作為ppar受體調節劑的具有支側鏈的芳基環烷基衍生物,它們的制備方法和它們作為藥...的制作方法

專利名稱：：作為ppar受體調節劑的具有支側鏈的芳基環烷基衍生物,它們的制備方法和它們作為藥...的制作方法作為PPAR受體調節劑的具有支側鏈的芳基環烷基衍生物，它們的制備方法和它們作為藥物的用途。本發明涉及具有支側鏈的芳基環烷基衍生物以及它們的生理可接受的鹽和生理功能衍生物。在現有技術中已經描述了具有相似結構的用于治療高脂血癥和糖尿病的化合物(WO2000/64876)。本發明的一個目的是提供對脂類和/或碳水化合物代謝具有治療上可利用的調節作用并因而適合用于預防和/或治療疾病如II型糖尿病和動脈粥樣硬化以及與之有關的各種后遺癥的化合物。令人驚奇的是，發現了一系列調節PPAR受體活性的化合物。這些化合物尤其適合用于激活PPARα和PPARγ，相對激活程度可能因化合物的不同而變化。因此，本發明涉及式I的化合物其中環A是(C3-C8)-環烷二基或(C3-C8)-環烯二基，其中環烷二基或環烯二基環中的一個或多個碳原子可以被氧原子替代；R是NR1R2或OR1、(C6-C10)-芳基或(C5-C12)-雜芳基，其中雜芳基可以含有1至3個相同或不同的選自N、O和S的雜原子；R1、R2彼此獨立地是H、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環烷基或(C6-C10)-芳基，其中芳基可以是未取代的或被F、Cl或(C1-C4)-烷基取代；R3是(C3-C6)-環烷基或(C1-C10)-烷基，其是未取代的或被苯基、吡啶基、嗎啉基、(C3-C6)-環烷基取代，其中苯基本身可以被氯或(C1-C4)-烷基取代；X是(C1-C6)-烷二基，其中烷二基中的一個或多個碳原子可以被氧原子替代；Y是(C1-C6)-烷二基，其中烷二基中的一個或多個碳原子可以被氧原子替代；R4是H、(C1-C4)-烷基；R5是(C1-C4)-烷基；和它們生理可接受的鹽。優選的是取代基X和Y在1，3位與環A相連接(X-環A-Y)的式I化合物。還優選的是這樣的式I化合物，其中環A是(C3-C8)-環烷-1，3-二基或(C3-C8)-環烯-1，3-二基；R是NR1R2或(C6-C10)-芳基；R1、R2彼此獨立地是H、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環烷基或(C6-C10)-芳基，其中芳基可以是未取代的或被F、Cl或(C1-C4)-烷基取代；R3是(C3-C6)-環烷基或(C1-C8)-烷基，其是未取代的或被苯基、吡啶基、嗎啉基、(C3-C6)-環烷基取代，其中苯基本身可以被氯或甲基取代；X是(C1-C3)-烷二基，其中烷二基中的一個碳原子可以被氧原子替代；Y是(C1-C3)-烷二基，其中烷二基中與環A相鄰的碳原子可以被氧原子替代；R4是H；R5是甲基；和它們生理可接受的鹽。特別優選的是這樣的式I化合物，其中環A是環己烷-1，3-二基；R是NR1R2或苯基；R1是H；R2是(C1-C6)-烷基、環己基或苯基，其中苯基可以是未取代的或被F、Cl或(C1-C4)-烷基取代；R3是(C3-C6)-環烷基或(C1-C8)-烷基，其是未取代的或被苯基、吡啶基、嗎啉基、環丙基、環戊基、環己基取代，其中苯基本身可以被氯或甲基取代；X是O-CH2-CH2；Y是OCH2；R4是H；R5是甲基；和它們生理可接受的鹽。非常特別優選的是這樣的式I化合物，其中環A是環己烷-1，3-二基；R是NR1R2或苯基；R1是H；R2是(C1-C4)-烷基、環己基、苯基，其中苯基可以是未取代的或被F、Cl或甲基取代；R3是(C3-C6)-環烷基或(C1-C8)-烷基，其是未取代的或被苯基、吡啶基、嗎啉基、環丙基、環戊基、環己基取代，其中苯基本身可以被氯或甲基取代；X是O-CH2-CH2；Y是OCH2；R4是H；R5是甲基；和它們生理可接受的鹽。與環A連接的鍵可能是順式的或反式的，優選是順式的。本發明還包括本文所述的本發明的“優選實施方案”的所有組合。取代基R1、R2、R3、R4和R5中的烷基、鏈烯基和炔基可以是直鏈或支鏈的。芳基應理解為意指在環中含有6至10個原子的芳族碳環單-或二-環體系。雜芳基是具有4至11個環成員的單-或二-環芳族環體系，其中該環體系中的至少一個原子是來自N、O和S的雜原子。式I化合物含有至少兩個不對稱中心，并且可以含有更多個不對稱中心。因此，式I化合物可以以它們的外消旋物、外消旋混合物、純對映體、非對映體和非對映體混合物的形式存在。本發明包括式I化合物的所有這些異構形式。這些異構形式可通過已知方法獲得，即使其中一些沒有被明確描述。由于水溶性高于起始或基礎化合物，藥學上可接受的鹽特別適合于醫藥應用。這些鹽必須具有藥學上可接受的陰離子或陽離子。本發明的化合物的適合的藥學上可接受的酸加成鹽是無機酸例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的鹽以及有機酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、乙醇酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖酸、馬來酸、蘋果酸、甲磺酸、琥珀酸、對-甲苯磺酸和酒石酸的鹽。適合的藥學上可接受的堿鹽是銨鹽、堿金屬鹽(例如鈉和鉀鹽)和堿土金屬鹽(例如鎂和鈣鹽)以及氨丁三醇(2-氨基-2-羥甲基-1，3-丙二醇)鹽、二乙醇胺鹽、賴氨酸鹽或乙二胺鹽。具有藥學上不可接受的陰離子的鹽例如三氟乙酸鹽同樣被本發明的范圍所涵蓋，它們可作為有用的中間體用于制備或純化藥學上可接受的鹽和/或用在非治療性、例如體外應用中。本文所用的術語“生理學功能衍生物”是指施用于哺乳動物后能夠(直接或間接)生成式I化合物或其活性代謝產物的本發明式I化合物的任何生理學上耐受的衍生物，例如酯。生理學功能衍生物還包括本發明化合物的前體藥物，例如如H.Okada等，Chem.Pharm.Bull.1994，42，57-61中所述。這類前體藥物可以被體內代謝為本發明的化合物。這些前體藥物本身可以具有或不具有活性。本發明的化合物也可以以不同的多晶型形式存在，例如以無定形和結晶性多晶型形式存在。本發明的化合物的所有多晶型形式均被本發明的范圍所涵蓋，是本發明的另一方面。下文所有提及的“式I化合物”均是指以上所述的式I化合物以及本文所述的它們的鹽、溶劑合物和生理學功能衍生物。用途本發明還涉及式I化合物和它們的藥物組合物作為PPAR受體配體的用途。本發明的PPAR受體配體適合作為PPAR受體活性的調節劑。過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)是可以通過配體激活且屬于核激素受體類的轉錄因子。有三種PPAR同型，PPARα、PPARγ和PPAR8，它們由不同基因編碼(過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)；結構、激活機理和不同功能.MotojimaK，CellStructFunct.，1993年10月，18(5)，267-77)。存在兩種PPARγ變體，即PPARγ1和PPARγ2，它們是啟動子選擇使用和差別mRNA剪接的結果(Vidal-Puig等，J.Clin.Invest.，972553-2561，1996)。不同的PPAR受體具有不同的組織分布并且調節不同的生理功能。PPAR受體在大量基因調節的各個方面起關鍵作用，這些基因的產物至關重要地直接或間接參與脂類和碳水化合物代謝。因此，例如，PPARα受體在肝臟中的脂肪酸分解代謝或脂蛋白代謝的調節中起重要作用，而PPARγ至關重要地參與例如脂肪細胞分化的調節。另外，但是，PPAR受體還參與多種其它生理過程的調節，包括不直接與碳水化合物或脂類代謝相關聯的生理過程。不同PPAR受體的活性可以通過多種脂肪酸、脂肪酸衍生物和合成化合物來不同程度地調節。對于涉及功能、生理作用以及病理生理學的相關綜述，參見JoelBerger等，Annu.Rev.Med.，2002，53，409-435；TimothyWilson等，J.Med.Chem.，2000，43卷，第4期，527-550；StevenKliewer等，RecentProgHormRes.，2001，56，239-63。本發明涉及適合于調節PPAR受體活性、特別是PPARα和PPARγ的活性的式I化合物。基于調節的特性，式I化合物適合用于治療、控制和預防下文所述的適應癥以及一系列其它相關的醫藥應用(例如參見JoelBerger等，Annu.Rev.Med.，2002，53，409-435；TimothyWilson等，J.Med.Chem.，2000，43卷，第4期，527-550；StevenKliewer等，RecentProgHormRes.，2001，56239-63；Jean-CharlesFruchart，BartStaels和PatrickDuriezPPARS，代謝疾病和動脈硬化，PharmacologicalResearch，44卷，第5期，345-52，2001；SanderKersten，BeatriceDesvergne&WalterWahliPPAR在健康和疾病中的作用，Nature，405卷，2000年5月25日，421-4；InesPinedaTorra，GiuliaChinetti，CarolineDuval，Jean-CharlesFruchart和BartStaels過氧化物酶體增殖物激活受體從轉錄控制到臨床實踐，CurrOpinLipidol122001，245-254)。這類化合物特別適合于治療和/或預防1.-脂肪酸代謝障礙和葡萄糖利用障礙-抗胰島素性在其中起作用的疾病2.-糖尿病，特別是2型糖尿病，包括與之有關的后遺癥的預防。其中的具體方面是-高血糖癥，-抗胰島素性增加，-葡萄糖耐量增加，-胰腺β細胞的保護-大-和微血管疾病的預防3.血脂障礙和它們的后遺癥，例如動脈粥樣硬化、冠心病、腦血管病等，特別是下述一個或多個因素表征的疾病(但不限于此)-高血漿甘油三酯濃度，高餐后血漿甘油三酯濃度-低HDL膽固醇濃度-低ApoA脂蛋白濃度-高LDL膽固醇濃度-低密度的LDL膽固醇顆粒-高ApoB脂蛋白濃度4.與代謝綜合征有關的多種其它病癥，如-肥胖癥(超重)，包括向心性肥胖-血栓形成、高凝性和血栓形成前狀態(動脈和靜脈)-高血壓-心力衰竭，例如(但不限于此)心肌梗塞、高血壓性心臟病或心肌病后的心力衰竭5.其中例如炎性過程或細胞分化過程起作用的疾病或病癥-動脈粥樣硬化，例如(但不限于此)冠狀動脈硬化，包括心絞痛或心肌梗塞、中風。-血管再狹窄或再閉塞-慢性炎癥性腸病，例如局限性回腸炎和潰瘍性結腸炎-胰腺炎-其它炎性病癥-視網膜病變-脂肪細胞腫瘤-脂肪細胞癌，例如脂肉瘤-實體瘤和贅生物，例如(但不限于此)胃腸道癌、肝癌、膽管癌、胰腺癌、內分泌腫瘤、肺癌、腎癌和泌尿道癌、生殖道癌、前列腺癌等-急性和慢性骨髓增生性疾病和淋巴瘤-血管生成-神經變性疾病-阿爾茨海默病-多發性硬化癥-帕金森病-紅斑鱗屑性皮膚病，例如銀屑病-尋常痤瘡-由PPAR調節的其它皮膚病和皮膚病學病癥-濕疹和神經性皮炎-皮炎，例如脂溢性皮炎或光照性皮炎-角膜炎和角化病，例如脂溢性角化病、老年角化病、光化性角化病、光誘導性角化病或毛囊角化病-瘢痕瘤和瘢痕瘤預防-疣，包括濕疣或尖銳濕疣-人乳頭瘤病毒(HPV)感染，例如性乳頭瘤、病毒性疣，例如傳染性軟疣、粘膜白斑病-丘疹皮膚病，例如扁平苔癬-皮膚癌，例如基底細胞癌、黑素瘤或皮膚T-細胞淋巴瘤-局限性良性表皮瘤，例如角皮病、表皮痣-凍瘡-高血壓-X綜合征-多囊性卵巢綜合征(PCOS)-哮喘-骨關節炎-紅斑狼瘡(LE)或炎性風濕病，例如類風濕性關節炎-脈管炎-消瘦(惡病質)-痛風-缺血/再灌注綜合征-急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)(“肺休克”)。劑型為了達到所需生物學作用而需要的式I化合物的量取決于多種因素，例如所選擇的具體化合物、預期用途、施用方式和患者的臨床狀況。日劑量一般為0.001mg至100mg(通常0.01mg至50mg)/天/千克體重，例如0.1-10mg/kg/天。靜脈內劑量可以是例如0.001mg至1.0mg/kg，可以合適地以10ng至100ng/千克/分鐘輸注施用。用于這些目的的適合的輸液可以含有例如0.1ng至10mg、通常1ng至10mg/毫升。單個劑量可以含有例如1mg至10g活性成分。因此，注射用安瓿劑可以含有例如1mg至100mg，可以口服施用的單劑量制劑、例如膠囊劑或片劑可以含有例如0.05至1000mg，通常0.5至600mg。對于上述病癥的治療，式I化合物可以以化合物本身的形式使用，不過它們優選是含可接受載體的藥物組合物形式。當然載體必須是可接受的，這意味著它與組合物的其它成分是相容的，并且對患者的健康無害。載體可以是固體或液體或者是固體和液體，優選地與化合物配制成單劑量，例如片劑，所述的單劑量可以含有0.05至95重量％的活性化合物。也可以存在包括其它式I化合物在內的其它藥學活性物質。本發明的藥物組合物可以用已知的制藥方法之一制備，所述方法主要包括將活性成分與藥理學上可接受的載體和/或賦形劑相混合。本發明的藥物組合物是適合于口服、直腸、局部、經口(例如舌下)和胃腸外(例如皮下、肌內、皮內或靜脈內)施用的那些，但是在每種情況下最適合的施用方式取決于所治療病癥的性質和嚴重程度以及在每種情況下所用的式I化合物的類型。包衣制劑和包衣緩釋制劑也被本發明的范圍所涵蓋。優選耐酸的和耐胃液的制劑。適合的耐胃液的包衣包括醋酞纖維素、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯和甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯的陰離子聚合物。用于口服施用的適合的藥物組合物可以是獨立的單位形式，例如膠囊劑、糯米紙囊劑、可吮吸片劑(suckabletablet)或片劑，其中每個單位形式含有確定量的式I化合物；散劑或顆粒劑；在水性或非水性液體中的溶液劑或混懸劑；或者水包油型或油包水型乳劑。如已經提及的那樣，這些組合物可以通過任何適合的藥學方法制備，所述方法包括使活性化合物與載體(其可以含有一種或多種另外的成分)相接觸的步驟。一般而言，組合物可以通過以下方法制備將活性化合物與液體和/或微細粉碎的固體載體均勻且均質地混合，如果必要，之后使產品成形。因此，例如，片劑可以通過將化合物、任選地以及一種或多種另外的成分的粉末或顆粒進行壓制或成形來制備。壓制片可以通過在適合的機器中將任選地混合有粘合劑、助流劑、惰性稀釋劑和/或一種或多種表面活性劑/分散劑的自由流動形式、例如粉末或顆粒形式的化合物進行壓片來制備。成形片可以通過在適合的機器中將被惰性液體稀釋劑潤濕的粉狀化合物成形來制備。適于經口(舌下)施用的藥物組合物包括含有式I化合物以及矯味劑、通常是蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠的可吮吸片劑，和含有在惰性基質如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中的化合物的錠劑。適于胃腸外施用的藥物組合物優選包括式I化合物的無菌水性制劑，其優選與預期接受者的血液等張。這些制劑優選靜脈內施用，但是也可以以注射劑形式皮下、肌內或皮內施用。這些制劑優選可通過將化合物與水混合以及使得到的溶液無菌并與血液等張來制備。本發明的注射用組合物一般含有0.1至5重量％的活性化合物。適于直腸施用的藥物組合物優選為單劑量栓劑形式。這些組合物可以通過將式I化合物與一種或多種常規的固體載體例如可可脂混合并將所得混合物成形來制備。適于局部應用于皮膚的藥物組合物優選為軟膏劑、乳膏劑、洗劑、糊劑、噴霧劑、氣霧劑或油形式。可使用的載體有凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇和兩種或多種這些物質的組合。活性化合物的濃度一般為組合物重量的0.1至15％，例如0.5至2％。透皮施用也是可能的。適于透皮應用的藥物組合物可以是適合與患者的表皮長期緊密接觸的單個硬膏劑形式。該類硬膏劑適合地含有活性化合物，所述活性化合物處于任選地被緩沖的水溶液中、溶解于和/或分散于膠粘劑中或分散于聚合物中。適合的活性化合物濃度為約1％至35％，優選約3％至15％。活性化合物可以通過電轉運或離子導入法的特定手段被釋放，如例如PharmaceuticalResearch，2(6)318(1986)中所述。式I化合物有利地作用于代謝障礙。它們對脂類和糖代謝具有積極作用并且，特別地，可降低甘油三酯的濃度，它們適合用于預防和治療II型糖尿病和動脈硬化以及與之有關的多種后遺癥。與其它藥物的組合本發明的化合物可以單獨施用或與一種或多種其它藥學活性物質例如能有利地作用于代謝紊亂或常常與之有關的疾病的藥學活性物質組合施用。這些藥物的例子有1.降血糖藥、抗糖尿病藥，2.用于治療血脂障礙的活性成分，3.抗動脈粥樣硬化藥，4.抗肥胖，5.抗炎活性成分，6.用于治療惡性腫瘤的活性成分，7.抗血栓形成的活性成分，8.用于治療高血壓的活性成分，9.用于治療心力衰竭的活性成分以及10.用于治療和/或預防由糖尿病引起的或與糖尿病有關的并發癥的活性成分。它們可以與本發明的式I化合物組合使用，特別是用于產生協同增強作用。通過將活性成分分別施用于患者或以其中多種活性成分存在于一種藥物制劑中的組合產品的形式可以施用活性成分的組合。可提及的例子有抗糖尿病藥合適的抗糖尿病藥例如在RoteListe2001，第12章中或在USPDictionaryofUSANandInternationalDrugNames，USPharmacopeia，Rockville2001中公開。抗糖尿病藥包括所有胰島素和胰島素衍生物，例如Lantus(參見www.lantus.com)或Apidra以及其它速效胰島素(參見US6,221,633)、GLP-1受體調節劑，如WO01/04146等中所述，例如在NovoNordiskA/S的WO98/08871中公開的那些。口服有效的降血糖活性成分優選包括磺酰脲類、雙胍類、氯茴苯酸類、噁二唑烷二酮類、噻唑烷二酮類、葡糖苷酶抑制劑、胰高血糖素拮抗劑、口服GLP-1激動劑、DPP-IV抑制劑、鉀通道開放劑，例如在WO97/26265和WO99/03861中所公開的那些、胰島素增敏劑、與刺激糖異生和/或糖原分解有關的肝酶的抑制劑、葡萄糖攝取調節劑、改變脂類代謝和導致血液脂類組成改變的化合物、減少食物攝入或食物吸收的化合物、PPAR和PXR調節劑以及作用于β細胞的ATP-依賴性鉀通道的活性成分。在本發明的一個實施方案中，式I化合物與胰島素組合施用。在本發明的一個實施方案中，式I化合物與影響肝糖生成的物質如糖原磷酸化酶抑制劑(參見WO01/94300、WO02/096864、WO03/084923、WO03/084922、WO03/104188)組合施用。在一個實施方案中，式I化合物與磺酰脲類例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪或格列美脲組合施用。在一個實施方案中，式I化合物與作用于β細胞的ATP-依賴性鉀通道的活性成分例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲或瑞格列奈組合施用。在一個實施方案中，式I化合物與雙胍類例如二甲雙胍組合施用。在另一個實施方案中，式I化合物與氯茴苯酸類例如瑞格列奈組合施用。在一個實施方案中，式I化合物與噻唑烷二酮類例如環格列酮、吡格列酮、羅格列酮或Dr.Reddy’sResearchFoundation的WO97/41097中所公開的化合物、特別是5-[[4-[(3，4-二氫-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮組合施用。在一個實施方案中，式I化合物與DPPIV抑制劑例如WO98/19998、WO99/61431、WO99/67278、WO99/67279、WO01/72290、WO02/38541、WO03/040174中所述的那些、特別是P93/01(氯化1-環戊基-3-甲基-1-氧代-2-戊銨)、P-31/98、LAF237(1-[2-(3-羥基金剛烷-1-基氨基)乙酰基]吡咯烷-2-(S)-腈)、TS021((2S，4S)-4-氟-1-[[(2-羥基-1，1-二甲基乙基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈單苯磺酸鹽)組合施用。在本發明的一個實施方案中，式I化合物與PPARγ激動劑例如羅格列酮、吡格列酮組合施用。在一個實施方案中，式I化合物與對SGLT-1和/或2有抑制作用的化合物、例如直接或間接在PCT/EP03/06841、PCT/EP03/13454和PCT/EP03/13455中公開的那些化合物組合施用。在一個實施方案中，式I化合物與α-葡糖苷酶抑制劑例如米格列醇或阿卡波糖組合施用。在一個實施方案中，式I化合物與一種以上的上述化合物、例如與磺酰脲和二甲雙胍、磺酰脲和阿卡波糖、瑞格列奈和二甲雙胍、胰島素和磺酰脲、胰島素和二甲雙胍、胰島素和曲格列酮、胰島素和洛伐他汀等組合施用。脂類調節劑在本發明的一個實施方案中，式I化合物與HMGCoA還原酶抑制劑如洛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、ivastatin、伊伐他汀、阿托伐他汀、羅蘇伐他汀組合施用。在本發明的一個實施方案中，式I化合物與膽酸吸收抑制劑(參見例如US6,245,744、US6,221,897、US6,227,831、EP0683773、EP0683774)組合施用。在本發明的一個實施方案中，式I化合物與聚合物膽酸吸附劑例如消膽胺、考來維侖組合施用。在本發明的一個實施方案中，式I化合物與膽固醇吸收抑制劑例如WO0250027中所述的那些或依澤替米貝、替奎安、帕馬苷組合施用。本發明的一個實施方案中，式I化合物與LDL受體誘導劑(參見例如US6,342,512)組合施用。在一個實施方案中，式I化合物與填充劑、優選不溶性填充劑(參見例如carob/Caromax(ZunftHJ；等，用于治療高膽固醇血癥的角豆果肉制品，ADVANCESINTHERAPY(2001年9月-10月)，18(5)，230-6)；Caromax是一種由Nutrinova，NutritionSpecialties&FoodIngredientsGmbH，IndustieparkHchst，65926Frankfur/Main提供的含角豆的產品)組合施用。可能是在一個制劑中或通過分別施用式I化合物和Caromax來實現與Caromax組合。Caromax也可以以食物產品形式施用，例如以烘烤產品或早餐棒形式施用。在本發明的一個實施方案中，式I化合物與PPARα激動劑組合施用。在本發明的一個實施方案中，式I化合物與混合的PPARα/γ激動劑、例如AZ242(Tesaglitazar，(S)-3-(4-[2-(4-甲磺酰氧基苯基)乙氧基]苯基)-2-乙氧基丙酸)、BMS298585(N-[(4-甲氧基苯氧基)羰基]-N-[[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]苯基]甲基]甘氨酸)或WO99/62872、WO99/62871、WO01/40171、WO01/40169、WO96/38428、WO01/81327、WO01/21602、WO03/020269、WO00/64888或WO00/64876中所述的化合物組合施用。在本發明的一個實施方案中，式I化合物與貝特類例如非諾貝特、吉非貝齊、氯貝特、苯扎貝特組合施用。在本發明的一個實施方案中，式I化合物與煙酸或尼克酸組合施用。在本發明的一個實施方案中，式I化合物與CETP抑制劑例如CP-529、414(托切普(torcetrapib))組合施用。在本發明的一個實施方案中，式I化合物與ACAT抑制劑組合施用。在本發明的一個實施方案中，式I化合物與MTP抑制劑例如英普他派組合施用。在本發明的一個實施方案中，式I化合物與抗氧化劑組合施用。在本發明的一個實施方案中，式I化合物與脂蛋白脂肪酶抑制劑組合施用。在本發明的一個實施方案中，式I化合物與ATP檸檬酸裂合酶抑制劑組合施用。在本發明的一個實施方案中，式I化合物與鯊烯合成酶抑制劑組合施用。在本發明的一個實施方案中，式I化合物與脂蛋白(a)拮抗劑組合施用。抗肥胖劑在本發明的一個實施方案中，式I化合物與脂肪酶抑制劑例如奧利司他組合施用。在一個實施方案中，其它活性成分是芬氟拉明或右旋芬氟拉明。在另一個實施方案中，其它活性成分是西布茶明。在另一個實施方案中，式I化合物與以下物質組合施用CART調節劑(參見“可卡因-苯丙胺調節的轉錄影響小鼠的能量代謝、焦慮和胃排空”Asakawa，A等，M.HormoneandMetabolicResearch(2001)，33(9)，554-558)、NPY拮抗劑，例如萘-1-磺酸{4-[(4-氨基喹唑啉-2-基氨基)甲基]環己基甲基}酰胺鹽酸鹽(CGP71683A))、MC4激動劑(例如1-氨基-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酸[2-(3a-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]酰胺(WO01/91752))、食欲素(orexin)拮抗劑(例如1-(2-甲基苯并噁唑-6-基)-3-[1，5]萘啶-4-基脲鹽酸鹽(SB-334867-A))、H3激動劑(3-環己基-1-(4，4-二甲基-1，4，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)丙-1-酮草酸鹽(WO00/63208))、TNF激動劑、CRF拮抗劑(例如[2-甲基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-9H-1，3，9-三氮雜芴-4-基]二丙基胺(WO00/66585))、CRFBP拮抗劑(例如尿皮質素(urocortin))、尿皮質素激動劑、β3激動劑(例如1-(4-氯-3-甲磺酰基甲基苯基)-2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙基氨基]乙醇鹽酸鹽(WO01/83451))、MSH(促黑激素)激動劑、CCK-A激動劑(例如{2-[4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-環己基乙基)噻唑-2-基氨基甲酰基]-5，7-二甲基吲哚-1-基}乙酸三氟乙酸鹽(WO99/15525))、5-羥色胺再攝取抑制劑(例如右旋芬氟拉明)、混合型5-羥色胺能和去甲腎上腺素能化合物(例如WO00/71549)、5HT激動劑例如1-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸鹽(WO01/09111)、韓蛙皮素激動劑、促生長激素神經肽拮抗劑、生長激素(例如人生長激素)、生長激素釋放化合物(6-芐氧基-1-(2-二異丙氨基乙基氨基甲酰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁酯(WO01/85695))、TRH激動劑(參見例如EP0462884)、解偶聯蛋白2或3調節劑、瘦素激動劑(參見例如Lee，DanielW.；Leinung，MatthewC.；Rozhavskaya-Arena，Marina；Grasso，Patricia.瘦素激動劑用作治療肥胖癥的潛在手段.DrugsoftheFuture(2001，26(9)，873-881)、DA激動劑(溴隱亭、Doprexin)、脂肪酶/淀粉酶抑制劑(例如WO00/40569)、PPAR調節劑(例如WO00/78312)、RXR調節劑或TR-β激動劑。在本發明的一個實施方案中，其它的活性成分是瘦素。在一個實施方案中，其它的活性成分是右旋苯丙胺、苯丙胺、嗎吲哚或苯丁胺。在一個實施方案中，式I化合物與作用于冠脈循環和血管系統的藥物例如ACE抑制劑(例如雷米普利)、作用于腎素-血管緊張素系統的藥物、鈣拮抗劑、β-阻滯劑等組合施用。在一個實施方案中，式I化合物與具有抗炎作用的藥物組合施用。在一個實施方案中，式I化合物與用于癌癥治療和癌癥預防的藥物組合施用。可以理解，本發明的化合物與一種或多種上述化合物以及任選地一種或多種其它藥學活性物質的任何合適的組合均被認為落入本發明授予保護的范圍內。化合物的活性按如下進行測試在細胞PPARα試驗中PPAR激動劑的EC50值的測定原理為了分析與人PPARα結合并以激動劑方式激活它的物質的功效，使用穩定轉染的HEK細胞系(HEK＝人胚胎腎)，在這里將其稱為“PPARα報告細胞系”。所述細胞包含兩個基因元件，即螢光素酶報告元件(pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo)和PPARα融合蛋白(GR-GAL4-人PPARα-LBD)，PPARα融合蛋白依賴PPARα配體介導螢光素酶報告元件的表達。穩定和組成型表達的融合蛋白GR-GAL4-人PPARα-LBD在PPARα報告細胞系的細胞核中通過GAL4蛋白部分結合到整合進此細胞系基因組中的螢光素酶報告元件的5’-上游GAL4DNA結合基序。如果在試驗中使用脂肪酸耗竭的胎牛血清(cs-FCS)，沒有PPARα配體加入時，只有極少量螢光素酶報告基因表達。PPARα配體結合并激活PPARα融合蛋白，因而導致螢光素酶報告基因的表達。形成的螢光素酶可以通過借助合適底物的化學發光法檢測。細胞系的構建分兩個步驟制備PPARα報告細胞系首先，構建螢光素酶報告元件并且將其穩定地轉染進HEK細胞。為此目的，將酵母轉錄因子GAL4的五個結合位點(每種情況下為5’-CGGAGTACTGTCCTCCGAG-3’)克隆進68bp長的最小的MMTV啟動子(Genbank登錄號V01175)的5’-上游。最小MMTv啟動子部分包含CCAAT盒和TATA元件以便使通過RNA聚合酶II的有效轉錄成為可能。GAL4-MMTV構建體的克隆和測序可類似于SambrookJ.等的描述(Molecularcloning，ColdSpringHarborLaboratoryPress，1989)進行。然后將完整的螢火蟲螢光素酶基因(登錄號M15077)克隆進GAL4-MMTV元件的3’-下游。測序后，將由五個GAL4結合位點、MMTV啟動子和螢光素酶基因組成的螢光素酶報告元件再克隆進提供zeozin抗性的質粒中以便獲得質粒pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo。根據Ausubel，E.M.等的描述(Currentprotocolsinmolecularbiology，1-3卷，JohnWiley&Sons，Inc.，1995)將載體轉染進HEK細胞中。然后用含有zeozin的培養基(0.5mg/ml)來選擇合適的穩定的細胞克隆，它表現出十分低的螢光素酶基因的基本表達量。第二步，將PPARα融合蛋白(GR-GAL4-人PPARα-LBD)導入所述穩定細胞克隆中。為此目的，最初，將編碼糖皮質激素受體N端76個氨基酸的cDNA(登錄號P04150)連接到編碼酵母轉錄因子GAL4的氨基酸1-147的cDNA部分(登錄號P04386)上。將人PPARα受體的配體結合結構域(氨基酸S167-Y486；登錄號S74349)的cDNA克隆進此GR-GAL4構建體的3’端。將用此方法制備的融合構建體(GR-GAL4-人PPARα-LBD)再克隆進質粒pcDNA3(購自Invitrogen)以便使通過巨細胞病毒啟動子進行的組成型表達成為可能。將這個質粒用限制性核酸內切酶線性化并穩定地轉染進前述含有螢光素酶報告元件的細胞克隆中。所得到的包含螢光素酶報告元件并組成型表達PPARα融合蛋白(GR-GAL4-人PPARα-LBD)的PPARα報告細胞系可以通過zeozin(0.5mg/ml)和G418(0.5mg/ml)選擇分離。試驗方法PPARα激動劑活性在3天的試驗中得以測定，描述如下第一天將PPARα報告細胞系在混合有如下添加物的DMEM培養基(#41965-039，Invirogen)中培養至80％匯合10％cs-FCS(胎牛血清，#SH-30068.03，Hyclone)、0.5mg/ml的zeocin(#R250-01，Invitrogen)、0.5mg/ml的G418(#10131-027，Invitrogen)、1％的青霉素鏈霉素溶液(#15140-122，Invitrogen)和2mM的L-谷氨酰胺(#25030-024，Invitrogen)。培養在存在5％CO2時于37℃細胞培養箱中的標準細胞培養瓶(#353112，BectonDickinson)里進行。80％匯合的細胞用15mlPBS(#14190-094，Invitrogen)洗滌一次，用3ml胰蛋白酶溶液(#25300-054，Invitrogen)在37℃處理2分鐘，將其置于5ml上述DMEM培養基中并且在細胞計數器中計數。稀釋到500000個細胞/ml后，每種情況下，將35000個細胞接種在具有透明塑料底的96孔微量滴定板(#3610，CorningCostar)的每個孔中。將板在37℃和5％CO2下于細胞培養箱中孵育24小時。第二天將待檢測的PPARα激動劑溶解于DMSO中，濃度為10mM。將此儲備溶液用DMEM培養基(#41965-039，Invitrogen)稀釋，在此培養基中混合有5％的cs-FCS(#SH-30068.03，Hyclone)、2mM的L-谷氨酰胺(#25030-024，Invitrogen)以及上述抗生素(zeozin、G418、青霉素和鏈霉素)。供試物質在10μM到100pM范圍的11種不同濃度下進行檢測。較有效的化合物以1μM到10pM或100nM到1pM之間的濃度下進行檢測。通過抽吸將在第一天接種的PPARα報告細胞系的培養基完全除去，并且立刻將在培養基中稀釋了的供試物質加入細胞中。使用機器手(BeckmanFX)進行此類物質的稀釋和添加。在培養基中稀釋的供試物質的終體積是每個96-孔微量滴定板孔100μl。在試驗中DMSO的濃度低于0.1％v/v以防止溶劑的細胞毒效應。為了證明本試驗在各個單獨板中起作用，將同樣稀釋成11種不同濃度的標準PPARα激動劑加入到各個板中。將檢測板于37℃和5％CO2下在培養箱中孵育24小時。第三天將用供試物質處理的PPARα受體細胞從培養箱中移出，并且將培養基抽吸掉。通過吸移50μlBrightGlo試劑(來自Promega)進入96-孔微量滴定板的每個孔，將細胞裂解。在暗處室溫下孵育10分鐘后，在光度計(來自Wallac的Trilux)中測定微量滴定板。微量滴定板的每個孔的測定時間為1秒。計算將來自發光計的原始數據導入MicrosoftExcel文件中，按照生產商(IDBS)的使用說明用XL.Fit程序計算PPAR激動劑的劑量-效應曲線和EC50值。在此試驗中，實施例1至62的化合物的PPARα-EC50值為0.01nM至＞10nM。本發明的一些式I化合物的活性結果在下面表I中列出表I從表I來看，顯然本發明的式I化合物激活PPARα受體，因而例如和臨床上使用的貝特類藥物相似，實現了對生物體中甘油三酯濃度的降低(例如參見J.-Ch.Fruchard等，PPARS、代謝疾病和動脈粥樣硬化，PharmacologicalResearch，44卷，第5期，345-52，2001；S.Kersten等，PPAR在健康和疾病中的作用，Nature，405卷，2000年5月25日，421-4；I.Pineda等，過氧化物酶體增殖物激活受體從轉錄控制到臨床實踐，CurrOpinLipidol122001，245-254)。在細胞PPARγ試驗中PPAR激動劑的EC50值的測定原理采用瞬時轉染體系來測定PPAR激動劑的細胞PPARγ活性。這基于螢光素酶報告質粒(pGL3basic-5xGAL4-TK)和PPAγ表達質粒(pcDNA3-GAL4-人PPARγ-LBD)的使用。將兩種質粒瞬時轉染進入人胚胎腎細胞(HEK細胞)。然后在這些細胞中融合蛋白GAL4-人PPARγLBD表達，所述融合蛋白結合到報告質粒的GAL4結合位點。在存在PPARγ-活性配體時，激活的融合蛋白GAL4-人PPARγLBD誘導螢光素酶報告基因的表達，這可以在加入螢光素酶底物后以化學發光信號的形式被檢測。與穩定轉染的PPARα報告細胞系不同，在細胞PPARγ試驗中兩種組分(螢光素酶報告質粒和PPARγ表達質粒)被瞬時轉染進HEK細胞中，這是因為PPARγ融合蛋白的穩定和持久表達是有細胞毒作用的。質粒的構建螢光素酶報告質粒pGL3basic-5xGAL4-TK是基于來自Promega的載體pGL3basic。報告質粒通過將酵母轉錄因子GAL4的五個結合位點(每個結合位點具有序列5’-CTCGGAGGACAGTACTCCG-3’)和160bp-長的胸苷激酶啟動子部分(Genbank登錄號AF027128)5’-上游一起克隆進pGL3basic而被制備。胸苷激酶啟動子3’-下游是來自螢火蟲(Photinuspyralis)的全長螢光素酶基因(Genbank登錄號M15077)，此螢光素酶基因已經是所用質粒pGL3basic的一個組分。報告質粒GL3basic-5xGAL4-TK的克隆和測序可類似于SambrookJ.等(Molecularcloging，ColdSpringHarborLaboratoryPress，1989)的描述進行。PPARγ表達質粒pcDNA3-GAL4-人PPARγLBD通過以下方法制備首先將編碼酵母轉錄因子GAL4的氨基酸1-147的cDNA(Genbank登錄號P04386)克隆進質粒pcDNA3(來自Invitrogen)巨細胞病毒啟動子的3’-下游。接著，將人PPARγ受體的配體-結合結構域(LBD)的cDNA(氨基酸l152-Y475；登錄號#g1480099)克隆進GAL4DNA結合域的3’-下游中。PPARγ表達質粒pcDNA3-GAL4-人PPARγ-LBD的克隆和測序同樣可類似于SambrookJ.等(Molecularcloning，ColdSpringHarborLaboratoryPress，1989)的描述進行。除了螢光素酶報告質粒pGL3basic-5xGAL4-TK和PPARγ表達質粒pcDNA3-GAL4-人PPARγ-LBD外，還用于細胞PPARγ試驗的是參考質粒pRL-CMV(來自Promega)和來自Stratagene的質粒pBluescriptSK(+)。所有四種質粒均用來自Qiagen的質粒制備試劑盒制備，它可以確保質粒在轉染進入HEK細胞之前具有最小內毒素含量的質量。試驗方法PPARγ激動劑的活性在如下描述的4天的試驗中得以測定。在轉染之前，HEK細胞在混合有以下添加物的DMEM(#41965-039，Invitrogen)中培養10％FCS(#16000-044，Invitrogen)、1％的青霉素鏈霉素溶液(#15140-122，Invitrogen)和2mM的L-谷氨酰胺(#25030-024，Invitrogen)。第一天首先制備溶液A，它是一種包含所有四種上述質粒以及DMEM的轉染混合液。下列量用于制備3ml溶液A，在試驗中其用于96孔微量滴定板的每個孔2622μl無抗生素和無血清的DMEM(#41965-039，Invitrogen)、100μl參考質粒pRL-CMV(1ng/μl)、100μl螢光素酶報告質粒pGL3basic-5xGAL4-TK(10ng/μl)、100μlPPARγ表達質粒pcDNA3-GAL4-人PPARγ-LBD(100ng/μl)以及78μl質粒pBluescriptSK(+)(500ng/μl)。然后通過混合1.9mlDMEM(#41965-039，Invitrogen)與100μlPolyFect轉染試劑(來自Qiagen)為每個96孔微量滴定板制備2ml溶液B。接著，將3ml溶液A和2ml溶液B混合產生5ml溶液C，通過多次抽吸將其充分混合并在室溫下孵育10分鐘。將175cm2容量的細胞培養瓶中80％匯合的HEK細胞用15ml的PBS(#14190-094，Invitogen)洗滌一次并用3ml胰蛋白酶溶液(#25300-054，Invitrogen)在37℃下處理2分鐘。然后將細胞置于15ml混合有10％FCS(#16000-044，Invitrogen)、1％青霉素鏈霉素溶液(#15140-122，Invitrogen)和2mM的L-谷氨酰胺(#25030-024，Invitrogen)的DMEM(#41965-039，Invitrogen)中。將細胞混懸液在細胞計數器中計數后，將混懸液稀釋至250000個細胞/ml。將15ml該細胞混懸液和5ml溶液C混合以用于一塊微量滴定板。將200μl此混懸液接種到具有透明塑料底部的96孔微量滴定板(#3610，CorningCostar)的每個孔中。將此板于37℃和5％CO2下在細胞培養箱中孵育24小時。第二天將待檢測的PPAR激動劑以10mM的濃度溶解于DMSO中。將該儲備溶液用混合有2％Ultroser(#12039-012，Biosepra)、1％青霉素鏈霉素溶液(#15140-122，Invitrogen)和2mML-谷氨酰胺(#25030-024，Invitrogen)的DMEM(#41965-039，Invitrogen)稀釋。將供試物質在總共11種從10μM到100pM范圍內的不同濃度下進行試驗。較有效的化合物在1μM到10pM范圍內的濃度下進行試驗。將在第一天轉染和接種的HEK細胞的培養基通過抽吸完全除去，并將用培養基稀釋的供試物質立刻加入細胞中。這些物質的稀釋和添加通過機器手(BeckmanFX)進行。用培養基稀釋的供試物質的最終體積是96孔微量滴定板的每個孔100μl。將每個板裝載同樣被稀釋成11種不同濃度的標準PPARγ激動劑，以便證明每個單獨板中的檢測功能。將試驗板在37℃和5％CO2下于培養箱中孵育48小時。第四天通過抽吸將培養基除去后，將50μlDual-GloTM試劑(Dual-GloTM螢光素酶測試體系；Promega)按照生產商的使用說明加入每個孔中以便裂解細胞并且向細胞中形成的螢火蟲螢光素酶(Photinuspyralis)提供底物。在室溫下暗處孵育10分鐘后，在測量儀器中測量螢火蟲螢光素酶介導的化學發光(測量時間/孔為1秒；來自Wallac的Trilux)。然后將50μlDual-GloTMStop&Glo試劑(Dual-GloTM螢光素酶測試體系；Promega)加入每個孔中以便終止螢火蟲螢光素酶的活性并向通過參考質粒pRL-CMV表達的海腎(Renilla)螢光素酶提供底物。在室溫下暗處孵育另外10分鐘后，再次在測量儀器中以1秒/孔測量通過海腎螢光素酶介導的化學發光。計算將來自發光計的原始數據導入MicrosoftExcel文件中。對源自微量滴定板每個孔的每次檢測值確定螢火蟲/海腎螢光素酶活性比率。按照生產商(IDBS)的使用說明通過XL.Fit程序由該比率計算出PPAR激動劑的劑量-效應曲線和EC50值。對于本申請中所述的PPAR激動劑，測定的PPARγEC50值為50nM至＞10μM。表II中給出的實施例用于說明本發明，但不限于此。表II在各實施例中，環A＝順式-環己烷-1，3-二基，R5＝甲基，R4＝H，X＝O(CH2)2且Y＝OCH2。虛線表示取代基連接處。本發明的式I化合物可以根據以下反應流程圖獲得將其中n＝0-2的式A化合物和氧化二丁錫在脫水器上于回流下在甲苯中加熱。加入氟化銫和二甲基甲酰胺后，使混合物與其中R4和R5如以上所定義且其中x＝1-4的式B化合物反應，生成其中Y、R4和R5如以上所定義的式C的化合物。通過將式C化合物與南極假絲酵母脂肪酶B一起在乙酸乙烯酯中于室溫下進行攪拌，將式C化合物轉變成對映體純的式D的產物。相應的其它對映體通過已知方法用色譜法除去。將式C或D的化合物在二甲基甲酰胺或四氫呋喃中用氫化鈉脫質子，并在室溫下與其中m＝0-2的式E的溴代烯烴反應，生成外消旋的(從C開始)或對映體純的(從D開始)式F的化合物。在0℃下，使式F的各個外消旋的或對映體純的化合物與高碘酸鈉和四氧化鋨在乙醚中反應，生成式G的外消旋的或對映體純的醛。使式G的化合物與其中R3如以上所定義的伯胺R3-NH2在室溫下反應，其中加入了在甲醇中的硼氫化鈉。通過使在叔醇(例如叔丁醇)中的酯與氫氧化鉀反應將酯裂解，生成外消旋的或對映體純的其中X如以上所定義的式H的化合物。使式H的化合物與其中R1和R2如以上所定義的異氰酸酯R1-NCO或氨基甲酰氯R1R2N-COCl或碳酰氯R1-COCl反應，生成外消旋的或對映體純的其中R、R3、R5、X和Y如以上所定義的式J的脲衍生物或酰胺類化合物，方法是于堿(例如吡啶)存在下將兩種起始原料在非質子溶劑(例如二甲基甲酰胺)中于室溫下攪拌數小時。式I的其它化合物可根據類似方法或已知的方法制備。制備以上所提及的實施例的實驗方法在下文中描述實施例I-XIV以對映體純的形式被制備和試驗。實施例I24順式-3-羥基環己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯將8.7g1，3-環己二醇和12g氧化二丁錫溶解在600ml甲苯中并在脫水器上加熱至回流沸騰。反應期間，反應物體積減少至最初體積的一半。4小時后，將反應混合物冷卻至室溫，加入300ml二甲基甲酰胺、9.0g2-溴甲基-6-甲基苯甲酸甲酯和9.4g氟化銫。將該混合物在室溫下攪拌12小時，通過向其中加入乙酸乙酯而將反應混合物稀釋，并用飽和氯化鈉溶液洗滌。將有機相用硫酸鎂干燥，在減壓下減少溶劑，通過在硅膠上的快速色譜法(正庚烷/乙酸乙酯＝50∶1→1∶2)純化殘余物。由此得到6g油狀物形式的2-(順式-3-羥基環己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯。C16H22O4(278.35)，MS(ESI)279(M+H+)。2-((1R，3S)-3-羥基環己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯將13.1g順式-2-(3-羥基環己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯溶解在乙酸乙烯酯中，加入1.6g南極假絲酵母脂肪酶B。在室溫下攪拌8小時后，濾除酶，在減壓下除去溶劑。通過在硅膠上的快速色譜法(正庚烷/乙酸乙酯＝10∶1→乙酸乙酯)純化殘余物。由此得到4.3g無色油狀物形式的2-((1R，3S)-3-羥基環己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯。C16H22O4(278.35)，MS(ESI)279(M+H+)，ee＝99％(ChiralpakAD/2250×4.6；正庚烷∶乙醇∶甲醇＝25∶1∶0.5+0.1％三氟乙酸，保留時間＝8.9分鐘)。2-((1R，3S)-3-烯丙氧基環己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯將4.3g2-((1R，3S)-3-羥基環己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯溶解在40ml二甲基甲酰胺中，加入1.3g氫化鈉(在石蠟油中的濃度為60％的混懸液)。攪拌40分鐘后，加入溶解在20ml四氫呋喃中的4ml烯丙基溴。3小時后，加入300ml乙酸乙酯，將混合物用飽和氯化鈉溶液洗滌3次。將合并的有機相用硫酸鈉干燥，然后在減壓下除去溶劑。將得到的殘余物在硅膠上純化，使用正庚烷∶乙酸乙酯＝50∶1→5∶1作為流動相。由此得到2.1g黃色油狀物形式的2-((1R，3S)-3-烯丙氧基環己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯。C19H26O4(318.42)，MS(ESI)319(M+H+)。2-甲基-6-[(1R，3S)-3-(2-氧代乙氧基)環己基氧基甲基]苯甲酸甲酯將1.0g2-((1R，3S)-3-烯丙氧基環己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯溶解在30ml乙醚中，加入溶解在30ml水中的2.0g高碘酸鈉。在0℃下，加入2ml以重量計2.5％的四氧化鋨溶液和叔丁醇。將反應混合物劇烈攪拌3小時，然后將混合物冷卻至0℃，加入50ml飽和硫代硫酸鈉溶液。取出有機相，將水相用乙醚萃取3次，每次20ml。將合并的有機相用硫酸鎂干燥，然后在減壓下除去溶劑。由此得到1.0g黃色油狀物形式的2-甲基-6-[(1R，3S)-3-(2-氧代乙氧基)環己基氧基甲基]苯甲酸甲酯。C18H24O5(320.39)，MS(ESI)321(M+H+)，Rf＝0.23(正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)。2-甲基-6-{(1R，3S)-3-[2-(3-苯基丙氨基)乙氧基]環己基氧基甲基}苯甲酸將200mg2-甲基-6-[(1R，3S)-3-(2-氧代乙氧基)環己基氧基甲基]苯甲酸甲酯和90μl3-苯基丙胺溶解在5ml甲醇中。加入300mg已經通過加熱方式干燥的4分子篩，將該混合物在室溫下攪拌2小時。然后向反應混合物中加入25mg硼氫化鈉。30分鐘后，加入50ml乙酸乙酯，通過用硅藻土過濾將分子篩從混合物中除去。在減壓下濃縮濾液，將殘余物溶解在5ml叔丁醇中，加入0.5ml10N的氫氧化鉀溶液。將混合物回流1天。加入2ml水后，取出有機相，將水相用乙酸乙酯萃取3次，每次20ml。將合并的有機相用硫酸鎂干燥，然后在減壓下除去溶劑。由此得到160mg黃色油狀物形式的2-甲基-6-{(1R，3S)-3-[2-(3-苯基丙氨基)乙氧基]環己基氧基甲基}苯甲酸。C26H25NO4(425.57)，MS(ESI)426(M+H+)。2-{(1R，3S)-3-[2-(1-[3-苯基丙基]-3-苯基脲基)乙氧基]環己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸將160mg2-甲基-6-{(1R，3S)-3-[2-(3-苯基丙氨基)乙氧基]環己基氧基甲基}苯甲酸溶解在2ml二甲基甲酰胺中，加入0.1ml異氰酸苯酯。30分鐘后，將反應混合物通過RP-HPLC純化。由此得到54mg白色凍干物形式的2-{(1R，3S)-3-[2-(1-[3-苯基丙基]-3-苯基脲基)乙氧基]環己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸。C33H40N2O5(544.70)，MS(ESI)545(M+H+)。實施例II與實施例I相類似，由2-甲基-6-[(1R，3S)-3-(2-氧代乙氧基)-環己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、2-(4-氯苯基)乙胺和異氰酸苯酯反應得到2-{(1R，3S)-3-[2-(1-[2-(4-氯苯基)乙基]-3-苯基脲基)乙氧基]環己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸。C32H37ClN2O5(565.11)，MS(ESI)565(M+H+)。實施例III與實施例I相類似，由2-甲基-6-[(1R，3S)-3-(2-氧代乙氧基)-環己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、3-甲基芐胺和異氰酸苯酯反應得到2-{(1R，3S)-3-[2-(1-(3-甲基芐基)-3-苯基脲基)-乙氧基]環己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸。C32H38N2O5(530.66)，MS(ESI)531。實施例IV與實施例I相類似，由2-甲基-6-[(1R，3S)-3-(2-氧代乙氧基)-環己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、4-甲基芐胺和異氰酸苯酯反應得到2-{(1R，3S)-3-[2-(1-(4-甲基芐基)-3-苯基脲基)-乙氧基]環己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸。C32H38N2O5(530.66)，MS(ESI)531。實施例V與實施例I相類似，由2-甲基-6-[(1R，3S)-3-(2-氧代乙氧基)-環己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、吡啶-4-基甲胺和異氰酸苯酯反應得到2-{(1R，3S)-3-[2-(1-吡啶-4-基甲基-3-苯基脲基)-乙氧基]環己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸。C30H35N3O5(517.62)，MS(ESI)518。實施例VI與實施例I相類似，由2-甲基-6-[(1R，3S)-3-(2-氧代乙氧基)-環己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、3-嗎啉-4-基丙胺和異氰酸苯酯反應得到2-{(1R，3S)-3-[2-(1-(3-嗎啉-4-基丙基)-3-苯基脲基)乙氧基]環己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸。C31H43N3O6(533.70)，MS(ESI)554。實施例VII與實施例I相類似，由2-甲基-6-[(1R，3S)-3-(2-氧代乙氧基)環己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、戊胺和異氰酸苯酯反應得到2-{(1R，3S)-3-[2-(1-戊基-3-苯基脲基)乙氧基]環己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸。C29H40N2O5(496.64)，MS(ESI)497。實施例VIII與實施例I相類似，由2-甲基-6-[(1R，3S)-3-(2-氧代乙氧基)環己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、2，2-二甲基丙胺和異氰酸苯酯反應得到2-((1R，3S)-3-{2-[1-(2，2-二甲基丙基)-3-苯基脲基]乙氧基}環己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸。C29H40N2O5(496.65)，MS(ESI)497。實施例IX與實施例I相類似，由2-甲基-6-[(1R，3S)-3-(2-氧代乙氧基)環己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、庚胺和異氰酸苯酯反應得到2-{(1R，3S)-3-[2-(1-庚基-3-苯基脲基)乙氧基]環己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸。C31H44N2O5(524.71)，MS(ESI)525。實施例X與實施例I相類似，由2-甲基-6-[(1R，3S)-3-(2-氧代乙氧基)環己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、環己基甲胺和異氰酸苯酯反應得到2-{(1R，3S)-3-[2-(1-環己基甲基-3-苯基脲基)乙氧基]環己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸。C31H42N2O5(522.69)，MS(ESI)523。實施例XI與實施例I相類似，由2-甲基-6-[(1R，3S)-3-(2-氧代乙氧基)環己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、4-甲基芐胺和異氰酸乙酯反應得到2-((1R，3S)-3-{2-[3-乙基-1-(4-甲基芐基)脲基]乙氧基}環己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸。C28H38N2O5(482.63)，MS(ESI)483。實施例XII與實施例I相類似，由2-甲基-6-[(1R，3S)-3-(2-氧代乙氧基)環己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、4-甲基芐胺和異氰酸丁酯反應得到2-((1R，3S)-3-{2-[3-丁基-1-(4-甲基芐基)脲基]乙氧基}環己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸。C30H42N2O5(510.68)，MS(ESI)511。實施例XIII與實施例I相類似，由2-甲基-6-[(1R，3S)-3-(2-氧代乙氧基)環己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、4-甲基芐胺和異氰酸環己酯反應得到2-((1R，3S)-3-{2-[3-環己基-1-(4-甲基芐基)脲基]乙氧基}環己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸。C32H44N2O5(536.72)，MS(ESI)537。實施例XIV與實施例I相類似，由2-甲基-6-[(1R，3S)-3-(2-氧代乙氧基)環己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、丙胺和異氰酸苯酯反應得到2-甲基-6-{(1R，3S)-3-[2-(3-苯基-1-丙基脲基)乙氧基]環己基氧基甲基}苯甲酸。C27H36N2O5(468.60)，MS(ESI)469。實施例XV-LXII以環己烷環上的兩個取代基具有順式構型的外消旋化合物形式被制備和試驗。實施例XV與實施例I相類似，由外消旋的2-甲基-6-[順式-3-(2-氧代乙氧基)環己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、環己胺和異氰酸2-甲基苯酯反應得到2-{順式-3-[2-(1-環己基-3-鄰甲苯基脲基)乙氧基]環己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸。順式/外消旋物C31H42N2O5(522.69)，MS(ESI)523(M+H+)。實施例XVI與實施例I相類似，由外消旋的2-甲基-6-[順式-3-(2-氧代乙氧基)環己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、環己胺和異氰酸3-氟-苯酯反應得到2-(順式-3-{2-[1-環己基-3-(3-氟苯基)脲基]乙氧基}環己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸。順式/外消旋物C30H39FN2O5(526.65)，MS(ESI)527(M+H+)。實施例XVII與實施例I相類似，由外消旋的2-甲基-6-[順式-3-(2-氧代乙氧基)環己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、環己胺和異氰酸丁酯反應得到2-{順式-3-[2-(3-丁基-1-環己基脲基)乙氧基]環己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸。順式/外消旋物C28H44N2O5(488.67)，MS(ESI)489(M+H+)。實施例XVIII與實施例I相類似，由外消旋的2-甲基-6-[順式-(2-氧代乙氧基)環己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、環己基甲胺和異氰酸2-甲基苯酯反應得到2-{順式-3-[2-(1-環己基甲基-3-鄰甲苯基脲基)乙氧基]環己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸。C32H44N2O5(536.72)，MS(ESI)537(M+H+)。實施例XIX與實施例I相類似，由外消旋的2-甲基-6-[順式-3-(2-氧代乙氧基)環己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、環己基甲胺和異氰酸3-氟苯酯反應得到2-(順式-3-{2-[1-環己基甲基-3-(3-氟苯基)脲基]乙氧基}環己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸。C31H41FN2O5(540.68)，MS(ESI)541(M+H+)。實施例XX與實施例I相類似，由外消旋的2-甲基-6-[順式-3-(2-氧代乙氧基)環己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、1，3--二甲基丁胺和異氰酸2-甲基苯酯反應得到2-(順式-3-{2-[1-((1R)/(1S)，3-二甲基丁基)-3-鄰甲苯基脲基]乙氧基}環己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸。C31H44N2O5(524.71)，MS(ESI)525(M+H+)。實施例XXI與實施例I相類似，由外消旋的2-甲基-6-[順式-3-(2-氧代乙氧基)環己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、1，3-二甲基丁胺和異氰酸3-氟苯酯反應得到(順式-3-{2-[1-((1S)/(1R)，3-二甲基丁基)-3-(3-氟苯基)脲基]乙氧基}環己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸。順式/外消旋物C30H41FN2O5(528.67)，MS(ESI)529(M+H+)。實施例XXII與實施例I相類似，由外消旋的2-甲基-6-[順式-3-(2-氧代乙氧基)環己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、1，3-二甲基丁胺和異氰酸丁酯反應得到2-(順式-3-{2-[3-丁基-1-((1S)/(1R)，3-二甲基丁基)脲基]乙氧基}環己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸。順式/外消旋物C28H46N2O5(490.69)，MS(ESI)491(M+H+)。實施例XXIII與實施例I相類似，由外消旋的2-甲基-6-[順式-3-(2-氧代乙氧基)環己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、1-乙基丙胺和異氰酸2-甲基苯酯反應得到2-(順式-3-{2-[1-(1-乙基丙基)-3-鄰甲苯基脲基]乙氧基}環己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸。順式/外消旋物C30H42N2O5(510.68)，MS(ESI511。實施例XXIV與實施例I相類似，由外消旋的2-甲基-6-[順式-3-(2-氧代乙氧基)環己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、1-乙基丙胺和異氰酸3-氟苯酯反應得到2-(順式-3-{2-[1-(1-乙基丙基)-3-(3-氟苯基)脲基]乙氧基}環己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸。順式/外消旋物C29H39FN2O5(514.64)，MS(ESI)515(M+H+)。實施例XXV與實施例I相類似，由外消旋的2-甲基-6-[順式-3-(2-氧代乙氧基)環己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、1-乙基丙胺和異氰酸丁酯反應得到2-(順式-3-{2-[3-丁基-1-(1-乙基丙基)脲基]乙氧基}環己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸。順式/外消旋物C27H44N2O5(476.66)，MS(ESI)477(M+H+)。實施例XXVI與實施例I相類似，由外消旋的2-甲基-6-[順式-3-(2-氧代乙氧基)環己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、1-甲基丁胺和異氰酸2-甲基苯酯反應得到2-甲基-6-(順式-3-{2-[1-(甲基丁基)-3-鄰甲苯基脲基]乙氧基}環己基氧基甲基)苯甲酸。C30H42N2O5(510.68)，MS(ESI)511(M+H+)。實施例XXVII與實施例I相類似，由外消旋的2-甲基-6-[順式-3-(2-氧代乙氧基)環己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、1-甲基丁胺和異氰酸3-氟苯酯反應得到2-(順式-3-{2-[3-(3-氟苯基)-1-(甲基丁基)脲基]乙氧基}環己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸。C29H39FN2O5(514.64)，MS(ESI)515(M+H+)。實施例XXVIII與實施例I相類似，由外消旋的2-甲基-6-[順式-3-(2-氧代乙氧基)環己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、3-甲基芐胺和異氰酸2-甲基苯酯反應得到2-甲基-6-(順式-3-{2-[1-(3-甲基芐基)-3-鄰甲苯基脲基]乙氧基}環己基氧基甲基)苯甲酸。C33H40N2O5(544.70)，MS(ESI)545(M+H+)。544.2937實施例XXIX與實施例I相類似，由外消旋的2-甲基-6-[順式-3-(2-氧代乙氧基)環己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、3-甲基芐胺和異氰酸3-氟苯酯反應得到2-(順式-3-{2-[3-(3-氟苯基)-1-(3-甲基芐基)脲基]乙氧基}環己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸。順式/外消旋物C32H37FN2O5(548.66)，MS(ESI)549(M+H+)。548.2687實施例XXX與實施例I相類似，由外消旋的2-甲基-6-[順式-3-(2-氧代乙氧基)環己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、3-甲基芐胺和異氰酸丁酯反應得到2-(順式-3-{2-[3-丁基-1-(3-甲基芐基)脲基]乙氧基}環己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸。順式/外消旋物C30H42N2O5(51O.68)，MS(ESI)511(M+H+)。實施例XXXI與實施例I相類似，由外消旋的2-甲基-6-[順式-3-(2-氧代乙氧基)環己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、2，2-二甲基丙胺和異氰酸2-甲基苯酯反應得到2-(順式-3-{2-[1-(2，2-二甲基丙基)-3-鄰甲苯基脲基]乙氧基}環己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸。C30H42N2O5(510.68)，MS(ESI)511(M+H+)。實施例XXXII與實施例I相類似，由外消旋的2-甲基-6-[順式-3-(2-氧代乙氧基)環己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、2，2-二甲基丙胺和異氰酸丁酯反應得到2-(順式-3-{2-[3-丁基-1-(2，2-二甲基丙基)脲基]乙氧基}環己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸。C27H44N2O5(476.66)，MS(ESI)477(M+H+)。實施例XXXIII與實施例I相類似，由外消旋的2-甲基-6-[順式-3-(2-氧代乙氧基)環己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、3，3-二甲基丁胺和異氰酸2-甲基苯酯反應得到2-(順式-3-{2-[1-(3，3-二甲基丁基)-3-鄰甲苯基脲基]乙氧基}環己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸。C31H44N2O5(524.71)，MS(ESI)525(M+H+)。實施例XXXIV與實施例I相類似，由外消旋的2-甲基-6-[順式-3-(2-氧代乙氧基)環己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、3，3-二甲基丁胺和異氰酸3-氟苯酯反應得到2-(順式-3-{2-[1-(3，3-二甲基丁基)-3-(3-氟苯基)脲基]乙氧基}環己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸。C30H41FN2O5(528.67)，MS(ESI)529(M+H+)。實施例XXXV與實施例I相類似，由外消旋的2-甲基-6-[順式-3-(2-氧代乙氧基)環己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、戊胺和異氰酸2-甲基苯酯反應得到2-甲基-6-{順式-3-[2-(1-戊基-3-鄰甲苯基脲基)乙氧基]環己基氧基甲基}苯甲酸。C30H42N2O5(510.68)，MS(ESI)511(M+H+)。實施例XXXVI與實施例I相類似，由外消旋的2-甲基-6-[順式-3-(2-氧代乙氧基)環己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、庚胺和異氰酸2-甲基苯酯反應得到2-{順式-3-[2-(1-庚基-3-鄰甲苯基脲基)乙氧基]環己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸。C32H46N2O5(538.73)，MS(ESI)539(M+H+)。實施例XXXVII與實施例I相類似，由外消旋的2-甲基-6-[順式-3-(2-氧代乙氧基)環己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、庚胺和異氰酸3-氟苯酯反應得到2-(順式-3-{2-[3-(3-氟苯基)-1-庚基脲基]乙氧基}環己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸。C31H43FN2O5(542.70)，MS(ESI)543(M+H+)。實施例XXXVIII與實施例I相類似，由外消旋的2-甲基-6-[順式-3-(2-氧代乙氧基)環己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、庚胺和異氰酸4-氟苯酯反應得到2-(順式-3-{2-[3-(4-氟苯基)-1-庚基脲基]乙氧基}環己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸。C31H43FN2O5(542.70)，MS(ESI)542(M+H+)。實施例XXXIX與實施例I相類似，由外消旋的2-甲基-6-[順式-3-(2-氧代乙氧基)環己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、庚胺和異氰酸丁酯反應得到2-{順式-3-[2-(3-丁基-1-庚基脲基)乙氧基]環己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸。C29H48N2O5(504.72)，MS(ESI)505(M+H+)。實施例XL與實施例I相類似，由外消旋的2-甲基-6-[順式-3-(2-氧代乙氧基)環己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、1，2-二甲基丙胺和異氰酸2-甲基苯酯反應得到2-(順式-3-{2-[1-((1R)/(1S)，2-二甲基丙基)-3-鄰甲苯基脲基]乙氧基}環己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸。順式/外消旋物C30H42N2O5(510.68)，MS(ESI)567(M+H+)。實施例XLI與實施例I相類似，由外消旋的2-甲基-6-[順式-3-(2-氧代乙氧基)環己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、1，2-二甲基丙胺和異氰酸3-氟苯酯反應得到2-(順式-3-{2-[1-(2-二甲基丙基)-3-(3-氟苯基)脲基]乙氧基}環己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸。順式/外消旋物C29H39FN2O5(514.64)，MS(ESI)515(M+H+)。實施例XLII與實施例I相類似，由外消旋的2-甲基-6-[順式-3-(2-氧代乙氧基)環己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、1，2-二甲基丙胺和異氰酸4-氟苯酯反應得到2-(順式-3-{2-[1-(2-二甲基丙基)-3-(4-氟苯基)脲基]乙氧基}環己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸。順式/外消旋物C29H39FN2O5(514.64)，MS(ESI)515(M+H+)。實施例XLIII與實施例I相類似，由外消旋的2-甲基-6-[順式-3-(2-氧代乙氧基)環己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、1，2-二甲基丙胺和異氰酸丁酯反應得到2-(順式-3-{2-[3-丁基-1-(2-二甲基丙基)脲基]乙氧基}環己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸。順式/外消旋物C27H44N2O5(476.66)，MS(ESI)477(M+H+)。實施例XLIV與實施例I相類似，由外消旋的2-甲基-6-[順式-3-(2-氧代乙氧基)環己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、環丙胺和異氰酸2-甲基苯酯反應得到2-{順式-3-[2-(1-環丙基-3-鄰甲苯基脲基)乙氧基]環己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸。順式/外消旋物C28H36N2O5(480.61)，MS(ESI)481(M+H+)。實施例XLV與實施例I相類似，由外消旋的2-甲基-6-[順式-3-(2-氧代乙氧基)環己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、環丙胺和異氰酸3-氟苯酯反應得到2-(順式-3-{2-[1-環丙基-3-(3-氟苯基)脲基]乙氧基}環己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸。C27H33FN2O5(484.57)，MS(ESI)485(M+H+)。實施例XLVI與實施例I相類似，由外消旋的2-甲基-6-[順式-3-(2-氧代乙氧基)環己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、環丙胺和異氰酸4-氟苯酯反應得到2-(順式-3-{2-[1-環丙基-3-(4-氟苯基)脲基]乙氧基}環己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸。C27H33FN2O5(484.57)，MS(ESI)485(M+H+)。實施例XLVII與實施例I相類似，由外消旋的2-甲基-6-[順式-3-(2-氧代乙氧基)環己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、環丙胺和異氰酸丁酯反應得到2-{順式-3-[2-(3-丁基-1-環丙基脲基)乙氧基]環己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸。C25H38FN2O5(446.59)，MS(ESI)447(M+H+)。實施例XLVIII與實施例I相類似，由外消旋的2-甲基-6-[順式-3-(2-氧代乙氧基)環己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、芐胺和異氰酸2-甲基苯酯反應得到2-{順式-3-[2-(1-芐基-3-鄰甲苯基脲基)乙氧基]環己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸。C32H38N2O5(530.67)，MS(ESI)531(M+H+)。實施例XLIX與實施例I相類似，由外消旋的2-甲基-6-[順式-3-(2-氧代乙氧基)環己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、芐胺和異氰酸3-氟苯酯反應得到2-(順式-3-{2-[1-芐基-3-(3-氟苯基)脲基]乙氧基}環己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸。C31H35FN2O5(534.63)，MS(ESI)535(M+H+)。實施例L與實施例I相類似，由外消旋的2-甲基-6-[順式-3-(2-氧代乙氧基)環己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、芐胺和異氰酸4-氟苯酯反應得到2-(順式-3-{2-[1-芐基-3-(4-氟苯基)脲基]乙氧基}環己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸。C31H35FN2O5(534.63)，MS(ESI)535(M+H+)。實施例LI與實施例I相類似，由外消旋的2-甲基-6-[順式-3-(2-氧代乙氧基)環己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、芐胺和異氰酸丁酯反應得到2-{順式-3-[2-(1-芐基-3-丁基脲基)乙氧基]環己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸。C29H40N2O5(496.65)，MS(ESI)497(M+H+)。實施例LII與實施例I相類似，由外消旋的2-甲基-6-[順式-3-(2-氧代乙氧基)環己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、吡啶-4-基甲胺和異氰酸2-甲基苯酯反應得到2-甲基-6-{順式-3-[2-(1-吡啶-3-基甲基-3-鄰甲苯基脲基)乙氧基]環己基氧基甲基}苯甲酸三氟乙酸鹽。C31H37N3O5·C2HF3O2(645.68)，MS(ESI)532(M+H+)。實施例LIII與實施例I相類似，由外消旋的2-甲基-6-[順式-3-(2-氧代乙氧基)環己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、吡啶-4-基甲胺和異氰酸3-氟苯酯反應得到2-(順式-3-{2-[3-(3-氟苯基)-1-吡啶-3-基甲基脲基]乙氧基}環己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸三氟乙酸鹽。C30H35FN3O5·C2HF3O2(649.64)，MS(ESI)536(M+H+)。實施例LIV與實施例I相類似，由外消旋的2-甲基-6-[順式-3-(2-氧代乙氧基)環己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、吡啶-4-基甲胺和異氰酸4-氟苯酯反應得到2-(順式-3-{2-[3-(4-氟苯基)-1-吡啶-3-基甲基脲基]乙氧基}環己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸三氟乙酸鹽。C30H34FN3O5·C2HF3O2(649.64)，MS(ESI)536(M+H+)。實施例LV與實施例I相類似，由外消旋的2-甲基-6-[順式-3-(2-氧代乙氧基)環己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、吡啶-4-基甲胺和異氰酸丁酯反應得到2-{順式-3-[2-(3-丁基-1-吡啶-3-基甲基脲基)乙氧基]環己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸三氟乙酸鹽。C28H39N3O5·C2HF3O2(611.66)，MS(ESI)498(M+H+)。實施例LVI與實施例I相類似，由外消旋的2-甲基-6-[順式-3-(2-氧代乙氧基)環己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、2-甲基丁胺和異氰酸3-氟苯酯反應得到2-(順式-3-{2-[3-(3-氟苯基)-1-(2-甲基丁基)脲基]乙氧基}環己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸。C29H39FN2O5(514.643)，MS(ESI)515(M+H+)。實施例LVII與實施例I相類似，由外消旋的2-甲基-6-[順式-3-(2-氧代乙氧基)環己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、2-甲基丁胺和異氰酸4-氟苯酯反應得到2-(順式-3-{2-[3-(4-氟苯基)-1-(2-甲基丁基)脲基]乙氧基}環己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸。C29H39FN2O5(514.64)，MS(ESI)515(M+H+)。實施例LVIII與實施例I相類似，由外消旋的2-甲基-6-[順式-3-(2-氧代乙氧基)環己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、環戊胺和異氰酸2-甲基苯酯反應得到2-{順式-3-[2-(1-環戊基-3-鄰甲苯基脲基)乙氧基]環己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸。順式/外消旋物C30H40N2O5(508.66)，MS(ESI)509(M+H+)。實施例LIX與實施例I相類似，由外消旋的2-甲基-6-[順式-3-(2-氧代乙氧基)環己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、環戊胺和異氰酸3-氟苯酯反應得到2-(順式-3-{2-[1-環戊基-3-(3-氟苯基)脲基]乙氧基}環己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸。順式/外消旋物C29H37FN2O5(512.62)，MS(ESI)513(M+H+)。實施例LX與實施例I相類似，由外消旋的2-甲基-6-[順式-3-(2-氧代乙氧基)環己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、環戊胺和異氰酸4-氟苯酯反應得到2-(順式-3-{2-[1-環戊基-3-(4-氟苯基)脲基]乙氧基}環己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸。順式/外消旋物C29H37FN2O5(512.62)，MS(ESI)513(M+H+)。實施例LXI與實施例I相類似，由外消旋的2-甲基-6-[順式-3-(2-氧代乙氧基)環己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、環戊胺和異氰酸丁酯反應得到2-{順式-3-[2-(3-丁基-1-環戊基脲基)乙氧基]環己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸。C27H42N2O5(474.65)，MS(ESI)475(M+H+)。實施例LXII與實施例I相類似，由外消旋的2-甲基-6-[順式-3-(2-氧代乙氧基)環己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、2-氯芐胺和苯甲酰氯反應得到2-(順式-3-{2-[苯甲酰基-(2-氯芐基)氨基]乙氧基}環己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸。C31H34ClNO5(536.07)，MS(ESI)536(M+H+)。權利要求1.式I的化合物其中環A是(C3-C8)-環烷二基或(C3-C8)-環烯二基，其中環烷二基或環烯二基環中的一個或多個碳原子可以被氧原子替代；R是NR1R2或OR1、(C6-C10)-芳基或(C5-C12)-雜芳基，其中雜芳基可以含有1至3個相同或不同的選自N、O和S的雜原子；R1、R2彼此獨立地是H、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環烷基或(C6-C10)-芳基，其中芳基可以是未取代的或被F、Cl或(C1-C4)-烷基取代；R3是(C3-C6)-環烷基或(C1-C10)-烷基，其是未取代的或被苯基、吡啶基、嗎啉基、(C3-C6)-環烷基取代，其中苯基本身可以被氯或(C1-C4)-烷基取代；X是(C1-C6)-烷二基，其中烷二基中的一個或多個碳原子可以被氧原子替代；Y是(C1-C6)-烷二基，其中烷二基中的一個或多個碳原子可以被氧原子替代；R4是H、(C1-C4)-烷基；R5是(C1-C4)-烷基；和它們生理可接受的鹽。2.權利要求1中所述的式I化合物，其中環A是(C3-C8)-環烷-1，3-二基或(C3-C8)-環烯-1，3-二基；R是NR1R2或(C6-C10)-芳基；R1、R2彼此獨立地是H、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環烷基或(C6-C10)-芳基，其中芳基可以是未取代的或被F、Cl或(C1-C4)-烷基取代；R3是(C3-C6)-環烷基或(C1-C8)-烷基，其是未取代的或被苯基、吡啶基、嗎啉基、(C3-C6)-環烷基取代，其中苯基本身可以被氯或甲基取代；X是(C1-C3)-烷二基，其中烷二基中的一個碳原子可以被氧原子替代；Y是(C1-C3)-烷二基，其中烷二基中與環A相鄰的碳原子可以被氧原子替代；R4是H；R5是甲基；和它們生理可接受的鹽。3.權利要求1或2中所述的式I化合物，其中環A是環己烷-1，3-二基；R是NR1R2或苯基；R1是H；R2是(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環烷基或(C6-C10)-芳基，其中芳基可以是未取代的或被F、Cl或(C1-C4)-烷基取代；R3是(C3-C6)-環烷基或(C1-C8)-烷基，其是未取代的或被苯基、吡啶基、嗎啉基、環丙基、環戊基、環己基取代，其中苯基本身可以被氯或甲基取代；X是(C1-C3)-烷二基，其中烷二基中與環A相鄰的碳原子可以被氧原子替代；Y是OCH2；R4是H；R5是甲基；和它們生理可接受的鹽。4.權利要求1至3中所述的式I化合物，其中環A是環己烷-1，3-二基；R是NR1R2或苯基；R1是H；R2是(C1-C4)-烷基、環己基、苯基，其中苯基可以是未取代的或被F、Cl或甲基取代；R3是(C3-C6)-環烷基或(C1-C8)-烷基，其是未取代的或被苯基、吡啶基、嗎啉基、環丙基、環戊基、環己基取代，其中苯基本身可以被氯或甲基取代；X是O-CH2-CH2；Y是OCH2；R4是H；R5是甲基；和它們生理可接受的鹽。5.權利要求1至4中所述的式I化合物，其中X和Y與環A的連接是順式構型。6.包含權利要求1至5中一項或多項所述的一個或多個式I化合物的藥物。7.包含權利要求1至5中一項或多項所述的一個或多個式I化合物和一種或多種對代謝障礙或與之有關的疾病發揮有益作用的活性化合物的藥物。8.包含權利要求1至5中一項或多項所述的一個或多個式I化合物和一種或多種抗糖尿病藥的藥物。9.包含權利要求1至5中一項或多項所述的一個或多個式I化合物和一種或多種脂類調節劑的藥物。10.權利要求1至5中一項或多項所述的式I化合物在治療和/或預防脂肪酸代謝障礙和葡萄糖利用障礙中的用途。11.權利要求1至5中一項或多項所述的式I化合物在治療和/或預防抗胰島素性在其中起作用的病癥中的用途。12.權利要求1至5中一項或多項所述的式I化合物在治療和/或預防糖尿病和與之有關的后遺癥中的用途。13.權利要求1至5中一項或多項所述的式I化合物在治療和/或預防血脂障礙和與之有關的后遺癥中的用途。14.權利要求1至5中一項或多項所述的式I化合物在治療和/或預防與代謝綜合征有關的病癥中的用途。15.權利要求1至5中一項或多項所述的化合物與至少一種另外的活性化合物組合在治療和/或預防脂肪酸代謝障礙和葡萄糖利用障礙中的用途。16.權利要求1至5中一項或多項所述的化合物與至少一種另外的活性化合物組合在治療和/或預防抗胰島素性在其中起作用的病癥中的用途。17.制備包含權利要求1至5中一項或多項所述的一個或多個化合物的藥物的方法，該方法包括將活性化合物與適合藥用的載體混合并將該混合物制成適于施用的形狀。全文摘要本發明涉及具有支側鏈的芳基環烷基衍生物，還涉及它們的生理相容性鹽和生理功能衍生物。本發明涉及其中各基團如說明書中所定義的式I化合物，和它們的生理相容性鹽以及它們的制備方法。該化合物適合用于治療和/或預防脂肪酸代謝障礙和葡萄糖利用障礙以及抗胰島素性在其中起作用的病癥。文檔編號A61K31/4406GK1753866SQ200480005477公開日2006年3月29日申請日期2004年2月19日優先權日2003年2月27日發明者C·施塔帕爾,H·格隆比克,E·法爾克,J·格利策,D·格雷策克,S·凱爾,H-L·舍費爾,W·文德勒申請人:塞諾菲-安萬特德國有限公司