專利名稱：2－(丁基－1－磺酰氨基)－n－[1(r)－(6－甲氧基吡啶－3－基)丙基 ]苯甲酰胺、其作 ...的制作方法
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本發明涉及式I的2-(丁基-1-磺酰氨基)-N-[1(R)-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙基]苯甲酰胺、其可藥用鹽、它們的制備和用途，特別是在醫藥上的用途。
式I化合物及其可藥用鹽可降低房性心律失常的發生率，而對心室沒有作用或發生其它副作用。因此，本發明的化合物及其可藥用鹽特別適合作為新的抗心律失常活性化合物來特別用于治療和預防房性心律失常，例如心房纖維性顫動(AF)或心房撲動。
心房纖維性顫動(AF)和心房撲動是最經常發生的持續性心律失常。發生率隨年齡的增長而增加，并且經常導致致命的伴發癥狀，例如腦梗塞。AF每年影響約一百萬美國人，并且每年引發超過八萬的美國人罹患中風。目前慣用的I類和III類抗心律失常藥雖能減少AF的復發率，但由于它們潛在的促心律失常(proarrhythmic)副作用而僅能被限制性地使用。因而，迫切需要發展更好的用于治療房性心律失常的藥物(S.Nattel，Am.Heart J.130，1995，1094-1106；“心房纖維性顫動治療的最新發展”)。
現已發現大多數室上性心律失常由“折返”興奮波引起。當心臟組織同時具有慢的傳導率和非常短的不應期時，發生這種折返。由于動作電位的延長而引起的心肌不應期的延長被認為是終止心律失常或阻止其形成的機理(T.J.Colatsky等人，Drug Dev.Res.19，1990，129-140；“鉀通道作為抗心律失常藥物作用的靶點”)。動作電位的長度基本由經各種K+通道流出細胞的K+電流的復極化程度所決定。在這里，“延遲整流”IK具有非常大的重要性，它由三個不同組件Ikr、IKs和IKur組成。
大多數已知的III類抗心律失常藥(例如多非利特、E4031和d-索他洛爾)主要或僅僅阻斷快速激活鉀通道Ikr，這種快速激活鉀通道可以在人心室和心房細胞中檢測到。然而已經證明這些化合物在較低或正常心率時促心率失常的危險性增加，可以特別觀察到心率失常，被稱為“尖端扭轉型室性心動過速”(D.M.Roden，Am.J.Cardiol.72，1993，44B-49B；“III類抗心律失常藥療法的近期狀況”)。除了這種在較低心率情形下的高危險性甚至在某些情形下是致命的危險性外，發現Ikr阻斷劑在心動過速的情形下活性降低(“負性應用依賴”(negative use dependence))，而在心動過速時特別需要這種活性。
延遲整流IKur(＝超快速激活延遲整流)的“特別快”地激活和非常慢地失活的組件(與Kv1.5通道相應)在人心房的復極化時間中起特別大的作用。因此，與抑制Ikr或IKs相比，抑制IKur鉀外向電流代表了特別有效的延長心房動作電位的方法和由此終止或防止房性心律失常的方法。
與同樣出現在人心室的Ikr和IKs相反，IKur在人心房而不是在心室中起重要作用。出于這種原因，與阻斷Ikr或IKs相反，當抑制IKur電流時，對心室促心律失常作用的危險應當從開始就被排除(Z.Wang等人，Circ.Res.73，1993，1061-1076“人心房肌細胞中持續去極化誘導的外向電流”；G.-R.Li等人，Circ Res.78，1996，689-696“人心室肌細胞中延遲整流K+電流的兩個組件的證據”；G.J.Amos等人，J.Physiol.491，1996，31-50“人心房和心下心室肌細胞外向電流之間的區別”)。
然而，迄今為止，經選擇性阻斷IKur電流或Kv1.5通道的抗心律失常藥物還不能從市場上獲得。
本申請中所要求的對映異構體2-(丁基-1-磺酰氨基)-N-[1(R)-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙基]苯甲酰胺迄今還未見描述。其相應的外消旋物在專利申請WO 0288073中作為實施例而被提及。式I化合物以其令人驚奇的優點而顯得突出。
現在出人意料地發現本發明的式I的2-(丁基-1-磺酰氨基)-N-[1(R)-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙基]苯甲酰胺的抗心率失常作用在麻醉豬模型中極好，而相應的1(S)對映異構體的活性較弱。而且還發現式I化合物對QTc間期沒有影響，并且沒有負性肌力或血液動力學的副作用。
實驗證實化合物I可用作具有特別有利的安全性的新的抗心律失常藥。具體而言，該化合物適于治療室上性心律失常，例如心房纖維性顫動或心房撲動。該化合物可用于終止正在發生的心房纖維性顫動或撲動，從而重新獲得竇性節律(心臟復律)。而且，它可降低形成新的纖維性顫動的易感性(竇性節律的保持，預防)。
本發明涉及式I的2-(丁基-1-磺酰氨基)-N-[1(R)-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙基]苯甲酰胺及其可藥用鹽。
因為化合物I含有堿性吡啶基團，所以它還可以以與無機或有機酸的可藥用酸加成鹽的形式來使用，例如鹽酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、甲基磺酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、蘋果酸鹽或葡糖酸鹽等。而且，存在的磺酰氨基還使形成堿金屬或堿土金屬鹽(優選鈉鹽或鉀鹽)或者銨鹽(例如與有機胺或氨基酸的鹽)成為可能。可藥用鹽可由式I化合物通過常規方法獲得，例如通過在溶劑或分散劑中與酸或堿合并來獲得，或者由其它鹽通過陰離子或陽離子交換來獲得。
式I的游離化合物2-(丁基-1-磺酰氨基)-N-[1(R)-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙基]苯甲酰胺是優選的。
式I化合物可通過不同的化學方法來獲得，其中在方案1中概括了兩種制備可能性。式II磺酰氨基苯甲酸與式III胺的偶聯可在常規偶合試劑的存在下直接由酸進行，或者，例如由活化酸衍生物如酰基氯進行。當使用外消旋的式III的1-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙胺時，在最后階段進行對映異構體的分離，例如通過手性色譜法或常規拆分來分離。或者，所需對映異構體可通過使用式IIIa的1(R)-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙胺來直接獲得。式II磺酰氨基苯甲酸按照本領域技術人員已知的方法由市售物質氨基苯甲酸和丁基磺酰氯來制備。
本申請同樣還包括用作中間體的式III化合物1-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙胺及其對映異構體，特別是式IIIa的1(R)-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙胺，以及包括其在制備藥物活性化合物如2-(丁基-1-磺酰氨基)-N-[1(R)-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙基]苯甲酰胺中的用途。
式III的1-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙胺可由市售化合物通過不同化學方法來制備，其中兩種制備可能性在方案2中作為實例進行概括。一方面，首先將5-溴-2-甲氧基吡啶用丁基鋰進行金屬化，然后與丙腈反應，接著用硼氫化鈉還原為式III化合物。或者，使3-氰基-6-甲氧基吡啶與溴化乙基鎂反應，接著用硼氫化鈉還原。通過常規方法分離對映異構體，例如手性相的色譜法、借助于手性酸的常規拆分或酶法。
本發明的式I化合物及其生理上可耐受的鹽可以以其本身或藥物制劑的形式作為藥物用于動物、優選哺乳動物、特別是人。本發明還涉及用作藥物的式I化合物及其生理上可耐受的鹽，其在治療和預防心臟心律失常、室上性心律失常、心房纖維性顫動和/或心房撲動中的用途，以及其在制備用于此的藥物中的用途。
而且，本發明還涉及藥物制劑，該制劑除了常規的在藥學上無毒的載體和賦形劑外，還含有有效劑量的式I化合物和/或其生理上可耐受的鹽作為活性成分。藥物制劑一般含有0.1至90％重量的式I化合物和/或其生理上可耐受的鹽。藥物制劑可按照本領域技術人員已知的方法制備。為此，可以將式I化合物和/或其生理上可耐受的鹽與一種或多種的固體或液體藥物載體和/或賦形劑以及酌情與其它藥物活性化合物一起制成適宜的給藥形式或劑型，接著這些給藥形式或劑型可作為人醫學或獸醫學中的藥物使用。
包含本發明的式I化合物和/或其生理上可耐受的鹽的藥物可例如經口服、胃腸道外如靜脈內、直腸、吸入或局部來給藥，優選的給藥取決于個體情形，例如所治療疾病的特定臨床情形。
本領域技術人員根據他/她的專業知識對適于所需藥物制劑的賦形劑是熟知的。除了溶劑、膠凝劑、栓劑基質、片劑賦形劑和其它活性化合物載體外，還可能使用例如抗氧化劑、分散劑、乳化劑、消泡劑、味道矯味劑、防腐劑、增溶劑、達到儲庫作用的試劑、緩沖物質或著色劑。
為了獲得有利的治療作用，式I化合物還可以與其它藥物活性化合物組合。因此，在心血管疾病的治療中，與具有心血管活性的物質的有益組合是可能的。該類有利于心血管疾病的組合的可能組合組分是例如其它抗心律失常藥，即I類、II類或III類抗心律失常藥，例如IKs或Ikr通道阻斷劑，例如多非利特，或者其它降血壓物質，例如ACE抑制劑(例如依那普利、卡托普利、雷米普利)、血管緊張素拮抗劑和K+通道激活劑，以及α-受體阻斷劑，還有擬交感神經化合物和具有腎上腺素能活性的化合物、Na+/H+交換抑制劑、鈣通道拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑以及其它具有正性肌力活性的物質如洋地黃糖苷，或者利尿劑。
對于口服給藥形式，活性化合物與適于此的添加劑如載體、穩定劑或惰性稀釋劑混合，并且通過常規方法制成適宜的給藥形式，例如片劑、包衣片、硬明膠膠囊、水溶液、醇溶液或油性溶液。可使用的惰性載體例如是阿拉伯膠、氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖、葡萄糖或淀粉、特別是玉米淀粉。制備在此處可作為干顆粒和濕顆粒來進行。
適宜的油性載體或溶劑例如是植物油或動物油，例如葵花油或魚肝油。適于水溶液或醇溶液的溶劑例如是水、乙醇或糖溶液，或者它們的混合物。同樣用于其它給藥形式的其它賦形劑例如是聚乙二醇和聚丙二醇。
對于皮下、肌內或靜脈內給藥，將活性化合物制成溶液、混懸劑或乳劑，如果需要的話，與常規用于此的物質如增溶劑、乳化劑或其它賦型劑一起制備。式I化合物及其生理上可耐受的鹽可以是被冷凍干燥的，并且所得冷凍干燥物用于例如生產注射劑或輸液劑。適宜的溶劑例如是水、生理鹽水溶液或醇類，例如乙醇、丙醇或甘油，另外還有糖溶液如葡萄糖或甘露醇溶液，或者是多種所提及的溶劑的混合物。
適于以氣霧劑或噴霧劑施用的藥物制劑例如是式I活性化合物或其生理上可耐受的鹽在藥學無毒溶劑(例如特別是乙醇或水或所述溶劑的混合物)中的溶液、混懸劑或乳劑。如果需要的話，制劑還可另外含有其它藥物賦形劑，例如表面活性劑、乳化劑和穩定劑，以及拋射劑。該制劑通常含有約0.1至10％重量、特別是約0.3至3％重量的活性化合物。
式I活性化合物或其生理上可耐受的鹽所施用的劑量取決于個體情形，并且可照常根據個體病例進行調整，以獲得最佳作用。因此，它當然取決于給藥頻率以及取決于所治療疾病的性質和嚴重程度，所治療人或動物的性別、年齡、體重以及個體響應，以及取決于療法是急救或長期的，或者是進行預防。通常，當施用于體重約75公斤的患者時，式I化合物的日劑量為0.01mg/kg體重至100mg/kg體重，優選0.1mg/kg體重至20mg/kg體重。劑量可以以單次劑量或分為數次、例如兩次、三次或四次單獨劑量施用。特別是在治療心臟心律失常的急性病例中，例如在重癥監護病房中，經注射或輸注、例如經靜脈內連續輸注的胃腸道外施用同樣是有利的。
實驗部分2-(丁基-1-磺酰氨基)-N-[1(R)-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙基]苯甲酰胺的制備a)2-(丁基-1-磺酰氨基)苯甲酸將20g(188mmol)碳酸鈉加入20g(146mmol) 2-氨基苯甲酸在250ml水中的混懸液中。接著滴加11.4g(72.8mmol)丁基磺酰氯，反應混合物于室溫攪拌2天。用濃鹽酸酸化，于室溫攪拌3小時，抽濾所沉淀的產物。真空干燥后，得到9.6g2-(丁基-1-磺酰氨基)苯甲酸。
b)1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-丙胺方法1在-70℃下，將3ml(23.2mmol)5-溴-2-甲氧基吡啶加入10.2ml正丁基鋰(2.5M在己烷中的溶液；25.5mmol)在50ml乙醚中的溶液中。10分鐘后，加入1.4ml(19.5mmol)丙腈。于-70℃下2小時后，將反應混合物緩慢升至室溫。然后加入2.2g十水硫酸鈉，混合物攪拌1小時。隨后加入5g硫酸鎂，簡短攪拌后濾除鹽，濾液濃縮。殘余物溶于70ml甲醇中，于0℃加入1.1g(28mmol)硼氫化鈉。攪拌過夜后，反應混合物用濃鹽酸調至pH為2，用旋轉蒸發儀濃縮。殘余物用10ml水處理，用乙醚萃取一次。然后將水相用碳酸氫鈉飽和，真空濃縮，殘余物用乙酸乙酯萃取。干燥并濃縮乙酸乙酯萃取物后，得到1.4g外消旋化的1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-丙胺。
對映異構體通過制備型HPLC在Chiralpak ADH柱(250×4.6mm)上分離；洗脫劑含有0.1％二乙胺的庚烷/乙醇/甲醇50∶1∶1；溫度30℃；流速1ml/分鐘。
首先，在保留時間為18.4分鐘時洗脫出0.45g 1(S)-(6-甲氧基吡啶-3-基)-丙胺。在保留時間為21.0分鐘時洗脫出0.42g 1(R)-(6-甲氧基吡啶-3-基)-丙胺。
方法2將170ml(170mmol)1M溴化乙基鎂的四氫呋喃溶液于0℃和氬氣下歷經30分鐘滴加至20g(150mmol)6-甲氧基煙腈和0.62g(3.3mmol)碘化銅(I)在125ml無水四氫呋喃中的溶液中。30分鐘后，使反應混合物升至室溫，再攪拌3小時。然后于5-10℃滴加200ml甲醇，接著分批加入11.3g(299mmol)硼氫化鈉。于室溫攪拌過夜后加入300ml水，混合物用乙酸乙酯萃取3次，每次250ml。有機相用硫酸鎂干燥，然后濃縮，殘余物經色譜法純化。得到5.5g外消旋化的1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-丙胺。c)2-(丁基-1-磺酰氨基)-N-[1(R)-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙基]苯甲酰胺和2-(丁基-1-磺酰氨基)-N-[1(S)-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙基]苯甲酰胺方法1向8.0g(31.1mmol)2-(丁基-1-磺酰氨基)苯甲酸的250ml四氫呋喃溶液中加入4.4g(32.7mmol)1-羥基-1氫-苯并三唑和6.3g(32.7mmol)N-乙基-N’-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽，反應混合物攪拌90分鐘。滴加5.4g(32.7mmol)外消旋化的1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-丙胺在20ml四氫呋喃中的溶液，混合物攪拌過夜。反應混合物用250ml水處理，用300ml乙酸乙酯萃取。有機相用飽和碳酸氫鈉溶液萃取5次，每次100ml，然后用硫酸鎂干燥。得到9.0g 2-(丁基-1-磺酰氨基)-N-[1-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙基]苯甲酰胺。
對映異構體用制備型HPLC在Chiralpak ADH柱(250×4.6mm)來分離；洗脫劑庚烷/乙醇/甲醇10∶1∶1；溫度30℃；流速1ml/分鐘。
首先，在保留時間為5.9分鐘時洗脫出4.0g2-(丁基-1-磺酰氨基)-N-[1(R)-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙基]苯甲酰胺。經過一段混合級分后，在保留時間為7.2分鐘時洗脫出3.0g 2-(丁基-1-磺酰氨基)-N-[1(S)-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙基]苯甲酰胺。
方法2類似于方法1，在1-羥基-1H-苯并三唑和N-乙基-N’-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽的存在下，由0.41g(2.46mmol)1(R)-(6-甲氧基吡啶-3-基)-丙胺和0.64g(2.47mmol)2-(丁基-1-磺酰氨基)-苯甲酸偶聯得到0.9g 2-(丁基-1-磺酰氨基)-N-[1(R)-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙基]苯甲酰胺。
d)2-(丁基-1-磺酰氨基)-N-[1(R)-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙基]苯甲酰胺將2g根據方法1或方法2得到的2-(丁基-1-磺酰氨基)-N-[1(R)-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙基]苯甲酰胺在加熱情形下溶于9ml異丙醇中，接著加入8ml溫水，使反應混合物緩慢冷卻過夜。于0℃抽濾后，得到1.5g呈無色針狀結晶的2-(丁基-1-磺酰氨基)-N-[1(R)-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙基]苯甲酰胺；熔點97℃。通過X-射線結構分析，由適宜的單晶確定絕對構型。
藥理學研究人Kv1.5通道在爪蟾卵母細胞中表達。為此，首先從非洲爪蟾(Xenopuslaevis)中分離出卵母細胞并去卵泡(defolliculate)。然后將編碼Kv1.5且在體外合成的RNA注入這些卵母細胞中。Kv1.5蛋白表達1-7天后，采用雙微電極電壓鉗技術測定卵母細胞中的Kv1.5電流。在這種情形下，照常采用跳至0mV和40mV的電壓激活Kv1.5通道，持續500ms。浴槽用含有下述組分的溶液沖洗NaCl 96mM、KCl 2mM、CaCl21.8mM、MgCl21mM、HEPES 5mM(用NaOH滴定至pH7.4)。這些試驗均在室溫下進行。下述用于獲得和分析數據基因鉗放大器(Geneclamp amplifier)(AxonInstruments，Foster City，USA)和MacLabD/A轉換器和軟件(ADInstruments，Castle Hill，澳大利亞)。通過將本發明的物質加入不同濃度的浴槽溶液中來檢測。以占Kv1.5對照電流抑制百分數計算這些物質的作用，其中Kv1.5對照電流抑制在溶液中沒有加入所述物質時獲得。然后將數據采用Hill等式外推，以確定各物質的抑制濃度IC50。
采用這種方式，測定下述列出的化合物的IC50值，如下2-(丁基-1-磺酰氨基)-N-[1-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙基]苯甲酰胺IC50＝2.4μM
式I的2-(丁基-1-磺酰氨基)-N-[1(R)-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙基]苯甲酰胺IC50＝10μM2-(丁基-1-磺酰氨基)-N-[1(S)-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙基]苯甲酰胺IC50＝2.4μM豬的不應期和左心房易損性研究研究并比較了兩個對映異構體式I的2-(丁基-1-磺酰氨基)-N-[1(R)-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙基]苯甲酰胺和2-(丁基-1-磺酰氨基)-N-[1(S)-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙基]苯甲酰胺對麻醉豬心房的不應期延長的作用和抗心律失常活性。在研究過程中，如文獻所述，測定左心房的不應期并記錄抗心律失常活性(Knobloch等人2002.Naunyn-Schmiedberg’s Arch.Pharmacol.366；482-487)。此處抗心律失常作用涉及心律失常突發事件的抑制，這種心律失常突發事件由預先放入左心房的額外刺激物(S2)誘導產生(＝左心房易損性)。
表1顯示了式I的2-(丁基-1-磺酰氨基)-N-[1(R)-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙基]苯甲酰胺和2-(丁基-1-磺酰氨基)-N-[1(S)-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙基]苯甲酰胺在對麻醉豬以3mg/kg推注施用后對左心房不應期的作用和抗心律失常活性的比較。
不應期數值以占注射后10分鐘基線值的百分數來表示。由三個速率(150、200和250/分鐘)給出不應期均值。從表1中的結果可以看出，R對映異構體對不應期的延長比S對映異構體長得多。通過R對映異構體有可能防止73.9％的心律失常，而采用S對映異構體僅阻止了27％的心律失常的發生。
表1
通過在施用藥物后重復測定，可以在該試驗方法中測定物質對不應期作用的持續時間。以1mg/kg劑量靜脈內輸注R對映異構體100分鐘，測定280分鐘的藥理作用。如
圖1所示，2-(丁基-1-磺酰氨基)-N-[1(R)-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙基]苯甲酰胺對左心房不應期有長效作用，這種作用在輸注結束后可以維持180分鐘不變。
給出附圖中的下述標題和記號圖12-(丁基-1-磺酰氨基)-N-[1(R)-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙基1苯甲酰胺對左心房不應期作用的持續時間，以1mg/kg靜脈內輸注100分鐘Y軸占不應期基線的％X軸時間(分鐘)不合活性物質的2-(丁基-1-磺酰氨基)-N-[1(R)-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙基]苯甲酰胺對照。
權利要求
1.式I的2-(丁基-1-磺酰氨基)-N-[1(R)-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙基]苯甲酰胺及其生理上可耐受的鹽，
2.如權利要求1所要求的2-(丁基-1-磺酰氨基)-N-[1(R)-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙基]苯甲酰胺。
3.如權利要求1和/或2所要求的2-(丁基-1-磺酰氨基)-N-[1(R)-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙基]苯甲酰胺和/或其生理上可耐受的鹽，用作藥物。
4.如權利要求1和/或2所要求的2-(丁基-1-磺酰氨基)-N-[1(R)-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙基]苯甲酰胺和/或其生理上可耐受的鹽在制備用于治療或預防心臟心律失常、室上性心律失常、心房纖維性顫動和/或心房撲動的藥物中的用途。
5.人用或獸用的藥物制劑，包含有效量的如權利要求1和/或2所要求的式I的2-(丁基-1-磺酰氨基)-N-[1(R)-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙基]苯甲酰胺和/或其生理上可耐受的鹽以及可藥用載體和添加劑。
6.人用或獸用的藥物制劑，包含有效量的如權利要求1和/或2所要求的式I的2-(丁基-1-磺酰氨基)-N-[1(R)-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙基]苯甲酰胺和/或其生理上可耐受的鹽以及可藥用載體和添加劑，并且可酌情另外包含一種或多種其它藥理活性化合物。
7.1(R)-(6-甲氧基吡啶-3-基)-丙胺。
8.1(R)-(6-甲氧基吡啶-3-基)-丙胺作為中間體在制備2-(丁基-1-磺酰氨基)-N-[1(R)-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙基]苯甲酰胺和/或其生理上可耐受的鹽中的用途。
全文摘要
本發明涉及式I的2－(丁基－1－磺酰氨基)－N－[1(R)－ (6－甲氧基吡啶－ 3－基)丙基]苯甲酰胺及其可藥用鹽。所述發明還涉及本發明化合物或其可藥用鹽的制備和用途，特別是用于治療和預防房性心率失常，例如心房纖顫(心房纖維性顫動)或心房撲動中的用途。
文檔編號A61P9/06GK1756728SQ200480006016
公開日2006年4月5日 申請日期2004年3月5日 優先權日2003年3月18日
發明者J·布倫德爾, H·格格萊因, K·維爾特, G·U·屈爾澤爾 申請人:安萬特醫藥德國有限公司