，2.39(dt，2H，J＝6.8，2.0Hz)，2.29(s，3H)，2.04-1.97(m，2H)，1.80-1.60(m，6H)，1.52(d，3H，J＝7.2Hz)，1.24(dd，6H，J＝1.6，6.8Hz)；ESMS m/e484.3(M+H)+.
實施例101 N-(3-{4-[3-(丁酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)-1-(4-氟苯基)環戊烷甲酰胺按照流程10中描述的方法，從1-(4-氟苯基)環戊烷甲酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}丁酰胺，制備實施例1011H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51(s，1H)，7.37-7.24(m，6H)，7.02-6.95(m，2H)，6.51(brs，1H)，3.28(dd，2H，J＝5.6，11.6Hz)，2.93(d，2H，J.＝11.6Hz)，2.53-2.48(m，3H)，2.37-2.30(m，4H)，1.98-1.92(m，4H)，1.82-1.59(m，12H)，1.02(t，3H，J＝7.6Hz)；ESMS m/e494.3(M+H)+.
實施例102 N-(3-{4-[3-(丁酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)-1-(4-氯苯基)環戊烷甲酰胺按照流程10中描述的方法，從1-(4-氯苯基)環戊烷甲酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}丁酰胺，制備實施例1021H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51(s，1H)，7.42(s，1H)，7.34-7.24(m，6H)，6.95(d，1H，J＝7.6Hz)，6.57(brs，1H)，3.28(dd，2H，J＝5.6，11.6Hz)，2.92(d，2H，J＝12.0Hz)，2.53-2.43(m，3H)，2.37-2.29(m，4H)，1.99-1.91(m，4H)，1.83-1.58(m，12H)，1.02(t，3H，J＝7.6Hz)；ESMS m/e510.3(M+H)+.
實施例103 N-(3-{4-[3-(乙酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)-2，2-二苯基丙酰胺按照流程10中描述的方法，從2，2-二苯基丙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}乙酰胺，制備實施例1031H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37-7.23(m，14H)， 6.93(d，1H，J＝7.6Hz)，6.20(brs，1H)， 3.37(dd，2H，J＝6.4，12.4Hz)，2.89(d，2H，7.2Hz)，2.45(m，1H)，2.30(m，2H)，2.16(s，3H)，2.01(s，3H)，1.94(t，2H，J＝11.6Hz)，1.76-1.53(m，6H)；ESMS m/e484.2(M+H)+.
實施例104 N-{5-[1-(3-{[雙(4-氟苯基)乙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]-2-氟苯基}丁酰胺按照流程10中描述的方法，從雙(4-氟苯基)乙酸和N-{5-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-2-氟苯基}丁酰胺，制備實施例1041H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.33-8.14(m，1H)，7.89-7.67(br，1H)，7.51-6.60(m，10H)，4.98-4.79(br，1H)，4.75(s，1H)，3.46-3.29(m，2H)，3.29-3.08(m，2H)，2.79-2.63(m，2H)，2.63-2.46(m，1H)，2.46-2.21(m，4H)，1.97-1.60(m，8H)，1.01(t，3H，J＝7.2Hz)；ESMS m/e552.3(M+H)+.
實施例105 N-(3-{4-[3-(乙酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)-2，2，2-三苯基乙酰胺按照流程10中描述的方法，從三苯基乙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}乙酰胺，制備實施例105
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34-7.22(m，19H)，6.91(d，1H，J＝7.6Hz)，6.30(t，1H，J＝5.6Hz)，3.43(dd，2H，J＝6.4，12.0Hz)，2.87(d，2H，J＝12.0Hz)，2.42(m，1H)，2.30(t，2H，J＝6.8Hz)，2.17(s，3H)，1.93(t，2H，J＝11.6Hz)，1.74-1.66(m，4H)，1.60-1.50(m，2H)；ESMS m/e546.2(M+H)+.
實施例106 N-(3-{4-[3-(丁酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)-1-(4-氯苯基)環丁烷甲酰胺按照流程10中描述的方法，從1-(4-氯苯基)環丁烷甲酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}丁酰胺，制備實施例1061H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53(s，2H)，7.32-7.23(m，6H)，6.95(d，1H，J＝7.6Hz)，6.53(brs，1H)，3.29(dd，2H，J＝6.0，12.4Hz)，2.93(d，2H，J＝10.8Hz)，2.86-2.79(m，2H)，2.48-2.41(m，3H)，2.37-2.30(m，4H)，2.07(m，1H)，1.98-1.61(m，11H)，1.01(t，3H，J＝7.6Hz)；ESMS m/e498.3(M+H)+實施例107 N-(3-{4-[3-(丁酰氨基)-4-氟苯基]-1-哌啶基}丙基)-1-(4-氟苯基)環戊烷甲酰胺按照流程10中描述的方法，從1-(4-氟苯基)環戊烷甲酸和N-{5-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-2-氟苯基}丁酰胺，制備實施例1071H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.30-8.13(m，1H)，8.09-7.95(br，1H)，7.47-7.26(m，3H)，7.08-6.87(m，3H)，6.75-6.54(br，1H)，3.30-3.07(m，4H)，2.59-2.44(m，3H)，2.44-2.33(m，2H)，2.33-2.19(m，2H)，1.99-1.69(m，16H)，1.02(t，3H，J＝7.2Hz)；ESMS m/e512.3(M+H)+.
實施例108 N-{5-[1-(3-雙(4-氯苯基)乙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]-2-氟苯基}丁酰胺按照流程10中描述的方法，從雙(4-氯苯基)乙酸和N-{5-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-2-氟苯基}丁酰胺，制備實施例108ESMSm/e584.2(M+H)+。
實施例109 N-{5-[1-(3-{[雙(4-甲基苯基)乙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]-2-氟苯基}丁酰胺按照流程10中描述的方法，從雙(4-甲基苯基)乙酸和N-{5-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-2-氟苯基}丁酰胺，制備實施例101H NMR(400MHz，CDCl3)，δ8.30-8.13(m，1H)8.08-7.92(br，1H)，7.43-6.89(m，9H)，6.76-6.61(br，1H)，4.98-4.79(br，1H)，4.70(s，1H)，3.39-3.16(m，4H)，2.83-2.63(m，2H)，2.63-2.47(m，1H)，2.45-2.12(m，4H)，2.27(s，6H)，2.02-1.64(m，8H)，1.02(t，3H，J＝7.2Hz)；ESMS m/e544.4(M+H)+.
實施例110 N-{5-[1-(3-{[2-(4-氯苯基)-2-甲基丙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]-2-氟苯基}丁酰胺按照流程10中描述的方法，從2-(4-氯苯基)-2-甲基丙酸和N-{5-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-2-氟苯基}丁酰胺，制備實施例110
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.31-8.12(m，1H)，7.44-7.15(m，5H)，7.12-6.94(m，1H)，6.75-6.61(br，1H)，6.61-6.46(br，1H)，3.35-3.12(m，4H)，2.70-2.47(m，3H)，2.46-2.35(m，2H)，2.35-2.21(m，2H)，1.92-1.67(m，8H)，1.54(s，6H)，1.02(t，3H，J＝7.2Hz)；ESMS m/e502.3(M+H)+.
實施例111 N-{3-[1-(3-{[2，2-雙(4-甲基苯基)乙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]苯基}環丙烷甲酰胺按照流程10中描述的方法，從雙(4-甲基苯基)乙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}環丙烷甲酰胺，制備實施例1111H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.24-8.04(br，1H)，8.04-7.95(br，1H)，7.59-6.92(m，10H)，6.90-6.76(m，1H)，4.98-4.82(br，1H)，4.72(s，1H)，3.42-3.25(m，2H)，3.25-3.08(m，2H)，2.75-2.56(m，2H)，2.56-2.40(m，1H)，2.35-2.17(m，2H)，2.26(s，6H)，1.99-1.68(m，6H)，1.57-1.44(m，1H)，1.12-0.99(m，2H)，0.87-0.70(m，2H)；ESMS m/e524.3(M+H)+；(鹽酸鹽)C34H42ClF2N3O2·0.29 CHCl3的分析計算值C，69.23；H，7.16；N，7.06。實測值C，68.96；H，7.35；N，7.31。
實施例112 1-(4-氯苯基)-N-[3-(4-{3-[(環丙基羰基)氨基]苯基}-1-哌啶基)丙基]環戊烷甲酰胺按照流程10中描述的方法，從1-(4-氯苯基)環戊烷甲酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}環丙烷甲酰胺，制備實施例1121H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.03-7.87(br，1H)，7.56-7.02(m，8H)，6.91-6.65(br，1H)，3.30-3.05(m，4H)，2.62-2.38(m，3H)，2.38-2.21(m，2H)，1.98-1.51(m，15H)，1.14-1.01(m，2H)，0.93-0.70(m，2H)；ESMS m/e508.2(M+H)+.
實施例113 N-{3-[1-(3-{[2，2-雙(4-氯苯基)乙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]苯基}環丙烷甲酰胺按照流程10中描述的方法，從雙(4-氯苯基)乙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}環丙烷甲酰胺，制備實施例1131H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84-7.80(br，1H)，7.80-7.69(br，1H)，7.64-7.46(br，1H)，7.40-6.90(m，9H)，6.85-6.66(m，1H)，4.94-4.74(br，1H)，4.69(s，1H)，3.41-3.25(m，2H)，3.25-3.07(m，2H)，2.77-2.61(m，2H)，2.61-2.45(m，1H)，2.45-2.17(m，2H)，1.99-1.63(m，6H)，1.61-1.39(m，1H)，1.14-0.94(m，2H)，0.92-0.70(m，2H)；ESMS m/e564.2(M+H)+.
實施例114 N-[3-(1-{3-[(2，2，2-三苯基乙酰基)氨基]丙基}-4-哌啶基)苯基]環丙烷甲酰胺按照流程10中描述的方法，從三苯基乙酸和N-3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基環丙烷甲酰胺，制備實施例114ESMS m/e572.3(M+H)+。
實施例115 N-{3-[1-(3-{[2-(4-氯苯基)-2-甲基丙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]苯基}環丙烷甲酰胺按照流程10中描述的方法，從2-(4-氯苯基)-2-甲基丙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}環丙烷甲酰胺，制備實施例115
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.94-7.81(br，1H)，7.53-7.40(br，1H)，7.39-7.15(m，6H)，6.82(d，1H，J＝7.2Hz)，6.68-6.49(br 1H)，3.33-3.19(m，2H)，3.19-3.06(m，2H)，2.63-2.39(m，3H)，2.31-2.09(m，2H)，1.89-1.62(m，7H)，1.54(s，6H)，1.13-0.98(m，2H)，0.90-0.72(m，2H)；ESMS m/e482.2(M+H)+.
實施例116 N-{3-[1-(3-{[2-(4-氯苯基)丙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]苯基}環丙烷甲酰胺按照流程9中描述的方法，從2-(4-氯苯基)丙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}環丙烷甲酰胺，制備實施例1161H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15-7.95(br，1H)，7.63-7.44(br，1H)，7.39-7.12(m，7H)，6.85(d，1H，J＝6.8Hz)，3.74-3.55(m，1H)，3.45-3.22(M，2H)，3.22-3.12(m，1H)，3.12-3.00(m，1H)，2.66-2.40(m，3H)，2.29-2.09(m，2H)，1.92-1.63(m，6H)，1.64-1.51(m，1H)，1.47(d，3H，J＝6.8Hz)，1.18-0.98(m，2H)，0.91-0.74(m，2H)；ESMS m/e468.2(M+H)+；(鹽酸鹽)C27H35Cl2N3O2·0.28 CHCl3的分析計算值C，60.91；H，6.61；N，7.81；實測值C，60.66；H，6.90；N，8.19。
實施例117 N-[3-(4-{3-[(環丙基羰基)氨基]苯基}-1-哌啶基)丙基]-1-(2，4-二氯苯基)環丙烷甲酰胺按照流程10中描述的方法，從1-(2，4-二氯苯基)環丙烷甲酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}環丙烷甲酰胺，制備實施例1171H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00-7.82(br，1H)，7.52-7.04(m，6H)，6.86(d，1H，J＝7.2Hz)，5.92-5.73-(br，1H)，3.35-3.12(m，4H)，2.74-2.58(m，2H)，2.58-2.42(m，1H)，2.40-2.20(m，2H)，2.01-1.61(m，7H)，1.15-0.90(m，6H)，0.89-0.71(m，2H)；ESMS m/e514.2(M+H)+.
實施例118 1-(4-氯苯基)-N-[3-(4-{3-[(環丙基羰基)氨基]苯基}-1-哌啶基)丙基]環丙烷甲酰胺按照流程10中描述的方法，從1-(4-氯苯基)環丙烷甲酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}環丙烷甲酰胺，制備實施例1181H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12-7.88(br，1H)，7.48-7.14(m，7H)，6.85(d，1H，J＝7.2Hz)，5.83-5.66(br，1H)，3.29-3.09(m，4H)，2.66-2.53(m，2H)，2.53-2.40(m，1H)，2.37-2.17(m，2H)，1.95-1.53(m，7H)，1.14-0.91(m，6H)，0.89-0.71(m，2H)；ESMS m/e480.2(M+H)+；(鹽酸鹽)C28H35Cl2N3O2·0.38 CHCl3分析計算值C，60.64；H，6.34；N，7.47。實測值C，60.38；H，6.57；N，7.80。
實施例119 1-(2-氯-4-氟苯基)-N-[3-(4-{3-[(環丙基羰基)氨基]苯基}-1-哌啶基)丙基]環戊烷甲酰胺按照流程10中描述的方法，從1-(2-氯-4-氟苯基)環戊烷甲酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}環丙烷甲酰胺，制備實施例119ESMS m/e526.2(M+H)+。
實施例120 N-{3-[1-(3-{[2，2-雙(4-氟苯基)乙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]苯基}環丙烷甲酰胺按照流程10中描述的方法，從雙(4-氟苯基)乙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}環丙烷甲酰胺，制備實施例1201H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.64-7.55(s，1H)，7.55-7.47(s，1H)，7.47-7.37(br，1H)，7.36-7.17(m，6H)，7.05-6.95(m，4H)，6.95-6.87(br，1H)，4.81(s，1H)，3.47-3.35(m，2H)，3.07-2.94(m，2H)，2.58-2.41(m，3H)，2.15-1.99(m，2H)，1.90-1.79(m，2H)，1.79-1.60(m，4H)，1.59-1.44(m，1H)，1.13-0.99(m，2H)，0.90-0.75(m，2H)；ESMS m/e532.2(M+H)+.
實施例121 N-[3-(4-{3-[(環丙基羰基)氨基]苯基}-1-哌啶基)丙基]-1-(4-氟苯基)環戊烷甲酰胺按照流程10中描述的方法，從1-(4-氟苯基)環戊烷甲酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}環丙烷甲酰胺，制備實施例1211HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.94-7.72(br，1H)，7.48-6.84(m，7H)，6.75(d，1H，J＝7.2Hz)，6.68-6.55(br，1H)，3.25-3.05(m，4H)，2.58-2.39(m，3H)，2.33-2.15(m，2H)，2.00-1.48(m，15H)，1.13-1.01(m，2H)，0.93-0.73(m，2H)；ESMS m/e492.3(M+H)+.
實施例122 N-[3-(1-{3-[(2，2-二苯基丁酰基)氨基]丙基}-4-哌啶基)苯基]環丙烷甲酰胺按照流程10中描述的方法，從2，2-二苯基丁酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}環丙烷甲酰胺，制備實施例1221H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.89-7.74(br，1H)，7.48-7.05(m，13H)，6.89-6.74(d，1H，J＝7.2Hz)，6.46-6.25(br，1H)，3.30-3.15(m，2H)，3.15-3.01(m，2H)，2.38-2.25(m，3H)，2.25-2.09(m，2H)，1.99-1.78(m，3H)，1.78-1.60(m，5H)，1.60-1.47(m，1H)，1.12-1.01(m，2H)，0.90-0.71(m，2H)，0.75(t，3H，J＝7.2Hz)；ESMSm/e524.3(M+H)+.
實施例123 N-[3-(1-{3-[(2，2-二苯基丙酰基)氨基]丙基}-4-哌啶基)苯基]環丙烷甲酰胺按照流程10中描述的方法，從2，2-二苯基丙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}環丙烷甲酰胺，制備實施例123ESMSm/e510.3(M+H)+。
實施例124 N-{3-[1-(3-{[二氟(苯基)乙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]-4-甲基苯基}-2-甲基丙酰胺按照流程9中描述的方法，從2，2-二氟-2-苯基乙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-甲基苯基}-2-甲基丙酰胺，制備實施例1241H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(s，2H)，7.68-7.63(m，3H)，7.49-7.39(m，3H)，7.23(d，1H，J＝1.8Hz)，7.07(d，1H，J＝8.3Hz)，3.45(q，2H，J＝4.9Hz)，3.11(d，2H，J＝10.2Hz)，2.76-2.66(m，1H)，2.56(t，2H，J＝5.0Hz)，2.44(六重峰，1H，J＝8.9Hz)，2.28(s，3H)，2.13-2.05(m，2H)，1.82-1.71(m，6H)，1.15(d，6H，J＝6.9Hz)；ESMS m/e4724(M+H)+.
實施例125 N-{3-[1-(3-{[二氟(苯基)乙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]苯基}-2-甲基丙酰胺按照流程10中描述的方法，從2，2-二氟-2-苯基乙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}-2-甲基丙酰胺，制備實施例125
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01(s，1H)，7.71(s，1H)，7.65-7.62(m，2H)，7.50(s，1H)，7.47-7.40(m，3H)，7.35(d，1H，J＝7.6Hz)，7.22(t，1H，J＝7.2Hz)，6.95(d，1H，J＝7.8Hz)，3.45(q，2H，J＝5.3Hz)，3.10(d，2H，J＝10.9Hz)，2.59-2.45(m，4H)，2.11-2.02(m，2H)，1.89-1.71(m，6H)，1.20(d，6H，J＝6.9Hz)；ESMS m/e458.4(M+H)+.
實施例126 N-[3-(1-{3-[(二苯基乙酰基)(乙基)氨基]丙基}-4-哌啶基)苯基]-2-甲基丙酰胺按照流程8中描述的方法，從二苯基乙酰氯和N(3-{1-[3-(乙氨基)丙基]-4-哌啶基}苯基)-2-甲基丙酰胺，制備實施例1261H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.33-7.21(m，13H)，6.94(m，2H)，4.88(s，1H)， 3.39(m，4H)，2.93(d，2H，J＝10.9Hz)，2.52-2.36(m，7H)，1.97(t，2H，J＝10.9Hz)，1.83-1.58(m，6H)，1.24(d，6H，J＝7.6Hz)；ESMS m/e526.4(M+H)+.
實施例127 2-(4-氯苯基)-N-(3-{4-[2-氟-5-(異丁酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)-2-甲基丙酰胺按照流程9中描述的方法，從2-(4-氯苯基)-2-甲基丙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-氟苯基}-2-甲基丙酰胺，制備實施例1271HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.95(s，1H)，7.73(s，1H)，7.68(s，1H)，7.43-7.38(m，1H)，7.37-7.26(m，3H)，6.93-6.83(m，2H)，3.96-3.61(m，1H)，3.26-3.02(m，4H)，2.69-2.59(m，1H)，2.51-2.40(m，2H)，1.90-1.71(m，4H)，1.63-1.47(m，4H)，1.18(d，6H，J＝6.9Hz)，1.15(s，6H)；ESMS m/e502.1(M+H)+.
實施例128 1-(4-氯苯基)-N-(3-{4-[2-氟-5-(異丁酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)環戊烷甲酰胺按照流程9中描述的方法，從1-(4-氯苯基)環戊烷甲酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-氟苯基}-2-甲基丙酰胺，制備實施例1281H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45(s，1H)，7.42-7.38(m，1H)，7.27-7.17(m，4H)，7.12-7.09(m，1H)，6.87(t，1H，J＝8.6Hz)，6.49(t，1H，J＝5.4Hz)，3.19(q，2H，J＝5.8Hz)，2.85-2.79(m，2H)，2.73-2.64(m，1H)，2.50-2.35(m，3H)，2.23(t，2H，J＝6.6Hz)，1.92-1.85(m，4H)，1.75-1.48(m，10H)，1.17(d，6H，J＝6.7Hz)；ESMS m/e528.2(M+H)+.
實施例129 N-(3-{4-[2-氟-5-(異丁酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)-1-(4-氟苯基)環戊烷甲酰胺按照流程9中描述的方法，從1-(4-氟苯基)環戊烷甲酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-氟苯基}-2-甲基丙酰胺，制備實施例1291HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.53(s，1H)，7.42-7.38(m，1H)，7.31-7.20(m，2H)，6.94-6.83(m，4H)，6.46-6.40(m，1H)，3.19(q，2H，J＝5.8Hz)，2.85-2.79(m，2H)，2.73-2.64(m，1H)，2.49-2.38(m，3H)，2.22(t，2H，J＝6.4Hz)，1.94-1.84(m，5H)，1.75-1.47(m，9H)，1.17(d，6H，J＝6.8Hz)；ESMS m/e512.3(M+H)+實施例130 1-(4-氯苯基)-N-(3-{4-[2-氟-5-(異丁酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)環己烷甲酰胺按照流程9中描述的方法，從1-(4-氯苯基)環己烷甲酸和n-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-氟苯基}-2-甲基丙酰胺，制備實施例1301HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.45-7.40(m，1H)，7.34-7.29(m，3H)，7.24-7.16(m，3H)，6.88(t，1H，J＝8.7Hz)，6.77-6.72(m，1H)，3.21(q，2H，J＝5.6Hz)，2.87-2.81(m，2H)，2.74-2.65(m，1H)，2.44(七重峰，1H，J＝6.7Hz)，2.28-2.21(m，4H)，1.92-1.76(m，4H)，1.69-1.69(m，4H)，1.56-1.47(m，8H)，1.18(d，6H，J＝6.7Hz)；ESMS m/e542.2(M+H)+；C31H41ClFN3O2·HCl·0.20 CHCl3的分析計算值C，62.20；H，7.06；N，6.97。實測值C，62.24；H，7.03；N，6.79。
實施例131 N-(3-{4-[2-氟-5-(異丁酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)-1-(4-氟苯基)環己烷甲酰胺按照流程9中描述的方法，從1-(4-氟苯基)環己烷甲酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-氟苯基}-2-甲基丙酰胺，制備實施例1311HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.49(s，1H)，7.43(dd，1H，J＝6.9，2.5Hz)，7.36-7.31(m，2H)，7.23-7.17(m，1H)，6.93(t，2H，J＝8.4Hz)，6.87(t，1H，J＝8.9Hz)，6.73-6.68(m，1H)，3.21(q，2H，J＝5.7Hz)，2.87-2.80(m，2H)，2.73-2.65(m，1H)，2.45(七重峰，1H，J＝6.7Hz)，2.30-2.21(m，4H)，1.9-1.77(m，5H)，1.70-1.63(m，3H)，1.56-1.45(m，8H)，1.17(d，6H，J＝6.7Hz)；ESMS m/e526.3(M+H)+.
實施例132 N-{3-[1-(3-{[雙(4-甲基苯基)乙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]-4-氟苯基}-2-甲基丙酰胺按照流程9中描述的方法，從雙(4-甲基苯基)乙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-氟苯基}-2-甲基丙酰胺，制備實施例1321H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.72(s，1H)，7.36-7.31(m，1H)，7.28-7.21(m，1H)，7.12-7.07(m，3H)，7.03-6.99(m，5H)，6.86-6.80(m，1H)，6.79-6.75(m，1H)，4.74(s，1H)，3.33-3.25(m，2H)，2.85-2.77(m，2H)，2.72-2.62(m，1H)，2.40(七重峰，1H，J＝6.7Hz)，2.28(t，2H，J＝6.6Hz)， 2.21(m，6H)，1.94-1.84(m，2H)，1.65-1.52(m，6H)，1.71(d，6H，J＝6.6Hz)；ESMS m/e544.3(M+H)+；C34H42FN3O2·HCl·0.10 CHCl3的分析計算值C，70.17；H，7.35；N，7.10。實測值C，70.35；H，6.99；N，7.10。
實施例133 1-(2-氯-4-氟苯基)-N-(3-{4-[2-氟-5-(異丁酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)環己烷甲酰胺按照流程9中描述的方法，從1-(2-氯-4-氟苯基)環己烷甲酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-氟苯基}-2-甲基丙酰胺，制備實施例1331H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.59(dd，1H，J＝6.4，8.5Hz)，7.44-7.38(m，2H)，7.35-7.30(m，1H)，7.13(dd，1H，J＝8.5，3.0Hz)，7.00-6.91(m，2H)，6.05-5.99(m，1H)，3.30(q，2H，J＝5.7Hz)，2.92-2.86(m，2H)，2.80-2.71(m，1H)，2.52(七重峰，1H，J＝6.7Hz)，2.34(t，2H，J＝5.7Hz)，2.30-2.24(m，3H)，2.13-2.05(m，2H)，2.00-1.92(m，2H)，1.86-1.69(m，4H)，1.66-1.43(m，7H)，1.71(d，6H，J＝6.7Hz)；ESMS m/e560.1(M+H)+.
實施例134 1-(2-氯-4-氟苯基)-N-(3-{4-[5-(異丁酰氨基)-2-甲基苯基]-1-哌啶基}丙基)環己烷甲酰胺按照流程9中描述的方法，從1-(2-氯-4-氟苯基)環己烷甲酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-甲基苯基}-2-甲基丙酰胺，制備實施例134
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55(dd，1H，J＝8.9，6.3Hz)，7.32(s，1H)，7.23-7.18(m，2H)，7.06(dd，1H，J＝8.5，3.0Hz)，7.01-6.92(m，2H)，5.99-5.93(m，1H)，3.24(q，2H，J＝5.9Hz)，2.85-2.79(m，3H)，2.59-2.50(m，1H)，2.44(七重峰，1H，J＝7.0Hz)，2.41-2.37(br，1H)，2.26(t，2H，J＝5.7Hz)，2.19(s，3H)，2.07-2.01(m，2H)，1.81-1.69(m，4H)，1.61-1.37(m，10H)，1.17(d，6H，J＝7.0Hz)；ESMS m/e556.1(M+H)+.
實施例135 1-(2-氯-4-氟苯基)-N-(3-{4-[5-(異丁酰氨基)-2-甲基苯基]-1-哌啶基}丙基)環戊烷甲酰胺按照流程9中描述的方法，從1-(2-氯-4-氟苯基)環戊烷甲酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-甲基苯基}-2-甲基丙酰胺，制備實施例1351H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56(dd，1H，J＝8.7，6.3Hz)，7.32(s，1H)，7.22-7.15(m，2H) 7.06(dd，1H，J＝8.7，3.0Hz)，7.05-6.95(m，2H)，5.90-5.84(m，1H)，3.21(q，2H，J＝5.7Hz)，2.87-2.80(m，2H)，2.59-2.49(m，1H)，2.44(七重峰，1H，J＝6.5Hz)，2.41-2.40(m，2H)，2.26(t，2H，J＝5.7Hz)，2.19(s，3H)，2.04-1.96(m，2H)，1.93-1.85(m，2H)，1.82-1.71(m，3H)，1.64-1.48(m，7H)，1.17(d，6H，J＝6.5Hz)；ESMS m/e542.2(M+H)+.
實施例136 N-{3-[1-(3-{[二氟(苯基)乙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]-4-氟苯基}-2-甲基丙酰胺按照流程9中描述的方法，從2，2-二氟-2-苯基乙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-氟苯基}-2-甲基丙酰胺，制備實施例136
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.11(s，1H)，7.61-7.56(m，2H)，7.41-7.34(m，4H)，7.21-7.17(m，1H)，7.14(s，1H)，6.88(t，1H，J＝9.5Hz)，3.39(q，2H，J＝5.7Hz)，3.08-3.01(m，2H)，2.84-2.74(m，1H)，2.50(t，2H，J＝5.1Hz)，2.38(七重峰，1H，J＝7.2Hz)，2.08-1.99(m，2H)，1.81-1.73(m，4H)，1.72-1.64(m，2H)，1.17(d，6H，J＝7.2Hz)；ESMS m/e476.2(M+H)+.
實施例137 1-(2-氯-4-氟苯基)-N-(3-{4-[2-氟-5-(異丁酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)環戊烷甲酰胺按照流程9中描述的方法，從1-(2-氯-4-氟苯基)環戊烷甲酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-氟苯基}-2-甲基丙酰胺，制備實施例137ESMS m/e546.1(M+H)+。
實施例138 1-(2-氯-4-氟苯基)-N-(3-{4-[3-(異丁酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)環己烷甲酰胺按照流程9中描述的方法，從1-(2-氯-4-氟苯基)環己烷甲酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}-2-甲基丙酰胺，制備實施例1381H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52-7.46(m，1H)，7.45-7.43(m，1H)，7.30(s，1H)，7.22(s，1H)，7.17(t，1H，J＝7.9Hz)，7.07-7.01(m，2H)，6.89-6.84(m，1H)，5.99-5.94(m，1H)，3.21(q，2H，J＝5.7Hz)，2.87-2.80(m，2H)，2.59-2.49(m，1H)，2.44(七重峰，1H，J＝6.5Hz)，2.41-2.40(m，2H)，2.26(t，2H，J＝5.7Hz)，2.04-1.96(m，2H)，1.93-1.85(m，2H)，1.82-1.71(m，4H)，1.64-1.50(m，8H)，1.17(d，6H，J＝6.5Hz)；ESMS m/e542.1(M+H)+.
實施例139 N-{3-[4-(3-{[(二甲氨基)羰基]氨基}苯基)-1-哌啶基]丙基}-2，2-雙(4-氟苯基)乙酰胺按照流程9中描述的方法，從雙(4-氟苯基)乙酸和N′-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}-N，N-二甲基脲，制備實施例139ESMS m/e535.4(M+H)+。
實施例140 3-(1-{3-[(二苯基乙酰基)氨基]丙基}-4-哌啶基)苯基氨基甲酸芐酯按照流程8中描述的方法，從二苯基乙酰氯和3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基氨基甲酸芐酯，制備實施例140ESMS m/e562.5(M+H)+。
實施例141 3-[1-(3-{[雙(4-氟苯基)乙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]苯基氨基甲酸芐酯按照流程9中描述的方法，從雙(4-氟苯基)乙酸和3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基氨基甲酸芐酯，制備實施例141ESMS m/e598.5(M+H)+。
實施例142
3-[1-(3-{[2-(4-氯苯基)-2-甲基丙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]苯基氨基甲酸異丙酯按照流程9中描述的方法，從2-(4-氯苯基)-2-甲基丙酸和3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基氨基甲酸異丙酯，制備實施例1421H NMR(400MHz，CDCHl3)δ7.29-7.22(m，3H)，7.20-7.11(m，3H)，7.09-7.06(m，1H)，6.79(d，1H，J＝7.6Hz)，6.61(s，1H)，6.60-6.50(m，1H)，4.94(七重峰，1H，J＝6.7Hz)，4.05(q，1H，J＝6.8Hz)，3.24(q，2H，J＝5.9Hz)，2.86-2.79(m，2H)，2.36(tt，1H，J＝11.9，3.2Hz)，2.27(t，2H，J＝6.3Hz)，1.85(t，2H，J＝11.9Hz)，1.72-1.66(m，2H)，1.60-1.52(m，3H)，1.48(s，6H)，1.23(d，6H，J＝6.7Hz)；ESMS m/e500.2(M+H)+.
實施例143 3-[1-(3-{[雙(4-氯苯基)乙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]苯基氨基甲酸異丙酯按照流程9中描述的方法，從雙(4-氯苯基)乙酸和3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基氨基甲酸異丙酯，制備實施例1431H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46(s，1H)，7.37(s，1H)，7.23-7.10(m，9H)，7.00(d，1H，J＝7.9Hz)，6.80(d，1H，J＝7.4Hz)，6.60(s，1H)，4.88(七重峰，1H，J＝6.2Hz)，4.68(s，1H)，4.05(q，1H，J＝7.3Hz)，3.32(q，2H，J＝5.9Hz)，2.90-2.83(m，2H)，2.44-2.32(m，3H)，1.94-1.86(m，2H)，1.78-1.70(m，2H)，1.80(五重峰，2H，J＝6.4Hz)，1.56-1.43(m，1H)，1.22(d，6H，J＝6.2Hz)；ESMS m/e582.2(M+H)+.
實施例144 3-(1-{3-[(二苯基乙酰基)氨基]丙基}-4-哌啶基)苯基氨基甲酸異丙酯按照流程9中描述的方法，從二苯基乙酰氯和3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基氨基甲酸異丙酯，制備實施例1441H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25-7.12(m，12H)，7.09-7.08(m，1H)，7.00-6.94(m，1H)，6.79(d，1H，J＝7.6Hz)，6.60(s，1H)，4.92(七重峰，1H，J＝6.2Hz)，4.79(s，1H)，4.04(q，1H，J＝6.4Hz)，3.30(q，2H，J＝5.8Hz)2.91-2.83(m，2H)，2.42-2.30(m，3H)，1.91(t，2H，J＝11.4Hz)，1.74-1.67(m，2H)，1.65-1.51(m，3H)，1.21(d，6H，J＝6.2Hz)；ESMS m/e514.2(M+H)+.
實施例145 3-[1-(3-{[雙(4-甲基苯基)乙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]苯基氨基甲酸異丙酯按照流程9中描述的方法，從雙(4-甲基苯基)乙酸和3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基氨基甲酸異丙酯，制備實施例1451H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24(s，1H)，7.18-7.06(m，4H)，7.06-7.00(m，6H)，6.82-6.78(m，2H)，6.62(s，1H)，4.92(七重峰，1H，J＝6.7Hz)，4.72(s，1H)，4.04(q，1H，J＝6.8Hz)，3.32-3.26(m，2H)，2.88-2.81(m，2H)，2.41-2.27(m，3H)，2.21(s，6H)，1.92-1.83(m，2H)，1.74-1.66(m，2H)，1.62-1.48(m，3H)，1.21(d，6H，J＝6.7Hz)；ESMS m/e542.3(M+H)+.
實施例146 3-[1-(3-{[雙(4-氟苯基)乙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]苯基氨基甲酸異丙酯按照流程9中描述的方法，從雙(4-氟苯基)乙酸和3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基氨基甲酸異丙酯，制備實施例1461H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43(s，2H)，7.30-7.19(m，4H)，7.11-7.07(m，1H)，7.01-6.96(m，5H)，6.88(d，1H，J＝7.7Hz)，6.69(s，1H)，4.97(七重峰，1H，J＝6.3Hz)，4.79(s，1H)，4.11(q，1H，J＝6.8Hz)，3.39(q，2H，J＝5.6Hz)，2.98-2.92(m，2H)，2.52-2.40(m，3H)，1.98(t， 2H，J＝11.5Hz)，1.85-1.78(m，2H)，1.72-1.54(m，3H)，1.27(d，6H，J＝6.3Hz)；ESMS m/e550.3(M+H)+；C32H37F2N3O3·0.87 HCl的分析計算值C，66.84；H，6.61；N，7.31。實測值C，66.83；H，6.48；N，7.31。
實施例147 3-{1-[3-({[1-(2-氯-4-氟苯基)環己基]羰基}氨基)丙基]-4-哌啶基}苯基氨基甲酸異丙酯按照流程9中描述的方法，從1-(2-氯-4-氟苯基)環己烷甲酸和3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基氨基甲酸異丙酯，制備實施例147ESMS m/e558.1(M+H)+。
實施例148 N-[4-(1-{3-[(二苯基乙酰基)氨基]丙基}-4-哌啶基)苯基]-2-甲基丙酰胺按照流程14中描述的方法，從N-(3-溴丙基)-2，2-二苯基乙酰胺和2-甲基-N-[4-(4-哌啶基)苯基]丙酰胺，制備實施例148ESMSm/e498.3(M+H)+。
實施例149 N-[4-(1-{3-[(2，2-二苯基乙酰基)氨基]丙基}-4-哌啶基)苯基]丁酰胺按照流程14中描述的方法，從N-(3-溴丙基)-2，2-二苯基乙酰胺和N-[4-(4-哌啶基)苯基]丁酰胺，制備實施例149ESMS m/e498.3(M+H)+。
實施例150 N-[5-(1-{3-[(二苯基乙酰基)氨基]丙基}-4-哌啶基)-2-羥基苯基]-2-甲基丙酰胺按照流程8中描述的方法，從二苯基乙酰氯和N-{5-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-2-羥基苯基}-2-甲基丙酰胺，制備實施例1501H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(s，1H)，7.30-7.11(m，10H)，7.10-6.9(m，2H)，6.74(d，1H，J＝8.3Hz)，6.63(dd，1H，J＝8.3，2.0Hz)，4.93(s，1H)，3.51(t，1H，J＝5.4Hz)，3.36(五重峰，1H，J＝6.5Hz)，3.24-3.18(m，2H) 3.07-3.00(m，2H)，2.54-2.45(m，3H)，2.37-2.28(m，1H)，2.19-2.09(m，2H)，1.79-1.54(m，4H)，1.25(d，6H，J＝6.8Hz)；ESMS m/e514.3(M+H)+.
實施例151 N-[3-(1-{3-[(3，3-二苯基丙酰基)氨基]丙基}-4-哌啶基)苯基]環丙烷甲酰胺按照流程9中描述的方法，從3，3-二苯基丙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]苯基}環丙烷甲酰胺，制備實施例151ESMSm/e510.4(M+H)+。
實施例152 N-{3-(4-(3-氨基苯基)-1-哌啶基)丙基}-2，2-二苯基乙酰胺按照流程1 5中描述的方法，通過3-(1-{3-[(二苯基乙酰基)氨基]丙基}-4-哌啶基)苯基氨基甲酸芐酯的氫化，制備實施例152ESMS m/e428.3(M+H)+。
實施例153 N-{3-[1-(3-{[(3，4-二氟苯基)(羥基)乙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]-4-甲基苯基}-2-甲基丙酰胺按照流程12中描述的方法，從(3，4-二氟苯基)(羥基)乙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-甲基苯基}-2-甲基丙酰胺，制備實施例153ESMS m/e488.3(M+H)+。
實施例154 N-{3-[1-(3-{[羥基(二苯基)乙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]-4-甲基苯基}-2-甲基丙酰胺將羥基(二苯基)乙酸(100mg，0.44mmol)和1，1′-羰基二咪唑(78mg，0.48mmol)的CH2Cl2(5mL)的混合物在室溫下攪拌3小時，然后加入N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-甲基苯基}-2-甲基丙酰胺(140mg，0.44mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液。所得混合物在室溫下攪拌過夜，真空蒸發，然后溶于EtOAc和1N NaOH的混合液中。分離有機層，用水洗滌兩次，經MgSO4干燥并濃縮。殘余物用制備TLC純化(10％2M NH3/MeOH的50％EtOAc/己烷)，得到111mg(0.21mmol，48％)(N-{3-[1-(3-{[羥基(二苯基)乙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]-4-甲基苯基}-2-甲基丙酰胺1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.22(s，1H)，8.14(s，1H)，7.80(s，1H)，7.64-7.48(m，4H)，7.32-7.16(m，6H)，6.95(d，1H，J＝8.0Hz)，6.64(d，1H，J＝8.0Hz)，5.83-5.62(br，1H)，3.54-3.38(m，2H)，3.11-2.94(m，2H)，2.79-2.59(m，1H)，2.57-2.41(m，2H)，2.26(s，3H)，2.29-2.16(m，1H)，2.16-1.91(m，4H)，1.74-1.53(m，4H)，0.86(d，6H，J＝6.8Hz)；ESMS m/e528.4(M+H)+.
實施例155 N-{2，4-二氟-5-[1-(3-{[羥基(二苯基)乙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]苯基}-2-甲基丙酰胺按照流程12中描述的方法，從羥基(二苯基)乙酸和N-{5-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-2，4-二氟苯基}-2-甲基丙酰胺，制備實施例1551H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.96(s，1H)，8.39(t，1H，J＝8.4Hz)，7.62-7.45(m，4H)，7.38-7.18(m，7H)，6.85-6.74(m，1H)，5.43-5.14(br，1H)，3.59-3.39(m，2H)，3.11-2.97(m，2H)，2.97-2.79(m，1H)，2.59-2.45(m，2H)，2.45-2.29(m，1H)，2.14-1.86(m，4H)，1.81-1.56(m，4H)，1.01(d，6H，J＝7.2Hz)；ESMS m/e550.4(M+H)+.
實施例156 N-{3-[1-(3-{[雙(4-氟苯基)(羥基)乙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]-4-甲基苯基}-2-甲基丙酰胺按照流程12中描述的方法，從雙(4-氟苯基)(羥基)乙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-甲基苯基}-2-甲基丙酰胺，制備實施例1561H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.44(s，br，1H)，8.18(s，1H)，7.62-7.48(m，4H)，7.32(s，1H)，7.07-7.00(m，1H)，7.00-6.89(m，4H)，6.72-6.53(m，1H)，5.96-5.71(br，1H)，3.55-3.44(m，2H)，3.14-3.02(m，2H)，2.83-2.66(m，1H)，2.63-2.49(m，2H)，2.39-2.22(m，1H)，2.29(s，3H)，2.17-1.98(m，4H)，1.78-1.59(m，4H)，0.92(d，6H，J＝6.8Hz)；ESMS m/e564.4(M+H)+.
實施例157 N-(3-{1-[3-({羥基[雙(4-甲基苯基)]乙酰基}氨基)丙基]-4-哌啶基}-4-甲基苯基)-2-甲基丙酰胺按照流程12中描述的方法，從羥基[雙(4-甲基苯基)]乙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-甲基苯基}-2-甲基丙酰胺，制備實施例1571H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.80-8.59(s，br，1H)，7.91(s，1H)，7.42(d，4H，J＝8.4Hz)，7.15(s，1H)，7.09(d，4H，J＝8.0Hz)，7.04(d，1H，J＝8.0Hz)，6.96-6.78(br，1H)，5.30-5.05(br，1H)，3.55-3.41(m，2H)，3.15-3.00(m，2H)，2.82-2.64(m，1H)，2.59-2.46(m，2H)，2.40-2.27(m，1H)，2.30(s，6H)，2.28(s，3H)，2.17-1.95(m，4H)，1.83-1.56(m，4H)，1.02(d，6H，J＝6.8Hz)；ESMS m/e556.4(M+H)+.
實施例158 N-{3-[1-(3-{[雙(2-氯苯基)(羥基)乙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]-4-甲基苯基}-2-甲基丙酰胺按照流程12中描述的方法，從雙(2-氯苯基)(羥基)乙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-甲基苯基}-2-甲基丙酰胺，制備實施例1581H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.33(s，1H)，7.43-7.18(m，1.1H)，7.05(d，1H，J＝8.0Hz)，5.03(s，1H)，3.60-3.49(m，2H)，3.03-2.91(m，2H)，2.71-2.54(m，1H)，2.54-2.37(m，3H)，2.25(s，3H)，2.08-1.91(m，2H)，1.84-1.63(m，4H)，1.63-1.50(m，2H)，1.17(d，6H，J＝6.8Hz)；ESMS m/e596.3(M+H)+.
實施例159 N-(2，4-二氟-5-{1-[3-({羥基[雙(4-甲基苯基)]乙酰基}氨基)丙基]-4-哌啶基}苯基)-2-甲基丙酰胺按照流程12中描述的方法，從羥基[雙(4-甲基苯基)]乙酸和N-{5-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-2，4-二氟苯基}-2-甲基丙酰胺，制備實施例159
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.78-8.62(s，br，1H)，8.37(t，1H，J＝9.6Hz)，7.40(d，4H，J＝8.4Hz)，7.28(s，1H)，7.09(d，4H，J＝8.0Hz)，6.84-6.74(m，1H)，5.14-4.82(br，1H)，3.55-3.40(m，2H)，3.11-2.94(m，2H)，2.94-2.78(m，1H)，2.59-2.46(m，2H)，2.46-2.36(m，1H)，2.31(s，6H)，2.11-1.91(m，4H)，1.77-1.61(m，4H)，1.04(d，6H，J＝7.2Hz)；ESMS m/e578.4(M+H)+.
實施例160 N-{5-[1-(3-{[雙(4-氟苯基)(羥基)乙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]-2，4-二氟苯基}-2-甲基丙酰胺按照流程12中描述的方法，從雙(4-氟苯基)(羥基)乙酸和N-{5-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-2，4-二氟苯基}-2-甲基丙酰胺，制備實施例1601H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.31(s，br，1H)，8.44-8.33(m，1H)，7.59-7.45(m，4H)，7.39(s，1H)，6.97(t，4H，J＝8.8Hz)，6.80(t，1H，J＝9.6Hz)，5.61-5.36(br，1H)，3.57-3.43(m，2H)，3.14-2.99(m，2H)，2.99-2.84(m，1H)，2.62-2.47(m，2H)，2.47-2.29(m，1H)，2.14-1.93(m，4H)，1.81-1.59(m，4H)，0.98(表觀t，6H，J＝6.8Hz)；ESMS m/e586.3(M+H)+.
實施例161 2-甲基-N-{4-甲基-3-[1-(3-{[(2S)-2-苯基丙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]苯基}丙酰胺按照流程12中描述的方法，從(2S)-2-苯基丙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-甲基苯基}-2-甲基丙酰胺，制備實施例1611H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.61(s，1H)，7.47-7.38(m，1H)，7.37-7.26(m，5H)，7.26-7.18(m，1H)，7.06(d，1H，J＝8.0Hz)，6.74-6.64(m，1H)，3.64-3.50(m，1H)，3.38-3.23(m，2H)，2.92(ABq，2H)，2.70-2.58(m，1H)，2.58-2.42(m，1H)，2.33(t，2H，J＝6.4Hz)，2.26(s，3H)，2.02-1.88(m，2H)，1.76-1.55(m，6H)，1.53(d，3H，J＝7.2Hz)，1.22(d，6H，J＝6.8Hz)；ESMS m/e450.2(M+H)+；2-甲基-N-{4-甲基-3-[1-(3-{[(2S)-2-苯基丙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]苯基}丙酰胺的鹽酸鹽[α]D＝+22.3°(C＝1，MeOH)。
實施例162 (2R)-N-(3-{4-[5-(異丁酰氨基)-2-甲基苯基]-1-哌啶基}丙基)-2-苯基丁酰胺按照流程12中描述的方法，從(2R)-2-苯基丁酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-甲基苯基}-2-甲基丙酰胺，制備實施例162ESMS m/e464.3(M+H)+；(2R)-N-(3-{4-[5-(異丁酰氨基)-2-甲基苯基]-1-哌啶基}丙基)-2-苯基丁酰胺的鹽酸鹽[α]D＝-24.5°(C＝1.1，MeOH)。
實施例163 (2S)-N-(3-{4-[5-(異丁酰氨基)-2-甲基苯基]-1-哌啶基}丙基)-2-苯基丁酰胺按照流程12中描述的方法，從(2S)-2-苯基丁酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-甲基苯基}-2-甲基丙酰胺，制備實施例163ESMS m/e464.4(M+H)+；(2S)-N-(3-{4-[5-(異丁酰氨基)-2-甲基苯基]-1-哌啶基}丙基)-2-苯基丁酰胺鹽酸鹽[α]D＝+25.0°(C＝1，MeOH)。
實施例164 2-甲基-N-{4-甲基-3-[1-(3-{[(2R)-2-苯基丙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]苯基}丙酰胺按照流程12中描述的方法，從(2R)-2-苯基丙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-甲基苯基}-2-甲基丙酰胺，制備實施例1641H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.63(s，1H)，7.44(d，1H，J＝2.0Hz)，7.38-7.26(m，5H)，7.26-7.18(m，1H)，7.08(d，1H，J＝8.0Hz)，6.74-6.63(m，1H)，3.63-3.49(m，1H)，3.38-3.23(m，2H)，2.91(ABq，2H)，2.71-2.58(m，1H)，2.58-2.45(m，1H)，2.32(t，2H，J＝6.4Hz)，2.26(s，3H)，2.05-1.87(m，2H)，1.77-1.55(m，6H)，1.53(d，3H，J＝7.2Hz)，1.22(d，6H，J＝6.8Hz)；ESMS m/e450.4(M+H)+；2-甲基-N-{4-甲基-3-[1-(3-{[(2R)-2-苯基丙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]苯基}丙酰胺的鹽酸鹽[α]D＝-34.3°(C＝1，MeOH)。
實施例165 N-{5-[1-(3{[雙(4-氟苯基)乙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]-2，4-二氟苯基}-2-甲基丙酰胺按照流程10中描述的方法，從雙(4-氟苯基)乙酸和N-{5-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-2，4-二氟苯基}-2-甲基丙酰胺，制備實施例1651H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.25(t，1H，J＝8.4Hz)，7.67-7.57(m，1H)，7.51(s，1H)，7.36-7.25(m，4H)，7.03-6.91(m，4H)，6.81(t，1H，J＝9.6Hz)，4.81(s，1H)，3.45-3.31(m，2H)，2.92(m，2H)，2.83-2.67(m，1H)，2.63-2.47(m，1H)，2.47-2.33(m，2H)，2.05-1.90(m，2H)，1.82-1.72(m，2H)，1.72-1.56(m，4H)，1.22(d，6H，J＝6.8Hz)；ESMS m/e570.2(M+H)+.
實施例166 (2S)-2-(4-氯苯基)-N-(3-{4-[5-(異丁酰氨基)-2-甲基苯基]-1-哌啶基}丙基)丙酰胺按照流程12中描述的方法，從(2S)-2-(4-氯苯基)丙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-甲基苯基}-2-甲基丙酰胺，制備實施例166D＝+5.2°(C＝1.03，MeOH)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55(d，1H，＝2.0Hz)，7.46(s，1H)，7.34-7.24(m，4H)，7.23-7.17(m，1H)，7.07(d，1H，J＝8.0Hz)，7.04-6.97(m，1H)，3.54(q，1H，J＝7.2Hz)，3.41-3.24(m，2H)，2.95(ABq，2H)，2.72-2.59(m，1H)，2.57-2.45(m，1H)，2.42-2.37(m，2H)，2.27(s，3H)，2.05-1.91(m，2H)，1.82-1.55(m，6H)，1.50(d，3H，J＝6.8Hz)，1.22(d，6H，J＝6.8Hz)；ESMSm/e484.3(M+H)+.
實施例167 (2R)-2-(4-氯苯基)-N-(3-{4-[5-(異丁酰氨基)-2-甲基苯基]-1-哌啶基}丙基)丙酰胺按照流程12中描述的方法，從(2R)-2-(4-氯苯基)丙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-甲基苯基}-2-甲基丙酰胺，制備實施例167；[α]D＝-9.3°(C＝-1.65，MeOH)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55(s，1H)，7.36-7.24(m，4H)，7.22-7.12(m，2H)，7.08(d，1H，J＝8.0Hz)，6.92(s，1H)，3.53(q，1H，J＝7.2Hz)，3.42-3.23(m，2H)，2.95(ABq，2H)，2.73-2.59(m，1H)，2.57-2.43(m，1H)，2.42-2.33(m，2H)，2.28(s，3H)，2.08-1.92(m，2H)，1.86-1.56(m，6H)，1.51(d，3H，J＝7.2Hz)，1.24(d，6H，J＝6.8Hz)；ESMS m/e484.3(M+H)+.
實施例168 (2S)-2-(4-氟苯基)-N-(3-{4-[5-(異丁酰氨基)-2-甲基苯基]-1-哌啶基}丙基)丙酰胺按照流程12中描述的方法，從(2S)-2-(4-氟苯基)丙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-甲基苯基}-2-甲基丙酰胺，制備實施例168；D＝+13.5°(C＝1.02，MeOH)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.58-7.49(m，2H)，7.37-7.29(m，2H)，7.26-7.19(m，1H)，7.06(d，1H，J＝8.0Hz)，7.04-6.92(m，3H)，3.56(t，1H，J＝6.8Hz)，3.43-3.23(m，2H)，2.95(ABq，2H)，2.63-2.59(m，1H)，2.59-2.45(m，1H)，2.37(t，2H，J＝6.0Hz)，2.27(s，3H)，2.07-1.90(m，2H)，1.82-1.57(m，6H)，1.50(d，3H，J＝7.2Hz)，1.22(d，6H，J＝7.2H)；ESMS m/e468.3(M+H)+.
實施例169 (2R)-2-(4-氟苯基)-N-(3-{4-[5-(異丁酰氨基)-2-甲基苯基]-1-哌啶基}丙基)丙酰胺按照流程12中描述的方法，從(2R)-2-(4-氟苯基)丙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-甲基苯基}-2-甲基丙酰胺，制備實施例169；[α]D＝-9.1°(C＝1.65，MeOH)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51(d，1H，J＝2.0Hz)，7.37-7.28(m，2H)，7.23-7.14(m，2H)，7.08(d，1H，J＝8.0Hz)，7.05-6.96(m，2H)，6.90-6.82(m，1H)，3.54(q，1H，J＝7.2Hz)，3.43-3.23(m，2H)，2.95(ABq，2H)，2.73-2.59(m，1H)，2.57-2.42(m，1H)，2.42-2.32(m，2H)，2.28(s，3H)，2.07-1.91(m，2H)，1.83-1.57(m，6H)，1.51(d，3H，J＝7.2Hz)，1.23(d，6H，J＝6.8Hz)；ESMS m/e468.3(M+H)+.
實施例170 N-[5-(1-{3-[(二苯基乙酰基)氨基]丙基}-4-哌啶基)-3-吡啶基]-2-甲基丙酰胺按照流程14中描述的方法，從N-(3-溴丙基)-2，2-二苯基乙酰胺和2-甲基-N-[5-(4-哌啶基)-3-吡啶基]丙酰胺，制備實施例1701H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.47-8.42(m，1H)，8.21-8.16(m，1H)，8.09(s，1H)，7.59(s，1H)，7.35-7.20(m，10H)，6.87(s，1H)，4.91(s，1H)，3.46-3.36(m，2H)，3.01-2.92(m，2H)，2.62-2.47(m，2H)，2.47-2.37(m，2H)，2.11-1.94(m，4H)，1.86-1.59(m，4H)，1.25(d，6H，J＝7.2Hz)；ESMS m/e499.4(M+H)+.
實施例171 N-[3-(1-{3-[(二苯基乙酰基)氨基]丙基}-4-哌啶基)-2，4，6-三氟苯基]-2-甲基丙酰胺按照流程14中描述的方法，從N-(3-溴丙基)-2，2-二苯基乙酰胺和2-甲基-N-[2，4，6-三氟-3-(4-哌啶基)苯基]丙酰胺，制備實施例171ESMS m/e552.3(M+H)+。
實施例172 N-{5-[1-(3-{[雙(4-氟苯基)乙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]-3-吡啶基}-2-甲基丙酰胺按照流程14中描述的方法，從N-(3-溴丙基)-2，2-雙(4-氟苯基)乙酰胺和2-甲基-N-[5-(4-哌啶基)-3-吡啶基]丙酰胺，制備實施例1721H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.39(s，1H)，8.19(s，1H)，8.17(s，1H)，7.95(s，1H)，7.31-7.20(m，5H)，7.04-6.94(m，4H)，4.82(s，1H)，3.46-3.35(m，2H)，2.98-2.92(m，2H)，2.62-2.48(m，2H)，2.48-2.38(m，2H)，2.09-1.95(m，2H)，1.87-1.76(m，2H)，1.76-1.55(m，4H)，1.25(d，6H，J＝7.6Hz)；ESMS m/e535.4(M+H)+.
實施例173 N-{3-[1-(3-{[雙(4-氟苯基)乙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]-2，4，6-三氟苯基}-2-甲基丙酰胺按照流程14中描述的方法，從N-(3-溴丙基)-2，2-雙(4-氟苯基)乙酰胺和2-甲基-N-[2，4，6-三氟-3-(4-哌啶基)苯基]丙酰胺，制備實施例173ESMS m/e588.3(M+H)+。
實施例174 N-{1-{3-[1-(3-{[氨基(二苯基)乙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]-4-氟苯基}環丙烷甲酰胺按照流程12中描述的方法，從氨基(二苯基)乙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-氟苯基}環丙烷甲酰胺，制備實施例174ESMS m/e529.4(M+H)+。
實施例175 N-{3-[1-(3-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]-4-甲基苯基}-2-甲基丙酰胺按照流程12中描述的方法，從(4-氟苯基)乙酸和N-{3-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-4-甲基苯基}-2-甲基丙酰胺，制備實施例1751H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(s，1H)，7.32(s，1H)，7.28-7.16(m，3H)，7.04-6.90(m，3H)，6.86(s，1H)，3.47(s，2H)，3.27(q，2H，J＝6.0Hz)，2.95(d，2H，J＝11.6Hz)，2.69-2.53(m，1H)，2.50-2.32(m，3H)，2.19(s，3H)，2.09-1.94(m，2H)，1.74-1.53(m，6H)，1.15(d，6H，J＝7.2Hz)；ESMS m/e；454.3(M+H)+.
實施例176 N-{5-[1-(3-{[羥基(二苯基)乙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]-3-吡啶基}-2-甲基丙酰胺按照流程12中描述的方法，從羥基(二苯基)乙酸和N-{5-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-3-吡啶基}-2-甲基丙酰胺，制備實施例176ESMS m/e515.4(M+H)+。
實施例177 N-{5-[1-(3-{[雙(4-氟苯基)(羥基)乙酰基]氨基}丙基)-4-哌啶基]-3-吡啶基}-2-甲基丙酰胺按照流程12中描述的方法，從雙(4-氟苯基)(羥基)乙酸和N-{5-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-3-吡啶基}-2-甲基丙酰胺，制備實施例177ESMS m/e551.3(M+H)+。
實施例178 N-(5-{1-[3-({羥基[雙(4-甲基苯基)]乙酰基}氨基)丙基]-4-哌啶基}-3-吡啶基)-2-甲基丙酰胺按照流程12中描述的方法，從羥基[雙(4-甲基苯基)]乙酸和N-{5-[1-(3-氨基丙基)-4-哌啶基]-3-吡啶基}-2-甲基丙酰胺，制備實施例178ESMS m/e543.4(M+H)+。
II.通用結構的合成方法實驗部分描述的實施例僅用于說明MCH1拮抗劑的合成方法。可通過本文描述的通用合成方法或者通過這些方法的改良方法來得到額外的本發明化合物。通用合成方法中可以引入保護和脫保護策略，以合成含有潛在活性取代基(例如氨基、酰氨基、羧酸和羥基)的額外實施例。所述基團的保護和脫保護的方法是本領域眾所周知的，并且可以在例如以下文獻中找到Green，T.W.和Wuts，P.G.M.(1991)Protection Groups in Organic Synthesis，第2版John Wiley & Sons，New York。
III.口服組合物作為本發明化合物的口服組合物的一個具體實施方案，將100mg的一種本文所述化合物與足夠的微細乳糖一起配制，以提供580-590mg總量來填充0號硬膠囊。
IV.化合物在克隆大鼠MCH1受體上的藥理學評價采用以下描述的方案，在克隆的大鼠MCH1受體上評價本發明化合物的藥理學特性。
宿主細胞可以采用寬范圍的各種宿主細胞，來研究異源表達的蛋白。這些細胞包括但不限于各類哺乳動物系，例如Cos-7、CHO、LM(tk-)、HEK293、Peak rapid 293等；昆蟲細胞系，例如Sf9、Sf21等；兩棲動物細胞，例如非洲爪蟾卵母細胞；以及其它細胞。COS 7細胞在37℃、5％CO2、在裝有補料DMEM (Dulbecco改良Eagle培養基，含有10％小牛血清、4mM谷氨酰胺、100單位/ml青霉素/100μg/ml鏈霉素)的150mm培養板中生長。COS-7細胞母板每3-4天用胰蛋白酶消化并按1∶6的比例分種。人胚腎293細胞在37℃、5％CO2、在裝有補料DMEM(10％小牛血清、4mM谷氨酰胺、100單位/ml青霉素/100μg/ml鏈霉素)的150mm培養板中生長。293細胞母板每3-4天用胰蛋白酶消化并按1∶6的比例分種。
人胚腎Peak rapid 293(Peakr293)細胞在37℃、5％CO2、在裝有補料DMEM(10％胎牛血清、10％L-谷氨酰胺、50μg/ml慶大霉素)的150mm培養板中生長。Peak rapid 293細胞母板每3-4天用胰蛋白酶消化并按1∶12的比例分種。小鼠成纖維LM(tk-)細胞在37℃、5％CO2、在裝有補料DMEM(Dulbecco改良Eagle培養基，含有10％小牛血清、4mM谷氨酰胺、100單位/ml青霉素/100μg/ml鏈霉素)的150mm培養板中生長。LM(tk-)細胞母板每3-4天用胰蛋白酶消化并按1∶10的比例分種。中國倉鼠卵巢(CHO)細胞在37℃、5％CO2、在裝有補料HAM氏F-12培養基(10％小牛血清、4mM L-谷氨酰胺和100單位/ml青霉素/100μg/ml鏈霉素)的150mm培養板中生長。CHO細胞母板每3-4天用胰蛋白酶消化并按1∶8的比例分種。小鼠胚胎成纖維NIH-3T3細胞在37℃、5％CO2、在裝有補料Dulbecco改良Eagle培養基(DMEM)(10％小牛血清、4mM谷氨酰胺、100單位/ml青霉素/100μg/ml鏈霉素)的150mm培養板中生長。NIH-3T3細胞母板每3-4天用胰蛋白酶消化并按1∶15的比例分種。在27℃、沒有CO2的情況下，Sf9和Sf21細胞在150mm組織培養皿中、在補充10％胎牛血清的TMN-FH培養基中單層培養。同樣在27℃、沒有CO2的情況下，HighFive昆蟲細胞在150mm組織培養皿中、在補充L-谷氨酰胺的Ex-Cell400TM培養基中培養。在某些情況下，貼壁單層培養的細胞系可轉變成懸浮培養，以提高細胞收率并提供大批量均一測定材料供常規受體篩選計劃用。
瞬時表達供研究用的DNA編碼蛋白可以通過幾種方法在各種哺乳動物細胞系、昆蟲細胞系、兩棲動物細胞系和其它細胞系中瞬時表達，所述方法包括但不限于磷酸鈣介導、DEAE-葡聚糖介導、脂質體介導、病毒介導、電穿孔介導和微注射遞送。這些方法中的每種都需要取決于DNA、細胞系和后續采用的測定類型的各種實驗參數的最佳化。用于Peak rapid 293細胞的磷酸鈣法的典型方案描述如下在轉染前約24小時收獲貼壁細胞并且以3.5×106細胞/皿的密度重新接種到150mm組織培養皿上，讓其在37℃、5％CO2孵育過夜。將250μl CaCl2和DNA(15μg DNA，溶于250mM CaCl2)的混合物加入到5ml塑料管中，并在輕柔混合下緩慢加入500μl 2X HBS(280mM NaCl，10mMKCl，1.5mM Na2HPO4，12mM葡萄糖，50mM HEPES)。讓混合物在室溫下孵育20分鐘，使其形成DNA沉淀。然后將DNA沉淀混合物加入到每個培養板的培養基中，在37℃、5％CO2中孵育5小時。孵育后，將5ml培養基(DMEM，10％FBS，10％L-glut和50μg/ml慶大霉素)加入到每個培養板中。然后將細胞在37℃、5％CO2中孵育24-48小時。用于Cos-7細胞的DEAE-葡聚糖法的典型方案描述如下用于轉染的細胞在轉染前24小時進行分種，以便在轉染時提供70-80％匯合的培養瓶。簡而言之，將8μg受體DNA加8μg任何所需的附加DNA(例如Gα蛋白表達載體、報道構建體、抗生素抗性標記、模擬載體等)加入到9ml完全DMEM加DEAE-葡聚糖混合物(10mg/ml的PBS)中。接種到T225瓶的Cos-7細胞(分匯合)用PBS洗滌一次，向每瓶中加入DNA混合物。讓細胞在37℃、5％CO2中孵育30分鐘。孵育后，向每瓶中加入36ml完全DMEM和80μM氯喹，將其再孵育3小時。然后向培養基中通氣并通入24ml含10％DMSO的完全培養基達2分鐘整，然后再通氣。然后細胞用PBS洗滌2次，然后向每瓶中加入30ml完全DMEM。然后讓細胞孵育過夜。翌日用胰蛋白酶消化收獲細胞，并按待進行的測定類型的需要重新接種。
用于CHO細胞的脂質體介導轉染的典型方案描述如下用于轉染的細胞在轉染前24小時進行分種，以便在轉染時提供70-80％匯合的培養瓶。使用總量為10μg的DNA(可包括不同比例的受體DNA加任何所需的附加DNA(例如Gα蛋白表達載體、報道構建體、抗生素抗性標記、模擬載體等)，來轉染每75cm2培養瓶的細胞。按照制造商的推薦，進行脂質體介導轉染(LipofectAMINE，GibcoBRL，Bethesda，MD)。轉染的細胞在轉染后24小時收獲，并按待進行的測定的需要使用或重新接種。用于Cos-7的電穿孔法的典型方案描述如下用于轉染的細胞在轉染前24小時進行分種，以便在轉染時提供分匯合的培養瓶。通過胰蛋白酶消化收獲細胞，重新懸浮在它們的生長培養基中并計數。將4×106細胞懸浮于300μl DMEM中，并放入電穿孔小室中。將8μg受體DNA加8μg任何所需附加DNA(例如Gα蛋白表達載體、報道構建體、抗生素抗性標記、模擬載體等)加入到細胞懸浮液中，將小室放入BioRad Gene Pulser中，加載電脈沖(Gene Pulser設置0.25kV電壓，950μF電容)。脈沖后，將800μl完全DMEM加入到每個小室中，并將懸浮液轉移到無菌管中。將完全培養基加入到每管中，使終細胞濃度為1×105細胞/100μl。然后按待進行的測定類型的需要來接種細胞。
用于昆蟲Sf9細胞的桿狀病毒感染的異源蛋白病毒介導表達的典型方案描述如下。本文公開的編碼所述受體的DNA的編碼區可以亞克隆到pBlueBacIII的已有限制位點或經工程化引入所述多肽編碼區5′和3′序列的位點中。為了制備桿狀病毒，0.5μg病毒DNA(BaculoGold)和3μg編碼多肽的DNA構建體可以通過磷酸鈣共沉淀法共轉染到2×106草地貪夜蛾(Spodoptera frugiperda)昆蟲Sf9細胞中，所述方法在以下文獻中有概述Pharmingen(載于″BaculovirusExpression Vector SystemProcedures and Methods Manual″)。然后細胞在27℃孵育5天。可以通過離心收集共轉染板的上清液，并純化重組病毒噬斑。用病毒感染細胞以制備病毒母種的程序以及測定病毒母種滴度的程序描述于Pharmingen的手冊。一般而言，類似的原理可通過逆轉錄病毒、Simliki森林病毒和雙鏈DNA病毒(例如腺病毒、皰疹病毒和痘苗病毒等)用于哺乳動物細胞表達。
穩定表達異源DNA可穩定摻入到宿主細胞中，導致細胞永久性表達外源蛋白。將DNA傳遞給細胞的方法與以上描述的瞬時表達的方法類似，但需要與輔助基因共轉染，以賦予中靶宿主細胞抗藥性。由此而得的抗藥性可用于選擇和維持攝入異源DNA的細胞。抗性基因的種類可包括但不限于新霉素、卡那霉素和潮霉素。為了受體研究的目的，可在但不限于包括CHO、HEK293、LM(tk-)等在內的哺乳動物細胞中，進行異源受體蛋白的穩定表達。
細胞膜的制備對于結合測定，轉染細胞沉淀懸浮于冰冷的緩沖液(20mMTris.HCl，5mM EDTA，pH7.4)中，并通過超聲勻漿7秒。細胞裂解物在4℃以200xg離心5分鐘。然后上清液在4℃以40,000xg離心20分鐘。所得沉淀用勻漿緩沖液洗滌一次，然后懸浮于結合緩沖液中(參見用于放射性配體結合的方法)。用Bradford(1976)的方法、使用牛血清白蛋白作為標準，測定蛋白濃度。結合測定通常立即進行，但也可以分批制備膜并在液氮中冷凍貯存待以后使用。
放射性配體結合測定采用質粒pcDNA3.1-rMCH1-f(ATCC專利保藏號PTA-3505)，進行大鼠MCH1受體的放射性配體結合測定。質粒pcDNA3.1-rMCH1-f包含有效連接大鼠MCH1受體編碼DNA的哺乳動物細胞表達所需調節元件，使其得以表達。根據國際承認用于專利程序的微生物保藏布達佩斯條約的規定，將質粒pcDNA3.1-rMCH1-f于2001年7月5日保藏于美國典型培養物保藏中心(ATCC)，12301 ParklawnDrive，Rockville，Maryland 20852，U.S.A，ATCC專利保藏號為PTA-3505。也可以按照下文所述，使用質粒pEXJ.HR-TL231(ATCC保藏號203197)來進行結合測定。質粒pEXJ.HR-TL231編碼人MCH1受體，根據國際承認用于專利程序的微生物保藏布達佩斯條約的規定，該質粒于1998年9月17日保藏于美國典型培養物保藏中心(ATCC)，12301 Parklawn Drive，Rockville，Maryland 20852，U.S.A.，ATCC保藏號為203197。采用磷酸鈣法，將人胚腎Peak rapid 293細胞(Peakr293細胞)用MCH1受體編碼DNA瞬時轉染，如上所述制備細胞膜。用0.08nM[3H]化合物A(合成化合物A的詳細描述如下)，使用含50mMTris pH 7.4、10mM MgCl2、0.16mM PMSF、1mM 1，10-二氮雜菲和0.2％BSA的孵育緩沖液，對來自大鼠MCH1受體轉染的Peakr293細胞的膜，進行結合實驗。結合在25℃進行90分鐘。通過在GF/C玻璃纖維濾器上進行快速真空過濾終止孵育，所述濾器預先浸泡在5％PEI中，用50nM Tris pH 7.4作為洗滌緩沖液。在所有實驗中，非特異性結合都指定使用10pM的化合物A。
功能測定用功能測定法，篩選存在內源哺乳動物受體的細胞。不存在內源受體或具有低水平內源受體的細胞可以用外源受體轉染，用于功能測定。可以采用各種測定法來篩選受體活化。這些測定法包括例如傳統的磷脂酰肌醇、cAMP、Ca++和K+測定法；以及經改良或修改后更高通量、更普遍和更靈敏地測定這些同樣的第二信使的系統；以及報道更普遍細胞事件(例如代謝的改變、分化和細胞分裂/增殖)的基于細胞的平臺，所述細胞事件是由受體活化引起的；以及高水平的生物測定，所述測定監控參與受體活化的復雜的生理或行為變化，包括例如心血管效應、鎮痛效應、開胃效應、抗焦慮效應和鎮靜效應。
放射性配體結合測定結果使用克隆的大鼠MCH1，測定上述化合物。這些化合物的結合親和性見表1。
表1
表1(續)
V.放射性標記化合物A的合成化合物A的合成描述如下。化合物A是放射性標記化合物，用于上述放射性配體結合測定。
N-[3-(1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)苯基]乙酰胺將飽和Na2CO3水溶液(25mL)、4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1，2，3，6-四氫-1-吡啶-甲酸叔丁酯(20mmol)、3-乙酰氨基苯基硼酸(30mmol)和四(三苯基膦)合鈀(0)(1.15g)的二甲氧基乙烷(40mL)在回流溫度下反應過夜，得到4-[3-(乙酰氨基)苯基]-3，6-二氫-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯。使用HCl的二噁烷，進行BOC基團的脫保護，接著通過堿化(pH11-12)，得到所需產物。在堿存在下，在二氯甲烷中，從3-溴丙胺氫溴酸鹽和BOC2O，制備N-(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯。
N-{3-[1-(3-氨基丙基)-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基]苯基}乙酰胺將N-(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯和N-[3-(1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)苯基]乙酰胺，在回流二噁烷中與催化性Bu4NI和堿反應，得到3-(4-[3-(乙酰氨基)苯基]-3，6-二氫-1(2H)-吡啶基)丙基氨基甲酸叔丁酯。使用HCl的二噁烷，進行BOC基團的脫保護，接著通過堿化(pH 11-12)，得到所需產物。(4S)-3-({[3-(4-[3-(乙酰氨基)苯基]-3，6-二氫-1(2H)-吡啶基)丙基]氨基}羰基)-4-(3，4-二氟苯基)-6-(甲氧基甲基)-2-氧代-1，2，3，4-四氫-5-嘧啶甲酸甲酯將1-(4-硝基苯基)(6S)-6-(3，4-二氟苯基)-4-(甲氧基甲基)-2-氧代-3，6-二氫-1，5(2H)-嘧啶二甲酸5-甲酯(描述于PCT公布號WO 00/37026，公布于2000年6月29日)與N-{3-[1-(3-氨基丙基)-1，2，3，6-四氫-4-吡啶基]苯基}乙酰胺反應而制備1H NMRδ8.90(t，1H，J＝3.6Hz)，7.75(s，1H)，7.50-7.00(m，8H)，6.68(s，1H)，6.03(brs，1H)，4.67(s，2H)，3.71(s，3H)，3.47(s，3H)，3.38(ABm，2H)，3.16(m，2H)，2.71(t，2H，J＝5.4Hz)，2.56(m，4H)，2.35-1.90(br，2H)，2.17(s，3H)，1.82(p，2H，J＝7.2Hz)；ESMS，612.35(M+H)+.
氚化的(4S)-3-{[(3-{4-[3-(乙酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)氨基]羰基}-4-(3，4-二氟苯基)-6-(甲氧基甲基)-2-氧代-1，2，3，4-四氫-5-嘧啶甲酸甲酯([3H]化合物A)由Amersham Pharmacia Biotech，Cardiff，wales進行這一放射化學合成。在1個大氣壓下，在5％披鈀碳存在下，使(4S)-3-({[3-(4-[3-(乙酰氨基)苯基]-3，6-二氫-1(2H)-吡啶基)丙基]氨基}羰基)-4-(3，4-二氟苯基)-6-(甲氧基甲基)-2-氧代-1，2，3，4-四氫-5-嘧啶甲酸甲酯的甲醇溶液，暴露在氚氣中并攪拌過夜，得到氚化的(4S)-3-{[(3-{4-[3-(乙酰氨基)苯基]-1-哌啶基}丙基)氨基]羰基}-4-(3，4-二氟苯基)-6-(甲氧基甲基)-2-氧代-1，2，3，4-四氫-5-嘧啶甲酸甲酯((+)-異構體)。通過反相HPLC純化(Hypersil ODS，4.6×100mm，甲醇∶H2O∶Et3N10∶90∶1至100∶0∶1，在15分鐘內，以1.0mL/min的流速，用放射化學和UV測定)后，該產物在MCH1結合測定中用作放射性配體。用H2氣取代3H2，進行同樣的過程，得到非放射性的化合物A。
VI.體內方法進行以下體內方法，以預測MCH1拮抗劑治療肥胖癥(3天體重和甜煉奶)、抑郁癥(強迫游泳試驗)、焦慮癥(社會交往試驗)和泌尿障礙(DIRC和CSTI)的功效。
MCH1拮抗劑對體重(3天)的影響體重在180-200克的雄性Long Evans大鼠(Charles River)，分成每組4只，在12小時光/暗周期下關養，讓其自由飲食。每天在暗周期前1小時和在光周期后2小時，兩次通過腹膜內注射給予試驗化合物，持續3天。所有大鼠在每天早晨注射后稱體重。總結果表示為每天測得的體重(克)(平均±SEM)，用雙因素ANOVA進行分析。用單因素ANOVA分析每個時間點的數據，接著用Newman-Keuls事后檢驗分析。用GraphPad Prism(v2.01)(GraphPad Software，Inc.，SanDiego，CA)分析數據。所有數據都表示為平均值±S.E.M。
MCH1拮抗劑對甜煉奶消耗的影響實驗開始，體重在17-19克的雄性C57BL/6小鼠(Charles River)分成每組4只或5只，在12小時光/暗周期下關養，讓其自由飲食。連續7天給小鼠稱重，并放在單獨的籠子中，在進入光周期前2-4小時，讓其飲用甜煉奶(Nestle，用水按1∶3稀釋)1小時。在每次飲用前后稱奶瓶重量，計算消耗的奶量。在試驗當天，在食用煉奶前30分鐘，給小鼠腹腹內注射試驗化合物(3mg/kg、10mg/kg或30mg/kg，溶于0.01％乳酸)、d-芬氟拉明(10mg/kg，溶于0.01％乳酸)的溶媒(0.01％乳酸)。將試驗當天消耗的奶量(ml奶/Kg體重)與前2天檢測的每只小鼠基礎消耗量進行比較。用單因素ANOVA分析每一時間點的數據。
大鼠的強迫游泳試驗(FST)動物所有實驗均采用雄性Sprague-Dawley大鼠(Taconic Farms，NY)。每籠飼養5只大鼠并維持在12∶12小時的光-暗周期下。在行為試驗前，每天觸摸大鼠1分鐘，持續4天。
給藥在5分鐘實驗周期開始前的60分鐘，讓動物隨機接受單次腹膜內給予溶媒(2.5％EtOH/2.5％Tween-80)、丙米嗪(陽性對照；60mg/kg)或試驗化合物。所有注射均使用1cc結核菌素注射器，用26 3/8號針頭(Becton-Dickinson，VWR Scientific，Bridgeport，NJ)。注射量為1ml/kg。
實驗設計本研究方法類似于先前的描述(Porsolt等，1978)，只是本方法中水深為31cm。本試驗采用更深的水深，是為了防止大鼠用足接觸筒底來支撐身體。將大鼠放入盛有23-25℃的水、深度為31cm的單獨的有機玻璃圓筒(46cm高×20cm直徑)中，進行強迫游泳試驗。通常，游泳試驗在900小時至1700小時之間進行，并包括起初的15分鐘調節試驗，24小時后進行5分鐘試驗。在5分鐘試驗周期之前60分鐘給予藥物處理。所有游泳試驗后，從圓筒內取出大鼠，用紙巾擦干并在加熱籠內放置15分鐘，然后放回原先的籠內。所有試驗過程都用彩色攝像機攝像并記錄，用于后續評分。
行為評分由一位不知道處理條件的人員，在5分鐘試驗中按每5秒鐘間隔評價大鼠的行為。評分的行為是1.不動性—大鼠保持漂浮在水中而不掙扎并且僅有為保持其頭部浮在水面所必需的運動；2.攀爬—大鼠用前爪在水中和水面作主動運動，通常向壁攀爬；3.游泳—大鼠作主動游泳運動，不僅僅是作保持其頭部浮在水面所必需的運動，例如在圓筒內游來游去；和4.潛水—使大鼠的整個身體淹沒在水中。
數據分析對強迫游泳試驗數據(不動性、游泳、攀爬、潛水)進行隨機單因素ANOVA，并使用Newman-Keuls檢驗進行事后檢驗。使用GraphPadPrism(v2.01)(GraphPad Software，Inc.，San Diego，CA)分析數據。所有數據都表示為平均值±S.E.M。所有數據都表示為平均值±S.E.M。
小鼠的強迫游泳試驗(FST)動物所有實驗均采用DBA/2小鼠(Taconic Farms，NY)。在受控環境中，在12∶12小時的光-暗周期下，每籠飼養5只動物。在實驗前，每天觸摸大鼠1分鐘，持續4天。該過程包括用1.5英寸飼管模擬管飼。
給藥在游泳試驗前1小時，用經口管飼法，讓動物隨機接受單次給予溶媒(5％EtOH/5％Tween-80)、試驗化合物或丙米嗪(60mg/kg)。
實驗設計小鼠強迫游泳試驗方法類似于以上用于大鼠的描述，但有一些改動。本試驗采用的圓筒是1升燒杯(10.5cm直徑×15cm高)，其中裝有800ml(10cm深)的23-25℃水。對每只小鼠僅進行一次5分鐘游泳試驗，在1300小時和1700小時之間。在5分鐘試驗周期之前30-60分鐘，給予藥物處理。所有游泳試驗后，從圓筒內取出小鼠，用紙巾擦干并在加熱籠內放置15分鐘。所有試驗過程都用Sony彩色攝像機攝像并記錄，用于后續評分。
行為評分由調查人員在TV顯示器上回放試驗的2-5分鐘中的行為并評分。記錄不動(動物漂浮用最少運動保持漂浮)和運動(游泳和超出保持漂浮所需的運動)所耗費的總時間。
數據分析對強迫游泳試驗數據(表現不動、運動的時間，以秒計)進行隨機單因素ANOVA，并使用Newman-Keuls檢驗進行事后檢驗。使用GraphPad Prism(v2.01)(GraphPad Software，Inc.，San Diego，CA)分析數據。所有數據都表示為平均值±S.E.M。
社會交往試驗(SIT)在試驗前，讓大鼠適應動物飼養所達5天，然后單獨飼養5天。每天觸摸動物5分鐘。如Kennett等(1997)所述，進行社會交往試驗的設計和程序。在試驗當天，給予體重匹配的彼此生疏的大鼠對(±5％)相同處理，并放回到它們原來的籠中。將動物隨機分成5個處理組，每組5對，并腹膜內給予下列一種處理試驗化合物(10mg/kg、30mg/kg或100mg/kg、溶媒(1ml/kg)或氯氮_(5mg/kg)。在試驗前1小時給藥。隨后將大鼠放入白色有機玻璃試驗箱或試驗臺(54×37×26cm)中達15分鐘，所述試驗箱(臺)的底面劃分成24個相等的方格。
用空調產生背景噪聲，并保持空間在約74°F。所有過程都用JVC攝像機(GR-SZ1型，Elmwood Park，NJ)以及TDK(HG ultimate brand)或Sony 30分鐘錄像帶進行錄像。所有試驗都在1300-1630小時之間進行。主動的社會交往定義為理毛、嗅、咬、拳擊、跨騎、跟隨、爬上或爬下，用秒表(Sportsline型號226，分辨率為1/100秒)進行記錄。統計站立(動物用后肢完全支撐起身體)、理毛(舔、咬、抓撓身體)和洗臉(即用上肢重復在臉上運動)動作的次數，以及跨越方格的次數。對被動社會交往(動物躺在其它動物旁邊或上面)不進行評分。事后，由不知道每對動物處理情況的觀察人員來評價所有行為。每次試驗結束，用濕紙巾徹底擦拭試驗箱。
動物在12小時的光暗周期下(在0700小時見光)，成對飼養雄性albinoSprague-Dawley大鼠(Taconic Farms，NY)，讓其自由飲食。
給藥將試驗化合物溶于或者100％DMSO或者5％乳酸，v/v(SigmaChemical Co.，St.Louis，MO)中。將氯氮_(Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO)溶于雙蒸水中。溶媒由50％DMSO(v/v)或100％二甲基乙酰胺(DMA)組成。所有藥液均在注射前10分鐘配制，在試驗當天結束時棄去這些藥液。藥液的給藥量為1ml/kg。
數據分析對社會交往數據(交往時間、站立和跨越方格的次數)進行隨機單因素ANOVA，并使用Student-Newman-Keuls檢驗進行事后檢驗。對數據進行正態性檢驗(Shapiro-Wilk檢驗)。使用GBSTAT程序6.5版(Dynamics Microsystems，Inc.，Silver Spring，MD，1997)進行數據分析。
排尿反射的體內模型按照先前的出版物(例如Maggi等，1987；Morikawa等，1992)中描述的“膨脹誘導節律性收縮(distension-induced rhythmic contraction)”(DIRC)模型，以及連續緩慢經囊泡灌注(Continuous Slow TransvesicularInfusion，CSTI)模型，評價化合物對大鼠排尿反射的影響。
DIRC模型體重約300g的雌性Sprague Dawley大鼠經皮下給予尿烷(1.2g/kg)而麻醉。用PE240管在氣管插管，以便在整個實驗中提供暢通的氣道。沿中線切開腹腔，分離出左右輸尿管。在遠側結扎輸尿管(以防尿液從膀胱內溢出)，并用PE10管在近側插管。使用4-0號絲線縫合切口，留下PE10管線通向外邊用來排尿。通過尿道途徑，使用PE50管在尿道開口處向里面插入2.5cm，對膀胱進行插管。該插管用膠帶固定在尾部并連接到壓力傳感器上。為了防止膀胱滲漏，用4-0號絲線將插管牢系在外尿道開口處。為了引發排尿反射，首先給下腹施壓，排空膀胱，然后按100增量(最大＝2ml)灌注生理鹽水，直到發生自發的膀胱收縮(以每2-3分鐘收縮一次的速率，通常為20-40mmHg)。一旦建立了有規則的節律，靜脈內或腹膜內給予溶媒(鹽水)或試驗化合物，用于研究它們對膀胱活動的影響。給予5-HT1A拮抗劑WAY-100635作為陽性對照。數據表示為用藥前(基礎)、或者用溶媒或試驗品后的收縮間隔(以秒計)。
連續緩慢經囊泡灌注(CSTI)大鼠模型本項研究采用體重約300g的雄性Sprague Dawley大鼠。用戊巴比妥鈉(50mg/kg，i.p)麻醉大鼠。通過腹部中線切口，暴露膀胱，然后將聚乙烯插管(PE 50)通過膀胱頂上的小切口插入膀胱里面，并將插管用荷包口縫術進行固定。插管另一端在背側頸部從皮下穿出。同樣，將另一插管(PE 50)通過腹部正中旁切口插入腹腔，其游離端在頸部從皮下穿出。用4-0號絲線縫合手術傷口，讓動物在適宜的術后護理下恢復。翌日，將動物放在大鼠固定器中。將膀胱插管開口通過一個三通閥連接到壓力傳感器以及輸液泵上。通過以100μl/分鐘的速率連續灌注生理鹽水，引發膀胱排泄周期。在Power Lab在線數據獲取軟件上，記錄重復排泄收縮。在記錄1小時基礎排泄模式后，通過胃內導管直接將試驗藥物或溶媒給予胃里面，并監控排泄周期5小時。在處理前和處理后計算每只動物的排尿壓力和頻次(以每30分鐘的間隔)。根據排尿頻次，基于100μl/分鐘的恒定灌注，來計算膀胱容量。試驗藥物的效果表示為給藥前基礎膀胱容量的百分數。WAY 100635用作陽性對照，用于進行比較。
體內結果-表2MCH1拮抗劑(實施例編號)在下列體內模型中的效果3天體重(3D BW)、小鼠甜煉奶(mSwCM)、小鼠強迫游泳試驗(mFST)、大鼠強迫游泳試驗(rFST)、DIRC模型或CSTI模型。
A＝相對于溶媒處理對照，在體重增加上有顯著降低B＝相對于溶媒處理對照，在奶的消耗上有顯著降低C＝相對于溶媒處理動物，當口服給藥時在不動性上有顯著降低D＝相對于溶媒處理動物，在不動性上有顯著降低或者在游泳活動上有顯著提高E＝相對于給藥前間隔，收縮間隔有顯著增加F＝相對于基線容量，大鼠膀胱容量增加。
參考文獻American Psychiatric Association(1994a)，Diagnostic and StatisticalManual of Mental Disorders.第4版.Washington，DCAmericanPsychiatric Association。
American Psychiatric Association(1994b)，American DSM-IVSourcebook.Washington，DCAmerican Psychiatric Association。
Auburger，G.等，(1992)Assignment of the second(cuban)locus ofautosomal dominant cerebella ataxia to chromosome 12q23-24.1，betweenflanking markers D12S58 and PLA2(常染色體顯性小腦共濟失調的第二(cuban)基因座定位在染色體12q23-24.1上，即在側翼標記D12S58和PLA2之間).Cytogenet. Cell.Genet.61252-256。
Bahjaoui-Bouhaddi，M.等，(1994)Insulin teatment stimulates the ratmelanin-concentrating hormone-producing neurons(胰島素治療刺激產生大鼠黑色素-濃集激素的神經元).Neuropeptides24251-258。Baker，B.I.(1991)Melanin-concentrating hormonea general vertebrateneuropeptide(黑色素-濃集激素脊椎動物通用神經肽).Int.Rev.Cytol.1261-47。
Baker，B.I.(1994)Melanin-concentrating hormone updatefunctionalconsideration(黑色素-濃集激素現狀功能上的考慮).TEM5120-126。
Bassett，A.S.等，(1988)Partial trisomy chromosome 5 cosegregating withschizophrenia(精神分裂癥的部分三體染色體5共分離).Lancet1799-801。
Bednarek，M.A.等.″Synthesis and biological evaluation in vitro of aselective，high potency peptide agonist of human melanin-concentratinghormone action at human melanin-concentrating hormone receptor 1(對人黑色素-濃集激素受體1起作用的選擇性高效人黑色素-濃集激素肽激動劑的體外合成和生物學評價)″J Biol Chem277(16)13821-13826(2002)。
Bittencourt，J.C.等，(1992)The melanin-concentrating hormone system ofthe rat brainAn immuno-and hybridization histochemical characterization(大鼠腦的黑色素-濃集激素系統免疫和雜交組織化學特征).J.Comp.
Neurol.319218-245。
Bobes，J.(1998)J Clin Psychiatry；59[增刊17]12-16。
Borowsky，B.等，Nature Medicine，第8卷，第8期，第825-830頁，2002。
Bradford，M.M.(1976)A rapid and sensitive method for the quantitationof microgram quantities of protein utilizing the principle or protein-dyebinding(運用蛋白-染料結合原理來定量測定微克級蛋白質的快速和靈敏方法).Anal.Biochem.72248-254。
Burgaud，J.L.等，(1997)Melanin-concentrating hormone binding sites inhuman SVK14 keratinocytes(黑色素-濃集激素在人SVK14角質細胞的結合位點).Biochem.Biophys.Res.Commun.241(3)622-629。
Chambers，J.等，″Melanin-concentrating hormone is the cognate ligand forthe orphan G-protein-coupled receptor SLC-1(黑色素-濃集激素是孤兒G蛋白偶聯受體SLC-1的關聯配體)″Nature400(6741)261-6(1999)。
Chen，Y.等，″Targeted disruption of the melanin-concentrating hormonereceptor-1 results in hyperphagia and resistance to diet-induced obesity(定向破壞黑色素-濃集激素受體1導致飲食亢進和對飲食誘導的肥胖癥的抗性)″Endocrinology143(7)2469-2477(2002)。
Craddock，N.等，(1993)The gene for Darier’s disease maps tochromosome 12q23-q24.1(毛囊角化病的基因作圖到染色體12q23-q24.1).Hum.Mol.Genet.21941-1943。
Dondoni，A.等，(1995)T.Synthesis，181。
Drozdz，R.和Eberle，A.N.(1995)Binding sites for melanin-concentratinghormone(MCH)in brain synaptosomes and membranes from peripheraltissues identified with highly tritiated MCH(用高度氚化的MCH鑒定的黑色素-濃集激素在腦突觸小體和外周組織膜上的結合位點).J.Recept.
Signal.Transduct.Res.15(1-4)487-502。
Drozdz，R.等，(1995)Melanin-concentrating hormone binding to mousemelanoma cells in vitro(黑色素-濃集激素體外結合到小鼠黑素瘤細胞上).FEBS3591 99-202。
Drozdz，R.等，(1998)Characterization of the receptor for melanin-concentrating hormone on melanoma cells by photocrosslinking(通過光致交聯表征黑素瘤細胞上的黑色素-濃集激素受體).Ann.NYA cad.Sci.839(1)210-213。
Gale Group(2001)Gale Encyclopedia of Psychology，第2版.GaleGroup。
Gilliam，T.C.等，(1989)Deletion mapping of DNA markers to a region ofchromosome 5 that cosegregates with schizophrenia(DNA標記缺失作圖到與精神分裂癥共分離的第5號染色體區).Genomics5940-944。
Goodman WK，Price LH，Rasmussen SA等.(1989)，The Yale-BrownObsessive Compulsive Scale(Yale-Brown強迫癥量表).Arch GenPsychiatry 461006-1011。
Gonzalez，M.I.等，(1997)Stimulatory effect of melanin-concentratinghormone on luteinizing hormone release(黑色素-濃集激素對黃體生成素釋放的刺激效應).Neuroendocrinology66-(4)254-262。
Gonzalez，M.L等，(1996)Behavioral effects of α-melanocyte-stimulatinghormone(α-MSH)and melanin-concentrating hormone(MCH)aftercentral administration in female rats(當在雌性大鼠中樞神經給予后，α-黑素細胞刺激激素(α-MSH)和黑色素-濃集激素(MCH)的行為效應).
Peptides17171-177。
Grillon，S.等，(1997)Exploring the expression of the melanin-concentrating hormone messenger RNA in the rat lateral hypothalamusafter goldthioglucose injection(對金硫葡糖注射后黑色素-濃集激素信使RNA在大鼠側下丘腦表達的研究).Neuropeptides31(2)131-136。
Herve，C.和Fellmann，D.(1997)Changes in rat melanin-concentratinghormone and dynorphin messenger ribonucleic acids induced by fooddeprivation(由食物剝奪誘導的大鼠黑色素-濃集激素和強啡肽信使核糖核酸的變化).Neuropeptides31(3)237-242。
Hervieu，G.等，(1996)Development and stage-dependent expression ofmelanin-concentrating hormone in mammalian germ cells(哺乳動物生殖細胞中黑色素-濃集激素的發育和階段依賴性表達).Biology ofReproduction541161-1172。
Kauwachi，H.等，(1983)Characterization of melanin-concentratinghormone in chum salmon pituitaries(對大麻哈魚垂體中黑色素-濃集激素的表征).Nature305321-333。
Knigge，K.M.等，(1996)Melanotropic peptides in the mammalian brainThe melanin-concentrating hormone(哺乳動物腦內的促黑素激素肽黑色素-濃集激素).Peptides171063-1073。
Knigge，K.M.和Wagner，J.E.(1997)Melanin-concentrating hormone(MCH)involvement in pentylenetetrazole(PTZ)-induced seizure in ratand guinea pig(在大鼠和豚鼠中，黑色素-濃集激素參與戊四氮(PTZ)誘導的癲癇發作).Peptides18(7)1095-1097。
Lakaye，B.等，″Cloning of the rat brain cDNA encoding for the SLC-1 Gprotein-coupled receptor reveals the presence of an intron in the gene(對編碼SLC-1G蛋白偶聯受體的大鼠腦cDNA克隆揭示出該基因存在內含子)″Biochem Biophys Acta1401(2)216-220(1998)。
Ludwig，D.S.等，(1998)Melanin-concentrating hormonea functionalmelanocortin antagonist in the hypothalamus(黑色素-濃集激素下丘腦中的功能性黑素皮質激素拮抗劑).Am.J.Physiol Endocrinol.Metab.274(4)E627-E633。
MacKenzie，F.J.等，(1984)Evidence that the dopaminergic incerto-hypothalamic tract has a stimulatory effect on ovulation and gonadotropinrelease(多巴胺能incerto-下丘腦管對排卵和促性腺激素釋放具有刺激作用的證據).Neuroendocrinology39289-295。
Maggi，C.A.等，″Spinal and supraspinal components of GABAergicinhibition of the micturition reflex in rats(大鼠排尿反射的GABA能抑制的脊柱和脊柱上組分).″J Pharmacol Exp Ther240998-1005(1987)。Marsh，D.J.等，″Melanin-concentrating hormone 1 receptor-deficient miceare lean，hyperactive，and hyperphagic and have altered metabolism(黑色素-濃集激素1受體缺陷型小鼠是消瘦的、過度興奮的和貪食的，并具有改變的新陳代謝)″Proc Natl Acad Sci USA99(5)3240-3245(2002)。
Martin，R.等，(1997)J.Tetrahedron Letters，38，1633。
McBride，R.B.等，(1994)The actions of melanin-concentrating hormone(MCH)on passive avoidance in ratsA pretiminary study(黑色素-濃集激素(MCH)對大鼠被動回避的作用初步研究).Peptides15757-759。Medical Economics Company(2002)，Physicians′Desk Reference，第56版，Montvale，NJMedical Economics Company，Inc.，第1609-1615頁，第2751-2756頁，第3495-3504頁。
Melki，J.等，(1990)Gene for chronic proximal spinal muscular atrophiesmaps to chromosome 5q(慢性近端脊髓性肌萎縮的基因作圖到染色體5q).Nature(London)344767-768。
Miller，C.L.等，(1993)α-MSH and MCH are functional antagonists in aCNS auditory paradigm(α-MSH和MCH在CNS聽覺范例中是功能拮抗劑).Peptides141-10。
Morikawa，K.等，″Inhibitory effect of inaperisone hydrochloride(inaperisone)，a new centrally acting muscle relaxant，on the micturitionreflex(一種新型中樞作用肌肉松弛藥依那立松鹽酸鹽(依那立松)對排尿反射的抑制作用).″Eur J Pharmacol213409-415(1992)。
Nahon，J-L.(1994)The melanin-concentrating hormonefrom the peptideto the gene(黑色素-濃集激素從肽到基因).Critical Rev.in Neurobiol221221-262。
Parkes，D.G.(1996)Diuretic and natriuretic actions of melaninconcentrating hormone in conscious sheep(黑色素-濃集激素在清醒的綿羊中的利尿和促尿鈉排泄作用).J.Neuroendocrinol.857-63。Pedeutour，F.等，(1994)Assignment of the human pro-melanin-concentrating hormone gene(PMCH)to chromosome 12q23-24 and twovariant genes(PMCHL1 and PMCHL2)to chromosome 5p 14 and 5q 12-q13(人前黑色素-濃集激素基因(PMCH)定位在染色體12q23-24，兩個變體基因(PMCHL1和PMCHL2)定位在染色體5p14和5q12-q13).Genomics1931-37。
Porsolt，R.D.等，″Behavioural despair in ratsa new model sensitive toantidepressant treatments(大鼠的行為絕望一種抗抑郁治療敏感性新模型″Eur J Pharmacol47(4)379-391(1978)。
Presse，F.等(1992)Rat melanin-concentrating hormone messengerribonucleic acid expressionmarked changes during development andafter stress and glucocorticoid stimuli(大鼠黑色素-濃集激素信使核糖核酸表達在發育中及應激和糖皮質激素刺激后的顯著變化).
Endocrinology1311241-1250。
Qu，D.等(1996)A role for melanin-concentrating hormone in the centralregulation of feeding behaviour(黑色素-濃集激素在進食行為的中樞調節中的作用).Nature380243-247。
Rossi，M.等，(1997)Melanin-concentrating hormone acutely stimulatesfeeding，but chronic administration has no effect on body weight(黑色素-濃集激素急性刺激進食，但慢性給予對體重無影響).Endocrinology138351-355。
Sahu，A.(1998)Evidence suggesting that galanin(GAL)，melanin-concentrating hormone(MCH)，neurotensin(NT)，proopiomelanocortin(POMC)and neuropeptide Y(NPY)are targets of leptin signaling in thehypothalamus(有證據表明，甘丙肽(GAL)、黑色素-濃集激素(MCH)、神經降壓肽(NT)、前阿片黑素皮質激素(POMC)和神經肽Y(NPY)是下丘腦瘦蛋白信號傳導的靶標).Endocrinology139(2)795-798。
Sakurai，T.等，(1998)Orexins and orexin receptorsA family ofhypothalamic neuropeptides and G protein-coupled receptors that regulatefeeding behavior(食欲肽和食欲肽受體一組調節進食行為的下丘腦神經肽和G蛋白偶聯受體).Cell92573-585。
Sanchez，M.等，(1997)Melanin-concentrating hormone(MCH)antagonizes the effects ofα-MSH and neuropeptide E-1 on grooming andlocomotor activities in the rat(黑色素-濃集激素(MCH)拮抗α-MSH和神經肽E-1對大鼠理毛和運動性活動的影響).Pepties18:393-396。
Saito，Y.等，″Molecular characterization of the melanin-concentrating-hormone receptor(黑色素-濃集激素受體的分子表征)″Nature400(6741)265-269(1999)。
Schneier FR，Heckelman LR，Garfinkel R.等，(1994)J Clin Psychiatry 55322-331。
Sherrington，R.等，(1988)Localization of a susceptibility locus forschizophrenia on chromosome 5(精神分裂癥的易感性基因座定位在第5號染色體上).Nature(London)336164-167。
Srebnik，M.等，(1988)J.Org Chem.，53，2916-2920。
Takekawa，S.等，″T-226296a novel，orally active and selective melanin-concentrating hormone receptor antagonist(T-226296一種新型口服有效和選擇性黑色素-濃集激素受體拮抗劑)″Eur J Pharmacol438(3)129-35(2002)。
Twells，R.等，(1992)Chromosomal assignment of the locus causing olivo-ponto-cerebella atrophy(SCA2)in a cuban founder population(對引起橄欖體腦橋小腦萎縮的基因座的染色體定位).Cytogenet.Cell Genet.61262-265。
Westbrook，C.A.等，(1992)Report of the second international Workshopon human chromosome 5 mapping(第二次國際研討會對第5號人類染色體作圖的報告).Cytogenet.Cell.Genet.61225-231。
權利要求
1.一種具有下列結構的化合物或其藥物可接受的鹽， 其中每個R1獨立地為氫；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-NO2；直鏈或支鏈C1-C7烷基、一氟烷基或多氟烷基；直鏈或支鏈C2-C7烯基；C3-C7環烷基或C5-C7環烯基；芳基；雜芳基；-N(R5)2；-(CH2)mOR5；-COR5；-CO2R5；-OCOR5；-CON(R5)2；-N(R5)COR5；-N(R5)CON(R5)2；-OCON(R5)2或-N(R5)CO2R5；其中R2為氫；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-(CH2)mOR5；-(CH2)mSR5；-NH2；直鏈或支鏈C1-C7烷基、一氟烷基、多氟烷基；芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基可以被一個或多個R1取代；其中R3為氫；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-(CH2)mOR5；-(CH2)mSR5；直鏈或支鏈C1-C7烷基、一氟烷基、多氟烷基；芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基可以被一個或多個R1取代；或者其中R2和R3-起可以為-(CH2)p-；其中R4為直鏈或支鏈C1-C7烷基、一氟烷基或多氟烷基、C3-C6環烷基、C1-C7烷基-C3-C6環烷基；-N(R5)2或-(CH2)mOR5；其中每個R5獨立地為氫；芳基；雜芳基或者直鏈或支鏈C1-C7烷基，其中所述烷基可以被芳基或雜芳基取代；其中每個R6獨立地為氫；直鏈或支鏈C1-C7烷基；其中每個R7獨立地為氫；苯基或者直鏈或支鏈C1-C7烷基，其中所述烷基可以被苯基取代；其中每個m獨立地為0-5的整數，0和5也包括在內；其中n為1-5的整數，1和5也包括在內；其中p為2-7的整數，2和7也包括在內；其中q為0-2的整數，0和2也包括在內；其中每個X獨立地為CR1或N，條件是如果一個X為N，則剩余的X為CR1。
2.權利要求1的化合物，其中所述化合物具有下列結構
3.權利要求2的化合物，其中所述化合物具有下列結構 其中R2和R3各自獨立地為氫；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-(CH2)mOR5；-(CH2)mSR5；直鏈或支鏈C1-C7烷基、一氟烷基、多氟烷基；芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基可以被一個或多個R1取代；或者其中R2和R3一起可以為-(CH2)p-；其中R4為直鏈或支鏈C1-C7烷基、一氟烷基或多氟烷基、C3-C6環烷基、-N(R5)2或-(CH2)mOR5；并且X為CH或N。
4.權利要求3的化合物，其中每個R1獨立地為氫；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-NO2；直鏈或支鏈C1-C7烷基或多氟烷基；-(CH2)mOR5；-COR5；-CO2R5；-OCOR5；-CON(R5)2；-N(R5)COR5或-N(R5)CON(R5)2；其中R2和R3各自獨立為氫；-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-(CH2)mSR5；直鏈或支鏈C1-C7烷基；芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基可以被一個或多個R1取代；或者其中R2和R3一起可以為-(CH2)p-；其中R4為直鏈或支鏈C1-C7烷基；C3-C6環烷基；-N(R5)2或-(CH2)mOR5；其中每個R5獨立地為氫或者直鏈或支鏈C1-C3烷基，其中所述烷基可以被苯基取代；其中m為0-3的整數，0和3也包括在內；其中n為1-3的整數，1和3也包括在內；其中p為2-5的整數，2和5也包括在內；其中q為0；并且X為CH。
5.權利要求4的化合物，其中所述化合物具有下列結構
6.權利要求5的化合物，其中R7獨立地為氫或者直鏈或支鏈C1-C7烷基；并且R4為直鏈或支鏈C1-C7烷基。
7.權利要求6的化合物，其中每個R1獨立地為氫；-F；-Cl；-Br；-I或者直鏈或支鏈C1-C7烷基；并且R2為氫或者直鏈或支鏈C1-C7烷基。
8.權利要求7的化合物，其中n為2。
9.權利要求8的化合物，其中所述化合物選自 和
10.權利要求4的化合物，其中R2和R3獨立地為氫或者直鏈或支鏈C1-C7烷基。
11.權利要求10的化合物，其中每個R5獨立地為氫或者直鏈或支鏈C1-C3烷基；R7獨立地為氫或者直鏈或支鏈C1-C7烷基；并且R4為直鏈或支鏈C1-C7烷基。
12權利要求11的化合物，其中每個R1獨立地為氫；-F；-Cl；-Br；-I或者直鏈或支鏈C1-C7烷基。
13.權利要求12的化合物，其中n為2。
14.權利要求13的化合物，其中所述化合物選自 和
15.權利要求3的化合物，其中所述化合物具有下列結構
16.權利要求4的化合物，其中R2和R3一起為-(CH2)p。
17.權利要求2的化合物，其中所述化合物具有下列結構 其中R2為氫或-OH。
18.權利要求17的化合物，其中R3為被一個或多個R1部分取代的苯基；q＝0。
19.權利要求18的化合物，其中每個R5獨立地為氫或者直鏈或支鏈C1-C3烷基，其中所述烷基可以被苯基取代；R7獨立地為氫或者直鏈或支鏈C1-C7烷基；并且R4為直鏈或支鏈C1-C7烷基。
20.權利要求19的化合物，其中每個R1獨立地為氫；-F；-Cl；-Br；-I或者直鏈或支鏈C1-C7烷基。
21.權利要求20的化合物，其中n為2。
22.權利要求21的化合物，其中X為N。
23.權利要求21的化合物，其中X為CR1。
24.權利要求23的化合物，其中R2為OH。
25.權利要求24的化合物，其中所述化合物選自
26.權利要求2的化合物，其中所述化合物具有下列結構
27.權利要求26的化合物，其中R3為被一個或多個R1部分取代的苯基；q＝0。
28.權利要求27的化合物，其中R5和R7獨立地為氫或者直鏈或支鏈C1-C7烷基；并且R4為直鏈或支鏈C1-C7烷基。
29.權利要求28的化合物，其中R2為氫或-OH。
30.權利要求29的化合物，其中所述化合物具有下列結構
31.權利要求1的化合物，其中所述化合物是對映體純的。
32.權利要求1的化合物，其中所述化合物是非對映體純的。
33.一種藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的權利要求1的化合物和藥物可接受的載體。
34.一種藥物組合物，所述組合物通過將權利要求1的化合物和藥物可接受的載體混合而制備。
35.一種制備藥物組合物的方法，所述方法包括將權利要求1的化合物和藥物可接受的載體混合在一起。
36.一種治療患有選自以下情感障礙的患者的方法抑郁癥、重性抑郁癥、雙相性精神障礙、廣場恐怖癥、特定恐怖癥、社交恐怖癥、強迫性障礙、創傷后應激性障礙、急性應激性障礙和焦慮癥，所述方法包括給予所述患者治療有效量的權利要求1的化合物。
37.一種治療患有選自以下泌尿障礙的患者的方法尿失禁、欲望性尿失禁、尿頻、尿急、夜尿癥或遺尿癥，所述方法包括給予所述患者治療有效量的權利要求1的化合物。
38.一種治療患有選自以下進食障礙的患者的方法肥胖癥、貪食癥、神經性貪食癥或神經性厭食癥，所述方法包括給予所述患者治療有效量的權利要求1的化合物。
全文摘要
本發明涉及作為選擇性黑色素濃集激素－1(MCH1)受體拮抗劑的化合物。本發明提供一種包含治療有效量的本發明化合物和藥物可接受的載體的藥物組合物。本發明提供一種通過將治療有效量的本發明化合物和藥物可接受的載體混合而制備的藥物組合物。本發明還提供藥物組合物的制備方法，所述方法包括將治療有效量的本發明化合物和藥物可接受的載體混合在一起。本發明也提供降低患者體重的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的本發明化合物，以降低所述患者的體重。本發明還提供治療患有抑郁癥和/或焦慮癥的患者的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的本發明化合物，以治療所述患者的抑郁癥和/或焦慮癥。
文檔編號A61K31/53GK1735595SQ200480002080
公開日2006年2月15日 申請日期2004年1月6日 優先權日2003年1月14日
發明者M·R·馬扎巴迪, J·M·維策爾, C·－A·陳, Y·姜, K·盧 申請人:H·隆德貝克有限公司