專利名稱：含有堿性藥物的制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及使表現出堿性的生理活性物質(堿性藥物)的釋放性得到改善的口服藥物制劑。
背景技術：
口服給予的生理活性物質通過在強酸環境中的胃到達其被吸收的小腸。然而，在酸性溶液中具有高溶解性的堿性藥物在強酸環境中的胃中立即從藥物制劑中全部釋放。結果是生理活性物質在血液中的濃度在口服給藥后快速增加，可能導致出現其副作用。因此，已經研發了目的在于使成分的構成允許生理活性物質的釋放在消化道中得到調節的藥物制劑。
例如，這類藥物制劑包括這類制劑，其中將在酸性環境中的胃中不溶解、而在中性到堿性環境的小腸中溶解的聚合物一腸溶聚合物作為藥物釋放調節劑混合。這種腸溶聚合物在分子上帶有諸如羧基這類酸性基團且由此不溶于酸性環境、而溶于堿性環境。因此，混合有腸溶聚合物的藥物制劑在胃中不崩解，由此在胃中適度釋放藥物，而在中性到堿性環境中的小腸中釋放藥物。通過用腸溶聚合物進一步涂覆制劑表面，可以進一步防止藥物在胃中釋放。
此外，可以通過使用腸溶聚合物，藥物在小腸中可以表現出緩釋。即腸溶聚合物更易于在更強堿性環境中崩解或溶解且小腸內的pH在下部較高(在上部中為pH 6，而從中部到下部大約為pH 7.6)。因此，加入腸溶聚合物的藥物制劑在小腸的下部比在具有較高化學吸收性的上部釋放更大量的藥物。結果是在血液中還存在使生理活性物質的濃度具有較高穩定性的作用。
例如，作為這類藥物制劑，制劑公開在日本在審專利公開號Hei7-72129中。通過將諸如甲基丙烯酸共聚物這類腸溶聚合物加入到生理活性物質與結晶纖維素的混合物中且然后使該混合物成粒來生產這種制劑。
然而，正如下文所述實施例(參考例1)所示，本發明人揭示了當生理活性物質表現出堿性時，這類堿性藥物的釋放明顯受到腸溶聚合物的阻礙。即當腸溶聚合物加入到制劑中時，含有堿性生理活性物質的藥物制劑不能確保在血液中足夠的藥物濃度。
發明內容
如上所述，已知通過加入腸溶聚合物調節生理活性物質釋放的技術。然而，腸溶聚合物存在阻礙表現出堿性的生理活性物質釋放的問題。
因此，本發明解決的問題在于提供含有堿性生理活性物質和腸溶聚合物的藥物制劑，它具有使包含的生理活性物質在腸道中的釋放性得到改善的特性。
為了解決上述問題，本發明人對能夠改善包含堿性生理活性物質和腸溶聚合物的制劑的物質釋放性的添加劑成分進行了廣泛研究。結果是本發明人發現盡管包含了腸溶聚合物，但是可以通過加入諸如氯化鈣這類電解質來確保極佳的物質釋放性，并完成了本發明。
本發明含有堿性藥物的制劑包含堿性生理活性物質且進一步包含一種或多種腸溶聚合物和一種或多種電解質。
在含有堿性藥物的制劑中，優選電解質為堿金屬鹽和/或堿土金屬鹽且生理活性物質為鹽酸坦洛新。
優選本發明含有堿性藥物的制劑由多層組成且至少具有中心層、內層和外層，其中內層含有上述生理活性物質和腸溶聚合物，外層含有腸溶聚合物作為主要成分，且上述電解質包含在所述層中的至少一層中。在該制劑中，優選將難溶的粘合劑進一步加入到內層中。膠囊劑也是優選的實施方案，其中將含有堿性藥物的制劑填充到膠囊中。
實施本發明的最佳實施方式盡管含有堿性生理活性物質和腸溶聚合物，但是本發明含有堿性藥物的藥物制劑表現出極佳的物質釋放性且由此作為表現出堿性的生理活性物質、諸如鹽酸坦洛新的藥物劑型極佳。
下文詳細描述了表現出上述特性的本發明的實施方案和效果。
本發明含有堿性藥物的制劑的要素在于該制劑包含堿性生理活性物質、一種或多種腸溶聚合物和一種或多種電解質。
“堿性生理活性物質”可以應用于本發明，條件是它表現出一般意義的堿性且不具體限制。盡管一般以鹽的形式給予生理活性物質，但是可以將該堿性生理活性物質照原樣加入到本發明的藥物制劑中。堿性生理活性物質的實例包括鹽酸坦洛新，即(-)-(R)-5-[2-[[2-(o-乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺鹽酸鹽。
本發明中所用的“腸溶聚合物”指的是在其分子上帶有酸性殘基的聚合物以便在強酸性環境中的胃中維持制劑劑型，而在弱酸性到弱堿性環境中的小腸中溶解以崩解制劑而釋放生理活性物質。腸溶聚合物的實例包括腸溶纖維素，諸如鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、羧甲基乙基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素；腸溶甲基丙烯酸纖維素共聚物，諸如甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物；腸溶聚乙烯類，諸如聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯；和可以選自其中的一種聚合物；或選自于其中且作為其混合物使用的兩種或多種聚合物。
在本發明中，對“電解質”并沒有特別限定，條件是它是藥物上可接受的可以高度溶于諸如消化液這類水性溶液以釋放離子的無機電解質。作為電解質，優選堿金屬鹽(諸如氯化鈉、氯化鉀)和堿土金屬鹽(諸如氯化鎂、氯化鈣)和可以選自于其中和使用的一種電解質或還可以使用的其兩種或多種的混合物。
如上所述，腸溶聚合物主要在小腸內溶解或崩解以表現出釋放生理活性物質的作用。然而，根據本發明人的發現，帶有酸性殘基的腸溶聚合物傾向于抑制堿性生理活性物質釋放(參見下文所述的實施例中的參考例1)。不過，可以通過將電解質加入到制劑中改善堿性生理活性物質的釋放性。
另一方面，還可以構成相關領域日本在審專利公開號Hei 7-72129中所述的制劑以便含有堿性生理活性物質、腸溶聚合物和電解質。然而，在現有技術的公開文獻中，沒有具體公開含有這類組成的制劑。此外，可能由于缺乏實驗驗證，所以僅將公開文獻中的電解質(公開文獻中的“金屬烷基鹵或堿金屬烷基鹵”)看作僅用于“調節活性物質釋放速度”的成分，即作為僅用于防止生理活性物質釋放的成分，而并不將其看作如本發明中公開的用于改善生理活性物質在腸內的釋放性的成分。
并沒有對本發明的劑型進行特別限定且可以使用一般的劑型。制劑例如為組成成分的均勻混合物、多層結構或涂覆薄膜的制劑形式。在制備這種制劑的過程中，將芯(core)用作其上形成物質層的中心層。多層結構例如為帶有芯的制劑，在芯上存在含有生理活性物質的層，該層中混合了生理活性物質和腸溶聚合物且在其上涂覆有主要由腸溶聚合物組成的薄膜。盡管將電解質摻入多孔芯、物質釋放調節層和涂層中任何一個，但是其作用仍然可以顯示出來以達到目的(參見實施例2-1-2-4)。
本文涉及的“芯”可以為任意能夠用作疊加在該芯上的含有生理活性物質層的種子(seed)的物質且可以為電解質、單獨多糖類(例如纖維素)或淀粉，或糖與淀粉的混合物。優選含有電解質的結晶纖維素的成粒顆粒作為芯材，但是所述的芯并不具體限制。
在本發明的藥物制劑中，除上述物質外，還可以使用一般可以加入到制劑中的蠟、脂肪、油、膠和脂族酸的金屬鹽。
對本發明含有堿性藥物的制劑的生產方法沒有進行特別限定；例如，優選這類方法，其中通過轉筒-分層法使包含單獨的生理活性物質或含有填料添加劑、腸溶聚合物、難溶粘合劑等中的至少一種的含有生理活性物質的層疊壓在用作種子的芯上。可以通過制藥方法使由此產生的制劑上疊壓有僅由腸溶聚合物組成的層或由腸溶聚合物和適宜添加劑組成的復合層(主要由腸溶聚合物組成的層)。
在這種情況中，含有生理活性物質的層優選含有如下成分生理活性物質；難溶粘合劑，諸如乙基纖維素；腸溶粘合劑，諸如鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乳糖、沉淀碳酸鈣和淀粉，但并不限于它們。在優選的實施方案中，加入上述中的難溶粘合劑，諸如乙基纖維素。
主要由腸溶聚合物組成的層的優選材料包括諸如聚乙二醇和一乙酰基脂肪這類增塑劑以及上述腸溶聚合物。
為了調節物質釋放的速度，正如在已知方法中進行的，可以采用通過選擇添加劑的類型和量來改變速度的方法。還可以使用通過涂布或涂覆疏水或親水物質對表面改性的生理活性物質。例如，疏水物質理想地是脂溶性物質，諸如蠟、脂肪、油、親脂性表面活性劑等；且理想的親水物質是聚乙二醇、丙二醇、甘油、親水性表面活性劑等。
通過在流化床中轉筒、包括離心或通過其適當組合生產單位制劑。還可以使用擠壓成粒作為同時生產芯和含生理活性物質的層的方法。由此獲得的本發明單位制劑優選為1mm或1mm以下。
優選將上述含堿性藥物的制劑填充入膠囊且所用膠囊的類型優選為硬膠囊。
實施例下文參照實施例更具體地描述了本發明，但本發明的范圍并不限于它們。
參考例1為了檢驗作為現有技術的日本在審專利公開號Hei 7-72129中所述制劑的物質釋放性，通過參照該公開文獻中的實施例得到制劑。即將200.0g結晶纖維素和0.4g鹽酸坦洛新在小型高速螺旋槳式成粒機中混合3分鐘。分開地，用水稀釋40.0g由甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物和水組成的乳劑(固體含量12.0g)以便提供240g混合物，然后將該混合物滴加到成粒機中以制備約0.5mm的小顆粒。隨后在60℃下和盤式干燥器中將該小顆粒干燥6小時而得到含有均勻混合的鹽酸坦洛新、結晶纖維素和腸溶聚合物藥物制劑。
按照日本藥典第14版注解冊中B-679至695中所述的方法2(槳式法)的溶出試驗、在使用水作為測試液體、50rpm的螺旋槳旋轉的溶出試驗中檢驗所得藥物制劑(53.1mg)。通過色譜法測定釋放的鹽酸坦洛新的量。液相色譜法的操作條件如下柱由Wako生產的Wakosil-II5C18內徑約4mm
長度約25cm流動相0.01M磷酸鹽/乙腈(7∶3)流速0.6mL/分鐘(恒定流速)在上述條件下的適當間隔測定溶出率并在360分鐘后立即向其中加入1g氯化鈉。測定結果如表1中所示。
表1
正如上述結果中所述，揭示出該制劑的溶出率較低，可能因為帶有羧基的腸溶聚合物具有防止堿性物質釋放的作用。然而，釋放受到抑制的釋放的堿性物質的量因添加電解質而突然增加。
實施例1將0.4g鹽酸坦洛新溶于40g由30％甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物和水組成的乳狀乳劑且然后向其中加入水而得到2400g混合物。分開地，鼓轉作為芯的200g結晶纖維素且然后向其中加入25g氯化鈉。向其中滴加乳狀的乳劑以制備約0.5mm的小顆粒，隨后在60℃下和盤式干燥器中干燥6小時而得到藥物制劑。還按照與上述相同的方式制備了不含氯化鈉的制劑作為比較例。按照與參考例1相同的方式在溶出試驗中檢驗所得制劑。結果如表2中所示。
表2
從上述結果中揭示出可以通過添加電解質改善堿性藥物制劑的釋放。
實施例2-1將0.7g鹽酸坦洛新、14g鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素和42g乙基纖維素溶于945g乙醇與105g水的混合溶液并將21g玉米淀粉、28g滑石和39g硬脂酸鈣分散于該溶液中。分開地，鼓轉420g商購的結晶纖維素小顆粒(直徑為0.5-0.7mm)用作芯，隨后向其中滴加上述混合物以便在芯上層壓調節生理活性物質釋放的層。
然后將60g鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素和6g一醋精溶于720g乙醇與180g水的混合溶液并將12g滑石和18g硬脂酸鈣分散于其中而提供混合溶液。通過使用這種混合溶液，涂覆層壓了調節生理活性物質釋放的層的上述顆粒，由此得到制劑(制劑2-1)。
實施例2-2按照與實施例2-1相同的方式給420g作為芯的結晶纖維素小顆粒(直徑為0.5-0.7mm)層壓用于調節生理活性物質釋放的層，但將7g氯化鈣加入到鹽酸坦洛新溶液中。此外，按照與實施例2-1相同的方式層壓用于調節生理活性物質釋放的層而得到在生理活性物質層中含有氯化鈣的制劑(制劑2-2)。
實施例2-3用含有70g氯化鈣的245g水溶液浸漬350g商購的結晶纖維素小顆粒(直徑為0.5-0.7mm)并在60℃下和盤式干燥器中干燥10小時。按照與實施例2-1相同的方式將420g如此制備的含有氯化鈣的小結晶纖維素顆粒用作制備制劑(制劑2-3)的芯。
實施例2-4用含有70g氯化鈣的245g水溶液涂覆350g商購的結晶纖維素小顆粒(直徑為0.5-0.7mm)，同時進行鼓轉，且然后在60℃下和盤式干燥器中干燥10小時。按照與實施例2-1相同的方式將420g如此制備的涂覆了氯化鈣的小結晶纖維素顆粒用作制備制劑(制劑2-4)的芯。
按照與實施例1中所述溶出試驗相同的方法檢驗實施例2-1-2-4中得到的制劑2-1-2-4的鹽酸坦洛新釋放量隨時間改變的關系。結果如表3中所示。
表3
從上述結果中顯然可以看出不含電解質的制劑(制劑2-1)的堿性物質釋放性受到抑制，而在任意一層中含有電解質的制劑的物質釋放性顯著得到改善。
權利要求
1.含有堿性藥物的制劑，其特征在于包含堿性生理活性物質、一種或多種腸溶聚合物和一種或多種電解質。
2.權利要求1所述的含有堿性藥物的制劑，其中所述的電解質為堿金屬鹽和/或堿土金屬鹽。
3.權利要求1或2所述的含有堿性藥物的制劑，其中所述的生理活性物質為鹽酸坦洛新。
4.權利要求1-3中任意一項所述的含有堿性藥物的制劑，其中由含有至少一個中心層、內層和外層的多層組成；內層含有生理活性物質和腸溶聚合物；外層含有腸溶聚合物作為主要成分；且電解質包含在所述層中的至少一層中。
5.權利要求4所述的含有堿性藥物的制劑，其中所述內層中進一步包含難溶的粘合劑。
6.膠囊劑，其中將根據權利要求1-5中任意一項的含有堿性藥物的制劑填入膠囊。
全文摘要
本發明提供了含有堿性生理活性物質和腸溶聚合物的藥物制劑，它具有使所含生理活性物質在腸管內的釋放性得到改善的特性。本發明含有堿性藥物的制劑包括一種或多種電解質，其中所述的腸溶聚合物抑制堿性生理活性物質釋放的作用通過這些電解質得到改善。
文檔編號A61K47/04GK1717252SQ20048000149
公開日2006年1月4日 申請日期2004年9月17日 優先權日2003年9月30日
發明者村井知津 申請人:共和藥品工業株式會社