對M₁受體具有活性的化合物及其在醫藥中的用途的制作方法

專利名稱：對M₁受體具有活性的化合物及其在醫藥中的用途的制作方法
對Mi受體具有活性的化合物及其在醫藥中的用途
本發明涉及新的化合物、包含它們的藥物組合物以及它們在治療特別作 為抗精神病藥物中的用途。
毒蕈堿乙酰膽堿受體是G蛋白偶聯受體超家族的成員，其在中樞和外周 神經系統中介導神經傳遞素乙酰膽堿的活動。已克隆5種毒蕈堿受體亞型， 它們是M,-M5。毒蕈堿M,受體主要在大腦皮層和海馬體中表達，盡管它同 時也在外周如外分泌腺中表達。
在中樞神經系統中毒蕈堿受體，特別是M,受體，在介導高級認知活動 中起著至關重要的作用。與認知缺損有關的疾病，例如阿爾茨海默氏病， 和基底前腦的膽堿能神經元損失密切相關。此外，在動物模型中，中樞膽 堿能通路阻滯或損傷會導致嚴重的認知缺損。
膽堿能替代療法很大程度上是基于乙酰膽堿脂酶抑制劑阻止內源性乙 酰膽堿的分解。在臨床上，這些化合物已顯示認知衰退的癥狀的效力，但 是會因為刺激外周毒蕈堿受體而增加副作用，包括胃腸蠕動的紊亂和惡心。
精神分裂癥多巴胺假說提出過量多巴胺能的刺激對于疾病癥狀有實質 的作用。因此，多巴胺受體拮抗劑的使用可以減輕精神疾病癥狀。然而， 傳統的多巴胺受體拮抗劑能引起病人推體束外副作用(EPS)，包括震顫和遲 發性運動障礙。
M,受體激動劑一直被尋求來用做認識衰退的對癥治療。近年來，許多 研究小組已顯示在大范圍臨床前病例中毒蕈堿受體激動劑起著非典型抗精 神疾病樣作用。毒蕈堿激動劑卩占諾美林逆轉許多多巴胺驅動性狀，包括安 非他明誘導大鼠運動，阿樸嗎啡誘導小鼠攀爬，多巴胺激動劑在單側 6-OH-DA損傷的大鼠中驅動轉向，以及安非他明引起猴子運動不安(無EPS 易感性)。還發現它能抑制A10而不是A9，在前額皮質和依伏神經核(nucleus accumbens)，多巴胺細胞興奮、有條件抑制并誘導c-fos的表達，但在大鼠的 紋狀體中不存在。這些數據都表明非典型的抗精神疾病樣性狀。
也已顯示卩占諾美林減輕精神疾病癥狀，如在阿爾茨海默氏病人的懷疑、 幻覺和妄想。然而，由于藥物的相對非選擇性增加了劑量限制性的外周膽堿能的副作用。
選擇性M1受體激動劑在改善精神疾病的認知和陽性癥狀中具有強力效 力，該精神疾病如精神分裂癥、情感分裂性精神障礙、精神分裂癥樣疾病、 精神疾病性抑郁癥、躁狂、急性躁狂、偏執狂和妄想癥和認知缺損，其包
括記憶障礙如阿爾茨海默氏病，而沒有主要是通過M2和M3受體介導的外周
膽堿能副作用。
Ml受體激動劑也適合用于與其他典型和非典型的精神疾病組合使用， 其他活性物質如情緒穩定劑、抗抑郁藥、抗焦慮藥、推體外副作用和增強 認知的藥物，從而改善精神疾病的治療。
我們已發現了可用于精神疾病治療的新穎的化合物。
因此在第 一 方面，本發明提供了式(I)化合物或其鹽或其溶劑合物
其中 R4是氟；
Rs選自氫、鹵素、氰基、Cw烷基、被一個或多個氟原子取代的C,-6 烷基、C,—6烷氧基和被一個或多個氟原子取代的Cw烷氧基；
W選自卣素、氰基、Cw烷基、被一個或多個氟原子取代的d-6烷基、
C3—6環烷基、被一個或多個氟原子取代的C3-6環烷基、d—6烷氧基和被一個 或多個氟原子取代的C,—6烷氧基，以及
Q是氬或C^烷基。
在此使用的術語"烷基"指包含指定數目碳原子的直鏈或支鏈
烴鏈。例如，C"6烷基指包含至少1個且至多6個碳原子的直鏈或 支鏈烷基。C,.3烷基指包括至少1個且至多3個碳原子的直鏈或支
鏈烷基。在此使用的"烷基，，的實例包括，但不限于曱基、乙基、 正丙基、正丁基、正戊基、正己基、異丁基、異丙基、叔丁基或l，l-二曱基丙基。在此使用的術語"烷氧基"指包含指定數目碳原子的直鏈或支 鏈烷氧基團。例如，d.6烷氧基指包括至少l個且至多6個碳原子的 直鏈或支鏈烷氧基團。在此使用的"烷氧基"的實例包括，但不限
于曱氧基、乙氧基、丙氧基、丙-2-氧基、丁氧基、丁-2-氧基、2-曱基丙-l-氧基、2-曱基丙-2-氧基、戊氧基或己氧基。
在此使用的術語"環烷基"指包含指定數目碳原子的非芳香烴 環。例如，C3—6環烷基指包含至少3個且至多6個環碳原子的非芳香 環。在此使用的"環烷基"的實例包括，但不限于環丙基、環丁基、 環戊基或環己基。
在此使用的術語"卣素"(或者簡寫為卣)指元素氟、氯、溴和 碘。囟素的實例為氟、氯和溴。
在此使用的術語"溶劑合物"指由溶質(本發明的通式(I)化合物 或其鹽)與溶劑形成的可變計量的復合物。用于發明目的的溶劑不影
響溶質的生物活性。合適溶劑的實例包括水、曱醇、乙醇及乙酸。 如果使用的溶劑為水，該溶劑合物也可稱作為水合物。
在此使用的術語"取代"指用指定的單個或多個取代基的取代，除另 有所指以外可有多重取代。例如，在給定的被取代基團上可具有l、 2、 3或4個取代基。例如，如果R^是CL6烷基，它可以被l、 2、 3或4個 氟取代；如果R^是C^烷氧基，它可以被l、 2、 3或4個氟取代；例如， R6可以是被3個氟取代的C—6烷基；以及R6可以是被3個氟取代的C,-6烷 氧基。
在一個實施方案中，115選自氫、鹵素、氰基、C,-6烷基、被l、 2或3 個氟原子取代的C,—6烷基、C^烷氧基和被1 、 2或3個氟原子取代的d-6
烷氧基。
在一個實施方案中，RS選自氫、氯、溴、氟、C,-4烷基、被一個或多個
氟原子取代的Q，4烷基，和Ci—4烷氧基。
在一個實施方案中，115選自氫、氯、澳、氟、Cw烷基、被l、 2或3
個氟原子取代的CM烷基，和C,—4烷氧基。
在一個實施方案中，RS選自氫、氯、溴、氟、曱基、乙基、曱氧基和 三氟甲基。
在一個實施方案中，115選自氫或氟。在一個實施方案中，W選自鹵素、氰基、C,—6烷基、被l、 2或3個氟 原子取代的Cw烷基、C3—6環烷基、被1、 2或3個氟原子取代的C3—6環烷 基、d—6烷氧基和被1、 2或3個氟原子取代的&.6烷氧基。
在一個實施方案中，W選自囟素、6烷基、被一個或多個氟原子取代 的C,-6烷基、C3—6環烷基、被一個或多個氟原子取代的C3—6環烷基、C,-6烷 氧基和被一個或多個氟原子取代的d，6烷氧基。
在另一個實施方案中，RS選自氯、溴、氟、曱基、乙基、異丙基、曱 氧基、三氟曱氧基和三氟曱基，例如氯、氟、曱基、曱氧基、三氟曱氧基 或三氟曱基。
在另一個實施方案中，116選自氯、曱基和甲氧基。
在一個實施方案中，R6選自氯、溴、氟、曱基、乙基、異丙基、環丙
基、曱氧基、三氟曱氧基和三氟曱基。
在另一個實施方案中，w選自氯、氟、曱基、環丙基、曱氧基、三氟 曱氧基或三氟曱基。
在一個實施方案中，w選自曱基、氟、氯、曱氧基和環丙基。
在本發明的一個實施方案中，Q選自氬或Cw烷基。在另一個實施方案 中，Q選自氫、曱基、乙基和丙基。在一個實施方案中，Q是氫或曱基。在 一個實施方案中，Q是氫。
在本發明的另一個實施方案中，提供了式(Ia)化合物<formula>formula see original document page 12</formula>
其中 R4是氟；
Rs選自氫、鹵素、Cw烷基、被一個或多個氟原子取代的d-6烷基、
Cw烷氧基和被一個或多個氟原子取代的C"烷氧基；以及
W選自囟素、C,-6烷基、被一個或多個氟原子取代的Q-6烷基、Cw環烷基、被一個或多個氟原子取代的Q-6環烷基、C^烷氧基和被一個或多個 氟原子取代的Ch6烷氧基，
或其可藥用鹽或溶劑合物。
在另一個實施方案中，本發明提供了式(Ib)化合物
(Ib)
其中
R"是氟；以及
W選自氬、鹵素、Cw烷基、被一個或多個氟原子取代的C"6烷基、 C3—6環烷基、被一個或多個氟原子取代的C^環烷基、C卜6烷氧基和被一個 或多個氟原子取代的C,-6烷氧基，或其可藥用鹽或溶劑合物。
式(I)的所有特征以及實施方案適用于式(Ia)和(Ib)化合物，除了在細節上 已作必要改動。在下文中，式(I)化合物的所有引用包括式(Ia)和(Ib)化合物。
應該意識到，用于醫藥中的式(I)鹽應當是可藥用的。合適的鹽對于本 領域技術人員是顯而易見的，其包括如酸性鹽(acidsalt),例如鈉、鉀、4丐、 鎂和四烷基銨等，或與無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸或氨基磺酸、 磷酸形成的；以及與有機酸如琥珀酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、醋酸、 羥乙磺酸、富馬酸、谷氨酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、苯曱酸、乳糖酸、 苯磺酸、對曱苯磺酸、曱磺酸、乙磺酸或萘磺酸形成的單或二元鹽(di-basic salt)。鹽的實例還包括三氟乙酸鹽和曱酸鹽。其它的非可藥用鹽，如草酸鹽， 也可用于在式(I)化合物的分離且包括在本發明的保護范圍內。
可以從溶劑如含水和有機溶劑中結晶或重結晶本發明的 一些化合物。 在此情況下可以生成溶劑合物。本發明在其范圍內包括化學計量的溶劑合 物，包括水合物以及包含可變量水的化合物，可以通過如凍干法處理進行 制備。 ，
一些的式(I)化合物可以與小于1當量(例如，0.5當量的二元酸)或1當量或大于1當量的酸形成酸加成鹽。本發明在其范圍內包括所有其可能的 化學計量和非化學計量形式。
一些式(I)化合物可以立體異構的形式(如它們可以包含一個或多個不對 稱碳原子)存在。單個立體異構體(對映異構體和非對映體)和這些異構體的 混合物包括在本發明的范圍內。本發明也包含由式(I)表示的化合物單個異 構體及其異構體的混合物，其中一個或多個手性中心處于相反位置。同樣 地，應該意識到，除了在式中顯示的化合物外，式(I)化合物可以互變異構 形式存在，它們同時也包括在本發明的范圍內。
本發明在它的范圍內包括式(I)化合物所有可藥用衍生物。在此使用的 術語"可藥用衍生物，，指任何的式(I)化合物可藥用鹽、溶劑合物或前藥如 酯，其能夠對接受者給藥，提供(直接或間接地)式(I)化合物或其活性代 謝物或殘留物。這些衍生物對本領域技術人員是公知的，無需過度的
試驗。然而，將文南大中 Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 第5片反，巻1: Principles and Practice戶斤孝丈導的在jt匕引 入作為這些衍生物教導延伸的參考。
本領域技術人員應該意識到， 一些式(I)化合物的保護的衍生物，其 在最終脫保護階段之前制備，可能不具有藥理學活性，但在一些情況下， 經口服給藥或腸胃外給藥，然后在體內代謝形成具有藥理學活性的本發明 化合物。所述的衍生物因此被描述為"前藥"。此外，本發明的一些化合物可 以作為本發明其它化合物的前藥。所有本發明化合物受保護的衍生物和前 藥包括在本發明的范圍內。本發明化合物合適的保護基的實例在Drugs of Today,巻19， Number 9, 1983，第499-538頁和在Topics in Chemistry,第 31章第306-316頁和在H. Bundgaard, Elsevier的"Design of Prodrugs", 1985, 第1章(文獻公開的內容在此引用作為參考)中所描述。本領域技術人員可 以進一步意識到， 一些部分，本領域技術人員公知的"前體部分" (pro-moieties), 例如在H. Bundgaard在"Design of Prodrugs，，(該文獻 公開內容在此引用作為參考)中所記載的，可放置在適當的官能團上，當本 發明的化合物中存在所述的官能團的時候。本發明化合物合適的前藥包括 酯、碳酸酯、半酯、磷酸酯、硝酸酯(nitroester)、硫酸酯、亞砜、酰胺、氨 基曱酸酯、偶氮化合物、磷酰胺、糖苷、醚、縮醛和縮酮。
根據本發明的具體化合物包括在實施例部分明確例舉和下文中命名的那些化合物其包括，但不限于
4-氟-6-曱基-1 -[ 1 -(四氫-2H-吡喃-4-基)-4-哌啶基]-1,3-二氫-2H-苯并咪唑 -2-酮
6-氯-4-氟-1 -[l -(四氬-2H-吡喃-4-基)-4-哌啶基]-1,3-二氫-211-苯并咪唑-2-
酮
4-氟-6-曱氧基-l-[l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4-哌啶基]-l,3-二氫-2H-苯并咪 唑-2-酮
4，5-二氟-6-曱基-l-[l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4-哌啶基]-l,3-二氫-2H-苯并 咪哇-2-酮
6-環丙基-4-氟-l-[l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4-哌啶基]-l，3-二氫-2H-苯并咪 唑-2-酮
4,5-二氟-6-曱基-1-[1-(4-曱基四氫-2H-吡喃-4-基)-4-哌啶基]-l，3-二氫 -2H-苯并咪唑-2-酉同
及其鹽和溶劑合物，例如任一種任何上述化合物的鹽酸鹽、三氟乙酸 鹽或曱酸鹽。
本發明鹽的具體實例包括
4-氟-6-曱基-l-[l-(四氬-2H-吡喃-4-基)-4-哌啶基]-l，3-二氫-2H-苯并咪唑
-2-酮鹽酸鹽
4-氟-6-曱基-l-[l-(四氬-2H-吡喃-4-基)-4-哌啶基]-l,3-二氫-2H-苯并咪唑 -2-酮單檸檬酸鹽
4-氟-6-曱基-l-[l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4-哌啶基]-l，3-二氫-2H-苯并咪唑
-2-酮曱磺酸鹽
6-氯-4-氟-l-[l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4-哌啶基]-l，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-
酮鹽酸鹽
4-氟-6-曱氧基-l-[l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4-哌啶基]-l,3-二氫-2H-苯并咪 哇-2-酮鹽酸鹽
4,5-二氟-6-曱基-l-[l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4-哌啶基]-l,3-二氫-2H-苯并 咪唑-2-酮鹽酸鹽
6-環丙基-4-氟-l-[l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4-哌啶基]-l,3-二氫-2H-苯并咪 口坐-2-酮鹽酸鹽和
4,5-二氟-6-曱基-l-[l-(4-曱基四氫-2H-吡喃-4-基)-4-哌啶基]-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸鹽。
在另外的實施方案中，本發明提供了 一種制備式(I)化合物的 一 般方法
(Al),其中Q二H，該方法包括 將式(II)化合物
W是上述定義的W或可轉變為W的基團，RS'是上述定義的115或可轉 變為115的基團，以及R"是上述定義的R"或可轉變為116的基團。
反應在適合于還原烷基化條件下進行。 一般使用三乙酰氧基硼氫化鈉 在二氯乙烷中，任選在三乙胺存在下和任選在四異丙醇鈦存在下進行還原 烷基化反應。或者，氰基硼氫鈉可以作為還原劑在溶劑如曱醇或乙醇中使 用，或者在催化氫化條件下使用鈀催化劑可以實現還原烷基化。在此外的
變化中，可以在如分子篩或硫酸鎂的脫水條件縮合化合物(ii)和(m)，并使
用如硼氬化鈉或用催化氬化來還原生成的亞胺或烯胺。
當Q:CL 6烷基時，需要改變一般方法(A1)。因此，在一般方法(A2)中，
式(n)化合物可與式(m)化合物在氰化物源如氰化鉀或丙酮氰醇存在下反
應，生成氰基中間體(XXXX)，其可與烷基格氏試劑QMgX反應，生成式(I)
化合物。
與式(ni)化合物偶聯
其中<formula>formula see original document page 17</formula>
其中
RS'是上述定義的115或可轉變為RS的基團，W是上述定義的W或可轉 變為W的基團，W是上述定義的W或可轉變為W的基團，Q是氫或C,—6 烷基，以及X是氯、溴或碘。
使用類似于在文獻(Arch Pharm (Weinheim)，1987,320(4),348-361)中描述 的條件進行該反應。用氰化鉀在pH3的水中處理哌啶和酮成分或在高溫下 在二曱基乙酰胺中與丙酮氰醇反應生成加合物(XXXX)。加合物(XXXX)與 烷基格氏試劑QMgX在醚或四氫呋喃中反應，得到式(I)化合物。
在另一個實施方案中，本發明提供了制備式(I)化合物的 一般方法(B)，
該方法包括
將式(IV)化合物
<formula>formula see original document page 17</formula>
與式(V)化合物偶聯
<formula>formula see original document page 17</formula>
W是上述定義的W或可轉變為W的基團，RS'是上述定義的W或可轉 變為W的基團，R"是上述定義的W或可轉變為RS的基團，Q是氫或Cw 烷基，以及X和Y都代表離去基。X和Y可以是相同或不同的，且實例為Cl、 PhO、 EtO、咪唑。當X和Y都是C1時，即光氣，此試劑可原位例如
從雙光氣或三光氣中產生。
使用標準方法如二胺(IV)與試劑(v)在惰性溶劑如二氯曱烷或曱苯或二 曱基甲酰胺，任選在44如三乙胺或碳酸鉀存在下和任選加熱下進行上述反應。
在另一個實施方案中，本發明提供了制備式(I)化合物的 一般方法(c)， 該方法包4舌
用鈀或銅催化劑(vn)處理式(vi)化合物以實現分子內環化，
其中W是上述定義的W或可轉變為W的基團，W是上述定義的R5 或可轉變為115的基團，R"是上述定義的W或可轉變為R"的基團，Q是氫 或C,-6烷基，以及Z是離去基如溴、碘、氯或三氟曱磺酸酯。
使用如文獻(JACS, 2003, 125, 6653， Tet. Lett.， 2004, 45, 8535或JACS, 2002， 124, 7421)中所描述的不同的鈀或銅試劑可進行環化反應。
在另一個實施方案中，本發明提供了 一種制備式(I)化合物的 一般方法 (D),其方法包括
式(vni;)化合物
與式(DO化合物偶聯其中
W是上述定義的W或可轉變為W的基團，W是上述定義的尺5或可轉
變為RS的基團，W是上述定義的W或可轉變為W的基團，Q是氫或C^ 烷基，以及R是C,.5烷基。
在類似于文獻中對于類似方法的描述中的那些反應條件(US 3161645) 進行該縮合和環化反應(例如在惰性溶劑如二曱苯中加熱)，然后用如在鈀或 Raney鎳上催化氬化來還原哌咬雙鍵。
在另 一個實施方案中，本發明提供了 一種制備式(I)化合物的一般方法 (E)，該方法包括
用疊氮基磷酸二苯酯(diphenyl phosphonyl azide)或其它試劑/試劑的組 合與式(X)化合物反應以實現化合物(X)的Curtius重排，
然后分子內環化。
其中W是上述定義的R"或可轉變為R"的基團，RS'是上述定義的R5 或可轉變為RS的基團，R"是上述定義的！^或可轉變為W的基團，Q是氫
或Ci_6坑基°
一^:在惰性溶劑如甲苯中混合兩種反應物通過任選加熱進行Curtius重排。
在另一個實施方案中，本發明提供了一種制備式(I)化合物的一般方法 (F),該方法包括 將式(XI)化合物與式(XIIM匕合物偶聯
其中
W是上述定義的W或可轉變為R"的基團，RS'是上述定義的115或可轉 變為115的基團，W是上述定義的R"或可轉變為W的基團，Q是氫或Cw 烷基，以及Z是氫或離去基如氯、淡或碘或烷基/芳基磺酸酯。
烷基化反應(Z-離去基)可在標準烷基化反應或Mitsunobu反應(Z = OH) 條件下進行。使用標準化烷基化條件，使用堿如氫化鈉在惰性溶劑如二曱 基曱酰胺中可將苯并咪唑酮中間體(XI)去質子化，然后任選加熱下用烷基化 試劑(XII)處理。在室溫下，使用標準條件如三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯 在惰性溶劑如二氯曱烷或四氫呋喃中與(XII) Z=OH進行Mitsunobu反應。
R"至R6的轉化或R6的相互轉化按如下所述完成。
例如，當R"是卣素時，通過銅催化反應使用醇或氟磺酰(二氟)乙酸曱 酯分別轉化為烷氧基或三氟曱基。用有機金屬試劑如烷基錫烷(alkylstannane) 也可以轉化為烷基。
作為另一個實例，當W是羥基時，其可通過與烷基卣化物或磺酸酯反 應轉化至烷氧基，或在氟離子存在下，通過轉化為黃原酸酯接著氧化從而 轉化為三氟曱氧基。
作為另一個實例，當W是曱基時，其首先進行氯化或溴化，然后用氟 化物(fluoride)置換引入的卣素從而轉化為三氟曱基。
可以用類似于W至W的轉化或W的相互轉化的方法來完成W至R5 的轉化或115的相互轉化。
可以用各種方法來完成W至R4的轉化；例如用氟化物來置換鹵素基團， 或用親電的氟化物如N-氟代苯磺酰亞胺(N-fluorobenzenesulfonimide)氟化有 機金屬衍生物，或通過四氟硼酸重氮鹽的分解。
式(II)化合物在文獻中通常是公知的，或者可以用許多不同的方法制備， 例如(a)用胺(XIV)置換鄰氟或鄰氯硝基苯中間體(XIII)得到(XXIII),其中R4' 是如前面定義的114或可轉化至W的基團，RS'是如前面定義的115或可轉化 至RS的基團，R"是如前面定義的W或可轉化至W的基團，及P表示氮保 護基如Boc、乙酰基、三氟乙酰基、乙氧羰基、千氧羰基，然后還原硝基， 用光氣或光氣等同物環化，并使用標準的文獻條件來脫保護哌啶氮(方案1)。
方案l
p
式(XIII)化合物可以購買或用標準方法制備得到。式(XIV)化合物(其中P =Boc)可以購買。
(b)中間體(XV)進行金屬催化環化，然后進行哌啶氮的脫保護，其中R"' 是如前面定義的114或可轉化至114的基團，RS'是如前面定義的R"或可轉化至 RS的基團，116'是如前面定義的尺6或可轉化至116的基團，以及P表示氮保護基 如Boc、乙酰基、三氟乙酰基、芐氧羰基，以及Z代表離去基如溴、碘、氯 或三氟曱磺酸酯。在方法C中概括了Buchwald環化的反應條件。可以用如方 案2中例舉的形成脲的任何經典的方法來制備脲(XV)。該方法的起始原料可 以購買或用標準方法制備。
方案2(c)中間體(XVI)的Curtius重排，其中114'是如前面定義的114或可轉化至114 的基團，115'是如前面定義的115或可轉化至115的基團，R"是如前面定義的R6 或可轉化至W的基團，以及P表示氮保護基如Boc、乙酰基、三氟乙酰基、 節氧羰基，以及R代表H或C"5烷基如曱基或乙基，然后進行分子內環化和哌 啶氮的脫保護(方案3)。鄰氨基苯曱酸或酯的起始原料可以購買或用標準方 法制備。可以購買哌啶酮起始原料(R^Boc或苯曱基)。用以下方法E描述的 條件可以實現Curtius重排。
方案3<formula>formula see original document page 23</formula>
(d)鄰苯二胺(VIII)與3-烷氧羰基-4-哌啶酮(XX)縮合，其中R"'是如前面 定義的114或可轉化至114的基團，W是如前面定義的115或可轉化至115的基 團，R"是如前面定義的R"或可轉化至R6的基團，以及P表示氮保護基如 Boc、乙酰基、三氟乙酰基、,氧羰基，以及R是d-s烷基(方案4),通過 在高溫惰性溶劑中加熱，得到四氮吡啶中間體(XXI)。雙4建氫化和哌啶氮的
脫保護可以分開或同時進行，取決于保護基p的特性，得到所需的產品(n)。 式(vm)化合物可以購買或用標準方法制備。式(xx)化合物可以購買或用標 準方法制備。
方案4(e)鄰硝基苯胺(XXII)與N-保護的4-哌啶酮(xvin)進行還原烷基化，其 中R"'是如前面定義的R"或可轉化至W的基團，W是如前面定義的尺5或可 轉化至RS的基團，W是如前面定義的W或可轉化至116的基團，以及P表 示氮保護基如Boc、乙酰基、三氟乙酰基、芐氧羰基，使用如三乙酰氧基硼 氫化鈉，得到中間體(xxm)。還原硝基，然后用以上描述的環化反應和脫
保護，得到所需的產物(ii)(方案5)。式(xxn)和(xvn)化合物可以購買或用
標準方法制備。
方案
HR.
R，
(II)
-屬催化反
應，其中W是如前面定義的R"或可轉化至R"的基團，R 是如前面定義的R5 或可轉化至RS的基團，RS'是如前面定義的RS或可轉化至W的基團，以及P表 示氮保護基如Boc、乙酰基、三氟乙酰基、芐氧羰基，以及Z代表離去基如 溴、碘、氯或三氟曱磺酸酯(方案6)。該方法得到式(XXIII)中間體，隨后的 反應類似于方案5。式(XXIV)化合物可以購買或用標準方法制備。可以購買 其中R-Boc的式(XIV)化合物。
方案6(g)在胺(XIV)和被保護的苯胺(XXV)之間的金屬催化反應，其中W是如
前面定義的114或可轉化至114的基團，W是如前面定義的RS或可轉化至R5 的基團，116'是如前面定義的116或可轉化至116的基團，及P表示氮保護基如 Boc、乙酰基、三氟乙酰基、千氧羰基，和Z代表離去基如溴、碘、氯或三 氟甲磺酸酯，得到式(XXVI)中間體(方案7)。脫保護苯胺隨后用方案6中的 相同反應順序，得到的所需的中間體(II)。式(XXV)化合物可以購買或用已 知的方法如卣化苯胺基團的鄰位來制備。可以購買其中R=Boc的式(XIV) 化合物。
方案7<formula>formula see original document page 25</formula>可以購買式(III)化合物。
式(IV)化合物可以購買或用許多不同的方法制備。
(h)用胺(xxvii)置換鄰氟或鄰氯硝基笨中間體(xin)得到(xxin)化合物，
其中114'是如前面定義的114或可轉化至114的基團，115'是如前面定義的115或可 轉化至115的基團，R"是如前面定義的W或可轉化至I^的基團，Q是H或C,.6 烷基，隨后用標準條件如在鈀或Raney鎳上氬化進行還原硝基(方案8)。式 (xm)化合物可以購買或用標準方法制備。
方案8
(i)用胺(xxvn)與鄰位取代硝基苯(xxix)進行金屬催化反應，得到化合
物(XXVIII),其中R《是如前面定義的W或可轉化至R"的基團，W是如前 面定義的115或可轉化至RS的基團，R"是如前面定義的W或可轉化至W的 基團(方案9)，以及Q是H或C,-6烷基，隨后使用方案8中例舉的相同反應。 式(XXIX)化合物可以購買或用標準方法制備。
方案9<formula>formula see original document page 27</formula>-屬催化反應，其中R"' 是如前面定義的114或可轉化至114的基團，115'是如前面定義的115或可轉化至 Rs的基團，116'是如前面定義的116或可轉化至116的基團，以及Q是H或d—6烷 基，以及P表示氮保護基如乙酰基、三氟乙酰基、Boc、鄰苯二曱酰亞胺， 得到化合物(XXXI)(方案IO)，隨后進行笨胺基團的脫保護。式(XXV)化合物 可以購買或用標準方法制備。
方案10<formula>formula see original document page 27</formula>
(k)鄰硝基苯胺(xxn)與哌啶酮(xxxn)在二氯乙烷中用如三乙酰氧基硼 氫化鈉進行還原烷基化，得到中間體(xxvn),其中R"'是如前面定義的R4或可轉化至W的基團，RS'是如前面定義的115或可轉化至RS的基團，W是 如前面定義的116或可轉化至116的基團，Q是H或Cl6坑基，使用如三乙酰
氧基硼氫化鈉在二氯乙烷中，得到中間體(xxvn)(方案ii)。使用如鈀碳或
Raney鎳進行還原硝基，得到所需的中間體(IV)。 方案11
可以購買式(V)化合物如羰基二咪唑、光氣、光氣的曱苯溶液、雙光氣、 三光氣、氯曱酸苯基酯、碳酸二乙酯。
(VI)化合物可通過各種方法制備，如方案12中所示的通過下列方法達到 形成脲
使用標準條件將兩種胺(XXXIV)和(XXVII)與光氣或光氣等同物進行 混合，光氣等同物包括羰基二咪唑、雙光氣、三光氣、氯曱酸苯基酯 ■胺(XXVII)與異氰酸酯(XXXV)反應 '胺(XXXIV)和異氰酸酯(XXXVI)反應
用異氰酸酯形成的標準方法可以從相應的胺制備兩種異氰酸酯(xxxv)
和(XXXVI)，其中R《是如前面定義的R"或可轉化至R"的基團，W是如前面 定義的RS或可轉化至RS的基團，R"是如前面定義的R"或可轉化至R"的基團， Q是H或C"6烷基。方案12
<formula>formula see original document page 29</formula>(XXXVI)
鈀和銅催化劑(vn)可以購買或用文獻(參見方法c中的參考文獻)中描述
的來制備。
式(vm)化合物可以購買或用如單或二硝基苯前體的還原的已知文獻路 線制備。
通過3-烷氧基羰基-4-哌啶酮與四氫吡喃-4-酮的還原烷基化可以制備式 (IX)化合物。
可用方案13所示的方法制備式(X)化合物，其中114'是如前面定義的114或 可轉化至114的基團，115'是如前面定義的115或可轉化至115的基團，R"是如前 面定義的116或可轉化至116的基團，Q是H或C^烷基。鄰氨基苯曱酸或酯(XVII) 與酮(XXXII)進行還原烷基化，隨后如果合適，進行酯的水解。
方案13<formula>formula see original document page 30</formula>
(xn)化合物，其中Z'表示Z或用轉化至Z的基團，以及Q^H。 z'羥基至z二氯
或溴的轉化可通過標準方法如用亞硫酰氯或三苯基膦/四溴化碳處理處理來實現。
方案14
<formula>formula see original document page 30</formula>
可用方案15所示的方法制備其中(^H的式(xxvn)化合物。在二氯乙烷
中用如三乙酰氧基硼氫化鈉來進行市售胺(xxxvin)與四氫吡喃-4-酮(ni)的
還原烷基化，得到中間體(XXXIX),其使用HC1的乙醇溶液或三氟乙酸脫保
護，得到伯胺(xxvn)。
方案15
<formula>formula see original document page 30</formula>式(I)化合物預期用于治療精神疾病或認知缺損。用于描述本文所述適應癥的術語才姿照Diagnosticand Statistical Manual of Mental Disorders ， 第四版，由 American Psychiatric Association 出版(DSM-IV)和/或 International Classification of Diseases,第十版(ICD-10)進行分類。文中所涉及的各種病癥的亞型 都視為本發明的一部分。在下文所列疾病后面的括號中的數字指的 是在DSM-IV中的分類碼。
在本發明的上下文中，術語"精神疾病，，包括精神分裂癥，包括 下述亞型偏執型精神分裂癥(295.30)、瓦解型精神分裂癥(295.10)、緊張型精 神分裂癥(295.20)、未分化型精神分裂癥(295.90)和殘余型精神分裂癥 (295.60);精神分裂癥樣精神障礙(295.40);情感分裂性精神障礙(295.70)包 括下述亞型雙相型和抑郁型；妄想性精神障礙(297.1)包括下述亞型色情狂妄 想、夸大妄想、嫉妒妄想、受迫害妄想、軀體妄想、混合型妄想和未指明 妄想；短期性精神失常(298.8);分享性精神障礙(297.3);軀體疾病(General Medical Condition)導致的精神障礙，包括下述亞型伴隨妄想(With Delusions) 和伴隨幻覺(With Hallucinations);物質引起的精神疾病，包括下述亞型伴隨 妄想(293.81)和伴隨幻覺(293.82);和未指明的精神障礙(298.9);
抑郁和心境障礙，包括嚴重抑郁發作、躁狂性發作、混合型發作和輕 躁狂發作；抑郁癥，包括嚴重抑郁癥、情緒惡劣性抑郁癥(300.4)、未指明的 抑郁癥(311);雙相性精神障礙，包括I型雙相性精神障礙、二型雙相性精神 障礙(伴隨輕躁狂發作的再發性嚴重抑郁發作)(296.89)、循環情感性精神障 礙(301.13)和未指明雙相性精神障礙(296.80);其它心境障礙，包括軀體疾病 所致心境障礙(293.83)(包括下述亞型伴隨抑郁特征、伴隨嚴重抑郁樣發作、 伴隨狂躁特征和伴隨混和特征)、物質引起的心境障礙(包括下述亞型伴隨抑 郁特征、伴隨狂躁特征和伴隨混和特征)和未指明的心境障礙(296.90);
焦慮障礙，包括社交焦慮障礙、恐慌發作、廣場恐怖癥、驚恐性障礙、 沒有驚恐性障礙病史的廣場恐怖癥(300.22)、特異恐怖(300.29)(包括下述亞 型動物型、自然環境型、血液注射損傷型、情境型和其它類型)、社會恐怖 癥(300.23)、強迫性神經失調(300.3)、創傷后應激障礙(309.81)、急性應激障 礙(308.3)、 一般焦慮癥(300.02)、軀體疾病所致焦慮癥(293.84)、物質引起的 焦慮癥和未指明的焦慮癥(300.00);
物質關聯疾病，包括應用精神作用物質所致精神障礙，如物質依賴、物質渴求和物質濫用；物質引起的疾病，如物質中毒、物質戒斷、物質引 起的譫妄、物質引起的持續性癡呆、物質引起的持續性遺忘癥、物質引起 的精神障礙、物質引起的心境障礙、物質引起的焦慮癥、物質引起的性功能障礙、物質引起的睡眠障礙和致幻劑引起的持久性知覺障礙(幻覺重現)； 酒精相關疾病，如酒精依賴性(303.90)、酒精濫用(305.00)、酒精中毒(303.00)、 戒酒(291.81)、酒精中毒性譫妄、酒精脫癮性儋妄、酒精引起的持續性癡呆、 酒精引起的持續性遺忘癥、酒精引起的精神障礙、酒精引起的心境障礙、 酒精引起的焦慮癥、酒精引起的性功能障礙、酒精引起的睡眠障礙和未指 明的酒精關聯障礙(291.9);安非他明(或安非他明類)關聯疾病，如安非他明 依賴(304.40)、安非他明濫用(305.70)、安非他明中毒(292.89)、安非他明停 藥(292.0)、安非他明中毒譫妄、安非他明引起的精神障礙、安非他明引起 的心境障礙、安非他明引起的焦慮癥、安非他明引起的性功能障礙、安非 他明引起的睡眠障礙和未指明的安非他明引起的疾病(292.9);咖啡因關聯疾 病，如咖啡因中毒(305.90)、咖啡因引起的焦慮癥、咖啡因引起的睡眠障礙 和未指明的咖啡因關聯疾病(292.9);大麻關聯疾病，如大麻依賴(304.30)、 大麻濫用(305.20)、大麻中毒(292.89)、大麻中毒譫妄、大麻引起的精神障礙、 大麻引起的焦慮癥和未指明的大麻關聯疾病(292.9);可卡因關聯疾病，如可 卡因依賴(304.20)、可卡因濫用(305.60)、可卡因中毒(292.89)、可卡因停藥 (292.0)、可卡因中毒譫妄、可卡因引起的精神障礙、可卡因引起的心境障礙、 可卡因引起的焦慮癥、可卡因引起的性功能障礙、可卡因引起的睡眠障礙 和未指明的可卡因關聯疾病(292.9);致幻劑關聯疾病，如致幻劑依賴 (304.50)、致幻劑濫用(305.30)、致幻劑中毒(292.89)、致幻劑持續性知覺障 礙(幻覺重現)(292.89)、致幻劑中毒譫妄、致幻劑引起的精神障礙、致幻劑 引起的心境障礙、致幻劑引起的焦慮癥和未指明的致幻劑關聯疾病(292.9); 吸入劑關聯疾病，如吸入劑依賴(304.60)、吸入劑濫用(305.90)、吸入劑中毒 (292.89)、吸入劑中毒儋妄、吸入劑引起的持續性癡呆、吸入劑引起的精神 障礙、吸入劑引起的心境障礙、吸入劑引起的焦慮癥和未指明的吸入劑關 聯疾病(292.9);尼古丁關聯疾病，如尼古丁依賴(305.1)、尼古丁停藥(292.0) 和未指明的尼古丁關聯疾病(292.9);阿片樣物質關聯疾病，如阿片樣物質依 賴(304.00)、阿片樣物質濫用(305.50)、阿片樣物質中毒(292.89)、阿片樣物 質停藥(292.0)、阿片樣物質中毒譫妄、阿片樣物質引起的精神障礙、阿片樣物質引起的心境障礙、阿片樣物質引起的性功能障礙、阿片樣物質引起的睡眠障礙和未指明的阿片樣物質關聯疾病(292.9);笨環利定(或苯環利定類) 關聯疾病，如苯環利定依賴(304.60)、苯環利定濫用(305.卯)、苯環利定中毒 (292.89)、苯環利定中毒譫妄、苯環利定引起的精神障礙、苯環利定引起的 心境障礙、苯環利定引起的焦慮癥和未指明的苯環利定關聯疾病(292.9);鎮 靜劑、催眠劑或抗焦慮劑關聯疾病，如鎮靜劑、催眠劑或抗焦慮劑依賴 (304.10)、鎮靜劑、催眠劑或抗焦慮劑濫用(305.40)、鎮靜劑、催眠劑或抗焦 慮劑中毒(292.89)、鎮靜劑、催眠劑或抗焦慮劑停藥(292.0)、鎮靜劑、催眠 劑或抗焦慮劑中毒譫妄、鎮靜劑、催眠劑或抗焦慮劑停藥譫妄、鎮靜劑、 催眠劑或抗焦慮劑持續性癡呆、鎮靜劑、催眠劑或抗焦慮劑持續性遺忘癥、 鎮靜劑、催眠劑或抗焦慮劑引起的精神障礙、鎮靜劑、催眠劑或抗焦慮劑 引起的心境障礙、鎮靜劑、催眠劑或抗焦慮劑引起的焦慮癥、鎮靜劑、催 眠劑或抗焦慮劑引起的性功能障礙、鎮靜劑、催眠劑或抗焦慮劑引起的睡 眠障礙和未指明的鎮靜劑、催眠劑或抗焦慮劑關聯疾病(292.9);多種物質關 聯疾病，如多種物質依賴(304.80);和其它(或未知)物質關聯疾病，如促同 化激素類、硝酸酯吸入劑和氧化亞氮；睡眠障礙，包括原發性睡眠障礙，如睡眠失調，如原發性失眠(307.42)、 原發性睡眠過度(307.44)、發作性睡眠(347)、與呼吸有關的睡眠障礙 (780.59)、晝夜節律睡眠障礙(307.45)和未指明的睡眠失調(307.47);原發性 睡眠障礙，如異態睡眠，如惡夢障礙(307.47)、夜驚癥(307.46)、夢游癥(307.46) 和未指明的異態睡眠(307.47);與其它精神障礙相關的睡眠障礙，如與其它 精神障礙相關的失眠(307.42)和與其它精神障礙相關的睡眠過度(307.44);軀 體疾病導致的睡眠障礙；和物質引起的睡眠障礙，包括下述亞型失眠型、 睡眠過度型、異態睡眠型和混合型；進食障礙，如神經性厭食癥(307.1)，包括下述亞型齋戒型和狂吃/催瀉 型；神經性貪食癥(307.51),包括下述亞型催瀉型和非催瀉型；肥胖癥；強 迫進食障礙；和未指明的進食障礙(307.50);孤僻癥(299.00);注意力缺陷/多動癥，包括下述亞型注意力缺陷/多動 癥混合型(314.01)、注意力缺陷/多動癥注意缺陷主型(314.00)、注意力缺陷/ 多動癥多動型(314.01)和未指明的注意力缺陷/多動癥(31《9);多動癥；分裂 行為障礙，如行為紊亂，包括下述亞型兒童發作型(321.81)、青少年發作型(312.82)和未指明的發作(312.89)、對立違抗性障礙(313.81)和未指明的分裂 行為障礙；和抽動障礙，如圖雷特氏精神障礙(307.23);人格障礙，包括下述亞型偏執狂人格障礙(301.0)、精神分裂人格障礙 (301.20)、分裂型人格障礙(301，22)、反社會人格障礙(301.7)、臨界性人格障 礙(301，83)、表演型人格障礙(301.50)、自戀性人格障礙(301，81)、回避型人 格障礙(301.82)、依賴性人格障礙(301.6)、強迫觀念與行為人格障礙(301.4) 和未指明的人格障礙；以及性功能障礙，包括性欲障礙，如機能減退的性;欲障礙(302.71)、和性厭 惡障礙(302.79);性喚起障礙，如女性性喚起障礙(302.72)和男性勃起障礙 (302.72);性高潮障礙，如女性性高潮障礙(302.73)、男性性高潮障礙(302.74) 和早泄(302.75);性交痛障礙，如性交困難(302.76)和陰道痙攣(306.51);未 指明的性功能障礙(302.70);性欲倒錯，如露陰癖(302.4)、戀物癖(302.81)、 摩擦癖(302.89)、戀童癥(302.2)、性受虐狂(302.83)、性施虐狂(302.84)、易 裝躊(302.3)、窺陰癖(302.82)和未指明的性欲倒錯(302.9);性身份障礙，如 兒童性身份障礙(302.6)和青少年或成人性身份障礙(302.85);和未指明的性 功能障礙(302.9)。式(I)化合物同時預期用于提高認知，包括治療自身認知缺損和 治療其它疾病的認知缺損如精神分裂癥、雙相性精神障礙、抑郁癥、 其它精神疾病和與認知缺損有關的精神疾病。在本發明的上下文中，術語認知缺損例如包括認知功能損傷的治療， 認知功能包括注意力、定位力(orientation)損傷、學習障礙、記憶(即記憶障 礙、健忘癥、遺忘障礙、短暫完全性遺忘綜合征(transient global amnesia syndrome)和與年齡有關的記憶缺陷)和語言功能損傷；由中風、阿爾茨海默 氏病、亨廷頓氏病、皮克病、與愛滋有關的癡呆或其它癡呆狀態例如多發 性硬化性癡呆、酒精性癡呆、與甲狀腺功能減退(hypotiroidism)相關的癡呆、 以及與其它變性疾病例如小腦萎縮和肌萎縮性脊髓側索硬化癥有關的癡呆引起的認知缺損；其它可引起認知下降的急性或亞急性病癥，例如譫妄或 抑郁(假性癡呆病癥)損傷、頭部創傷、與年齡相關的認知下降、中風、神經 變性、藥物誘導的病癥、神經毒性劑、輕度認知缺損、與年齡相關的認知 缺損、與孤獨癥相關的認知缺損、唐氏綜合癥、與精神疾病相關的認知缺 損、以及與電驚厥治療后相關的認知障礙；以及運動障礙例如帕金森氏病、精神安定藥誘發的帕金森綜合征、和遲發性運動障礙。本發明的治療也可以在沒有認知和/或記憶缺陷的健康人中作為記憶和 /或認知增強劑。因此在另 一方面，本發明提供了如上描述的式(I)化合物或其鹽或溶劑 合物，其用于治療。在另一方面，本發明提供了式(I)化合物或其鹽或溶劑合物，其用于治 療需要蕈毒堿M,受體激動的病癥。在另 一 方面，本發明提供了如上描述的式(I)化合物或其鹽或溶劑合物， 其用于治療精神疾病。本發明也提供了如上描述的式(I)化合物或其鹽或溶 劑合物，其用于治療認知缺損。在另 一 方面，本發明提供了如上描述的式(I)化合物或其鹽或溶劑合物 在制備用于治療需要蕈毒堿Mi受體激動的病癥的藥物中的用途。在另 一方面，本發明提供了如上描述的式(I)化合物或其鹽或溶劑合物 在制備用于治療精神疾病的藥物中的用途。本發明還提供了如上描述的式(I) 化合物或其鹽或溶劑合物在制備用于治療認知缺損的藥物中的用途。在另 一方面，本發明提供了治療需要蕈毒堿M,浸體激動的病癥的方法， 其包括向有此治療需要的哺乳動物給藥有效量的式(I)化合物或其鹽或溶劑 合物。在另一方面，本發明提供了治療精神疾病的方法，其包括向有此治療 需要的哺乳動物給藥有效量的式(I)化合物或其鹽或溶劑合物。本發明還提 供了治療認知缺損的方法，其包括向有此治療需要的哺乳動物給藥有效量 的式(I)化合物或其鹽或溶劑合物。式(I)化合物和它們的鹽和其溶劑合物也可與其它活性組分如典型和非 典型的抗精神病藥物、情緒穩定劑、抗抑郁藥、抗焦慮藥、用于錐體束外副作用(extrapyrimidal side effect)的藥物和認知增強劑組合以提供改善精神 疾病的治療。本發明的組合治療是如輔助性給藥。輔助性纟合藥(adjunctive administration)是指以分開的藥物組合物或裝置(devices)的形式進行每個組 分的連續(coterminous)或交錯(overlapping)給藥各種組分。上述使用兩種或 更多種治療劑的治療性給藥方案通常被本領域技術人員所熟知，以及在本 文中稱作輔助性治療性給藥；也被稱作補充性(add-on)治療性給藥。其中患者分開使用而不是連續或交錯治療性給藥式(I)化合物或其鹽或溶劑合物與 至少一種抗精神病藥物、情緒穩定劑、抗抑郁藥、抗焦慮藥、用于錐體束 外副作用藥物或認知增強劑的任何以及全部治療方案均在本發明范圍之 內。在本文所述輔助性治療性給藥的一個實施方案中，通常使患者對治療 性給藥一種或多種組分穩定一段時間后，再接受其它組分的給藥。對于正在接受至少一種抗精神病藥物、情緒穩定劑、抗抑郁藥、抗焦慮藥、用于 錐體束外副作用藥物或認知增強劑給藥的病人可以給藥式(I)化合物或其鹽或溶劑合物，作為輔助性治療，但在本發明范圍內也包括向正在接受式(I) 化合物或其鹽或溶劑合物的病人輔助治療性給藥至少 一種抗精神病藥物、 情緒穩定劑、抗抑郁藥、抗焦慮藥、用于錐體束外副作用藥物或認知增強劑。
本發明的組合治療(combination therapies)還可以同時給藥。同時給藥是 指各單獨成分被一起施用的治療方案，其中各單獨成分可以為含有或包含 兩種組分的單一藥物組合物或裝置形式，也可以為同時施用的各自含有一 種組分的分開的組合物或裝置形式。同時施用的這類分開的單組分的組合 可以為分成幾部分的試劑盒(kit-of-parts)形式。
因此在另一方面，本發明提供了治療精神疾病的方法，其通過向正在 接受至少 一種抗精神藥的治療性給藥的哺乳動物輔助治療性給藥式(I)化合治療正在接受至少 一 種抗精神藥的治療性給藥的患者的精神疾病的輔助治 療性給藥的藥物中的用途。本發明還提供式(I)化合物或其鹽或溶劑合物， 其用于輔助治療性給藥以治療正在接受至少 一種抗精神藥的治療性給藥的 患者的精神疾病。
在另一方面，本發明提供治療精神疾病的方法，其通過向正在接受治 療性給藥式(I)化合物或其鹽或溶劑合物的患者輔助治療性給藥至少 一種抗 精神病藥物。在另一方面，本發明提供至少一種抗精神病藥物在制備用于 治療正在接受治療性給藥式(I)化合物或其鹽或溶劑合物的患者的精神疾病 的輔助治療性給藥的藥物中的用途。本發明還提供用于輔助治療性給藥的 至少 一種抗精神病藥物，其用于治療正在接受治療性給藥式(I)化合物或其 鹽或溶劑合物的患者的精神疾病。
在另一方面，本發明提供治療精神疾病的方法，其通過同時治療性給藥式(I)化合物或其鹽或溶劑合物與至少 一種抗精神病藥物。本發明還提供 式(I)化合物或其鹽或溶劑合物和至少一種抗精神病藥物的組合在制備用于 通過同時治療性給藥以治療精神疾病的藥物中的用途。本發明還提供式(I) 化合物或其鹽在制備用于通過與至少 一種抗精神病藥物同時治療性給藥以 治療精神疾病中的藥物中的用途。本發明還提供式(I)化合物或其鹽，其用 于通過與至少一種抗精神病藥物同時治療性給藥以治療精神疾病。本發明 還提供至少一種抗精神病藥物在制備用于通過與式(I)化合物或其鹽同時治 療性給藥以治療精神疾病的藥物中的用途。
在另 一方面，本發明提供一種用于治療精神疾病的分成多部分的試劑 盒，其包括用于同時治療性給藥的含有式(I)化合物或其鹽或溶劑合物的第 一劑型，以及一種或多種各自含有抗精神病藥物的其它劑型。
在另一方面，本發明提供治療精神疾病的方法，其包括向患者輔助治 療性給藥本發明的化合物，其中該患者正在接受選自下列活性成分的治療 性給藥情緒穩定劑、抗抑郁藥、抗焦慮藥、用于錐體束外副作用的藥物 和認知增強劑。
以治療患者的精神疾病中的藥物中的用途，其中該患者正在接受選自下列
活性成分的治療性給藥情緒穩定劑、抗抑郁藥、抗焦慮藥、用于錐體束
外副作用的藥物和認知增強劑。
本發明也提供本發明的化合物在輔助治療性給藥以治療患者中精神疾
病中的用途，其中該患者正在接受選自下列活性成分的治療性給藥情緒 穩定劑、抗抑郁藥、抗焦慮藥、用于錐體束外副作用的藥物和認知增強劑。 本發明還提供本發明的化合物的用途，其用于輔助治療性給藥以治療 患者中的精神疾病，其中該患者正在接受治療性給藥選自下列的活性成分 情緒穩定劑、抗抑郁藥、抗焦慮藥、用于錐體束外副作用的藥物和認知增 強劑。
在另一方面，本發明提供治療精神疾病的方法，其包括向正在治療性 給藥接受本發明的化合物的患者輔助治療性給藥選自下列的活性成分情 緒穩定劑、抗抑郁藥、抗焦慮藥、用于錐體束外副作用的藥物和認知增強劑。
在另 一方面，本發明提供選自下列的活性成分在制備用于輔助治療性給藥以治療正在接受治療性給藥本發明的化合物的患者的精神疾病的藥物 中的用途情緒穩定劑、抗抑郁藥、抗焦慮藥、用于錐體束外副作用的藥 物和認知增強劑。
本發明也提供選自下列的活性成分的用途情緒穩定劑、抗抑郁藥、
抗焦慮藥、用于錐體束外副作用的藥物和認知增強劑，其用于輔助治療性 給藥以治療患者中的精神疾病，其中該患者正在接受治療性給藥本發明的 化合物。
在另一方面，本發明提供治療精神疾病的方法，其包括同時治療性給
抗焦慮藥、用于錐體束外副作用的藥物和認知增強劑。
本發明還提供本發明的化合物和選自下列的活性成分的組合在制備用
于同時治療性給藥在治療精神疾病中的藥物中的用途情緒穩定劑、抗抑 郁藥、抗焦慮藥、用于錐體束外副作用的藥物和認知增強劑。
本發明還提供本發明的化合物和選自下列的活性成分的組合在治療精 神疾病中用于同時治療性給藥中的用途情緒穩定劑、抗抑郁藥、抗焦慮 藥、用于錐體束外副作用的藥物和認知增強劑。
本發明還提供本發明的化合物在制備用于與選自下列的活性成分同時 治療性給藥的藥物中的用途情緒穩定劑、抗抑郁藥、抗焦慮藥、用于錐 體束外副作用的藥物和認知增強劑。
本發明還提供本發明的化合物的用途，其在治療精神疾病中用于與選 自下列的活性成分同時治療性給藥情緒穩定劑、抗抑郁藥、抗焦慮藥、 用于錐體束外副作用的藥物和認知增強劑。
本發明還提供本發明的化合物，其在治療精神疾病中用于與選自下列 的活性成分同時治療性給藥情緒穩定劑、抗抑郁藥、抗焦慮藥、用于錐 體束外副作用的藥物和認知增強劑。
治療性給藥在治療精神疾病中的藥物中的用途情緒穩定劑、抗抑郁藥、 抗焦慮藥、用于錐體束外副作用的藥物和認知增強劑。
療性給藥在治療精神疾病中的用途情緒穩定劑、抗抑郁藥、抗焦慮藥、 用于錐體束外副作用的藥物和認知增強劑。在另一方面，本發明提供用于治療精神疾病的分成多部分的試劑盒， 其包括用于同時治療性給藥的含有本發明的化合物的第 一劑型和一種或多 種其它的劑型，其各自包含選自下列的活性成分情緒穩定劑、抗抑郁藥、 抗焦慮藥、用于錐體束外副作用的藥物和認知增強劑。在本發明中有用的抗精神疾病藥的實例包括，但不限于鈉通道阻斷 劑；混合的5HT/多巴胺受體拮抗劑；mGluR5正向的調節劑；D3拮抗劑； 5HT6拮抗劑；煙堿a-7調節劑；甘氨酸轉運蛋白GlyTl抑制劑；D2部分激 動劑/D3拮抗劑/H3拮抗劑；AMPA調節劑；NK3拮抗劑如奧沙奈坦和他奈 坦；非典型性抗精神疾病藥，例如，氯氮平、奧氮平、利培酮、喹硫平、 阿立哌唑、齊拉西酮和氨^f黃必利；丁酰苯，如氟哌啶醇、匹莫齊特和氟哌 利多；吩噻溱類，如氯丙溱、疏利達嗪、美索達溱、三氟拉嗪、奮乃靜、 氟非那。秦、三氟美嗓(thiflupromazine)、丙氯拉。秦和醋奮乃靜；噻噸類，如 替沃噻噸和氯普噻噸；噻吩并苯并二氮雜雜萆；二苯并二氮雜萆；苯異5惡唑； 二苯并硫雜萆；咪唑啉酮；苯并異噻唑基-哌。秦；三。秦如拉莫三嗪；二苯并 氧氮雜萆類，如洛沙平；二氫吲哚酮類，如嗎茚酮；阿立派峻；以及其具有 抗精神疾病活性的衍生物。適合用于本發明中的抗精神病藥物的商品名和廠商實例如下氯氮平 (可由Mylan, Zenith Goldline, UDL, Novartis以商品名CLOZARIL 購得)；奧 氮平(可由Lilly以商品名ZYPREXA⑧購得)；齊拉西酮(可由Pfizer以商品名 GEODON⑧購得)；利培酮(可由Janssen以商品名RISPERDAL⑧購得)；富馬 酸唾硫平(可由AstraZeneca以商品名SEROQUEL⑧購得)；舍吲哚(可以商品 名SERLECT⑧購得)；氨磺必利(可由Sanofi-Synthelabo以商品名SOLIN⑧購 得)；氟哌啶醇(可由Ortho-McNeil以商品名HALDOL⑧購得)；氟哌啶醇癸 酸酯(可以商品名HALDOL decanoate⑧購得)；氟哌啶醇乳酸酯(可以商品名 ALDOL⑧和INTENSOL⑧購得)；氯丙。秦(可由SmithKline Beecham (GSK)以 商品名THORAZINE 購得)；氟奮乃靜(可由Apothecon, Copley, Schering， Teva和American Pharmaceutical Partners, Pasadena以商品名PROLIXIN 購 得)；氟奮乃靜癸酸酯(可以商品名PROLIXIN decanoate⑧購得)；氟奮乃靜庚 酸酯(可以商品名PROLIXIN⑧購得)；氟奮乃靜鹽酸鹽(可以商品名 PROLIXIN⑧購得)；替沃噻噸(可由Pfizer以商品名NAVANE⑧購得)；替沃 p塞噸鹽酸鹽(可以商品名NAVANE⑧購得)；三氟拉嗪(10-[3-(4-曱基-l-哌嗪基)丙基]-2-(三氟曱基)吩噻嗪二鹽酸鹽，可由SmithKlien Beckman以商品名 STELAZINE⑧購得；奮乃靜(可由Schering以商品名TRILAFON⑧購得)；奮 乃靜和阿米替林鹽酸鹽(可以商品名ETRAFON TRILAFON⑧購得)；硫利噠 漆(可由Novartis, Roxane， HiTech, Teva和Alpharma以商品名MELLARIL 購得)；嗎茚酮(可由Endo以商品名MOBAN⑧購得)；嗎茚酮鹽酸鹽(可以商 品名MOBAN⑧購得)；洛沙平(可由Watson以商品名LOXITANE⑧購得)； 洛沙平鹽酸鹽(可以商品名LOXITANE⑧購得)；以及琥珀酸洛沙平(可以商品 名LOXITANE⑧購得)。此外，還可以使用苯哌利多(Glianimon⑧)、培拉噪 (Taxilan⑧)或美哌隆(Eunerpan⑧)。其它合適的抗精神病藥物包括丙溱(以商品名SPARINE⑧購得)，三氟美 口秦(以商品名VESPRIN⑧購得)，氯普噻噸(以商品名TARACTAN⑧購得)，氟 哌利多(以商品名INAPSINE⑧購得)，醋奮乃靜(以商品名TINDAL⑧購得)， 丙氯拉。秦(以商品名COMPAZINE 購得)，曱氧異丁 。秦(以商品名 NOZINAN⑧購得)，哌泊塞口秦(以商品名PIPOTRIL⑧購得)，伊潘立酮，匹莫 齊特和氟哌噻噸。通過商品名列于上面的抗精神病藥物也可從其它供應商議圖同的商品 名購得。在本發明的另一方面，合適的抗精神疾病藥包括奧氮平、利培酮、喹 爿5克平、阿立哌唑、氟哌啶醇、氯氮平、齊拉西酮、他奈坦和奧沙奈坦。可用于本發明的治療中的情緒穩定劑包括鋰、鈉丙戊酸鹽/丙戊酸/雙丙 戊酸鹽(divalproex)、卡馬西平、拉莫三嗪、加巴噴丁、托吡酯、奧卡西平和 蓬加賓。可用于本發明的治療中的抗抑郁藥包括血清素拮抗劑、CRF-1拮抗劑、 Cox-2抑制劑/SSRI雙重拮抗劑；多巴胺/去曱腎上腺素/血清素三重再攝取抑 制劑；NK1拮抗劑；NK1和NK2雙重拮抗劑；NK1/SSRI雙重拮抗劑；NK2 拮抗劑；血清素激動劑(如異育亨賓堿、育亨賓和曱氧氯普胺)；血清素再攝 取抑制劑(如西酞普蘭、依他普侖、氟西汀、氟伏沙明、非莫西汀、吲達品、 齊美定、帕羅西汀和舍曲林)；雙重血清素/去曱腎上腺素再攝取抑制劑(如 文拉法辛、瑞波西汀、度洛西汀和米那普侖)；去曱腎上腺素再攝取抑制劑(如 瑞波西汀)；三環抗抑郁藥(如阿米替林、氯米帕林、丙米嗪、馬普替林、去 曱替林和三曱丙咪溱)；單胺氧化酶抑制劑(如異卡波肼、嗎氯貝胺、苯乙肼和反苯環丙胺)；5HT3拮抗劑(如奧坦西隆和格拉司瓊)；和其它的(如安非他 酮、阿米庚酸、文達法辛(mdafaxine)、米安舍林、米爾塔扎平、萘法唑酮和 曲唑酮)。可用于本發明的治療中的抗焦慮藥包括Vlb拮抗劑、5HT7拮抗劑和苯 并二氮雜萆類如阿普唑侖和勞拉西泮。(如苯脫品、二環己丙醇、丙環定和苯海索)，抗組胺藥(如苯海拉明)和多巴 胺能藥(如金剛烷胺)。可用于本發明的治療中的認知增強劑包括實例膽堿酯酶抑制劑(如他 克林、多奈哌齊、利伐斯的明和加蘭他敏)，H3拮抗劑和毒蕈石威Mi激動劑(如 西維美林)。典型的抗精神病藥物，如氯氮平、奧氮平、利培酮、喹^琉平、阿立哌唑、 齊拉西酮或氨磺必利。典型的抗精神病藥物，如氯丙嗪、硫利達嗪、美索達嗪、氟非那嗪、奮乃 靜、丙氯拉n秦、三氟拉漆、替沃噻噸(thiothixine)、氟口底，定醇、三氟美。秦、 匹莫齊特、氟哌利多、氯普噻噸、嗎茚酮或洛沙平。在另 一個實施方案中，用于與本發明的化合物組合使用的活性成分為 情緒穩定劑，如鋰、鈉丙戊酸鹽/丙戊酸/雙丙戊酸鹽、卡馬西平、拉莫三嗪、 加巴噴丁、托吡酯、奧卡西平或噻加賓。在另 一個實施方案中，用于與本發明的化合物組合使用的活性成分為抗抑郁藥，如血清素激動劑(如異育亨賓堿、育亨賓或曱氧氯普胺)；血清素 再攝取抑制劑(如西酞普蘭、依他普侖、氟西汀、氟伏沙明、非莫西汀、吲達品、齊美定、帕羅西汀或舍曲林)；雙重血清素/去曱腎上腺素再攝取抑制劑(如文拉法辛、瑞波西汀、度洛西汀或米那普侖)；去曱腎上腺素再攝取抑 制劑(如瑞波西汀)；三環抗抑郁藥(如阿米替林、氯米帕林、丙米嗪、馬普 替林、去曱替林或三甲丙咪嗪)；單胺氧化酶抑制劑(如異卡波肼、嗎氯貝胺、 苯乙肼或反苯環丙胺)；或其它的(如安非他酮、阿米庚酸、文達法辛、米安 舍林、米爾塔扎平、萘法唑酮或曲唑酮)。在另一個實施方案中，用于與本發明的化合物組合使用的活性成分為抗焦慮藥，如苯并二氮雜革如阿普唑侖或勞拉西泮。為了在醫藥中使用，本發明的化合物通常以標準藥物組合物給藥。因 此，在另一方面本發明提供藥物組合物，其包含如上所述的式(I)化合物或 其鹽或溶劑合物以及可藥用載體。該藥物組合物可在治療上述任何疾病中使用。式(I)化合物可以通過任何方便的途徑給藥，例如，口服、非腸道(如靜 脈內)、口含(buccal)、舌下、鼻內、直腸或者經皮給藥，相應地上述藥物組 合物亦是如此。如上所述的式(I)化合物或其鹽或溶劑合物，當其通過口服很有效，可 被配制成液體或固體形式，例如糖漿劑、混懸劑或乳劑、片劑、膠嚢劑和 錠劑。液體制劑通常由化合物或鹽或溶劑合物的懸浮液或溶液在合適的載體中組成，適宜的液體載體例如含水溶劑如水、乙醇或甘油，或非水i容劑如聚乙二醇或油。所述制劑還可以含有助懸劑、防腐劑、調味劑或著色劑。制備。這類載體的實例包括硬脂酸鎂、淀粉、乳糖、蔗糖和纖維素。 膠嚢劑形式的組合物可以采用常規包嚢方法制備。例如，可以使用常規載體制備得到含有活性成分的小球后，將其填入硬明膠膠嚢中；或者可以使用任何適合的藥物載體例如含水樹膠、纖維素、硅酸鹽或油類制備得 到分散體或混懸體后，將其填入軟明膠膠嚢中。典型的非腸道組合物由化合物或鹽或溶劑合物在無菌含水載體或非腸 道用油類中的溶液或懸浮液組成，這類載體或油類例如聚乙二醇、聚乙烯 吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油。或者，這種溶液可以凍干后，在給藥之前用適當的溶劑重新配制(reconstituted)。用于鼻內給藥的組合物通常可以配制成氣霧劑、滴劑、凝膠劑和粉劑 形式。氣霧劑通常含有活性物質在可藥用含水或非水溶劑中的溶液或細懸 浮液，同時它們通常以無菌的單劑量或多劑量保存在密閉容器中，所述密 閉容器可以采取藥筒形式，或者采取重新用霧化裝置填充使用的形式。或 者，所述密閉容器可以為單一分配裝置，例如單劑量鼻內吸入劑或裝備有 計量閥的氣霧劑分配器， 一旦容器中的內含物耗盡后，這種分配器可以扔 掉。如果所述劑型包括氣霧劑分配器的話，則其中可以含有可以是壓縮氣體例如壓縮空氣的推進劑，或者有機推進劑，例如氟氯烴。所述氣霧劑劑 型還可以采取泵噴霧器形式。適合口含或舌下給藥的組合物包括片劑、錠劑和軟錠劑，其中活性成 分用載體例如糖和阿拉伯樹膠、黃芪膠、或明膠和甘油配制。用于直腸給藥的組合物通常為含有常規栓劑基質例如可可脂的栓劑形式。適合經皮給藥的組合物包括軟膏劑、凝膠劑和貼劑。所述組合物適合 為例如片劑、膠嚢劑或安瓿的單位劑型。口服給藥用的各個劑量單位包含如l-250毫克(以及腸胃外給藥的各個 劑量單位包含如0.1-25毫克)作為游離堿計算的式(I)化合物或其鹽。本發明的化合物通常可以通過每日給藥方案進行給藥(對于成人患者而 言)，例如按照游離堿計算，口服劑量為l mg-500mg，如10mg-400mg，如 10mg-250 mg，或者靜脈、舌下、或肌內劑量為O.1-100 mg,如0.1mg-50mg， 如l-25mg的式(I)化合物或其鹽，所迷化合物每天給藥l-4次。這些化合物適 合施用持續 一 定時間的連續療法，例如 一 周或更長時間。用于本發明輔助治療的抗精神病藥物組分也可酌情用^^或酸形式給 藥，或者合適時，用鹽或其它衍生物形式給藥。這里所描述的抗精神病藥 物或它們的鹽或衍生物的所有溶劑合物和所有選擇性的物理形態包括但不 限于選擇性的晶形、無定形和多晶型物，其也在本發明的范圍內。在使用 抗精神病藥物情況下，例如，該晶型或衍生物是那些得到批準的包括上述 的那些治療性給藥如單藥治療，但這里所有引用的抗精神病藥物包括其全 部鹽或其它衍生物，以及其溶劑合物和選擇性的物理形態。根據本發明用于輔助治療性給藥的式(I)化合物或其鹽或溶劑合物和該 抗精神病藥物或它們的鹽、衍生物或溶劑合物可以以純的形式各自給藥， 但各自組分，例如，配制為任何合適藥學上可接受和有效的組合物，其在 體內提供各自成分的有效水平。各個組分最合適的藥物組合物的選擇在本 領域技術人員掌握之中，各個組分可以是相同或不同的形式。合適的制劑 包括但不局限于片劑、膠嚢劑、粉劑、顆粒劑、錠劑、栓劑、可重構的粉 劑或液體制劑如口服或無菌的非經腸溶液或懸浮液。根據本發明，為了同時給藥式(I)化合物和抗精神病藥物的組合的組合 物，式(I)化合物或其鹽或溶劑合物和抗精神病藥物和它們的鹽、衍生物或溶劑合物可以以純的形式一起給藥，例如，但是組合的組分可被配制為任 何合適藥學上可接受和有效的組合物，其提供體內各自成分的有效水平。 各個組分最合適的藥物組合物的選擇在本領域技術人員掌握之中。合適的 制劑包括但不局限于片劑、舌下片、口含組合物、膠嚢劑、粉劑、顆粒劑、 錠劑、栓劑、可重構的粉劑或液體制劑如口服或無菌的非經腸溶液或懸浮 液。為了得到輔助性給藥的相容性，各種組分的組合物或組分的組合是如 單劑量的形式。術語"治療"包含預防，這里適于相關病癥。生物試-驗方法在M,受體上進行FURP試驗以測定激動/拮抗效力本發明化合物在功能性測試中表征，其中使用FLIRP(熒光成像板讀數 器)技術，在穩定表達人毒蕈堿受體的CHO細胞中測定它們的活化胞內鈣通 路的能力。簡言之，將CHO-Ml細胞置于板(20,000/孔)中，并在37。C下生長 過夜。除去培養基，根據廠商說明書加入含有FUPR Calcium 3染料 (Molecular Devices Co., Sunnyvale, CA)的30uL負載緩沖液。在37。C下培養 45-60分鐘后，向FLIPR儀器上的各孔加入含測試化合物的10 n L測試緩沖 液。監測鈣響應以測定激動作用。然后將板再培養10-15分鐘，加入含乙酰 膽堿的10 m l測試緩沖液。然后再監測鉤響應以測定化合物對乙酰膽堿的拮 抗作用。對每個化合物繪制在Ml受體上激動和拮抗作用的濃度-響應曲線 圖。結果輸入ActivityBase數據分析序組(ID Business Solution Inc., Parsippany， NJ)，通過非線性曲線擬合分析曲線，計算出最終的pEC50/pIC50。在Mi受體上進行FLIRP試驗以測定激動劑內在活性為了測定M1激動劑化合物的內在活性(intrinsic activity),在短暫表達人 毒蕈堿M1受體的U20S細胞上進行FLIPR試驗以表征本發明的化合物。簡言 之，以2xl0eV毫升細胞懸液具有0.1。/。病毒/細胞比率(v/v),將U20S細胞用 Ml BacMam病毒轉導。通過功能滴定，在獨立的實驗中測定達到最佳測定 部分激動劑的內在活性的病毒與細胞的比率。在懸浮液中與病毒混合后， 將細胞置于板(10,000/孔)中，并在37。C下生長過夜。次日用如上所述對于CH0-M1細胞同樣的試驗方案來進行FLIRP試驗。結果輸入ActivityBase數據 分析組，通過非線性曲線擬合分析曲線，計算最終的pEC50值。以在相同化 合物板上通過加入乙酰膽堿誘導的最大FLIRP響應作為對照的百分比，計算 激動劑化合物內在活性，并轉化成0-l之間的分數。Ames, R S; Fornwald, J A; Nuthulaganti， P; Trill, J J; Foley, J J; Buckley, P T; Kost, T A; Wu, Z and Romanos, M A. (2004) Use of BacMam recombinant baculoviruses to support G protein-coupled receptor drug discovery. Receptors and Channels 10 (3-4): 99-109本發明實施例的化合物在毒蕈堿Ml受體上pEC50 〉 6.0,其內在活性>0.5。在MM受體上進行FLIRP試驗以測定受體亞型的選擇性 為了測定本發明化合物對于其它毒蕈堿受體亞型的選擇性，在FLIRP試 驗中，用穩定表達人毒蕈堿受體M2， M3， M4和M5的CHO細胞中來表征化 合物。在M2和M4受體的情況下，嵌合G-蛋白Gqi5共表達以將受體偶聯至鈣 信號通路。筒言之，將細胞置于板(20,000/孔)中，在37。C下生長過夜。次日 用如上所述的對于CHO-Ml細胞同樣的實驗方案來進行FLIRP實驗。實驗結 果輸入ActivityBase數據分析組，通過非線性曲線擬合分析曲線，計算出最 終的pEC50/pIC50。本發明實施例的化合物對于M1受體的選擇性要強于M2、 M3、 M4和 M5受體，其典型的選擇性(pEC50的比值)》10-倍，在某些情況下>100倍。本發明可以由以下非限制性實例進一步說明。MDAP意指質"i普沖企測自動纟屯孑匕(mass-directed automated purification), <吏 用反相色i普法，在C-18固定相上，用乙腈/水/0.1%曱酸洗脫。 SCX意指由Varian提供的石黃酸離子交換樹脂。除非另外說明(例如氫化反應)，所有的反應在氬氣或可在氬氣氛下進行。描述l. 2-氟-6-碘-4-曱基苯胺(Dl)<formula>formula see original document page 46</formula>將2-氟-4-甲基苯胺(1.0克，8毫摩爾)(購自Avocado、 Lancaster或Aldrich) 于冰乙酸(10毫升)中的溶液用乙酸鈉三水合物(2.2克，16毫摩爾)處理，然后 用一氯化碘(1.3克)處理。在室溫下30分鐘后，加入碳酸氬鈉/亞硫酸鈉水溶 液和乙醚，干燥(MgS04)有機相，蒸發并在硅膠上色譜分離，使用0-30%乙 酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到標題化合物370毫克。描述2. l-氟-3-碘-2-異氰酸基(isocyanoto)-5-曱基苯(D2)將2-氟-6-碘-4-曱基苯胺(Dl)(370毫克，1.5毫摩爾)、三光氣(150毫克， 0.05毫摩爾)和二-惡烷(3毫升)的混合物加熱回流l小時15分鐘，然后冷卻并蒸 發，得到粗標題化合物。描述3. 4-({[(2-氟-6-碘-4-曱基苯基)氨基羰基}氨基)-1-哌啶羧酸1，1-二 甲基乙基酯(D3)將描述D2中的l-氟-3-碘-2-異氰酸基-5-曱基苯粗產物、4-氨基-l-N-Boc 哌啶(200毫克，1毫摩爾)和二氯曱烷(3毫升)的混合物在室溫下攪拌1小時， 然后直接用硅膠色譜純化，使用0-10%甲醇的二氯曱烷溶液洗脫。進一步用 MDAP(質語檢測自動純化)純化，得到標題化合物300毫克。描述4. 4-(4-氟-6-甲基-2-氧代-2，3-二氫-lH-苯并咪唑-l-基)-l-哌啶羧酸1，l-二曱基乙基酯(D4)在氬氣氛中，將二嗜烷(3毫升)、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化釔(10% 摩爾，0.0623毫摩爾， x50毫克)、NatBuO(2當量，1.26毫摩爾，121毫克) 的混合物在室溫下超聲IO分鐘，在室溫下加入4-({[(2-氟-6-碘-4-曱基苯基) 氨基]羰基)氨基)-l-哌啶羧酸l，l-二曱基乙基酯(D3)(1當量，0.623毫摩爾，300 毫克)，在80。C下回流該混合物過夜。冷卻反應混合物到室溫，倒入NH4C1(飽 和溶液)，用乙酸乙酯重復萃取得到的水溶液；合并有機物，Na2S04干燥， 過濾并蒸發溶劑，得到粗化合物(250毫克)，用MDAP純化，得到標題化合 物，30毫克，11%。丄H NMR S (DMSO, 400 MHz) 1.44 (9H， s), 1.68 (2H， d寬峰)，2.20 (2H, dddd), 2.32 (3H， s)， 2.85 (2H, s寬峰)，4.05 (2H, m寬峰)，4.30 (1H, m寬峰)， 6.72 (m， d)， 6.90 (1H， s)， 11.3 (1H， s寬峰)。描述4a.放大步驟4-(4-氟-6-曱基-2-氧代-2，3-二氫-111-苯并咪唑-1-基)-l-哌啶羧酸l，l-二甲基乙基酯(D")曱氧基-二亞千基丙酮)釔(0)(6%摩爾，1.1毫摩爾，0.9克)、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(6%摩爾，0.9克)、NatBuO(2當量， 36亳摩爾， 3.5克)溶于二^烷(40毫升)中，該體系用氬氣除氣。該混合物在 室溫下攪拌15分鐘，在室溫下加入4-({[(2-溴-6-氟-4-甲基苯基)氨基]羰基}氨 基)-l-哌啶羧酸l,l-二曱基乙基酯(D32) (7.7克，17.9毫摩爾)，將混合物在80 。C加熱1.5小時，然后再加熱至100。C另外2小時；然后冷卻混合物至室溫， 用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌得到的有機相。Na2S04干燥有機物，過 濾并蒸發溶劑得到粗產物，其用色譜(乙酸乙酯-正己烷)純化，得到淺灰色 固體的標題化合物，4.3克，70%， M+-H = 348。
描述5. 4-氟-6-甲基-l-(4-哌啶基)-l，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸鹽
<formula>formula see original document page 48</formula> D5
在室溫下，將4-(4-氟-6-曱基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1 -基)-1 -哌啶 羧酸1,1-二曱基乙基酯D4 (0.072毫摩爾，25毫克)溶于二氯曱烷(5毫升)中， 用HCl(3ml， 4M的二^烷溶液)處理；該混合物在室溫下攪拌2小時。蒸發溶 劑，得到為單鹽酸鹽的標題化合物，M++H = 250。
描述5a.放大步驟4-氟-6-曱基-l-(4-哌啶基)-l，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸鹽(D5a)
<formula>formula see original document page 48</formula> D5a
在室溫下，將4-(4-氟-6-曱基-2-氧代-2，3-二氫-1 H-苯并咪唑-1 -基)-1 -哌啶羧酸l,l-二曱基乙基酯( 12.3毫摩爾，4.3克)(D4a)溶于二氯曱烷/曱醇(50毫升 /20毫升)中，并用HC1(10當量，0.123摩爾，~30ml, 4M的二嗜烷溶液)處理； 該混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發溶劑，用乙醚研磨得到的固體，得到單 鹽酸鹽的標題化合物(3.5克，約12.3毫摩爾棕色固體)，M++H = 250。
描述6. l-溴-5-氯-3-氟-2-異氰酸基苯(D6)
將2-溴-4-氯-6-氟苯胺(5毫摩爾，L125克)、二(三氯曱基)碳酸酯(1.7毫摩 爾，0.50克)和二-惡烷(10毫升)混合，并將該混合物在100。C加熱15分鐘；然 后冷卻混合物至室溫，過濾。濃縮濾液，得到含有標題化合物的產物混合 物(2.2克)，M++MeO=283(LC-MS,在曱醇中進行)。
描述7. 4-({[(2-溴-4-氯-6-氟苯基)氨基羰基}氨基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲 基乙基酯(D7)
將l-溴-5-氯-3-氟-2-異氰酸基苯(D6) (4.4毫摩爾，1.1克)和4-氨基-1-哌啶 羧酸l,l-二曱基乙基酯(l當量，4.4毫摩爾，0.88克)混合。在室溫下經l小時 將二氯曱烷(5毫升)加入到混合物中。在室溫下經1小時加入THF(5"1)。隨 后蒸發溶劑，用色譜純化所得到的粗產物，得到標題化合物0.6克，30%。
iH雨R(畫SO， 400 MHz) 1.26 (2H, m)， 1.39 (9H, s), 1.77 (2H， dd), 2.86 (2H, s寬峰)，3.60 (1H, m)， 4.03 (2H, d)， 6.48 (1H， d), 7.59 (1H， dd)， 7.65 (1H， t), 7.78 (1H， s)。
描述8. 4-(6-氯-4-氟-2-氧代-2，3-二氫-lH-苯并咪唑-l-基)-l-哌啶羧酸1，l-二曱基乙基酯(D8)
D8
在氬氣氛中，將4-({[(2-溴-4-氯-6-氟苯基)氨基]羰基}氨基)-1-哌啶羧酸 1，l-二曱基乙基酯(D7)(1.09毫摩爾,0.493克)、1,4-二嗜烷(4.4毫升)、Pd2dba3 (0.05當量，0.054毫摩爾，50毫克)、BINAP (0.055當量，0.059毫摩爾，37 毫克)、NatBuO(1.5當量，1.63毫摩爾，157毫克)混合，并在氬氣氛中在80 。C加熱4天。冷卻反應混合物至室溫，用水中止，用乙酸乙酯萃取得到的水 溶液。蒸發溶劑并用MDAP純化粗產物。收集級分并蒸發溶劑，得到標題化 合物，15毫克，3%， M+-H= 368。 .
描述9. 6-氯-4-氟-l-(4-哌啶基)-l，3-二氬-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸鹽(D9)
F
在室溫下，將4-(6-氯-4-氟-2-氧代-2,3-二氫-lH-苯并咪唑-l-基)-l-哌啶羧 酸1,1-二曱基乙基酯(D8)(0.203毫摩爾，75毫克)和HC1 (233微升，4M的二嚅 烷溶液)混合，并攪拌2小時。蒸發溶劑，得到完全轉化的單鹽酸鹽標題化合 物，M++H = 270。
描述IO. 4-硝基_3，5-二氟苯酚(010)在0。C下，用硝酸(70%, 0.7毫升，10毫摩爾)處理3，5-二氟苯酚(1.3克， 10毫摩爾)在二氯曱烷(50毫升)中的溶液。移去冷卻浴，30分鐘后在室溫下 用水洗滌該溶液，然后用MgS04干燥、過濾并蒸發。用硅膠層析法純化該 產物，使用20-50%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到標題化合物，440毫克。
'H NMR S (DMSO， 400 MHz): 6.7 (2H， d)和11.8 (1H, bs)。
描述ll. 4-硝基-3，5-二氟苯曱醚(D11)
在室溫下，將4-硝基-3，5-二氟笨酚(D10)(M0毫克，2.5毫摩爾)、碳酸鉀 (600毫克，4.6毫摩爾)、碘曱烷(1毫升)和二曱基曱酰胺(5毫升)攪拌過夜，然 后加入乙酸乙酯和水，用水洗滌該溶液，然后用MgS04干燥、過濾并蒸發， 得到淺棕色油狀的標題化合物，370毫克。
'H麗RS(DMSO， 400 MHz): 3.9 (3H， s)和7.1 (2H， d)。
描述12. 4-[(2-硝基-3-氟-5-甲氧基苯基)氨基H-哌啶羧酸l，l-二曱基乙 基酯(D12)<formula>formula see original document page 52</formula>在室溫下，將4-硝基-3，5-二氟苯曱醚(011) (W0毫克，2毫摩爾)溶于干 燥的二曱基曱酰胺(3毫升)和二異丙基乙胺(0.4毫升)中，然后加入4-氨基-1-哌啶羧酸l，l-二曱基乙基酯(400毫克，2毫摩爾)。在室溫下攪拌該混合物18 小時，然后冷卻至室溫，加入水和乙酸乙酯。用MgS04干燥有機層、過濾 和蒸發，從乙醚結晶殘余物，得到標題化合物，380毫克，M+-H = 368。
描述13a. 4-[(2-氨基-3-氟-5-甲氧基苯基)氨基-l-哌啶羧酸l，l-二曱基 乙基酯(D13a)
F D13a
在室溫下，將4-[(2-硝基-3-氟-5-曱氧苯基)氨基]-l-哌啶羧酸l，l-二曱基乙 基酯(D12)(380毫克，1毫摩爾)溶于乙醇(10毫升),加入Raney鎳(l毫升，50% 水性懸浮液)；加熱該混合物至40。C，滴加一水合肼(0.5毫升)。30多分鐘后， 冷卻反應混合物至室溫、濾過硅藻土并蒸發溶劑。該產物用硅膠色諮純化， 使用20-50%乙酸乙酯的己烷洗脫，得到標題化合物，250毫克。M+-H = 340。
描述13b. 4-(4-氟-6-曱氧基-2-氧代-2，3-二氫-lH-苯并咪唑-l-基)-l-哌啶羧酸l，l-二曱基乙基酯(D13b)F D13b在50。C下，將4-[(2-氨基-3-氟-5-曱氧基苯基)氨基]-1-哌啶羧酸1,1-二曱 基乙基酯(D13a) (230毫克，0.7毫摩爾)、羰基二咪唑(150毫克，l.O毫摩爾) 和四氫呋喃(6毫升)的混合物加熱1小時，然后在二氯曱烷和水之間分配。有 機層用硅膠色i普純化，使用含有0.2M氨的0至10%曱醇的二氯曱烷溶液洗 脫，得到白色晶體的標題化合物，120毫克，47%。 M+-H- 364。描述14. 4-氟-6-曱氧基-l-(4-哌啶基)-l，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸 鹽(D14)H在室溫下，將4-(4-氟-6-曱氧基-2-氧代-2,3-二氫-111-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶羧酸l，l-二曱基乙基酯(D13b) (120毫克，0.33毫摩爾)溶于曱醇(2毫升) 和二氯曱烷(l毫升)中，并用HC1(1毫升，4M的二喁烷溶液)處理。混合物在 室溫下攪拌4小時，然后蒸發，得到標題化合物，IOO毫克。M+-H = 266。描述l5. :2-(H二氟4-硝基苯基)丙二酸二乙酯(D15)<formula>formula see original document page 54</formula>在0。C下，向丙二酸二乙酯(5.1克，32毫摩爾)在N-曱基吡咯烷酮(50ml) 的溶液中加入氫化鈉(1.6克x 60%于油中)，然后在20。C下加入2,3，4-三氟硝 基苯(5.4克，31毫摩爾)在N-曱基吡咯烷酮(10ml)的溶液。在室溫下2小時后， 將反應倒入氯化銨水溶液中，用乙酸乙酯萃取。(MgS04)干燥、蒸發，產物 的10%樣品層析純化(20克硅膠，使用0-25%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫)，得 到0.5克的標題化合物和2-(2，3-二氟-6-硝基苯基)丙二酸二乙酯的1:1混合物， 其直接用于D16。<formula>formula see original document page 54</formula>'HNMR 5 (DMSO， 400 MHz): 1.2 (6H， m)， 4.2 (4H, m)， 5.45和5.6 (1H, 2 s), 7.5和7.8 (1H, 2 m), 8.1 (1H, m)。描述16. 2，3-二氟-4-硝基苯基乙酸(D16)將2-(2，3-二氟-4-硝基笨基)丙二酸二乙酯和2-(2,3-二氟-6-硝基苯基)丙二 酸二乙酯(D15)(0.5克)的混合物與11M鹽酸(5毫升)力。熱回流過夜，然后蒸發， 得到320毫克的標題化合物(淺黃色的固體)與2，3-二氟-6-硝基苯乙酸的1:1混 合物。M:C02H= 172。描述17. 2，3-二氟-4-硝基曱苯(D17)<formula>formula see original document page 54</formula>將2,3-二氟-4-硝基苯基乙酸和2,3-二氟-6-硝基苯基乙酸(D16)溶于二曱 基曱酰胺(100毫升)中并加入碳酸鉀(8.5)。在50。C下攪拌30分鐘后，將冷卻 的溶液在鹽酸溶液和己烷之間分配。(MgS04)干燥、蒸發，層析(70克硅膠 膠柱，使用0-5%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫)，得到3.2克的標題化合物和2,3-二氟-6-硝基曱苯的3:1混合物。NMR S (DMSO, 400 MHz): 2,4和2.5 (3H， m), 7.3和7.6 (1H， 2 m)， 7.9(1H， m)。描述18. 2，3-二氟-4-曱基苯胺(D18)將從D 17的2，3-二氟-4-氨基曱苯和2,3-二氟-6-賄基甲苯混合物(3.2克，18 毫摩爾)溶于乙醇(50毫升)中，并加入Raney鎳(5毫升x 50%水懸浮液)。混合 物加熱至40。C，經30分鐘分批加入水合肼(3.7毫升，74毫摩爾)。在40。C下加 熱l小時后，冷卻混合物、過濾和蒸發，殘余物在pH9下在二氯曱烷和水之 間分配。干燥(MgS04)、蒸發，層析(使用0-25%乙酸乙酯的己烷溶液)，得 到240mg的標題化合物。'H麗R S (DMSO， 400 MHz): 2.5 (3H, m), 5.2 (2H， bs)， 6.4 (1H, m), 6.7 (1H, m)。描述19. 2,3-二氟-6-碘-4-甲基苯胺(019)用乙酸鈉三水合物(440毫克，3.2毫摩爾)處理2，3-二氟-4-曱基苯胺(D18) (240毫克，1.7毫摩爾)于冰醋酸(2毫升)中的溶液，然后用一氯化碘。00毫克，1.8毫摩爾)處理。在室溫下30分鐘后，加入碳酸氬鈉/亞^L酸鈉溶液和乙醚，干燥(MgS04)有機相并蒸發，得到暗紅膠狀的標題化合物(72%)， 330毫克。 'H NMR 5 (DMSO, 400 MHz): 2.1 (3H， s), 5.2 (2H， bs)， 7.3 (1H， d)。描述20. 2，3-二氟-6-碘-4-曱基苯基異氰酸酯(020)將2,3-二氟-6-碘-4-曱基苯胺(D19) (330毫克，1.2毫摩爾)、三光氣(150 毫克，0.5毫摩爾)和二^惡烷(5毫升)的混合物在100!:加熱5分鐘，然后冷卻 并蒸發，得到粗產物標題化合物，其直接用于下一步。描述21. 4-({[(2，3-二氟-6-碘-4-甲基苯基)氨基羰基}氨基)-1-哌啶羧酸 1，l-二甲基乙基酯(D21)將粗產物2,3-二氟-6-硤-4-曱基苯基異氰酸酯(D20)、 4-氨基-l-N-Boc哌啶 (480毫克)和二氯曱烷(毫升)的混合物在室溫下攪拌18小時，然后蒸發，并直 接在20克硅膠上層析純化，使用10-50%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到標 題化合物，300毫克。M:H=494。描述22. 4-(4，5-二氟-6-甲基-2-氧代-2，3-二氫-lH-苯并咪唑-l-基)-l-哌 啶羧酸l，l-二曱基乙基酯(D22)<formula>formula see original document page 57</formula>將4-({[(2，3-二氟-6-碘-4-曱基苯基)氨基]羰基}氨基)-1-哌咬羧酸1，1-二曱 基乙基酯(D21)溶于1毫升二嚅烷中。在氬氣氛中，將l，4-二嚅烷(3毫升)、 Pd2dba3(35毫克，0.4毫摩爾)、NatBuO(120毫克，1.20毫摩爾)和l，l'-雙(二苯 基膦)二茂鐵(21毫克，0.4毫摩爾)的混合物在室溫下攪拌10分鐘，然后加入 4-({[(2,3-二氟-6-碘-4-曱基苯基)氨基]羰基}氨基)-1-哌啶羧酸1,1-二曱基乙基 酯D21(300毫克)，并在80。C下加熱混合物2小時。冷卻反應混合物至室溫， 用NH4C1(飽和溶液)中止，用乙酸乙酯萃取、千燥(MgS04)、蒸發，從乙醚 結晶，得到150毫克的標題化合物。NT-H=366。描述23. 4，5-二氟-6-甲基-l-(4-哌啶基)-l，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸 鹽(D23)h D23在室溫下，將4-(4，5-二氟-6-甲基-2-氧代-2,3-二氫-lH-苯并咪唑-l-基)-l-哌啶羧酸1,1-二曱基乙基酯(D22)(150毫克，0.4毫摩爾)溶于二氯曱烷(5毫升) 中，并用HC1的二"惡烷(1毫升x4M)溶液處理4小時。然后蒸發溶劑，得到標 題化合物，120毫克。M++H = 268。描述24. 5-溴-l，3-二氟-2-硝基苯(D24)F D24向在65。C下攪拌的高硼酸鈉四水合物(1.78毫摩爾，0.27克)于10毫升乙 酸中的懸浮液中，經l小時滴力口(4-溴-2,6-二氟苯基)胺(1.78毫摩爾，0.42克, l當量)于5毫升乙酸中的溶液。將反應在65。C下加熱3天。之后再加入高硼酸 鈉四水合物(2當量，3.56毫摩爾，0.54克)。3小時后，再次加入高硼酸鈉四 水合物(l當量，1.78毫摩爾，0.27克)。再次加入高硼酸鈉四水合物(3當量， 5.34毫摩爾，0.81克)。然后在70。C回流和氬氣保護下讓反應過夜。然后冷卻 溶液至室溫，將其倒入水上并用乙酸乙酯(2x)萃取。用水和鹽水洗滌合并 的有機物。有機物用MgS04干燥、過濾并在減壓下除去有機溶劑，得到粗 制品，其用硅膠層析(乙酸乙酯-4%正己烷96%)純化，得到標題化合物，0.29 克，68%。NMR S (d6DMSO, 400MHz): 7.964 (2H, d)。 描述25. 5-環丙基-l，3-二氟-2-硝基苯(D25)F D25將5-溴-l，3-二氟-2-硝基苯(D24, 560毫克，2.35毫摩爾)、環丙基硼酸(l 當量，2.35毫摩爾，0.2克)、K3P04(3當量，7.1毫摩爾，1.50克)、NaBr(l當 量，2.35毫摩爾，0.24克)和Pd(PPh3)4 (280毫克)加入到3毫升無水甲苯中，該 混合物在160。C下用微波加熱40分鐘。然后將混合物倒入水(10毫升)中，并 用乙酸乙酯(3 x20毫升)萃取。合并的有機物用MgS04干燥、過濾并蒸發溶 劑，得到660毫克棕色粗產品，其用硅膠層析法(5-20%乙醚-40-60°石油醚) 純化該產品，得到黃色油狀的標題化合物，300毫克，64%。NMR S (d6DMSO, 400MHz): 1.37 (2H， m), 1.60 (2H， m)， 2.55 (1H， m),7.71 (2H， d)。描述26. 4-[(5-環丙基-3-氟-2-硝基苯基)氨基l-l-哌啶羧酸l，l-二曱基乙 基酯(D26)<formula>formula see original document page 59</formula>在室溫下，向4-氨基-l-哌啶羧酸U-二曱基乙基酯(l當量，1.51毫摩爾， 302毫克)在無水二曱基曱酰胺(10毫升)的溶液中加入二異丙基乙胺(1當量， 1.51毫摩爾，0.26毫升)和5-環丙基-l,3-二氟-2-硝基苯(D25,當量，1.51毫摩爾， 300毫克)，將該混合物在氬氣氛中于120。C下攪拌過夜。然后粗混合物冷卻 至室溫并倒在水(10毫升)中。用乙酸乙酯(3xl00毫升)萃取水溶液，合并有機 相，用水和鹽水交替地(5xlOO毫升)洗滌、Na2S04干燥、過濾并蒸發溶劑， 得到粗化合物，用層析法純化(30%乙酸乙酯-正己烷60%)，得到0.79毫摩爾 的標題化合物，300克，52%, M—-H = 378。描述27. 4-[(2-氨基-5-環丙基-3-氟苯基)氨基-l-哌啶羧酸l，l-二甲基乙 基酯(D27)D27將4-[(5-環丙基-3-氟-2-硝基苯基)氨基]-l-哌啶羧酸l,l-二曱基乙基酯 (D26, 0.8毫摩爾，300毫克)溶于甲醇(15毫升)中，通過THALIS H-CUBE裝 置(購自Asynt)使用鈀柱(palladium cartridge)將其還原。該方法得到280毫克 的標題化合物，完全轉化，M+-COOC(CH3)3= 250。描述28. 4-(6-環丙基-4-氟-2-氧代-2，3-二氫-lH-苯并咪唑-l-基)-1-哌啶 羧酸l，l-二甲基乙基酯(D28)在室溫下將4-[(2-氨基-5-環丙基-3-氟苯基)氨基]-l-哌啶羧酸l,l-二甲基 乙基酯(D27， 0.80毫摩爾，280毫克)溶于4毫升四氫呋喃和CDI(l，l'-(氧代曱 烷二基)-雙-lH-咪峻，l,l'-(oxomethanediyl)bis-lH-imidazole) (2.5當量，2.0 毫摩爾，0.33克)中，將該混合物于氬氣氛中50。C下攪拌過夜。另外加入CDI(l 當量，0.13克，0.80毫摩爾)，再回流該混合物2小時。混合物冷卻至室溫， 蒸發溶劑得到粗化合物，層析(乙酸乙酯(50)-正己烷(50))純化，得到標題化 合物，102毫克，36%, M-H = 374。描述29. 6-環丙基-4-氟-l-(4-哌啶基)-l，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸 鹽(D29)在室溫下，將4-(6-環丙基-4-氟-2-氧代-2，3-二氫-111-苯并咪唑-1-基)-1-哌啶羧酸1,1-二甲基乙基酯(D28， 0.28毫摩爾，107毫克)溶于1毫升二氯甲烷 中，并用HC1(1毫升，4M 二-惡烷溶液)，該混合物在室溫下攪拌3小時。蒸 發溶劑，得到完全轉化的標題化合物，IOO毫克，0.32毫摩爾，M+ + H = 276。描述30. 4,5- 二氟-6-曱基-1-[1-(4-氰基四氫-2H-吡喃-4-基)-4-哌啶 基-l，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(D30)使用SCX將4,5-二氟-6-曱基-l-(4-哌啶基)-l，3-二氬-苯并咪唑-2-酮鹽酸 鹽(D23， 90毫克，0.3毫摩爾)轉化為游離堿，然后將其與四氫-4H-吡喃-4-酮(100毫克，1.2毫摩爾)、丙酮氰醇(100毫克，1.2毫摩爾)、硫酸鎂(0.33克) 和二甲基乙酰胺(l毫升)混合。將該混合物在緩慢的氬氣氣流下于60。C下攪 拌過夜，然后在水和二氯甲烷之間分配。干燥并蒸發，從乙醚中得到結晶 的標題化合物，70毫克。'H麗R 5 (DMSO, 400MHz): 1.6-1.8 (4H， m)， 2.1 - 2.4 (8H， m)， 2.3 (3H, d), 3.2-3.5 (4H， m)， 3.9 (1H， d), 4.2 (1H， m), 7.0 (1H, m)。描述31. 2-淡-6-氟-4-甲基苯胺(D31)在irC下于氬氣中，將4-甲基-2-氟苯胺(15克，0.12摩爾)于乙酸(120毫 升)中攪拌的溶液經20分鐘用固體N-溴代琥珀酰亞胺(24克，0.135摩爾)分批 處理，然后溫熱至室溫，并攪拌1小時。該反應混合物用水(500毫升)處理， 并用乙酸乙酯(2 x 300毫升)萃取。合并的萃取物用水(2 x 500毫升)，然后用 過量的10。/。的Na2CO3溶液(400毫升)洗滌。干燥(Na2S04)乙酸乙酯溶液，并在 減壓下濃縮，得到暗紅色油狀的標題化合物(24.0克，98%)。'H NMR S (CDC13,權MHz): 2.22 (3H, s)， 3.95 (2H, br s), 6.78 (1H, d)， 7.02 (1H， s)。描述32. 4-({[(2-溴-6-氟-4-曱基苯基)氨基]羰基}氨基)-1-哌啶羧酸1，1-二 曱基乙基酯(D32)在室溫下，將2-溴-6-氟-4-甲基苯胺(5.2克，25.5摩爾)(D31)溶于l,4-二^ 烷(40毫升)中，并加入二(三氯曱基)碳酸酯(9.3毫摩爾， 2.7克)，將該混合 物60。C加熱15分鐘，然后升至100。C另外15分鐘。然后將該混合物冷卻至室 溫、過濾和充分蒸發溶劑；將粗產品在二氯曱烷(40毫升)中重新溶解，在室 溫下非常緩慢地加入4-氨基-l-哌啶羧酸l,l-二曱基乙基酯(2當量，51毫摩 爾，~10.2克)。將該混合物在室溫下攪拌1.5小時，然后完全蒸發溶劑，然 后將粗產品在減壓下放置10分鐘；再次加入二氯曱烷，過濾混合物得到固 體，即第一批(5.2克)所需的產物；從有機濾液中蒸發溶劑，得到的混合物再 溶解在二氯曱烷中，并再次過濾，得到第二批(l克)所需的產物；從有機濾 液中蒸發溶劑，得到的混合物重新溶解在乙醚中，并再次過濾，用曱醇、 然后用乙醚洗滌，得到第三批(1.5克)所需的產物。合并三批產物，得到7.7克標題化合物，70%， M++H = 432。實施例la. 4-氟-6-曱基-l-[l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4-哌啶基H，3-二氬 -:2H-苯并咪唑-:2-酮鹽酸鹽(Ela)將4-氟-6-曱基-1 -(4陽哌啶基)-1 ，3- 二氫-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸鹽 (DS)(0.0 2毫摩爾，21毫克)溶于二氯曱烷(2毫升)和三乙胺(3當量，0.216毫 摩爾，30微升)中，加入四氫-4H-吡喃-4-酮(7當量，0.5毫摩爾，47微升),并 在室溫下攪拌混合物10分鐘；在室溫下加入三乙酰氧基硼氬化鈉(7當量，0.5 毫摩爾，106毫克)，然后將該混合物在室溫下攪拌過夜。用NaHC03(飽和溶 液)中止反應混合物，并用二氯曱烷稀釋；分離兩相，蒸發有機溶劑得到粗 制品。將得到的粗品溶于1,2-二氯乙烷(3毫升)和三乙胺(3當量，0216毫摩爾， 30微升)，再次加入四氫-4H-吡喃-4-酮(7當量，0.5毫摩爾，47微升)，將該混 合物在室溫下攪拌10分鐘；隨后在室溫下加入三乙酰氧基硼氫化鈉(7當量， 0.5毫摩爾，106毫克)，在室溫下攪拌混合物另外3小時。用NaHC03(飽和溶 液)中止反應混合物并用二氯甲烷稀釋；分離兩相，蒸發有機溶劑得到粗制 品，其用層析法(曱醇-NH3-二氯曱烷)純化，得到4-氟-6-曱基-l-[l-(四氫-2H-吡喃—4-基)-4-哌啶基]-l，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-S同，IO毫克，42%， M++H = 334，用1MHC1的乙醚溶液將其變為鹽酸鹽。!H NMR 5 (DMSO, 400 MHz,鹽酸鹽)1.74 (2H， m)， 1.91 (2H, d)， 2.03 (2H, d), 2.34 (3H, s), 2,80 (2H, q), 3.17 (3H, m), 3.34 (2H, m), 4.00 (2H, dd), 4.56(1H，m),6.75(lH,d), 7.31 (lH,s), 10.5 (1H，s寬峰)，11.35 (1H, s寬峰)； 剩下的^信號在譜圖中不能辨別。實施例lb.使用另一種方法的放大步驟4-氟-6-曱基-l-[l-(四氬-2H-吡 喃-4-基)-4-哌啶基]-1 ，3-二氫-211-苯并咪唑-2-酮游離堿(E 1 b)F Elb在室溫下，將4-氟-6-曱基-l-(4-哌啶基)-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(12.5 毫摩爾，3.6克)(D5a)溶于二氯曱烷(S0毫升)中，按順序加入二異丙基乙胺(3 當量，37.6毫摩爾, 6.4毫升)和四氫-4H-吡喃-4-酮(4當量，50毫摩爾, 5 克)；在室溫下，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(3當量，37.6毫摩爾， 8克)，并 在室溫下攪拌混合物過夜。用二氯曱烷(100毫升)稀釋該反應混合物，并用 NaHC03(飽和水溶液)中止；加入曱醇用來溶解有機層中產生的固體；分離 兩相，用二氯曱烷(2x)萃取水相；合并的有機物用鹽水洗滌，Na2S04干燥、 過濾并蒸發溶劑，得到3.8克，92%。該物質用乙醚研磨，過濾，得到3.8克 的標題化合物。將其溶于甲醇/DCM，并加入2當量的HCl(lM的Et20溶液)。 該混合物在室溫下攪拌10分鐘，蒸發溶劑，固體用Et20研磨，得到另一批3.8 克的淡灰色的固體。NMR 5 (DMSO, 600 MHz,游離堿)1.45 (2H, m), 1.70 (4H， m)， 2.25(4H, m), 2.33 (3H, s), 2.48 (1H， m), 3.01 (2H, m)， 3.33 (2H， t), 3.88 (2H， m), 4.12 (1H, m)， 6.65 (1H， d)， 6.88 (1H， s)和11.3 (1H, bs)。實施例lc.放大步驟4-氟-6-曱基-l-[l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4-哌啶 基H，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸鹽(Elc)Elc將4-氟-6-曱基-1 -[ 1 -(四氬-2H-吡喃-4-基)-4-哌啶基]-1,3-二氫-2H-苯并咪 唑-2-酮游離堿(102.73毫摩爾，34.25克,lwt)懸浮在甲醇(10體積342毫升)中。 在20分鐘內滴力口1M的HC1的乙醚溶液(154毫升，1.5當量)。該漿液在環境溫 度下用磁力攪拌3小時。蒸發溶劑并在乙醚(14.5體積，500毫升)中研磨20分 鐘。傾輕倒出乙醚，且該白色固體在4(TC高真空下干燥。發現殘留的曱醇(7% w/w，由NMR)。該固體在40。C高真空下干燥。在乙醚(14.5體積，500毫升) 中研磨該固體，過濾并再次在烘箱中，4(TC/高真空下干燥4小時，然后在60 。C下過夜，然后在80。C下2小時。36.1克，95%。'H NMR S (DMSO， 600 MHz,鹽酸鹽)1.69 (2H, m), 1.89 (4H, m)， 1.95 (2H, m), 2.31(3H, s), 2.67 (2H， m), 3.17 (2H， m), 3.34 (2H， m), 3.42 (1H, m), 3.57 (2H， m), 3.98 (2H, m), 4.52 (1H， m)， 6.75 (1H, d), 7.15 (1H， bs), 9.95 (1H, m)和11.36 (1H， s)。實施例ld. 4-氟-6-甲基-l-[l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4-哌啶基H，3-二氫 -2H-苯并咪唑-2-酮單檸檬酸鹽(Eld)H3C.Eld將稱重的4-氟-6-曱基-1-[1-(四氫-2^吡喃-4-基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2& 苯并咪唑-2-酮游離堿(1.499毫摩爾，500毫克，lwt)放入250毫升圓底燒瓶中，加入檸檬酸(l當量，1.4"毫摩爾，2S8毫克)。加入乙腈(95體積，47.5毫升) 得到白色漿液，使用熱氣噴槍加熱未達到溶解。將該漿液在氮氣中于35。C 下磁力攪拌4天。將固體冷卻，并通過真空過濾分離，用乙腈(10體積，5毫 升)洗滌。用母液加上乙腈(29體積，14.5毫升)和加入的正丙醇(22體積，11 毫升)重新溶解該固體(1.0克，未干燥)。該漿液在室溫下攪拌過夜。通過真 空過濾分離固體，并用乙腈(10體積，5亳升)洗滌。在60。C下真空千燥該白 色固體25小時。506毫克，64%。
'H NMR 5 (DMSO， 400 MHz,檸檬酸鹽)1.60 (2H， m)， 1,86 (4H, m), 2.36(3H， s)， 2.50 (2H， m), 2.56 (2H, d)， 2.64 (2H, d)， 2.79 (2H, m), 3.04 (1H， m), 3.32 (4H, m), 3.98 (2H, dd), 4.33 (1H, t)， 6.75 (1H, d), 6.93 (1H， m)， 11.27 (3H， m)和11.29(lH, s)。
實施例le. 4-氟-6-曱基-l-[l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4-哌啶基-l，3-二氫 _211-苯并咪唑-2-酉同曱磺酸鹽(Ele)
<formula>formula see original document page 66</formula>
將稱重的4-氟-6-曱基-1-[1-(四氫-2^吡喃-4-基)-4-哌啶基]-1,3-二氳-211-苯并咪唑-2-酮游離堿(1.499毫摩爾，500毫克，lwt)放入250毫升圓底燒瓶中， 加入乙腈(95體積，47.5毫升)和正丙醇(80體積，40毫升)，得到白色漿液。 將甲磺酸(l當量，1.499毫摩爾，97毫升)吸至燒弁瓦中。使用熱氣噴槍加熱燒 瓶的內容物，溶解漿液并形成白色沉淀。將該沉淀在氮氣中于35。C下磁力 攪拌4天。冷卻至室溫后，通過真空過濾分離固體，并用乙腈(10體積5毫升) 洗滌。白色固體在高真空60。C下干燥25小時。561毫克，87%，白色固體。
NMR S (DMSO, 500 MHz,曱磺酸鹽)1.69 (2H， m), 1,96 (4H， m)， 2.31(3H, s), 2.34 (3H， s), 2.64 (2H, m)， 3.17 (2H， m), 3.34 (2H， m)， 3.48 (1H，m)， 3.62 (2H, d), 3.98 (2H, d), 4.52 (1H, m)， 6.75 (1H, d), 6.96 (1H, bs), 9.25 (1H， m)和11.36(lH， s)。
實施例lf.替代合成方法4-氟-6-曱基-l-[l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4-哌 梵基-l，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮
階段l: (3，5-二氟-4-硝基苯基)-乙酸l，l-二曱基乙基酯的制備
在氮氣下，將叔丁醇鉀(248克)于NMP(2000毫升)中的混合物冷卻至-20 。C。在1.5小時內，在-10。C至-20。C下緩慢加入2,6-二氟硝基苯(100克)和氯乙 酸叔丁酯(M0克)于NMPP000毫升)中的混合物。30分鐘后，另外再加入一 份叔丁醇鉀(88克)。將反應物質倒入1600毫升2MHC1和1千克碎冰中中止， 然后加入2000毫升己烷，攪拌混合物IO分鐘。分離各層，水層用己烷(2 x 1500 毫升)萃取。用飽和鹽水(2x IOOO毫升)洗滌合并的己烷層，然后用無水硫酸 鈉干燥，然后過濾并用200毫升己烷洗滌。然后蒸發溶液，得到褐色液體的 標題化合物(152克)。
階段2: (3，5-二氟-4-硝基苯基)乙酸的制備
將(3,5-二氟-4-硝基苯基)-乙酸l,l-二曱基乙基酯和4M的HCl的二嗜烷 (1150毫升)溶液在約25。C下攪拌18小時。向混合物鼓入氮氣7小時以上以除 去過量的HCl,然后濃縮該混合物。蒸餾出甲苯(300毫升)，然后殘余物與己 烷(300毫升)攪拌10分鐘。倒出己烷，殘余物與己烷(150毫升)攪拌10分鐘， 然后倒出己烷。該殘余物在約25。C下與曱苯(450毫升)攪拌2小時。過濾該固 體，并用l:l曱苯/己烷(300毫升)洗滌，然后真空下干燥，得到褐色粉末的標題化合物(41.5克)。
300MHz NMR在DMSO-d6中。以DMSO-d5在2.5 ppm作為標準。 5 (ppm): 3.78 (2H) s; 7.44 (2H) d;
階段3: 1,3-二氟-5-曱基-2-硝基苯的制備
將(3,5-二氟-4-硝基苯基)乙酸(41克)、.碳酸鉀(M.6克)和DMFP0S毫升) 的混合物緩慢加熱至約50。C并保持30分鐘。然后冷卻反應至約25。C并在2M HC1(1025毫升)和己烷(400毫升)中中止，攪拌10分鐘。分離各層，水層用己 烷(400毫升)萃取。用飽和鹽水(2 x200毫升)洗涂合并的己烷層，然后用無水 硫酸鈉干燥，濃縮該溶液，得到低熔點固體的標題化合物(26克)。
300MHz NMR在CDCl3中。以TMS在O.O ppm作為標準。
5 (ppm): 2.44卿s; 6.91 (2H) d。
階段4: l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4-哌啶胺二鹽酸鹽的制備
向(4-哌啶基氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯(50克)的溶液中加入四氫-4H-吡 喃4-酮。5.乃克)于干燥DCM(1000毫升)的溶液，然后在約25。C下經10分鐘 分批加入三乙酰氧基硼氬化鈉(141克)。將該混合物在氮氣保護下攪拌30小 時，然后冷卻到0。C。經20分鐘分^:加入水(141克)，然后加入^:包和^t酸鉀水 溶液(178毫升)和飽和鹽水(178克，在178毫升水中)。將該混合物在約25。C下 攪拌10分鐘，然后分離各層，用飽和鹽水(3x214毫升)洗滌有機層。無水硫 酸鈉干燥后，濃縮有機層并用100毫升異丙醇處理殘余物，然后再濃縮。將殘余物與11% HC1的異丙醇(200毫升)溶液一起緩慢加熱至回流2小時，然后
冷卻至約25。C。過濾固體，用乙醚(100毫升)洗滌該漿液，然后在真空下干
燥，得到標題產物(43克)。
300MHz NMR在D20中。以在4."70 ppm的HDO信號作為標準。
5 (ppm): 1.72(2H) m; 1.88 (2H) m; 1.99 (2H) m; 2,29 (2H) m; 3.08 (2H) m;
3.40 (4H) m; 3,65 (2H) m; 4.02 (2H) m。
階段5: N-(3-氟-5-曱基-2-硝基苯基)-l-(四氫-2H-p比喃-4-基)-4-哌啶胺的
制備
將l,3-二氟-5-曱基-2-硝基苯(l克)、l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4-哌啶胺二鹽 酸鹽(1.63克)、碳酸氬鈉(1.94克)和四丁基石爽化銨(100毫克)于NMP(15毫升) 中的混合物在約50。C下緩慢加熱3小時。冷卻到約"。C后，將反應混合物加 入到乙酸乙酯(15毫升)和飽和鹽水(15毫升)中。分離各層，用乙酸乙酯(15毫 升)萃取水溶液。然后用飽和鹽水(4x4毫升)洗滌合并的乙酸乙酯層，用2克 無水硫酸鈉干燥，然后真空下濃縮。將殘余物與乙腈(4毫升)力口熱至約60。C, 得到溶液，然后冷卻到0-5。C并攪拌l小時。過濾固體，用冰冷的乙腈(2毫升) 洗滌，然后在40-45。C真空下千燥，得到橙色固體標題化合物(0.83克)。 300MHz NMR在CDC13中。以TMS在0.0 ppm作為標準。 5 (ppm): 1.62(4H) m; 1.76 (2H) m; 2.05 (2H) m; 2.30 (3H) s; 2,42 (2H) m; 2.51 (1H) m; 2.88 (2H) m; 3.390 (2H) m; 3.49 (1H) m; 4.05 (2H) m; 6.23 (1H) d; 6.36 (lH)s; 7.51 (1H) m;
階段6: (2-氨基-3-氟-5-甲基苯基)ll-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4-哌啶基胺 的制備<formula>formula see original document page 70</formula>在氬氣壓力，將^(3-氟-5-曱基-2-硝基苯基)-1-(四氫-211-吡喃-4-基)-4-哌啶胺(10克)、乙酸乙酯(200毫升)和10% Pd/C(l克)的混合物在約30。C下攪 拌9小時。過濾催化劑，濃縮濾液。在室溫下，將殘余物與乙酸乙酯(20毫升) 和己烷(40毫升)攪拌1小時，然后過濾，在50。C下干燥該固體，得到固體標 題化合物(6.3克)。
300MHz NMR在CDCl3中。以TMS在O.O ppm作為標準。 5 (ppm): 1.50(2H) m; 1.64 (2H) m; 1.76 (2H) m; 2.08 (2H) m; 2.23 (3H) s; 2.34 (2H) m; 2.50 (1H) m; 2.94 (2H) m; 3.07 (2H) br s; 3.27 (1H) m; 3.38 (2H) m; 4.02 (2H) m; 6.23 (1H) s; 6.32 (1H) d;
階段7: 4-氟-6-曱基-l-[l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4-哌啶基H，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮的制備
將(2-氨基-3-氟-5-曱基苯基)[l-(四氫-2H-吡喃-4-基M-哌啶基]胺(0.5 克)、N，N'-羰二咪唑(0.66克)和四氫呋喃(7毫升)的混合物加熱至回流。30分鐘后，加入四氫呋喃(3毫升)，加熱該混合物再回流1.5小時。過濾反應混合
物并用四氬呋喃(10毫升)洗滌，然后在40-45。C真空下干燥固體，得到標題 化合物(0.323克)。
300MHzNMR在CDCl3十TFA+l滴DMS0-d6中。以TMS在O.O ppm作為標準。
S (ppm): 2.00(2H) m; 2.12 (2H) m; 2.22 (2H) m; 2.37 (3H) s; 2.92 (2H) m; 3.24 (2H) m; 3.60 (3H) m; 3.87 (2H) m; 4.29 (2H) m; 4.63 (1H) m; 6.81 (1H) d; 6.84 (1H) s;
實施例2. 6-氯-4-氟-l-[l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4-哌啶基I-l，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸鹽(E2)
將6-氯-4-氟-l-(4-哌啶基)-l，3-二氳-苯并咪唑-l酮鹽酸鹽(D9) (0J6毫摩 爾，O.l克)溶于二氯曱烷(lO毫升)中，在室溫下加入三乙胺(3當量，L08毫摩 爾，80微升)、四氬-4H-吡喃-4-酮(4.5當量，1.62毫摩爾，162毫克)、三乙酰 氧基硼氫化鈉(4.5當量，1.62毫摩爾，345毫克)，將該混合物在室溫下攪拌2 小時。在室溫下另外加入四氫-4H-吡喃-4-酮(2當量，0.72毫摩爾,72微升)、 三乙酰氧基硼氪化鈉(2當量，0.72毫摩爾，0.015克)，將該混合物在室溫下 再攪拌2小時。用水中止混合物，并用氫氧化鈉(水溶液)調節pH約為lO。從 水相分離有機相(通過疏水過濾)，蒸發有機溶劑得到粗產物，其用層析(曱 醇-NH3-二氯曱烷)純化，得到6-氯-4-氟-l-[i-(四氫-2H-吡喃4-基)4-哌啶 基]-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮，15毫克，1%， M+十H- 354或356,使用1M HC1的乙醚溶液將其轉化為鹽酸鹽。
'H NMR (游離堿)S (DMSO, 400 MHz) 1.45 (2H, m)， 1.68 (4H， t)， 2.29(4H， m)， 3.00 (2H， d), 3.27 (2H, t), 3.89 (2H, dd)， 4.10 (1H， m寬峰)，7.08 (1H, d),7.20(lH,s)， 11.6(1H，s寬峰)；剩余的&信號在譜圖中無法辨別。
實施例3. 4-氟-6-曱氧基-l-l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4-哌啶基-l，3-二氫 -2H-苯并咪唑-2-酉同鹽酸鹽(E3)
<formula>formula see original document page 72</formula>將4-氟-6-曱氧基-5-l-(4-哌啶基)-l,3-二氬-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸鹽(D14) (IOO毫克，0.33毫摩爾)、Ti(iPrO)4 (0.3毫升,l.O毫摩爾)和四氫-4H-吡喃-4-酮(100毫克， i.o毫摩爾，0.3毫升)在室溫下一起攪拌i小時；加入無水曱醇 (2毫升)，然后加入NaBH3CN(60毫克，l毫摩爾)，在室溫下攪拌該混合物4 小時。然后用曱醇中止粗混合物，其首先用SCX柱色譜接著用硅膠層析(曱 醇-NH3-二氯曱烷)純化。轉化至鹽酸鹽，得到標題化合物，30毫克，MH+ =350，
雨R (HC1鹽).(DMSO-d6) 5 : 1.75 (2H, m)， 1.92 (2H， m), 2.08 (2H, m), 2.81 (2H, m)， 3.20 (2H， m), 3.36 (2H, m)， 3.44 (1H, m), 3.82 (3H, s) 4.01 (2H， m)， 4.62 (1H， m)， 6.59 (1H， d， J=12Hz), 7.61 (1H， s)， 10.82 (1H, bs)和11.40 (1H，s);剩余的'H信號在譜圖中無法辨別。
實施例4. 4，5-二氟-6-甲基-l-[l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4-哌啶基-l，l二 氫-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸鹽(E4)在室溫下，將4,5-二氟-6-曱基-1 -(4-哌啶基)-1 ，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮 鹽酸鹽(D23) (120毫克)溶于二氯曱烷(5毫升)和二異丙基乙胺(0.2毫升，l.2 毫摩爾)中，并加入四氫4H-吡喃4-酮(02毫升，2.0毫摩爾)和三乙酰氧基硼 氫化鈉(250毫克，1.2毫摩爾)，在室溫下攪拌混合物4小時。該混合物在pH9 下在水/MDC中分配，干燥(Mg2S04)，蒸發，并從乙醚中結晶，用二氯甲烷 洗滌得到標題化合物游離堿，其轉化為鹽酸鹽。用乙醚研磨，得到35毫克 鹽酸鹽。MH+ = 352，
'H NMR (HC1鹽)(DMSO) 5 1.7(2H, m), 2.0 (4H, m), 2.3 (3H, d， J = 2Hz) 2.8 (2H， m), 3.1 (3H, m)， 4.0 (2H, bd), 4.5 (1H， m)， 7.3 (1H, d, J = 5Hz), 10.3 (lH,bs)和ll.l (1H,bs);剩余的'H信號在譜圖中無法辨別。
實施例5. 6-環丙基-4-氟-l-[l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4-哌啶基-l,3-二氫 -211-苯并咪唑-2-酮鹽酸鹽(E5)
在室溫下，將6-環丙基-4-氟-1 -(4-哌啶基)-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮鹽 酸鹽(D29， 0.28毫摩爾，86毫克)溶于l，2-二氯乙烷(3毫升)中，并加入三乙胺 (3當量，0.83毫摩爾，0馬克)、四氫-4H-吡喃-4-酮(7當量，1.99毫摩爾，0.2克)和三乙酰氧基硼氫化鈉(3當量，0.83毫摩爾，0.052克)，在室溫下攪拌混 合物過夜。用NaHC03(飽和溶液)中止反應混合物，二氯曱烷稀釋，然后用 疏水過濾器分離兩相，再次用二氯曱烷洗滌。合并有機相并蒸發溶劑。得 到粗產物，其用層析(曱醇-NH3-二氯曱烷)純化，得到標題化合物的游離堿， 100毫克，98%, M++H= 360。在室溫下，將該物質溶于曱醇(2毫升)，并加 入HC1(3當量，0.046毫升，1M的乙醚溶液)，并在室溫下攪拌混合物5分鐘。 隨后蒸發溶劑得到標題化合物，90毫克，82%。
'H NMR 5 (d6DMSO, 400 MHz，單鹽酸鹽)0.75 (2H, m), 0.91 (2H， m)， 1.76 (2H, m), 1.93 (2H, m)， 2.04 (2H, d), 2.84 (2H, q), 3.18(4H， q)， 3.44 (1H, m), 3.59 (2H, d)， 3.99 (2H, m)， 4.11(1H, m寬峰)，4.57 (1H, m), 6.63 (1H, d), 7.19 (1H， s)， 10.85 (1H, s寬峰)，11.30 (1H, s)。
實施例6. 4，5-二氟-6-甲基-1-[1-(4-曱基四氫-2H-吡喃-4-基)-4-哌啶 基-l，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮鹽酸鹽(E6)
將3M的曱基淡化鎂在乙醚(0.7毫升，2.0毫摩爾)中的攪拌溶液用4,5-二 氟-6-曱基-l-[l-(4-氰基四氫-2H-吡喃-4-基)-4-哌啶基]-l,3-二氫-2H-苯并咪唑 -2-酮(D30， 70毫克，6.2毫摩爾)的四氫呋喃(5毫升)溶液在室溫下處理2小時， 然后倒入羅謝爾鹽(Rochelle salt)的飽和水溶液中，用二氯曱烷萃取。千燥 (MgS04)有機層、蒸發并用層析(10克硅膠，0-10%曱醇的二氯曱烷溶液，含 有0.2M氨)純化，得到標題化合物(35毫克)，從乙醚中分離，為鹽酸鹽，MH+ =366。
'H NMR (HC1鹽)S (d6DMSO): 1.4 (3H, s)， 1.9 (4H, m), 2.1 (2H, m), 2.3 (3H, d, J=2Hz), 2.8 (2H， m) 3.2 (2H, m), 3.9 (2H， m), 4.6 (1H, m), 7.5 (1H, d,J=5Hz), 10.3 (lH,bs)和11.6(1H，s);剩余的質子不能從鐠圖中解析出來。 所有的1H NMR與所示結構 一致。
所有的出版物，包括但不限于專利和專利申請，在說明書中引用作為參 考，如同各個獨立出版物具體地和分別地在此引用作為參考一樣公開充分。
本申請中說明書和權利要求組成部分可作為涉及任何在后要求優先權 的基礎。這些在后申請的權利要求可針對這里描述的任何特征或特征綜合。 它們可以采取產品、組合物、方法或用途權利要求的形式，并可包括，例 如并且不限于， 一或多項下列權利要求。
權利要求
1.式(I)化合物或其鹽或溶劑合物其中R4是氟；R5選自氫、鹵素、氰基、C1-6烷基、被一個或多個氟原子取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基和被一個或多個氟原子取代的C1-6烷氧基；R6選自鹵素、氰基、C1-6烷基、被一個或多個氟原子取代的C1-6烷基、C3-6環烷基、被一個或多個氟原子取代的C3-6環烷基、C1-6烷氧基和被一個或多個氟原子取代的C1-6烷氧基，以及Q是氫或C1-6烷基。
2. 根據權利要求l的化合物，其中RS選自氫、氯、溴、氟、CM烷基、被一個或多個氟原子取代的CM烷基和C,-4烷氧基。
3. 根據權利要求1或2的化合物，其中W選自氯、溴、氟、曱基、乙基、異丙基、環丙基、曱氧基、三氟甲氧基和三氟甲基。
4. 根據權利要求l-3中任一項的化合物，其中Q選自氫和曱基。
5. 根據權利要求l的化合物，其選自4-氟-6-曱基-l-[l-(四氬-2H-吡喃-4-基)-4-哌啶基]-l，3-二氪-2H-苯并咪唑-2-酮6-氯-4-氟-l-[l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4-哌啶基]-l，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮4-氟-6-曱氧基-l-[H四氫-2H-吡喃-4-基)-4-哌啶基]-l,3-二氫-2H-苯并咪 唑-2-酮4,5-二氟-6-曱基-l-[l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4-哌啶基]-l，3-二氫-2H-苯并 咪唑-2-酮(6-環丙基-4-氟-l-[l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4-哌啶基]-1,3-二氬-2H-笨并咪 唑-2-酮 (4，5-二氟-6-曱基-l-[l-(4-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-4-哌啶基]-l,3-二氫 -2H-苯并咪唑-2-酮及其鹽和溶劑合物。
6. 藥物組合物，其包含權利要求l-5中任一項的化合物及其可藥用載體。
7. 權利要求l-5中任一項的化合物，其用于治療。
8. 權利要求1-5中任一項的化合物，其用于治療需要毒蕈堿M,受體激動
9. 權利要求l-5中任一項的化合物，其用于治療精神疾病或認知缺損。
10. 權利要求1-5中任一項的化合物在制備用于治療需要毒蕈堿M,受體 激動的病癥的藥物中的用途。
11. 權利要求1 -5中任一項的化合物在制備用于治療精神疾病或認知缺 損的藥物中的用途。
12. 治療需要毒蕈堿M,受體激動的病癥的方法，其包括向有此治療需 要的哺乳動物給藥有效量的權利要求l-5中任一項的化合物。
13. 治療精神疾病或認知缺損的方法，其包括向有此治療需要的哺乳動 物給藥有效量的權利要求1-5中任一項的化合物。
14. 制備權利要求1所定義的式(I)化合物或其鹽或溶劑合物的方法，該 方法選自-方法(Al)，其包括在適合于還原烷基化作用的條件下，將式(II)化合物 與式CIII)化合物偶聯， <formula>formula see original document page 3</formula><formula>formula see original document page 4</formula>其中，114'是權利要求1中定義的尺4或可轉變為114的基團，RS'是權利要求 1中定義的RS或可轉變為RS的基團，！16'是權利要求1中定義的116或可轉變為 R6的基團;和應，生成氰基中間體(XXXX)，在適合于格氏反應的條件下，其可與烷基格 氏試劑QMgX反應生成式(I)化合物，<formula>formula see original document page 4</formula>W是權利要求1定義的R"或可轉變為R"的基團，W是權利要求1定 義的W或可轉變為RS的基團，R"是權利要求1定義的W或可轉變為R6 的基團，Q是氫或C^烷基；和-方法(B)，其包括任選在惰性溶劑中，任選在堿的存在下，以及任選加 熱下，將式(IV)化合物與式(V)化合物偶聯，<formula>formula see original document page 4</formula>-方法(A2)，W是權利要求1定義的W或可轉變為W的基團，RS'是權利要求1定義的W或可轉變為rs的基團，r"是權利要求1定義的r"或可轉變為r6 的基團，q是氳或c,，6烷基，以及x和y都代表離去基； 和-方法(c),其包括用鈀或銅催化劑(vn)處理式(vi)化合物以實現分子內 環化，其中W是權利要求1定義的W或可轉變為r4的基團，115'是權利要求 1定義的W或可轉變為rs的基團，r"是權利要求1定義的r"或可轉變為 W的基團，Q是氫或d—6烷基，以及z是離去基如溴、碘、氯或三氟曱磺酸酯； 和-方法(d)，其包括在惰性溶劑如二曱苯中加熱，將式(vm)化合物與式 (ix)化合物偶聯，<formula>formula see original document page 5</formula>(IX)其中W是權利要求1定義的r"或可轉變為r"的基團，W是權利要求1定義的115或可轉變為RS的基團，R"是權利要求1定義的W或可轉變為R' 的基團，Q是氫或Cw烷基，以及R是d.s烷基，隨后還原哌啶雙鍵；-方法(E),其包括式(X)化合物與試劑/試劑的組合反應以實現化合物(X) 的Curtius重排，然后分子內環化，其中W是權利要求1定義的W或可轉變為W的基團，RS'是權利要求 1定義的115或可轉變為RS的基團，R"是權利要求1定義的W或可轉變為 W的基團，Q是氫或Cw烷基；和-方法(F),其包括在烷基化或Mitsunobu反應條件下，將式(XI)化合物與式(xn)化合物偶聯，其中W是權利要求1定義的R纟或可轉變為W的基團，115'是權利要求 1定義的W或可轉變為RS的基團，R"是權利要求1定義的W或可轉變為 116的基團，Q是氫或C,-6烷基，以及Z是羥基或離去基；對于上述任何方法，任選隨后進行下列步驟-除去任何保護基；和/或-將式(I)化合物或其鹽或溶劑合物轉化為另 一種式(I)化合物或其鹽或溶劑合物。
15.式(II)化合物或其鹽或溶劑合物<formula>formula see original document page 7</formula>式(XXXX)化合物或其鹽或溶劑合物:<formula>formula see original document page 7</formula>式(IV)化合物或其鹽或溶劑合物:<formula>formula see original document page 7</formula>式(VI)化合物或其鹽或溶劑合物:<formula>formula see original document page 7</formula>或式(X)化合物或其鹽或溶劑合物:其中W是權利要求1定義的W或可轉變為R4的基團，115'是權利要求1定 義的RS或可轉變為RS的基團，R"是權利要求1定義的R"或可轉變為RS的基 團，Q如權利要求l所定義，以及Z是離去基。
全文摘要
提供對M₁受體具有活性的化合物和式(I)化合物或其鹽或溶劑合物在醫藥中的用途，其中R⁴為氟，R⁵選自氫、鹵素、氰基、C_1-6烷基、被一個或多個氟原子取代的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和被一個或多個氟原子取代的C_1-6烷氧基；和R⁶選自鹵素、氰基、C_1-6烷基、被一個或多個氟原子取代的C_1-6烷基、C_3-6環烷基、被一個或多個氟原子取代的C_3-6環烷基、C_1-6烷氧基和被一個或多個氟原子取代的C_1-6烷氧基，以及Q是氫或C_1-6烷基。該化合物預期在治療如在精神疾病和認知缺損的治療中使用。
文檔編號A61K31/4184GK101321736SQ200680045169
公開日2008年12月10日 申請日期2006年9月27日 優先權日2005年9月30日
發明者伊恩·T·福布斯, 保羅·W·史密斯, 史東川, 布賴恩·布德齊克, 戴維·G·庫珀, 文森佐·加齊亞, 格雷厄姆·沃克, 堅 金 申請人:葛蘭素集團有限公司