專利名稱：電刺激系統的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種電刺激系統，其包括用于產生電刺激的裝置，該電刺激包括植物神經系統、橫紋肌系統、平滑肌系統和混合神經結構的生物活性神經調節，該電刺激系統特別適合于通過模擬刺激骨骼肌的神經纖維的活動或者模擬與血管平滑肌相互作用的交感神經系統之神經受體的活動產生包括肌肉收縮和松弛的現象。
同樣地，根據電刺激的類型和構型參數(configurationparameter)，能夠產生一個適合于在微循環和宏觀循環中產生血管活性現象的感應生物活性神經調節，該血管活性現象進一步體現為與直接刺激平滑肌有關的現象和通過刺激突觸后受體產生的主要的兒茶酚胺能現象。
因此，該系統產生能夠誘發可重復的恒定的神經生理學響應的刺激序列；特別地，但不僅限于，刺激微循環(ATMC)和松弛肌纖維(DCTR)的序列能夠刺激不同的功能部分(functional contingent)，包括但不僅限于，橫紋肌、平滑肌和外周混合神經。
背景技術：
刺激序列由三個基本參數組成刺激的寬度，刺激的頻率和相互連續的寬度/頻率的不同組合彼此遵循的時間。一般的操作模式反應了神經傳遞過程中發生的數字-模擬轉換。
WO20/09809公開了一種用于處理肌肉、腱和血管病理學的裝置，利用它，以不同的強度給患者施加一系列持續10-40微秒的電脈沖，該強度取決于被刺激組織的阻抗和電導，典型的為100-170微安。這些電脈沖能夠產生一個松弛、抗過敏和血管活性的效應。這種電流水平以及相關的能量轉移水平，小于5焦耳，不會使神經結構發生極化和電離，因此絕對與受刺激器官中存在的，例如神經假體(prostheses)或者子宮內線圈避孕器件和心臟刺激器或者植入的除纖維顫動器(起博器)，相兼容。
US5,725,563公開了一種與患者的循環有關的交感神經系統的腎上腺素刺激方法和系統，其中產生電脈沖，同時測量刺激電極之間的空間內包含的細胞質的阻抗。在該實例中，引用了所公開系統的特殊效應，稱作血管收縮，其是刺激可調節靜脈音(tone)的突觸后α-腎上腺素受體的結果，借此產生血管收縮進而導致血管和淋巴排出。在該實例中，為了獲得該特殊的效應，所施加刺激的頻率范圍絕對地低于2Hz，優選地為1.75Hz，電流小于350微安，優選地小于250微安，能量轉移為大約10微焦耳。特別地，由上述刺激器產生的脈沖被納入阻抗測量，從而改變其功能脈沖的寬度。
然而，該系統由于周期性的“血管收縮”以及隨后的“長”時間“松弛”，只能產生“蠕動泵”效應，并且是通過以非常低的頻率脈沖(＜2Hz)向血管平滑肌進行傳遞實現的。然而，除了受限制和要求仔細測量阻抗之外，它只能產生有限的效應，并且要求刺激持續極長的時間以獲得可見的和有效的效應。
發明內容
相反，本發明還解決了所有困擾先前技術的問題，并且顯著增加了已公開的正向效應，對突觸后活動進行直接的刺激，它對所涉及的骨骼肌的神經鍵或者運動板(motor plate)產生直接的影響。
本發明提供一種組合一個用于向生物組織施加電刺激的電刺激裝置；用于和所述組織交換熱量的熱量交換裝置。
有利地，本發明提供的裝置和方法開發了用于獲得顯著生物反應性變化的原理。
參考例證作為非限制性實例的特殊實施例的附圖，能夠對本發明有更好的理解，其中圖1顯示了電流時間/強度的笛卡爾曲線，揭示了強度和時間閾值；圖2顯示了圖解根據本發明的松弛序列(relaxing squence)或者DCTR序列的曲線；圖3顯示了在健康對象上執行的DCTR序列圖；圖4顯示了與圖3類似的圖，但是在另一個健康對象上執行的；圖5顯示了三個表面電肌動圖(electromyogram)，刺激頻率為1、15和30赫茲；圖6顯示了例證根據本發明的微循環反應序列，或者ATMC序列，的曲線；圖7顯示了在電刺激下在向健康對象施加ATMC序列期間記錄的多波動描記圖(polygraph)；圖8顯示了與圖7類似的多波動描記圖，但是在不存在電刺激下進行的；圖9顯示了強調在施加ATMC序列期間獲得的生物反應性不連續變化的曲線；圖10顯示了在存在和/或不存在ATMC序列時記錄的電流曲線；圖11顯示了在與圖7所示類似地施加ATMC序列的同時記錄的電流變化；圖12顯示了與圖11類似的流動變化，但是在與圖8所示類似的ATMC序列期間記錄的；圖13顯示了與圖12類似的另一個電流變化；圖14圖解了ATMC序列與加熱刺激的組合。
具體實施例方式
神經細胞能夠形成和發送神經脈沖，其調節整個生物體的工作。神經細胞由細胞體或“胞體”構成，從胞體伸出分支“樹突”和“軸突”，脈沖通過樹突沿著向心方向傳導(也就是，朝向細胞體)，脈沖通過軸突從胞體傳向外周，也就是，沿著離心方向。不是從細胞體產生的脈沖通過其它的神經細胞或者通過特異性結構(受體)傳遞給細胞體，或者直接由纖維產生，例如用于收集痛覺刺激的自由神經末端。
脈沖能夠向中心傳遞，或者相反。在第一種情況下，它被定義為傳入，其結果是獲取有知覺信息(有感覺刺激)或者無知覺信息(例如，自主調節平衡)，并在中樞神經系統水平上加以分析。因此，從中心傳向外周的脈沖被定義為傳出，并且能夠對可刺激器官或組織產生刺激。
其結果可以是肌肉收縮、腺體分泌、細胞代謝改變、血管舒張、血管收縮等。神經纖維與組織細胞之間的脈沖傳遞需要突觸的幫助。后者是與脈沖將傳至的細胞膜接觸的軸突的末端膨大(末端紐扣(terminal button))。膜電位的降低會導致去極化，其隨后延伸到整個細胞。沿著神經纖維運行的脈沖僅僅是被稱作動作電位的去極化波的傳播。
神經脈沖可能直接從細胞產生，但更經常的是從其一個部分的刺激中產生，例如壓力刺激或者痛覺刺激。
橫紋肌纖維由數千條肌纖維組成，肌纖維又由兩種以交替的方式排列的纖維蛋白構成較大的是肌球蛋白，較小的是肌動蛋白。肌動蛋白具有淺的條紋，稱作I帶，而肌動蛋白和肌球蛋白的深條紋稱作A帶。由A帶和兩條相鄰的半帶I形成的復合體稱作“肌小節”。兩個相鄰的肌小節之間是接觸區和肌質網，用于控制由兩種不同類型的管道構成的收縮T管和縱管。
每條肌纖維通過被稱作運動板的肌神經接頭(junction)從運動神經纖維接收脈沖。
當脈沖到達時，導致被稱作“平板電位”的去極化，其產生沿著肌纖維的整個長度的動作電位，導致肌纖維收縮。此時恰好可記起與神經和肌纖維的可激動特征有關的“時值(chronaxy)”和“基強度(rheobasis)”參數的定義。時值(Kr)被定義為電流強度達到基強度(肌肉靈敏度)兩倍數值所需的時間(以毫秒表示)。基強度(Rh)則被定義為激動細胞所需的最小(極限)可測量電流強度。
如果刺激電流被限制在一個毫秒量級的短時間，則會發現，電流寬度越短，達到閾值所需的強度越大。如圖1所示，通過描繪強度-時間曲線，定義了兩個強度和時間閾值。曲線的理論構型根據軸突膜的電容特征獲得。可激動性越高，曲線相對于軸線越凹陷，因為更小的乘積(i·t)，也就是更小的電量相應于圖上的點。當人們希望確定神經或肌肉在體內的可激動性時，則使用時值。作為神經纖維的特性，時值和基強度實際上是相互聯系的。利用“經過調制的頻率和振幅的洛侖茲刺激”，能夠通過多個閾值下信號的加和效應(summation effect)實現神經纖維的激動，其中該閾值下信號不能夠激動纖維，但是將它們的效應組合在一起則能夠到達特定的點而激動纖維。具有相同脈沖振幅的加和效應依賴于信號振幅和與頻率有關的生物反應性，其反過來又與基強度-時值比相互影響。
為了說明這一行為，結合采用兩種不同實驗程序的“洛侖茲刺激”對生理學反應進行分析研究。
第一個程序基于松弛動作序列或者DCTR的使用，其頻率和寬度特征如圖2所示。
所報告實驗的目的是證實如下假說的有效性，即這種序列主要對骨骼肌的活動具有刺激，該假說公開于WO02/09809并且被適當地設計成對肌纖維具有松弛效應。通過用精密設計的數字多波動描寫實驗裝置測量高速和高頻信號的采樣幾率實現刺激。后者在拇指和手掌的短內收肌水平上加以記錄。對于拇指的短內收肌，使用一對平板電極(Ag+Cl-)，模擬信號被預放大5000倍，通頻帶為5Hz-3KHz。對于手掌，采用由兩個表面電極構成的電-電阻變換器，預放大1∶10μohm。
DCTR刺激序列施加給兩個不同的健康對象。給每個人記錄4個多波動描寫圖(如前所述)，連續地運行3個相同的DCTR序列循環。圖3和4描繪了由不同對象獲得的上述多波動描寫圖中的兩個。刺激電極沿著手腕掌面上中神經的路徑置于記錄點附近。
在對健康人實行的兩個方案中，用DCTR序列在腕部刺激中神經，重復3次，用皮膚阻抗變換器測量手掌隆凸(thenar eminence)拇指的短內收肌。
每個多波動描寫圖包括三個小圖，分為上、中和下。
上圖顯示的顯然是在除去刺激偽跡之后的肌肉響應，該響應以頻率直方圖表示，同時在中圖中，顯示了皮膚電導的變化。在下圖中，顯示的是刺激序列，其中圖上“密集”部分表示頻率的快速增加相。
從DCTR序列分析中可以看出，基本的變化是刺激頻率的變化，而寬度恒定在40微秒。
在兩個多波動描寫圖中，人們可以注意到，可重復的皮膚導電率響應(中圖)與刺激的頻率增加相具有密切的時間關系，延遲大約500msec。在兩個實例中，平均電導趨勢趨向于下降。然而，絕對原始的元素和所公開發明的結果相比較于刺激頻率的三個相構成響應的密切重現性而無論其采用的方式如何。
這表明，具有恒定振幅且低于痛覺閾值的電刺激的頻率可變性與兒茶酚胺能植物傳出神經之間具有直接的劑量-響應關系，因為皮膚電導直接受到局部發汗的影響，接著是手掌中的交感神經興奮。
關于皮膚電導的變化，存在一些特征，即其幾乎是恒定的且獨立于受刺激的對象，并將在下面進行討論。
首先，在刺激頻率的快速增加相中，出現一個復合的雙、三或四負偏離相，其在每個對象的每次試驗中，在三個增加相期間保持恒定，因此獨立于對象自身。
其次，在刺激下，電導的平均趨勢似乎在不同的多波動描寫圖中無差異地升高或降低。多相響應的特征趨勢和形態適用于每個對象。
最后，增加相期間，多相響應的整個持續時間為14-19秒；最大的負偏離總是在復合體的最后，并且總是在刺激的增加相停止之后出現，延遲為大約1.5秒。復合體的負分量在對象之間以及在不同的測量期間可以改變，但總是在刺激頻率開始增加的第一秒鐘出現。
在表面肌動電流圖方面，在兩個對象中以及在所有的測量中，我們確定出了相同的現象，如下所述。
在預刺激期間，在1Hz的頻率下，沒有肌肉響應；在增加相期間，以越來越短的延遲和越來越高的振幅形成復合運動單元電位，直到在刺激頻率的峰值點處以最小的延遲和最大的振幅形成復合肌肉運動電位(cMAPSs)。
cMAPSs的最小出現延遲與用電神經照相術(electroneurography)采用標準方法可以探測到的延遲一致。另一方面，與上述探測cMAPSs的方法相比，振幅降低大約30％。
每次刺激伴隨著一個cMAP，并且圖中的等電位線在cMAP之后返回到數值0。
上圖簡單地描繪了所產生的與序列的刺激具有密切時間關系的復合運動電位(cMAPSs)。創造性的和首次得到的發現是如下的事實，即第一個cMAPs只出現于刺激頻率的增加相中，所根據的模型完全模擬相同振幅的刺激的時間恢復(temporal recruitment)，但在整個時間上置于一個增加序列內(以完全模擬發生在經典的神經-肌肉模型中的方式)。
還應當指出第二個現象，也就是，除了恢復(recruitment)頻率中的cMAPs數目之外，刺激的增加決定了cMAPs的總振幅。這意味著，DCRT型刺激能夠完全模仿刺激骨骼肌的神經纖維的活動。
第二個實驗程序是基于微循環再活化序列，或者ATMC，的使用，其頻率和寬度特征如圖6所示。
第二個程序的目的是顯示如下假說的有效性，即適當設計以獲得期望效果的ATMC序列主要對微循環的運動性，也就是皮下層動脈和經脈的平滑括約肌，產生影響。
在該實例中，出于本目的，除了其它相關的協同參數，也就是O2飽和度、CO2飽和度和皮膚溫度之外，通過用能夠測量微循環，也就是皮下血流，灌注程度的多普勒流動激光裝置進行記錄執行刺激。
為了觀察該序列的顯著部分，參考圖5、7、8和9，下面討論了在稱作S1，S2，S3的三個序列中，ATMC序列的組成。
S1和S3均以頻率增加相表示，但具有不同的時間模式，而S2主要用于產生不同刺激的寬度的可變性，處于頻率逐漸增加的范圍內，但是其方式是使生物反應性降低直到穩定為止。
更詳細地講，在S1序列期間，序列典型地具有松弛效應并且與上面公開的DCTR序列非常相似，具有不同的亞相，其中在純粹用于適應的頻率為1Hz的第一亞相之后，具有恒定振幅的頻率逐漸增加，借此生物反應性逐漸降低。隨后，頻率非常快速地增加到目的頻率19Hz。
隨后，執行序列S2，其進一步分成4個部分，S2-A，S2-B，S2-C和S2-D。在這些序列中，在振幅快速增加到瞬時1的相(S2-A)之后，頻率逐漸增加，結果生物反應性快速降低到瞬時2(S2-B)。此時，振幅被重置，其將再次以恒定的頻率增加到瞬時3(S2-C)；之后頻率再次以恒定的振幅逐漸降低，結果生物反應性再次逐漸降低到瞬時3(S2-D)。
這樣，生物反應性以不連續的方式改變，產生跳躍梯度的變化點，也就是，點1，2和3。
為了進行實驗，激光裝置的傳感器布置在手腕的伸肌表面(非光滑皮膚)。刺激電極的陽極(刺激器)布置在前臂第三末梢伸肌表面的徑向神經路徑上，陰極布置在第二指骨的近中心骨端附近。而且，皮膚導電率的測量電極與和上述的第一實驗過程相同的方式加以布置，用于改變DCTR序列的效應。ATMC序列也如此施加給兩個健康對象。
在第一個對象上，首先在用ATMC序列進行電刺激期間記錄一個多波動描寫圖，隨后在沒有電刺激的情況下記錄另一個相似寬度的多波動描寫圖。
在第二個對象上記錄兩個多波動描寫圖，其中一個比較增加局部皮膚溫度到44℃之前和之后的響應。該溫度沖擊由裝置自身執行，該裝置與皮膚接觸的激光探針提供一個能夠將與皮膚相接觸的探針表面加熱到期望溫度的熱敏電阻。
本文著重要強調它的實現，因為據文獻報道，皮膚熱刺激是獲得血管舒張的最大刺激。
所執行的任何刺激都由三個基本上相同的ATMC型序列構成。
最容易變化的參數是局部電流、溫度和皮膚電導，而氧和二氧化碳飽和度不顯示與不同刺激相序列有關的提示性變化。
通過詳細評估所記錄的曲線圖進行分析，能夠使待檢查的電流變化與刺激序列的增加相明顯地同步化和去同步化。實際上，在第一亞相期間，其中一個恒定的刺激以1Hz及40微秒的純預備持續30秒(明顯的無效刺激)，多普勒激光器顯示電流信號的平均振動頻率增加，然后進入更低的頻率，與刺激序列的增加和降低相具有時間關系。
在圖10中，在頻率場中，通過傅立葉變換分析每個刺激序列電流圖的頻譜，并且與在沒有ATMC刺激(基礎數據)但具有相似寬度(大約50sec)的記錄周期上的頻率進行比較。
能夠注意到，在沒有刺激期間，振動頻率相當分散，并且主要處于1-2Hz帶，也就是心跳的典型頻率，而在三個刺激亞序列期間，頻率完全同步化在0-1Hz的范圍。
詳細地講，圖中顯示了與刺激序列的特殊運動有關的電流響應模式。在兩個進行多種波動描寫的對象中，在亞序列S2期間能夠觀察到最恒定的電流變化。
在如圖11所示的對象1在亞序列S2期間記錄的曲線圖中，下線表示刺激的頻率趨勢，上線表示局部皮下電流變化的實際恒定的多相趨勢。
在圖12所示的對象2在亞序列S2期間記錄的曲線圖中，流動線具有“峰”模式，而刺激頻率線具有“臺階”模式。
盡管明顯是隨機的，但是電流的振動相與刺激的不同頻率變化相相當地一致。
亞序列S2的趨勢與電流響應的密切關系能夠通過相應于先前公開的瞬時1、2、3的各個電流峰加以顯示。
參考圖13，在電流峰值點，反向出現了生物反應性和轉移給組織的能量的第二衍生物，因此根據時間加和現象的特征，也就是第一衍生物的顯著跳躍變化，能夠確定與其有關的時值/基強度。
實際上，系統通過連續地增加和降低微循環的血流，產生明顯是由于植物神經和交感神經系統的神經調節產生的“泵”效應，從而產生一系列血管舒張和血管收縮，該神經調節通過小血管(小動脈、毛細血管)的平滑肌影響血管活性。
在ATMC序列的亞序列S2期間，其特征是基強度的交替變化，發生血管活性效應，包括連續的血管舒張和血管收縮交替相。這無疑還產生排出效應，尤其是圍繞導致其平均變化的主要誘發事件的微循環的彈性化(elasticisation)及其調節。
在上述實驗之后執行的一系列實驗中，這種類型的血管活性ATMC刺激伴隨著血管舒張或血管收縮刺激。如果ATMC刺激伴隨著血管舒張誘發刺激，例如如圖14所示實例中的加熱刺激，該相關因素將顯著增加血管舒張和劑量/響應比。
另一方面，如果ATMC刺激伴隨著血管收縮誘發刺激，例如冷卻刺激，該相關因素將顯著提高血管收縮。
在該實例中，洛侖茲TM刺激利用ATMC序列產生能夠放大初級和次級神經受體的刺激現象的有效神經調節。因此，還有可能利用ATMC血管活性序列結合高熱和冷凍療法處理來提高后者的效應。
這樣，能夠通過組合溫度效應與血管活性效應處理局部的腫瘤和固體瘤。
如果冷凍療法與血管活性ATMC序列相結合，則血管收縮效應增加，借此在腫瘤塊中產生局部的組織缺氧，結果使后者壞死。
類似地，通過將血管活性ATMC序列與高熱治療相結合，則能夠獲得重要的血管舒張，其放大高熱治療對腫瘤塊的壞死效應。
總之，能夠肯定地說，洛侖茲治療TM刺激序列誘發可重復的和恒定的神經生理響應；ATMC和DCTR序列能夠刺激不同的功能部分，包括橫紋肌、平滑肌和混合外周神經。
刺激序列根據三個基本參數加以組合刺激的寬度，刺激的頻率和不同寬度/頻率組合遵循的時間。一般的操作模型反映了神經傳到中發生的數字-模擬轉換。
權利要求
1.下列構成的組合-電刺激設備，用于向生物組織施加電刺激；和-用于和所述生物組織交換熱量的裝置。
2.根據權利要求1的組合，其中所述用于交換熱量的裝置包括用于加熱所述生物組織的裝置。
3.根據權利要求1或2的組合，其中所述用于交換熱量的裝置包括用于冷卻所述生物組織的裝置。
4.根據權利要求1-3中任何一個的組合，其中所述用于交換熱量的裝置包括用于控制所述生物組織溫度的裝置。
5.一種電刺激設備，其根據三個基本的參數產生適合于刺激橫紋肌纖維的松弛序列電刺激的寬度、所述刺激的頻率和多個寬度/頻率組合所遵循的時間間隔。
6.一種電刺激設備，其根據三個基本的參數產生適合于刺激平滑肌纖維和突觸后神經受體的微循環刺激的血管活性序列電刺激的寬度、所述刺激的頻率和多個寬度/頻率的組合所遵循的時間。
7.一種根據上面說明書和權利要求書所公開和例證的、用于專用目的的設備。
全文摘要
一種電刺激裝置，其根據三個基本參數產生一個適合于刺激橫紋肌和血管活性肌纖維的松弛序列以刺激微循環，該三個基本參數是電刺激的寬度，所述刺激的頻率和多個寬度/頻率組合所遵循的時間間隔。
文檔編號A61N1/32GK1758934SQ200480006422
公開日2006年4月12日 申請日期2004年3月26日 優先權日2003年3月28日
發明者安德倫·扎尼拉 申請人:洛倫茨生物技術股份公司