專利名稱：：治療肺疾病的方法
技術領域：
：本發明涉及用于治療肺疾病的組合物和方法的領域。
背景技術：
：提供本發明背景的以下描述只是為了幫助理解本發明，而不是承認描述或構成本發明的現有技術。肺疾病包括一系列表現和病因學，而且可能特別難以用全身施用潛在的治療劑進行治療。疾病分類的廣泛種類例證了該肺疾病系列。認識了超過150種間質疾病，包括多種纖維化。另一種類包括氣體交換和血液循環的紊亂。呼吸道紊亂和胸膜紊亂構成了另外的兩個種類。肺癌包括原發性肺癌和來自各種其他器官或組織的原發性癌的轉移。傳染病包括病毒、細菌和真菌傳染物。已經評述了由低分子量藥物組成的治療組合物的肺的施用，例如，施用β-促成雄性性狀的拮抗劑來治療哮喘。在肺中有活性的其他治療劑已經全身施用，并通過肺吸收進行靶向。然而，不是所有的低分子量藥物都可通過肺有效地施用。而且，較高分子量治療劑，例如多肽或蛋白的肺送遞要難得多。肺的解剖學和生理學給肺施用產生了幾個障礙。最初，通過鼻或口之后，吸入的空氣(和那里包含的任何顆粒)移動到呼吸樹里面，該呼吸樹由氣管和肺泡之間的許多二歧分支組成。支氣管、細支氣管和終末細支氣管構成了傳導區。這些傳導呼吸道的上皮細胞是假復層的并有大量纖毛。更末梢水平的分支形成由呼吸細支氣管、肺泡管和肺泡組成的過渡區和呼吸區，是氣體交換與肺吸收發生的地方。與傳導區相反，呼吸區是無纖毛的并由單細胞層組成。氣血屏障由肺泡上皮、毛細血管內皮和分離這兩個細胞層的淋巴-填充的胞間隙組成。在肺泡上皮中，鄰近的細胞重疊并通過不滲漏的緊密連接結合，其結合包含毛細血管內皮的不滲漏的單細胞層，限制了流體、細胞、鹽、蛋白和來自血液和胞間隙的許多其他大分子移動到肺泡腔內。大多數分子，包括蛋白和多肽，在不存在肺損傷時，必須主動地或被動地轉運通過該屏障。來自上皮細胞和纖毛的粘膜分泌物對送遞潛在的治療劑提供了另外的物理屏障。存在于肺泡腔和分離肺泡上皮與毛細血管內皮的胞間隙中的其它細胞類型可能還充當送遞的屏障。肺泡巨噬細胞從血液跨過氣血屏障遷移。此外，其他細胞類型，例如嗜中性粒細胞和淋巴細胞，能響應于感染而從血液移動到肺泡中。針對腫瘤-相關的或腫瘤特異性抗原的免疫療法，很長時間被認為是一種安全、無毒治療腫瘤的有吸引力的方法。然而，把這些方法變換成臨床利益的成功率稍低于所希望的。盡管許多腫瘤表達可用于產生體外或體內免疫應答的抗原，但這種抗原的直接靶向可能不是提供免疫療法的最有效模式。細胞因子，例如白細胞介素-2(“IL-2”)，也用于刺激對腫瘤的免疫應答。這種療法，單獨或與常規的療法一起，在惡性的和非惡性疾病中提供了達到臨床利益的更加有吸引力的方法。參見，例如，Xu等人，CancerRes.604475-84(2000)；Christ等人，ClinicalCancerRes.71385-97(2001)；StevenA.Rosenberg，TheTransformedCellUnlockingtheMysteriesofCancer，PutnamGroup，1992。很多工作者已經用細胞因子對某些腫瘤進行了試驗性的治療。已用細胞因子，例如IL-2，進行全身施用(例如，通過靜脈內輸注和/或皮下施用)，證明具有一些抗腫瘤應答。但是，在這種治療中也觀察到了嚴重的副作用，包括發燒、肺血管的滲漏、體重增加、不適、僵直、貧血和血小板減少。參見，例如，Heinzer等人，J.Clin.Oncol.173612-20(1999)。近年來，細胞因子例如IL-2的氣溶膠送遞顯示提供降低的毒性以及適度的治療益處。參見，例如，Lorenz等人，Clin.Cancer.Res.21115-22(1996)；Zissel等人，CancerImmunol.Immunother.42122-26(1996)；Khanna等人，J.Pharm.Pharmacol.49960-71(1997)。急性呼吸道感染可能影響上呼吸系統或下呼吸系統。上呼吸道感染一般涉及耳、鼻、咽喉或竇。上呼吸道感染的實例包括感冒(一般病毒性的)；流感(流感病毒)；中耳炎、咽炎、急性竇炎或慢性竇炎和扁桃體炎，其分別涉及中耳、咽喉、竇和扁桃體的炎癥。下呼吸道感染一般涉及氣管、支氣管和肺本身。下呼吸道感染的實例包括支氣管炎和肺炎。在單一感染中，上呼吸系統和下呼吸系統中的一個或者兩個可能都會受影響。呼吸道感染主要是細菌、病毒或真菌起源的；盡管還有比較稀少的類型，例如寄生物感染。肺結核(TB)是由結核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis)所引起的接觸性細菌感染的一個實例。主要涉及肺，但是感染可能擴散到其他的器官。TB是全世界臨床上最重要的感染之一，每年有3百萬死亡并發生1千萬新病例。隨著衛生條件的提高和抗微生物藥物的出現，死亡率已經穩定地下降。然而，在最發達國家，存在TB感染的復蘇，這部分地歸因于無免疫應答的個體(例如，HIV-陽性)和結核分枝桿菌的多種藥物耐藥性(MDR)菌株的出現。嚴重急性呼吸道綜合征(SARS)是新認識的病毒呼吸道感染，首先于2002年晚期在中國發現。該病毒劑確定為以前未被認識的人類冠狀病毒，稱為SARS-相關的冠狀病毒(SARS-CoV)。SARS也是由單一生物感染引起的上呼吸道和下呼吸道累及的實例。早期癥狀包括鼻漏和咽喉痛，然后接著是呼吸困難和干咳，而且可能發展成為需要機械性換氣介入的成人呼吸窘迫綜合征。肺炎是可能由細菌、病毒或者寄生物所引起的呼吸道的實例。通常定義為肺組織的炎癥，其中肺中的白細胞能防止肺泡正確發揮功能。該疾病可能是危及生命的。假絲酵母屬(Candida)與曲霉屬(Aspergillas)是最常見的真菌呼吸道感染，易于出現在無免疫應答的受試者中，例如移植受體。雖然假絲酵母屬主要感染上氣管支氣管樹，只有偶然的機會傳播，而曲霉屬可能涉及更深的實質。其他可能的真菌病原體包括隱球酵母屬(Cryptococcus)、Pseudallerscheria和球孢菌屬(Coccidioides)。很多工作者還已經用細胞因子對某些感染進行了試驗性的治療。細胞因子已經單獨或聯合已知的治療或疫苗療法用于治療嚴重的細菌和病毒感染(特別地，那些由藥物抗性生物引起的感染)。關于呼吸道感染治療中的免疫調制的綜述，讀者可參考Kolls和Nelson，Resp.Res.19-11，2000。例如，結核，即世界上第七個主要原因或發病率和死亡率，已經用氣溶膠形式的重組干擾素-γ成功地進行了治療(Condos等人，Lancet3491513-5，1997)。另一個實例，鼻內干擾素-α2b顯示能防止鼻病毒感染，并減輕與副流感感染相關的癥狀(Monto等人，J.Infect.Dis.154128-133，1986)。用于治療感染的治療分子的其他實例包括趨化因子例如γ-干擾素-誘導型蛋白10(IP-10)，干擾素-誘導型T細胞α化學引誘物(I-TAC)和MIG(干擾素-γ誘導的單核因子)。針對引起感染的傳染物的各種表位的抗體也是本領域已知的，用于治療和預防感染(例如，疫苗)。在任何肺疾病的治療中為了達到最大的治療效果，潛在的治療劑最佳地應該直接送遞到呼吸道。已經描述了許多普通方法用于送遞醫學上重要的分子，包括小分子、核酸和/或蛋白或肽組合物，企圖提高生物利用率和/或將送遞靶向體內的具體位置。這種方法包括利用前體藥物，被囊化到脂質體或其他顆粒中，在吸收增強性制劑中共施用，并靶向特異性組織。綜述參見，例如，CriticalReviewsinTherapeuticDrugCarrierSystems，StephenD.Bruck，ed.，CRCPress，1991。在細胞因子例如IL-2的情況中，肺送遞依賴于游離細胞因子(單獨或者組合其它細胞因子的靜脈內送遞)的吸入和脂質體制劑的吸入。參見，例如，Enk等人，Cancer882042-46(2000)；Khanna等人，J.Pharm.Pharmacol.49960-71(1997)。這種送遞模式能提供肺內的高細胞因子水平，但是相對適度的全身細胞因子水平。用于送遞醫學上重要分子的某些模式(例如，口、鼻咽、口咽、肺、口腔、舌下、粘膜、陰道或直腸送遞模式)要求目標分子被送遞通過具有2個不同表面的“極化”細胞(例如，上皮細胞)。在肺上皮的情況中，這些表面稱為頂面，其暴露于其中目標分子被送遞到受試者的含水的或氣體介質中；以及相對的基底外側(亦稱基底側面(basallateral))面，所述表面依靠并通過下面的基底膜支持，而且可能提供通向胞間隙與全身循環的通道。鄰近的上皮細胞之間的緊密連接分隔了單獨的上皮細胞的頂面和基底外側面。提供并維持這種細胞極性的生物學方法還可以限制通過這些模式送遞的分子的生物利用率。分子通過各種方式運輸進、出細胞以及在細胞內運輸，而且一般認為這些方式能賦予通過口、鼻咽、口咽、肺、口腔、舌下、粘膜、陰道或直腸送遞模式送遞的分子生物利用率。“主動運輸”是物質的能量-依賴型運輸通過細胞膜的泛稱。“胞吞作用”是分子的細胞內化作用的泛稱，即其中細胞被動地或主動地從它們的環境吸收分子的過程。“胞吐作用”是其中分子被動地或主動地從細胞內部移動到細胞周圍的介質中的過程的泛稱。“胞轉作用”是其中分子從細胞的一個表面轉運到另一表面的過程的泛稱。“Paracytosis”是其中分子通過細胞之間的間隙，通常通過緊密連接轉移的過程的泛稱。“受體介導的胞吞作用”指一種特別類型的運輸事件，通過該運輸事件細胞使分子、病毒、細菌等等內在化。如它的名稱暗示地，它依賴于分子與細胞膜中稱為“受體”的特異性結合蛋白的相互作用。“正向轉運”指以基底外側到頂端的方向轉運，而“反向轉運”指以頂端到基底外側的方向轉運。上述背景部分中的各出版物和專利申請在此以其全文引入作為參考，包括所有的表格、附圖和權利要求。發明概述本發明公開了治療肺疾病的方法。該方法包括，通過肺、口咽或鼻咽途徑對受試者施用化合物或組合物，該化合物或組合物包含治療劑和針對存在于細胞表面上的配體的靶向元件，所述細胞沿肺或鼻咽系統排列。該配體優選在體外或體內賦予化合物或組合物的胞轉作用以通過極性的上皮層。治療劑優選為細胞因子或趨化因子，更優選為白細胞介素或干擾素、IP-10、I-TAC或MIG。治療劑還可能為抗體，例如，針對傳染物的抗體。本發明這里詳細描述了關于靶向pIgR受體上的表位的靶向元件。在特別優選的實施方案中，靶向元件在體外胞轉測定中賦予治療劑頂端到基底外側的胞轉作用。受試者優選為人，也就是說，例如，診斷為患有肺疾病并需要治療，或者易感染肺疾病并需要預防的人。在各種實施方案中，示例性的配體包括下述中的一個或多個pIgR、pIgR莖(stalk)、運鐵蛋白受體、脫鐵運鐵蛋白、全運鐵蛋白、維生素B12受體、FcRn、整聯蛋白、Flt-1、Flk-1、Flt-4、GPI-連接的蛋白、清除劑受體、葉酸受體和低密度脂蛋白受體。在最優選的實施方案中，配體為pIgR或者pIgR莖。在優選的實施方案中，靶向元件結合pIgR的非分泌成分區域。在另外的實施方案中，治療劑是多肽，優選是酶、細胞因子或者趨化因子。在各種實施方案中，治療劑是下述中的一個或多個酶、白細胞介素、干擾素、細胞因子、趨化因子或者抗體。下面所列的白細胞介素不是窮舉的，而且只是提供用于舉例。其他的白細胞介素，那些現有的和那些還有待于發現的白細胞介素，也預期用于本發明。不過，白細胞介素的示例性列舉包括IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-9、IL-10、IL-12、IL-13、IL-15、IL-18、IL-21中任何一種，和任何上述示例性白細胞介素的功能性衍生物。同樣地，下面所列的干擾素也不是窮舉的，而只是提供用于舉例。干擾素的示例性列舉包括干擾素α(包括干擾素α-2a和-2b)、干擾素β和干擾素γ。在最優選的實施方案中，白細胞介素是IL-2或其功能性衍生物；干擾素是干擾素α或者干擾素β或其功能性衍生物。優選的趨化因子包括IP-10、I-TAC和MIG。這里還提供了任何兩個或更多個細胞因子、趨化因子或者其他治療劑的組合。這里使用的術語“功能性衍生物”指化合物的化學修飾形式、類似物或者同系物，其保持化合物用于任何給定應用的目標生物學功能。在多肽的情況中，化學修飾可包括，作為非限制性的實例，添加化學基團到化合物上(例如，糖基化、磷酸化、硫醇化、聚乙二醇化、乙酰化、酰胺化、糖基磷酸肌醇化等等)，去除化合物不影響目標功能的部分(制備保持目標活性的蛋白的截短形式，例如，克列諾(Klenow)片斷)，用給化合物添加結構域或功能的序列來延伸化合物(例如，制備融合蛋白)；改變多肽中一個或多個氨基酸的集合(制備突變蛋白)。在優選的實施方案中，這里所述的治療化合物的功能性衍生物延長了治療化合物在肺中的滯留期，例如通過減緩它們的釋放或者代謝。類似物通過肽模擬物(peptidomimetics)來示例；同系物是來自保持生物活性的其他動物物種的多肽(例如，人類和豬胰島素、人類和鮭魚降鈣素，等等)或者多肽的物種內異構體(蛋白“家族”例如細胞色素P450家族)。例如，IL-2的突變蛋白和聚乙二醇化功能性衍生物是本領域的技術人員所熟知的。參見，例如，Chapes等人，J.Appl.Physiol.862065-76(1999)；Shanafelt等人，NatureBiotechnol.181197-202(2000)。優選通過評估維持依賴IL-2的鼠細胞毒性T細胞系CTLL-2的增殖能力來測試功能性衍生物的IL-2生物學活性。參見，例如，Melani等人，CancerRes.584146-54(1998)。同樣，與Fc或人血清清蛋白結合的IL-2的功能性衍生物是本領域所熟知的。參見，例如，Zheng等人，J.Immunol.1634041-48(1999)；Melder等人，Modulationofanti-infectiveresponsesinmicebyAlbuleukin，anInterleukin-2/humanserumalbuminfusionprotein，SocietyforBiologicalTherapyMeeting.Nov.2001。“肺途徑”指通過通向肺的呼吸道把化合物或組合物施用到受試者。肺途徑包括，但是不限于，所有的通路，包括氣管、喉、細支氣管、支氣管和肺泡。“鼻咽”指任何鼻部通道、咽、氣管和喉。“鼻咽途徑”指化合物通過鼻咽進入受試者。類似地，“口咽”指口腔，并包括舌后部(舌基底)、軟腭、扁桃腺和它的支柱以及咽喉的后壁(后咽壁)，通過咽、氣管和喉。因此，“口咽途徑”指化合物通過口咽的任何一個或多個膜進入受試者。在各種實施方案中，施用模式為滴注法、霧化法、氣溶膠化法、噴霧法、成霧法或吸入法，而且最優選吸入法。咽從鼻后面延伸，從頸部往下到喉。氣管連接喉與支氣管。喉是包含聲帶的上頸部中的肌肉和軟骨結構。空氣通過喉進入氣管，然后進入肺。本發明的優選送遞方法包括通過霧化、氣溶膠化、噴霧和成霧產生的材料的滴注法或吸入法。“滴注法”指液體以液滴形式直接送遞到肺通路。“吸入法”是最優選的施用方式，指吸入包含化合物的氣體到受試者的肺和/或鼻-咽中，優選通過受試者自身的呼吸。“霧化”指從液體產生精細的顆粒噴霧或霧。“氣溶膠化”指在氣體中產生微細固體或液體顆粒的懸浮液。“噴霧”指把組合物縮小為微粒或噴霧。“抗-腫瘤劑”是能破壞、縮小或阻止受試者中的腫瘤或癌的生長，或者能延長接受該試劑的受試者的壽命的試劑。熟練的技術人員將理解，抗-腫瘤劑不必在接受該試劑的每個受試者中都產生抗-腫瘤效果。相反，一種試劑能否破壞、縮小或者阻止受試者中的腫瘤或者癌的生長或者延長受試者的壽命，與不接受該治療的類似群體相比，是一個在接受該治療的群體中測量的統計學問題。優選地，相對于不接受治療的受試者，抗-腫瘤劑能延長受試者的平均壽命3個月、6個月、9個月、1年、2年、3年、5年或更長。在特別優選的實施方案中，相對于不接受治療的受試者，抗-腫瘤劑能降低受試者的轉移性疾病的平均發病率或平均發病時間，所述轉移性疾病最優選肺轉移。在某些實施方案中，抗-腫瘤劑可以是抗-血管發生劑。“抗-血管發生劑”是能阻斷或防止通常促進腫瘤的血液供給發生的血管生成因子的功能的化合物。腫瘤血管發生是用于實體瘤塊的充足血液供給的特異性發育；而且腫瘤的生長依賴于腫瘤塊中足夠的和功能性的血管系統的存在、維持與持續發育。腫瘤血管發生因此涉及先前存在的血管中的血管基底膜的內皮細胞貫穿；接著內皮細胞增殖；然后血管周圍胞外基質侵入以形成新產生的血管的噴管(參見，例如，Vernon和E.H.Sage，Am.J.Pathol.147873-883(1995)。如這里所使用的“血管生成因子”指能促進血管發生的化合物。這種因子包括，例如，血管內皮生長因子(VEGF)與VEGF受體、成纖維細胞生長因子(FGF)、轉化生長因子(TGF)α與β、血小板衍生內皮細胞生長因子(PD-ECGF)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、基質金屬蛋白酶(MMP)、血管形成素(angiopoietin)-2與Tie-2受體、分散因子(肝細胞生長因子、IL-8、血管生成素、粘著分子(例如，整聯蛋白、選擇蛋白、鈣粘著蛋白)、前列腺素E1與E2、血管生成素轉化生長因子、促血管素、粒細胞-集落刺激因子、胎盤生長因子以及增殖蛋白。抗-血管發生劑因此可以阻斷這些血管發生劑中的一種的正常功能，例如抗VEGF的抗體。可選擇地，存在天然的抗-血管發生劑或抗-血管生成因子，其通常平衡體內的血管發生劑。抗-血管生成因子包括，制管張素、血管內皮抑制素(endostatin)、IFN-α與IFN-β、IFN-γ誘導型蛋白10、IL-1、IL-6、IL-12、血小板因子4、血小板反應蛋白-1、2-甲氧雌二醇、金屬蛋白酶的組織抑制劑、視黃酸、促乳素、堿性成纖維細胞生長因子可溶性受體、轉化生長因子-β(TGF-β)、胎盤增殖蛋白-相關蛋白、TNF-α、I-TAC和MIG。本發明的治療劑可包含這種抗-血管發生劑，或可與作為第二治療劑的這種抗-血管發生劑組合施用。在某些實施方案中，治療劑可以是細胞程序死亡誘導物。細胞程序死亡，其也稱為編程性細胞死亡，是一種特征為膜起泡和核DNA斷裂的細胞死亡形式。細胞程序死亡的調節異常與許多人類疾病相關，包括癌癥。盡管編程性細胞死亡起初是由接受的特異性死亡信號觸發的，例如，由Fas細胞表面分子連接觸發的，但細胞程序死亡途徑的執行只發生在半胱氨酸蛋白酶Ced-3/ICE(天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶)家族成員激活時。存在至少10個已知的天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶家族成員，其活性導致各種靶分子的位點特異性切割和隨后的激活/失活。FLICE和相關的天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶可通過激活下游的天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶級聯，包括CPP32(天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶-3)來啟動細胞程序死亡。對特異性死亡信號產生應答的細胞程序死亡執行途徑的決定依賴于細胞程序死亡的各種細胞調節劑的狀態，包括p53和Bcl-2/Bax調定點。后者的調定點分別來自抑制劑和啟動子Bcl-2/Bcl-XL家族之間的異源二聚體化作用，其中異源二聚化配偶體的比率確定了對各種死亡信號產生應答時的結果、細胞死亡或細胞存活。差的、更遠相關的家族成員，是調定點的直接調節物，其通過受磷酸化作用支配的機制。磷酸化作用可以依次受Raf-1激酶的Bcl-2-依賴性募集的影響。因此，這里使用的“細胞程序死亡誘導物”，是與細胞程序性死亡途徑相互作用，以觸發細胞死亡或阻斷防止細胞程序死亡的另一個分子的功能的分子。本發明的治療劑可包括這種細胞程序死亡誘導物，或可與作為第二種治療劑的這種細胞程序死亡誘導物組合施用。“抗感染劑”是能防止傳染物傳染，降低傳染物傳染的嚴重性，妨礙正常傳染途徑，阻止傳染物傳染，削弱傳染物生長的功能，或殺死傳染物的試劑。熟練的技術人員應當理解抗感染劑不必在接受該試劑的每個受試者中都產生抗感染效果。相反地，與未接受治療的類似群體相比，試劑是否有效是一個在接受治療的群體中測量的統計學問題。“配體”、“靶分子”或“分子靶”為化合物、兩個或更多個化合物的分子復合物、部分(化合物的一部分)或兩個或更多個化合物之間形成的界面，其與細胞表面結合，而且靶向元件特異性與其結合。優選的配體為膜蛋白，最優選pIgR、pIgR莖、運鐵蛋白受體、脫鐵運鐵蛋白、全運鐵蛋白、維生素B12受體、FcRn、整聯蛋白、Flt-1、Flk-1、Flt-4、GPI-連接的蛋白、清除劑受體、葉酸受體和/或低密度脂蛋白受體。術語“靶向元件”包括任何類型的能特異性結合分子靶的組合物或化合物。術語“特異性結合”不是指靶向元件只結合它的指定靶。相反，當與其對非-靶分子的親和力相比時，如果對指定靶的親和力高大約2倍，則靶向元件特異性結合。優選地靶向元件對靶分子的親和力比它對非-靶分子的親和力高大約5倍，優選10倍，更優選25倍，甚至更優選50倍，最優選100倍或更高，包含這種靶向元件的化合物或組合物稱為“適于特異性結合”靶分子。靶向元件優選選自如這里定義的術語多肽、重組多肽、抗體、抗體片段、單鏈可變區片段、小分子、寡核苷酸、寡糖、多糖、碳水化合物、環多肽、肽模擬物和適體。細胞表面成分被認為能“促進”轉運、主動運輸、胞吞作用或胞轉作用，如果與缺乏該靶向元件的相似組合物相比，包含能特異性結合該細胞表面成分的靶向元件的化合物或組合物，以更高的速率或更高的絕對量轉運到細胞中、轉運到細胞周圍或通過細胞(依賴于涉及的轉運類型)的話。優選獲得2倍、5倍、10倍、100倍或1000倍的速率或量增加。這里使用的術語“化合物”指單個共價連接的分子。化合物優選包括一個或多個與一個或多個靶向元件共價連接的治療劑。這里使用的術語“組合物”指許多通過非-共價方式締合的化合物。組合物可包括包含一種或多種與一種或多種靶向元件共價連接的，與藥學上可接受的賦形劑締合的治療劑的化合物。可選擇地，組合物可指與顆粒或膠囊締合的一種或多種治療劑和一種或多種靶向元件，如2002年8月7日提交的臨時美國專利申請60/402,029全文中所述的，該申請在此引入作為參考。如這里使用的，術語“小分子”指分子量小于3000道爾頓，優選小于2000或1500，更優選小于1000，最優選小于600道爾頓的化合物。優選而不必要地，小分子不是寡肽。如這里使用的，術語“多肽”指包含至少2個單體氨基酸單元的共價組合體(assembly)，所述氨基酸單元與鄰近的氨基酸單元通過酰胺鍵連接。“寡肽”是包含短氨基酸序列(即，2到10個氨基酸)的多肽。寡肽一般通過化學合成或通過把一個較大的多肽片段化來制備。多肽藥物的實例包括，但不限于，治療性抗體、胰島素、甲狀旁腺激素、多肽疫苗和抗生素例如萬古霉素。新的多肽藥物可通過，例如，噬菌體展示方法進行鑒定。如這里使用的，術語“抗體”指包含至少一個抗原結合結構域的分子，該抗原結合結構域由本領域技術人員稱為免疫球蛋白或免疫球蛋白樣重鏈和免疫球蛋白或免疫球蛋白樣輕鏈的2個結合區域形成。當通過體外或體內產生免疫原性應答獲得時，重鏈和輕鏈表達為分離的多肽，并通過二硫鍵相連。在該情況下，重鏈與輕鏈可以在還原條件進行分離。這種抗體包括多克隆的單特異性抗體與單克隆抗體，及其抗原結合片段(例如，Fab片段、Fab’片段，等等)。“免疫原性應答”是在合適的細胞與蛋白或其多肽衍生物，以該蛋白的一個或多個部分起表位的作用的方式接觸之后，結果產生抗一種或多種蛋白的抗體的應答。當重組形成包含至少一個抗原結合結構域的分子時，重鏈與輕鏈可通過如上述討論的二硫鍵連接。不過，在各種實施方案中，重鏈與輕鏈通過不可還原的共價接頭連接。如這里使用的，術語“單鏈可變區片段”或“sFv”指通過共價鍵連接在一起的單個抗體輕鏈與抗體重鏈的可變的抗原-結合決定區域，其長度足以使輕鏈與重鏈部分形成抗原結合部位。這種接頭可以跟共價鍵一樣短；接頭優選為2到50個氨基酸，更優選5到25氨基酸。抗原結合部位不必由輕鏈與重鏈部分的分子內締合形成；相反，2個分離的sFv可由如下文中所述的多聚體抗原結合分子形成(例如，微型雙功能抗體(diabody))。如這里使用的，術語“多核苷酸”指包含一般由鄰近的核糖單元的3’與5’羥基通過磷酸二酯鍵連接的核苷酸共價組合體的分子。“寡核苷酸”是包含短堿基序列(即，2到10個核苷酸)的多核苷酸。多核苷酸包括RNA和DNA，可假定三維形狀例如錘頭，發夾，啞鈴，等等，并且可能是單鏈或雙鏈的。多核苷酸藥物可包括核酶和多核苷酸疫苗。如這里使用的，術語“寡核苷酸類似物”指模仿寡核苷酸的結構與功能的分子，但其不是通過磷酸二酯鍵連接的核苷酸共價組合體。肽核酸，包括通過N-(2-氨乙基)-甘氨酸單元的主鏈鍵連接的嘌呤和嘧啶堿基，是寡核苷酸類似物的例子。如這里使用的，“碳水化合物”是任何形式的糖類。碳水化合物的例子包括，但不限于，單糖或寡糖(例如單糖、二糖等等，其分子量一般小于1000)以及大分子(聚合體的或多糖)物質例如淀粉、糖原和纖維素多糖(其分子量大約為105-106)。如這里使用的術語“多糖”指包含2個或更多個共價連接的糖類單元的碳水化合物。“寡糖”是包含短糖類序列(即，2到10個糖類單元)的多糖。如這里使用的，術語“環多肽”指包含單體氨基酸單元的共價組合體的分子，其中每個單體氨基酸單元都與至少2個鄰近的氨基酸單元通過酰胺鍵連接而形成大環。如這里使用的，術語“肽模擬物”指模仿多肽的結構與功能的分子，但其不是通過酰胺鍵連接的氨基酸共價組合體。類肽(peptoid)，其是N-取代的甘氨酸單元的聚合物，是肽模擬物的例子。這里使用的術語“適體”指與非-多核苷酸靶分子(例如，多肽或小分子)結合的多核苷酸。如這里使用的術語“免疫系統調制劑”指天然的或重組的分子，其通常通過免疫系統的細胞來生產和/或顯示它的效果。“白細胞介素”是一組充分表征的細胞因子的總稱，其通過白細胞及其他細胞類型(例如，內皮細胞、單核細胞、成纖維細胞和樹突細胞)生產。白細胞介素具有調節各種細胞類型的活性和能力的廣譜功能性活性。它們特別重要的是作為能調節炎性和免疫應答的細胞因子網絡的成員。細胞因子代表一大系列的相對低分子量的藥理學活性蛋白，其由細胞分泌以便改變它自身的功能(自分泌效果)或者鄰近細胞的功能(旁分泌效果)。在許多情況中，單個細胞因子具有多重生物學活性。不同的細胞因子還可以具有相同的活性，其提供炎性和免疫系統內的功能冗余度。如這里使用的術語“細胞因子”被認為包括氨基酸序列，天然分子的糖基化及其他變體。這些變體顯示增強的天然分子正常的生物學活性水平，或相反地，對天然分子起拮抗作用。可選擇地，選擇具有改善的特性的變體，所述特性例如氧化穩定性，延長的生物半衰期，等等。已知的或將來會開發的這種變體適于在這里使用。白細胞介素是特異性地用作白細胞之間的介質的細胞因子。下表顯示了一些種類的白細胞介素的主要來源和作用。干擾素(IFN)是一類具有免疫刺激/調制活性，參與激活對感染的細胞免疫的細胞因子或細胞信號傳導蛋白。干擾素是分子量大約為15,000到27,600道爾頓(大約15-27kDa)的小蛋白和糖蛋白家族，其在體內通過主要對病毒感染產生應答，以及對合成的或生物學誘導物產生應答而產生和分泌。以前的知識和技術顯示可通過相同的細胞種類生產各種干擾素(命名法的一種基礎)，不同物種和形式的干擾素的發現，以及一些形式與以前報道的其它形式相同的發現。有3個主要的類型，IFN-α(alpha或alfa)、IFN-β(beta)和IFN-γ(gamma)。干擾素通過結合細胞表面的特異性膜受體來發揮它們的細胞活性。一旦與細胞膜結合，干擾素就啟動復雜系列的細胞內事件，包括上調某些其他的細胞因子，誘導某些酶，抑制細胞增殖，對靶細胞的免疫調節活性例如增強巨噬細胞的吞噬活性和增加淋巴細胞(細胞免疫)的特異性細胞毒性，以及抑制病毒-感染的細胞中的病毒復制。IFN常用于治療各種呼吸紊亂，包括呼吸道和肺感染，例如多種藥物耐藥性肺結核。目前批準的并在美國銷售的干擾素產品包括a)1種天然的(人類細胞來源的)α-干擾素產品，干擾素α-n3(人類白細胞來源的)或AlferonN注射液；b)3種形式的重組α-干擾素--干擾素α-2b(IntronA)、干擾素α-2a(RoferonA)和干擾素alfacon-1或Infergen；c)3種形式的重組β-干擾素--干擾素β-1b或Betaseron和干擾素β-1a(例如，Avonex或Rebif)；和d)1種γ-干擾素--干擾素γ-1b或Actimmune。天然的α-干擾素，干擾素α-n1，Lymphoblastoid或Wellferon，在美國于1999年批準，但是開始銷售之前放棄。另外，2種不同形式的聚乙二醇化重組α-干擾素，正在等待FDA批準或最近已經批準，都是用于治療慢性丙型肝炎的，Peginterferonα-2b或PEG-INTRON來自Schering-PloughCorp，而Peginterferonα-2a或Pegasys來自Hoffmann-LaRocheInc.聚乙二醇化作用涉及向干擾素分子附著惰性的聚乙二醇(PEG)聚合物側鏈，以改善它們的藥物代謝動力學特性(延長它們的半衰期)。某些人認為“天然的”(細胞培養物來源的)干擾素產物，其包含許多干擾素類型或種類，能提供可能比單一種類的重組干擾素產物潛在更好的治療功效。例如，天然的α-干擾素可以以比重組干擾素α產物低4倍的劑量用于治療濕疣(生殖器疣(genitalwart))。一般通過有意的病毒感染刺激人類類淋巴母細胞或白細胞，通過層析技術和電泳技術進行提純來生產天然的α-干擾素。一般通過用聚-IC(聚核糖肌苷酸-聚核糖胞苷酸聚合物)，即一種證明較好的干擾素表達誘導物，來超誘導人類成纖維細胞培養物，通過層析技術和電泳技術進行分離和提純，來生產天然的人類β-干擾素。β-干擾素產物目前只批準用于多發性硬化適應癥。β-干擾素可通過多種途徑在MS中起作用調節T-細胞功能例如激活、增殖和抑制性細胞功能；調節細胞因子生產；下調促炎細胞因子和干擾素γ；上調抑制性抗炎細胞因子；調節T-細胞通過血腦屏障遷移和浸潤到中樞神經系統中。干擾素產物的命名是復雜的。它隨時間改變，而且不同的慣例(或沒有)和描述符常用于指相同的或不同的分子。根據一種經典的方法，存在3類干擾素白細胞、成纖維細胞和免疫干擾素。這些是根據它們的來源進行大概的命名的，例如，由白細胞或成纖維細胞分泌的，或對病毒或其他的免疫攻擊產生應答的。最初以為細胞只分泌一種類型的干擾素。然而，現在知道表達干擾素的細胞可生產多種類型的干擾素和多種亞型的干擾素(亞類，例如，α-2a或α-2b)。已經鑒定了每個大類/類型的多個干擾素亞類，例如，干擾素α-2a和干擾素α-2b。已經鑒定了2個主要類型的干擾素(也即，I-型和II-型；根據一種分類方案)。所有的I-型干擾素具有共同的生物學活性，其通過干擾素結合細胞表面受體，導致產生幾種干擾素-刺激的基因產物而產生。I-型干擾素包括干擾素α以及干擾素β和干擾素ω種類的超過25個類型(種類)的家族。所有目前批準的干擾素產物都是I-型的。I-型干擾素誘導多效的生物學應答，其包括抗病毒、抗增殖和免疫調制作用，調節細胞表面的主要組織相容性抗原(HLAI類和II類)，以及誘導和調節其他的細胞因子表達。干擾素刺激的基因產物的例子包括2’5’寡腺苷酸合成酶(2’5’OAS)和β-2微球蛋白。一種較新的、更常使用的命名系統是基于不同的細胞類型產生的干擾素類型的最初表征的。例如，超過25種α-干擾素是由巨噬細胞和B-、非-B-和非-T淋巴細胞產生的。該命名法使用希臘字母，例如，α(用于白細胞和類淋巴母細胞干擾素)、β(用于成纖維細胞干擾素)和γ(用于免疫干擾素)，與指示亞類的數字或小的羅馬字母一起(經常以它們被鑒定的順序進行命名)進行命名。當指商業的α-干擾素產物時，例如，FDA專有名稱中，常使用術語“alpha”或“alfa”。每種干擾素種類中，干擾素具有相當多的同源性，也即，它們的核苷酸和氨基酸序列十分類似。一個來源(美國專利號5,676,942)報道了下列α干擾素種類術語的等同物aA、a2a、aM、a4a；a2b；a2c、a4b；aB、a8a、aMI、a4a；aB’、a8c；aB2、a8b、aN、a14c；aC、a10a、aO、a16；aD、a1a、aI、a17a；a1b、aI’、a17b；a5、88或a17c；aH、a14a、aIl、a17d；aJ、a7a、af、a21a；aJ1、a7c；aJ2、a7b、a(Ovch)；a21b；aK、a6。盡管一個干擾素種類(例如，α、β、γ)中的所有干擾素具有類似的生物學作用，但不是該類中的每個干擾素亞類都共有所有的活性。在很多情況下，每個干擾素亞類(例如，α2a、α2b)的活性程度都基本上不同。本發明包含天然的(人類細胞來源的)和重組干擾素產物。趨化因子是趨化細胞因子，其是白細胞-介導的炎癥和免疫性的重要調節劑。根據保守N-末端半胱氨酸基序的數目和排列，趨化因子分為4個主要的類別(參見下表)C、CC、CXC和CX3C，其中“X”是非保守氨基酸。CXC趨化因子和CC趨化因子是最大的家族，其每個成員包含4個半胱氨酸殘基。大多數趨化因子大小為8-10kDa，在中性pH是陽離子的，并具有20-70％氨基酸序列同源性。根據存在或不存在保守的CXC區域N-末端的三肽基序Glu-Leu-Arg(ELR)，CXC趨化因子更進一步地再分成兩種類型。包含該基序的成員(ELR+)是用于嗜中性粒細胞和血管發生的啟動子的有效的化學引誘物，而那些不含該基序的成員(ELR-)是用于單核細胞的有效化學引誘物，而且干擾素-γ可誘導的組是血管發生的有效抑制劑。大多數趨化因子形成二聚體，其通過稀釋離解成生物學活性單體。趨化因子的活性由7個跨膜結構域G蛋白偶聯的受體介導。已經鑒定趨化因子在血管發生和腫瘤抑制中起作用，而且通過與趨化因子受體相互作用作為HIV抑制因子，該趨化因子受體與CD4一起被認為是HIV-1的結合位點。此外，各種趨化因子已經顯示防衛素樣的抗微生物活性。防衛素是抗微生物和細胞毒性肽家族(長度大約為29-35個氨基酸殘基)，包括6個不變的產生三鏈β-折疊構象結構的半胱氨酸。防衛素已知是抗革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細菌、真菌和一些有包膜病毒的抗感染劑。防衛素還顯示抗大范圍正常和惡性靶的細胞毒性。它們看起來通過插入和透化細胞膜來發揮功能。已經鑒定了2個主要的種類，α和β-防衛素。α-防衛素由嗜中性粒細胞腸的帕內特細胞產生。β-防衛素主要由上皮細胞產生。α-防衛素存在于患有各種慢性炎性肺紊亂的患者的呼吸道分泌物中，而且已經顯示對呼吸道上皮細胞的細胞毒性，并能在幾種細胞類型中誘導趨化因子分泌。下表顯示了商業可獲得的代表性趨化因子(R&DSystem，Minneapolis，MN)。I-TAC、干擾素-誘導型蛋白10(IP-10)和γ干擾素誘導的單核因子(MIG)是CXCELR-趨化因子并與CXCR3受體結合。每個都是IL-2激活的T-細胞(Th1)的有效的抗-血管生成因子和化學引誘物，但是不用于未刺激的T-細胞。I-TAC對CXCR3具有最高的親和力，使它成為CXCR3的占優勢的配體，并成為比IP-10或MIG更有效的化學引誘物(Neote等人，JExpMed.1998年6月15日；187(12)2009-21)。CXCELR+趨化因子包括白細胞介素-8(IL-8)，其與CXCR1和CXCR2結合。IL-8是嗜中性粒細胞的化學引誘物，而且是血管發生的有效誘導物。Th1和Th2提供了在免疫系統中的各種作用。Th表型通過它們產生的細胞因子表征(參見下表)。Th1和Th2細胞由于它們分泌的細胞因子而與特異性免疫應答相關。在Th1-型細胞因子的情況中，IFN-γ促進吞噬作用并上調微生物殺傷。尤其是它誘導已知能調理細菌的IgG2A(在小鼠中)。IFN-γ提供消除大多數外部微生物所必需的所有工具。IL-4是經典的Th2細胞因子；它的分泌觸發許多類似IFN-γ的事件。IL-4促進中和抗體(IgG)和稱為IgE的肥大細胞/嗜酸性粒細胞脫粒抗體的產生。它還促進上調肥大細胞、嗜酸性粒細胞和巨噬細胞上的IgE受體。IL-4和IFN-γ常常以拮抗性關系存在。IFN-γ阻斷IgE和IgG1的產生，而IL-4阻斷IgG2A的分泌。Th1細胞優選表達CCR5和CXCR3。Th2細胞優選表達CCR4、CCR8，并表達較少程度的CCR3。因此，它仿佛可能選擇性地誘導Th1和Th2細胞的遷移。Th1細胞參與細胞介導的免疫，并與自身免疫紊亂和同種異體移植的排斥相關。Th2細胞參與介導過敏性炎癥和慢性纖維增殖紊亂；這些包括哮喘、特應性皮炎、特發性肺纖維化和全身纖維化。疾病情況可發生在刺激劑誘導未成功的Th1應答的情形中，而且隨后的宿主反應有利于Th2細胞因子支配的應答。這是誘導纖維化的一種方式。通過施用I-TAC，向CXCELR-趨化因子移動趨化因子平衡以恢復Th1應答，可有效地治療特定的纖維增殖紊亂。這里使用的術語“GPI-連接的蛋白”指一類真核生物的蛋白，其具有在羧基末端的糖基磷酸肌醇脂類(GPI)修飾。GPI部分，翻譯后添加到體內的內質網蛋白中，其作為蛋白膜錨定到外部質膜中的一種方法。在極化的細胞中，例如在MDCK細胞中，GPI-連接的蛋白優選被分離到頂端細胞表面，在該表面中它們可能與稱為“支架”的微結構域(microdomain)結合。支架和它們的GPI-連接的內容物，在某些條件下可以內在化，例如通過抗體-誘導的GPI-連接的蛋白交聯。至少部分的這些內在化支架可通過極化的細胞進行胞轉。參見，例如，Verkade等人，J.CellBiol.148727-39(1999)；Muniz和Riezman，EMBOJ.1910-15(2000)。如這里使用的術語“清除劑受體”指一類蛋白，其介導修飾形式的脂蛋白包括低密度脂蛋白(“LDL”)的吸收。細胞類型例如巨噬細胞、內皮細胞、腸的上皮細胞和平滑肌細胞，已經顯示具有用于修飾的脂蛋白的清除劑受體，而且清除劑受體家族已經逐漸包括通過從HDL“清除”膽固醇來介導膽固醇轉運的細胞表面受體。清除劑受體還結合除了修飾的脂蛋白以外的很多聚陰離子配體。參見，例如，Platt和Gordon，Chem.Biol.5R193-203(1998)；Werder等人，Biochemistry4011643-50(2001)；Zingg等人，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.22412-17(2002)。聚免疫球蛋白受體(pIgR)分子具有幾個如下定義的結構上和功能上不同的區域。在本領域中，pIgR分子通常描述為由稱為“莖”和“分泌成分”(SC)的2個不同的、大概限定的區域組成。當行使它的預期的生物學功能時，pIgR分子結合基底側面的聚合的免疫球蛋白(IgA或IgM)，然后把免疫球蛋白轉運到頂面。pIgR的蛋白酶剪切發生在SC和莖之間的上皮細胞的頂面。SC分子從細胞膜釋放，并保持與免疫球蛋白結合和保護免疫球蛋白，而莖分子保持與細胞膜結合(參見“MucosalImmunoglobulins”，Mestecky等人inMucosalImmunology，P.L.Ogra，M.E.Lamm，J.Bienenstock和J.R.McGhee編，AcademicPress，1999)。本公開內容中特別感興趣的pIgR分子的結構域包括但不限于結構域5、結構域6、B區域、莖、跨膜結構域、分泌成分和細胞內結構域。尤其優選的pIgR分子是美國專利號6,042,833中所述的那些，和Houston，L.L.和Sheridan，PhilipL.于2001年2月2日提交的，標題為“CompositionsandMethodsforIdentifying，Characterizing，OptimizingandUsingLigandstoTranscytoticMolecules”的美國專利申請序號60/266,182(代理人記錄號057220.0701)中所述的猿猴pIgR。然而，應當理解，在本發明上下文中，pIgR還指任何受體家族或超家族成員，在其他生物中鑒定的那些受體的任何同系物，這些受體的任何同種型，任何pIgR樣分子，以及在例如那些位于呼吸道、胃腸道、泌尿和生殖道、鼻腔、口腔、眼面、皮膚表面的細胞和任何其他粘膜上皮細胞上或由這些細胞表達的任何片段、衍生物、突變或其他的修飾。優選的pIgR和pIgR樣蛋白是那些能指導蛋白的胞吞或胞轉到上皮細胞中或穿過上皮細胞的蛋白。pIgR是非常大的免疫球蛋白超家族的部分。該分子的細胞外IgA結合部分包含5個Ig樣結構域。如這里所使用的，術語“分泌成分”和“SC”指保持結合免疫球蛋白(IgA和IgM)能力的頂端蛋白水解的pIgR分子的最小(最短的氨基酸序列)部分。pIgR的蛋白酶剪切之后，一些氨基酸殘基保持與SC免疫球蛋白復合物結合，但是最終從這種復合物中降解和/或除去(Ahnen等人，J.Clin.Invest.771841-1848，1986)。根據這里使用的分泌成分的定義，這種氨基酸不是SC的部分。在本發明的某些實施方案中，不能識別SC或不與SC結合的plgR-靶向元件是優選的。如這里所使用的，術語“莖”指具有來源于pIgR的氨基酸序列的分子，其中莖序列不包含來源于SC的氨基酸序列。莖分子包含當這種剪切發生時，在頂端的蛋白酶剪切之后，保持與頂膜結合的pIgR氨基酸序列和這種剪切需要的pIgR氨基酸序列。優選的莖分子給與其結合的配體賦予了一種或多種胞轉特性。大多數優選的莖分子是能夠給與其結合的化合物或組合物(例如，配體)賦予經受頂端到基底外側胞轉作用的能力的莖分子。在各種實施方案中，肺疾病可以是肺癌、呼吸道或肺感染、間質疾病、氣體交換或血液循環紊亂、呼吸道疾病或胸膜紊亂。如這里所使用的，“肺癌”指原發性肺腫瘤(例如，支氣管癌或支氣管類癌)或從另一個器官或組織(例如，乳房、結腸、前列腺、腎、甲狀腺、胃、子宮頸、直腸、睪丸、骨或者黑素瘤)的原發性腫瘤的轉移。如這里所使用的，“呼吸道或肺感染”指呼吸系統任何部分的任何細菌、病毒、真菌或寄生物感染。如這里所使用的，“間質疾病”包括任何間質紊亂，包括纖維化(例如，間質性肺纖維化、間質性肺炎、間質性肺疾病、朗格漢斯細胞肉芽腫病、結節病或特發性肺含鐵血黃素沉積癥)。如這里所使用的，“氣體交換或血液循環紊亂”指影響氣體分配和/或交換到/從血液和肺的任何異常(例如，肺水腫、肺栓塞、呼吸衰竭(例如，由于衰弱的肌肉)、急性呼吸窘迫綜合征或肺動脈高壓)。如這里所使用的，“呼吸道疾病”包括規則呼吸模式的任何紊亂，包括遺傳的和環境的病因學紊亂(例如，哮喘、慢性支氣管炎、細支氣管炎、囊性纖維化、支氣管擴張、肺氣腫、慢性阻塞性肺病、彌漫性全細支氣管炎(panbronchiolitis)或淋巴管肌瘤病)。如這里所使用的，“胸膜紊亂”包括，例如，胸膜腔積液(例如，血胸(血液進入胸膜腔)，或肺氣腫(膿汁進入胸膜腔)，氣胸(空氣，例如，創傷、自發的或張力)，胸膜炎或胸膜纖維化或鈣化。在優選的實施方案中，化合物以例如液體顆粒和/或固體顆粒(例如，氣溶膠、霧化劑、霧、噴霧樣品、液滴，等等)的形式通過吸入法進行施用。化合物或其治療部分，優選以導致送遞有效劑量的化合物或其治療部分的藥物代謝動力學模式送遞到肺中。在優選的實施方案中，施用的化合物或其治療部分或代謝物的至少1％，更優選至少5％，甚至更優選至少10％，更優選至少20％，最優選至少30％或以上，優選從肺腔進行頂端到基底外側的胞轉。本發明的化合物或治療劑的“有效劑量”，是與未接受該化合物或治療劑的相配受試者相比，能治療施用該化合物或治療劑的受試者的肺疾病，逆轉其肺疾病的進展，停止其肺疾病的進展或預防其肺疾病發生的量。“抗腫瘤化合物或試劑的有效劑量”是能殺死癌細胞，預防癌癥或腫瘤塊大小的擴展，延遲或預防轉移性疾病出現或延長受試者的壽命的化合物的量。例如，在一個實施方案中，有效劑量能縮小癌癥或腫瘤塊的大小。在另一個實施方案中，有效劑量能殺死已經轉移到治療區域的癌細胞和/或預防細胞形成轉移性的塊。在某些實施方案中，受試者的腫瘤是原發性腫瘤，大多數優選是肺的原發性腫瘤；不過，受試者中的腫瘤更優選是繼發性腫瘤，最優選是來自不是肺腫瘤的原發性腫瘤的肺轉移。在各種實施方案中，原發性腫瘤選自肉瘤、腺癌、絨毛膜癌和黑素瘤。在其它的實施方案中，腫瘤是結腸腺癌、乳房腺癌、尤因肉瘤或骨肉瘤。在最優選的實施方案中，原發性腫瘤是腎細胞癌，而且繼發性腫瘤是肺腫瘤。在各種實施方案中，肺轉移的臨床表現是孤立轉移、巨結核(cannonball)、淋巴管炎癌病或胸膜腔積液。“原發性”腫瘤是受試者中的原始腫瘤。“繼發性”腫瘤是已經從首先出現的器官轉移到另一個器官的癌癥。“抗感染化合物或試劑的有效劑量”是能預防通過傳染物的感染，降低通過傳染物感染的嚴重性，妨礙正常的感染途徑，停滯通過傳染物的感染，削弱傳染物生長的功能，或殺死傳染物的抗感染化合物的量。傳染物可以是細菌、病毒、真菌、寄生物或引起局部或全身感染的任何其他試劑。優選地，感染是呼吸道感染或肺感染。在某些實施方案中，感染是細菌感染，例如，引起結核。在其它的實施方案中，感染是病毒感染，例如，引起嚴重急性呼吸道綜合征(SARS)。在其它的實施方案中，感染是真菌感染。仍然在其它的實施方案中，感染可能是由多種類型的傳染物引起的，例如，肺炎。如上所定義的治療性化合物的有效量在該化合物用于聯合治療的其它實施方案中可以改變。如這里所使用的，“聯合治療”指順序地或同時施用超過一種治療性化合物。在某些實施方案中，聯合治療中，包含第一種治療劑的發明化合物可以與配制成另一個發明化合物的或未修飾的第二種治療劑聯合施用。在其它的實施方案中，聯合治療中，包含第一種治療劑的發明化合物可以與例如針對傳染物、引發癌癥的試劑或癌癥相關多肽的疫苗聯合施用。在優選的實施方案中，靶向元件結合包含選自以下的氨基酸序列的pIgR或pIgR莖上的表位LRKED、QLFVNEE、LNQLT、YWCKW、GWYWC、STLVPL、SYRTD、QDPRLF和KRSSK。在更優選的實施方案中，靶向元件結合選自下述的區域中的pIgR或pIgR莖R1從KRSSK到pIgR的羧基末端；R2a從SYRTD到pIgR的羧基末端，R2b從SYRTD到KRSSK，R3a從STLVPL到pIgR的羧基末端，R3b從STLVPL到KRSSK，R3c從STLVPL到SYRTD，R4a從GWYWC到pIgR的羧基末端，R4b從GWYWC到KRSSK，R4c從GWYWC到SYRTD，R4d從GWYWC到STLVPL，R5a從YWCKW到pIgR的羧基末端，R5b從YWCKW到KRSSK，R5c從YWCKW到SYRTD，R5d從YWCKW到STLVPL，R5e從YWCKW到GWYWC，R6a從LNQLT到pIgR的羧基末端，R6b從LNQLT到KRSSK，R6c從LNQLT到SYRTD，R6d從LNQLT到STLVPL，R6e從LNQLT到GWYWC，R6f從LNQLT到YWCKW，R7a從QLFVNEE到pIgR的羧基末端，R7b從QLFVNEE到KRSSK，R7c從QLFVNEE到SYRTD，R7d從QLFVNEE到STLVPL，R7e從QLFVNEE到GWYWC，R7f從QLFVNEE到YWCKW，R7g從QLFVNEE到LNQLT，R8a從LRKED到pIgR的羧基末端，R8b從LRKED到KRSSK，R8c從LRKED到SYRTD，R8d從LRKED到STLVPL，R8e從LRKED到GWYWC，R8f從LRKED到YWCKW，R8g從LRKED到LNQLT，和R8h從LRKED到QLFVNEE。在其它的實施方案中，化合物還可以包含第二個靶向元件，其基本上與第一個靶向元件相同。盡管靶向元件可以具有配體的單一結合位點(例如，如在單體sFv中)，但在優選的實施方案中，靶向元件具有2到4個配體的結合位點，且靶向元件更優選選自以下抗體、Fab片段和單鏈可變區片段(sFv)微型雙功能抗體。可選擇地，第二個靶向元件可與第一個靶向元件不同。在其他的實施方案中，靶向元件具有2到4個單鏈可變區片段(sFv)，每個sFv具有直接或通過多肽接頭與輕鏈可變結構域共價連接的重鏈可變結構域。sFv與治療劑共價或非共價結合。在優選的實施方案中，至少1個sFv與pIgR結合，更優選與pIgR的非分泌成分區域結合，最優選與pIgR莖結合。在各種實施方案中，靶向元件可以是單克隆抗體或抗體的片段，其包括Fab片段、sFv片段或抗體可變區的片段。sFv抗體片段可以方便地在大腸桿菌(E.coli)中表達，并通過層析分離進行純化。在相關的方面中，本發明的復合物和化合物更進一步地包括PTD或MTS。“蛋白轉導結構域”(PTD)和“膜轉運信號”(MTS)為多肽，一般長度為大約10-35個氨基酸，其便于、促進或誘導蛋白及其他多肽被細胞吸收。PTD來源于HIV-TAT、HSV-VP22和Antenapedia(Penetratin的來源)，而且其特征在于具有高含量的帶正電荷的精氨酸(Arg)和賴氨酸(Lys)殘基。MTS是來源于分泌信號序列的十分疏水的肽，其分配到膜脂雙分子層的疏水層。在其它的方面，本發明涉及設置和安排用于這里所述的化合物或組合物的肺送遞的裝置。這種裝置包含分散在合適的培養基中用于通過吸入法或滴注法送遞的一種或多種化合物或組合物。最優選地，該裝置為霧化器或吸入器。這種用于送遞藥物的裝置是本領域技術人員所熟知的。參見，例如，美國專利號6,488,027、6,453,900、6,427,688、6,427,683、6,415,784、6,338,443、6,076,519、5,906,198和5,653,223，其中每個以其全文引入這里作為參考，包括所有的表格、附圖和權利要求。上面所述的發明概述不是限制性的，而且本發明的其它特征和優點在下面詳述的優選實施方案以及權利要求中是顯而易見的。附圖簡述圖1提供了sFv結構域結構的示意圖，和sFv之間相互作用形成二聚體的“微型雙功能抗體”結構的模型。圖2提供了在Cyno猴中通過氣管內滴注二聚體的sFv微型雙功能抗體獲得的sFv的血漿濃度的圖解說明(1mg/kg，具有蛋白酶抑制劑)。圖3提供了在吸入75％和40％肺活量的潮氣量后，通過氣溶膠送遞給獼猴獲得的sFv的血漿濃度，其作為時間的函數。圖4提供了送遞后，通過氣溶膠、滴注法和IV送遞途徑所獲得的sFv的血漿濃度的比較，其作為時間的函數。圖5描述了示例性的pIgR指導的sFv(APL10)的編碼序列。圖6描述了示例性的pIgR指導的sFv-IL-2融合蛋白的編碼序列。圖7提供了示例性的IL-2-sFv表達構建體的圖譜。發明詳述重組人類細胞因子和趨化因子是免疫系統內各種細胞功能的主要的，但不是排他地有效的介質。結果，它們代表一種控制癌癥和傳染病的吸引人的方法。白細胞介素-2(IL-2)，是這些細胞因子中研究最充分而且最常使用的，是目前用于臨床實踐的最重要的白細胞介素之一。白細胞介素-2應用于患有晚期腎細胞癌、轉移性惡性黑素瘤和急性非淋巴母細胞性白血病的患者。類似地，干擾素用于治療腫瘤例如毛細胞性白血病、AIDS-相關的卡波西肉瘤、多發性骨髓瘤、慢性髓細胞性白血病、膀胱癌、非何杰金淋巴瘤、結腸直腸癌、皮膚T細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、腎細胞癌和惡性黑素瘤。白細胞介素療法的一個主要的缺點是多器官(multiorgan)毒性。轉移性腎癌是一種危急生命的疾病，而白細胞介素-2可用于患有該疾病的患者。白細胞介素-2以較高的劑量施用時更有效。然而由于白細胞介素-2的毒性往往是一個十分嚴重的問題。白細胞介素-2的施用經常伴隨設計用來改善毒性影響的試劑的共同施用。類似地，α-干擾素療法可引起或加重致命的或危急生命的神經精神病學的、自身免疫的、缺血性的和傳染性的狀況。降低這種毒性副作用，而仍然提供醫學上有效的細胞因子劑量的施用藥物的模式是一個大的優點。這種施用模式使得治療的受試者能夠受益于細胞因子和趨化因子療法，及其他涉及這種藥物的療法，而保護免受任何有害影響的傷害。更進一步地，這種技術可以擴展至利用甚至高于其它可施用的劑量的無毒藥物。本發明提供了送遞治療劑包括細胞因子的通用的治療方法。在一個實施方案中，該方法可用于治療暴露于或患有肺疾病的受試者，其目標是預防或者治療肺疾病。因為本發明描述了在肺的胞間隙或血管中提供局部高濃度的治療劑的方法，本發明優選用于疾病或紊亂已經擴散到肺組織的情形中。在某些優選實施方案中，該方法可用于治療患有原發性腫瘤，存在或不存在繼發性腫瘤的受試者，其目的是預防或延遲繼發性腫瘤發展，延長生命期望和/或降低已存在的原發性或繼發性腫瘤的大小。因為本發明描述了在肺的胞間隙或血管中提供局部高濃度的抗腫瘤試劑的方法，本發明優選用于原發性或繼發性腫瘤是肺腫瘤的情形中。最優選地，本發明用于原發性腫瘤是腎細胞癌的情形中。在其它的優選實施方案中，本發明用于肺已經經受細菌感染例如，引起結核，或病毒感染例如引起SARS的情形中。因為本發明還可以提供治療劑在全身循環中顯著的生物利用率，所以本發明還可以用于治療除肺之外的身體的腫瘤，和已經擴展超過呼吸道的全身感染的方法。該方法可用于把治療劑置于血流中，該治療劑被運輸到存在腫瘤或傳染物的身體的其它部分。靶向元件可用于實現頂端到基底外側的胞轉，通過肺、鼻咽或口咽的上皮。其它的靶向元件還可以存在于將靶向感染的實際位點的化合物或組合物上。示例性的肺癌和轉移盡管下列的癌癥狀況提供用于舉例的目的，但這里所述的方法、組合物和裝置通常可用于治療肺癌和其他器官或組織的原發性腫瘤到肺的轉移。第IV階段的轉移性黑素瘤是一種通常具有致命結果的疾病，其平均存活時間小于1年。轉移性黑素瘤中尤其普遍的問題是肺轉移，其存在于30-50％的第IV階段病例中。到肺的轉移經常引起嚴重地限制受試者的生活質量的呼吸問題。已經公開了轉移性黑素瘤中IL-2的肺送遞，連同傳統的化療。參見，例如，Enk等人，Cancer882042-46(2000)。腎細胞癌是從腎引起的最普遍的腫瘤，美國每年確診大約30,000個病例。早期診斷為限于腎的小腫瘤，該疾病可以通過外科手術治愈。然而，大多數腎細胞癌病例直到后期發展階段才確診，而且大約30％的腎癌患者中還存在轉移性疾病。超過50％的腎細胞癌患者在早期治愈，而第IV階段疾病的結果是不好的。Robson劃分階段系統用于描述疾病的階段，如下第I階段-腫瘤限制在腎囊范圍內。第II階段-腫瘤侵入腎周的脂肪，但是仍然包含在Gerota筋膜內。第III階段-腫瘤侵入腎靜脈或下腔靜脈(A)，或局部的淋巴結節累及(B)，或二者(C)。第IV階段-腫瘤侵入鄰近的內臟(不包括同側的腎上腺)或遠距離轉移。治愈的概率與腫瘤傳播的階段或程度直接相關。有效的治療可利用免疫療法、放射治療或外科手術，在某些情況下改善癥狀和提高患者存活的比例。化療藥物對腎細胞癌基本上是無效的，而且本身很少使用。另一方面，免疫療法藥物顯示適度的抗腎細胞癌活性。用于抗腎細胞癌的免疫療法藥物包括白細胞介素-2、干擾素-α和干擾素-γ。選擇的患有轉移性疾病的患者對免疫療法產生應答，但是對許多患者只提供緩和的療法。參見，例如，Huland等人，J.Urology147344-48(1992)；Huland等人，CancerJ.Sci.Am.3S98-S105(1997)；Huland等人，AnticancerRes.192679-84(1999)。肺癌是在一個或兩個肺中異常細胞不受控制的生長。盡管正常的肺組織細胞繁殖并發育成為健康的肺組織，但這些異常細胞迅速地繁殖并決不變成正常的肺組織。然后形成癌細胞塊(腫瘤)并破壞肺，使得它難于正確發揮功能。超過87％的肺癌與吸煙有關。然而，不是所有的吸煙者都發展成肺癌。放棄吸煙顯著降低了個體的風險，盡管原吸煙者比從未吸煙的人處于患肺癌的更大的風險中。暴露于其他的致癌物質例如石棉和氡氣也增加了個體的風險，尤其當結合吸香煙或雪茄時。非小細胞肺癌(NSCLC)具有促成血管發生和腫瘤生長的ELR+(血管生成的)和ELR-(制管的)CXC趨化因子的不平衡表達。ELR+趨化因子，例如IL-8升高，而ELR-趨化因子(I-TAC、IP-10和MIG)保持在正常水平，表明ELR-趨化因子處于不能逆向調節ELR+趨化因子的水平。研究者已經證明在患有NSCLC的SCID小鼠模型中施用IP-10或MIG能抑制腫瘤生長。示例性的傳染病和傳染物盡管下列傳染病和傳染物提供用于舉例的目的，但這里所述的方法、組合物和裝置通常可用于治療感染。結核分枝桿菌是一種感染巨噬細胞的細胞內病原體。激活的肺泡巨噬細胞可破壞大多數吸入的桿菌。然而，殘存的桿菌可在巨噬細胞繁殖，并在細胞死亡時釋放，其是淋巴細胞、單核細胞和巨噬細胞浸潤到該位點的信號。負載桿菌的巨噬細胞的裂解由遲發型超敏反應(DTH)介導，而且導致圍繞在受感染細胞區域周圍的實體干酪樣結核結節的發展。繼續的DTH引起結節液化，從而釋放捕獲的桿菌。大劑量的細胞外的桿菌引發更進一步的DTH，引起對支氣管的損害，并通過淋巴的、生血的和支氣管途徑傳播，并最終使傳染性桿菌通過呼吸傳播。用于治療TB的抗感染劑包括，例如，異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和鏈霉素。化學預防是很有效的，通常由對成人施用6-9個月的300mg/天劑量的異煙肼組成。至于兒童，劑量為10mg/kg/天，直至300mg，作為單一的早晨劑量給予。銅綠假單胞菌(Pseudomonasaeruginosa)引起慢性呼吸道感染，而且是囊性纖維化(CF)高發病率和死亡率的主要原因。最初定居的銅綠假單孢菌是非類粘蛋白的，但是在CF患者的肺中，它們開始產生類粘蛋白，其導致患者不能清除感染，甚至在攻擊性的抗生素療法下。銅綠假單孢菌的類粘蛋白形式的出現與更進一步的疾病惡化和差的預后相關。銅綠假單孢菌還是加強監護病房中第二個最普遍的傳染原因，以及肺炎的頻繁原因。感染HIV的患者也處于風險中。幾種青霉素，包括羧噻吩青霉素鈉、氧哌嗪青霉素、美洛西林和阿洛西林，均具有抗假單胞菌屬(Pseudomonas)的活性。其他的抗感染劑包括，例如頭孢他啶、頭孢平、氨曲南、亞胺培南、美羅培南和環丙沙星。羧噻吩青霉素鈉最常以16到20g/天的劑量靜脈內(IV)施用。氧哌嗪青霉素、阿洛西林、頭孢平、頭孢他啶、美羅培南和亞胺培南具有體外抗一些對羧噻吩青霉素鈉具有抗性的菌株的活性。炭疽芽孢桿菌(Bacillusanthracis)，即炭疽的病原體，是一種大的、格蘭氏陽性、兼性厭氧的、有莢膜的桿菌。其孢子能抵抗消毒劑和熱的破壞，并在土壤和動物產品中可保持存活數十年。人類感染通常通過皮膚發生，很少在胃腸道(GI)中發生，而且吸入孢子可導致可能致命的肺炭疽。由培養物濾液組成的炭疽疫苗，對于那些處于高風險的人是有效的(武裝部隊人員、獸醫、實驗室技術人員、加工進口山羊毛的紡織廠的雇員)。需要重復接種疫苗，以確保保護，且可發生對疫苗本身的局部反應。大多數炭疽菌株對青霉素敏感。然而，生物經常顯示可誘導的β-內酰胺酶，因此不推薦用青霉素或頭孢菌素進行單一藥物治療。暴露時的預防需要口服環丙沙星500mg每日二次，或強力霉素100mg每日二次，持續60天，或阿莫西林500mg每日三次。誘導β-內酰胺抗性較少涉及降低數量的存在于預防應用中的生物。肺炭疽常常是致命的，但是進行早期治療和增強的肺和循環支持，存活是可能的。皮質類固醇可能是有用的，但是還沒有進行充分地評估。肺炎是一種由各種細菌、病毒、真菌及感染呼吸道的其他類型的生物所引起的疾病。傳染物在呼吸期間可通過口進入并到達肺。吸煙會促進肺炎，因為它損害了排列在呼吸道的纖毛。營養失調或例如腎衰竭或鐮狀細胞病之類的狀況，也削弱了肺除去引起肺炎的微生物的能力。此外，上呼吸道的病毒感染也通過損害保護性的纖毛而使人易感肺炎。在12歲和以下的兒童中，肺炎的最頻繁原因是肺炎球菌屬(Pneumococcus)細菌。在青少年和年輕的成人中，最頻繁的傳染物是稱為肺炎枝原體(Mycoplasmapneumonia)的細菌樣微生物。細菌性肺炎還可能作為A型流感的并發癥相繼發生；繼發性感染最常由肺炎鏈球菌(Streptococcuspneumoniae)、流感嗜血菌(Haemophilusinfluenzae)或(所有中最嚴重的)金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)引起。下表列出了與各種肺炎相關的生物。細小核糖核酸病毒，尤其是鼻病毒和某些艾可病毒和柯薩奇病毒，引起感冒，定義為急性的、通常無熱的呼吸道病毒感染，伴有任何或全部呼吸道的炎癥，包括鼻、鼻旁竇、咽喉、喉以及有時氣管和支氣管。免疫性按照血清型或品系是病毒特異性的，因此抗一個品系的免疫性不能保護免于隨后的另一個品系感染。盡管已經開發了有效的試驗性疫苗用于一些鼻病毒、腺病毒和副粘病毒，但是還沒有可用的商業疫苗。預防性的干擾素給處于由于其他的并發癥例如哮喘或支氣管炎而致的感冒的發病風險中的患者提供了希望。鼻內給予的干擾素-α限制了鼻病毒或冠狀病毒感染的獲得，并降低了病毒性的釋放；但是可能引起鼻的炎癥，在長時間暴露后流血。流感病毒(正粘病毒)引起流感，定義為急性病毒性呼吸道感染，伴有流感，其是一種引起發燒、鼻炎、咳嗽、頭痛、不適和發炎的呼吸粘膜的病毒。流感在溫帶氣候每年的秋季和冬季期間產生廣泛流傳的散發性呼吸道疾病，經常是集中的單一血清型流行病，最常由A型流感(H3N2)病毒所引起。B型流感病毒一般引起溫和的呼吸道疾病，但是在流行期間可能引起顯著的發病率和死亡率。通過自然感染或通過免疫暴露于流感病毒，會暫時產生對相同病毒類型再感染的抗性。包含流感病毒的流行品系的疫苗，當免疫和感染品系的HA和/或NA匹配時，可降低接種疫苗者中感染的發生率。用于A型流感的抗感染劑包括金剛烷胺和金剛乙胺，以100mg口服(po)，每天二次。金剛烷胺和金剛乙胺可能引起神經過敏、失眠或其他的CNS副作用，以及經常發生的耐藥性。最近已經顯示嚴重的急性呼吸道綜合征(SARS)與一種新的冠狀病毒，SARS-CoV相關。盡管強有力的證據支持這種新的冠狀病毒是SARS的病原體，但是其他的病原體在一些SARS病例中起作用也有可能。疾病控制和預防中心目前建議，患有SARS的患者接受與用于任何患有嚴重的社區-獲得的非典型性肺炎的患者相同的治療。目前，最有效的治療方案，如果有的話，是未知的。在幾個地方，療法包括抗病毒藥物，例如奧賽他米韋或病毒唑。類固醇也已經聯合病毒唑及其他抗微生物劑口服或靜脈內給予患者。然而，在不存在對照的臨床試驗時，這些方案的效力仍然是未知的。來自實驗室實驗的早期信息表明，病毒唑不抑制病毒生長或測試的新冠狀病毒分離物之一的細胞-到-細胞的傳播。正在進行病毒唑及其他抗病毒藥物的另外的實驗室測試，以觀察是否能發現一種有效的治療。副流感病毒是1、2、3和4型副粘病毒，是引起從感冒到流感樣肺炎的許多呼吸道疾病的密切相關的病毒，所述疾病以發熱哮吼作為最普遍的嚴重表現。腺病毒是一組許多病毒，其中一些引起急性發熱紊亂，其特征在于呼吸和眼的粘膜炎癥以及粘膜下和局部淋巴組織增生。急性發熱呼吸道疾病是兒童中有癥狀的腺病毒感染的通常表現。稱為急性呼吸道疾病(ARD)的綜合征已經在軍隊動員期間在軍隊新兵中觀察到。包含活的4型和7型腺病毒的疫苗顯著地降低了軍隊群體中的ARD；然而，它們是既不推薦的也不有效的用于民用。已經開發了用于幾個其他的血清型的疫苗，但是不是商業可獲得的。使一類特別的受試者，具體地肺移植受體經受許多額外的傳染物。巨細胞病毒是最普遍的病毒感染，而且是發病的主要原因。已經報道了腺病毒感染，表現為急性支氣管炎/細支氣管炎到彌漫性的肺泡損害。EB病毒產生從單核細胞增多癥樣綜合征到移植后淋巴組織增生紊亂的不同表現。由于抑制的細胞免疫，經常發生卡氏肺囊蟲肺炎。其他各種各樣的感染，包括模仿曲霉病的Pseudallerscheriaboydii；諾卡氏菌屬，其表現包括支氣管肺炎、膿腫形成、空洞形成和膿胸；軍團菌屬肺炎以及鼠弓形蟲。其他的示例性肺紊亂哮喘是一種小呼吸道的慢性炎性疾病，其中呼吸道被阻斷或狹窄。這些作用通常是暫時的和可逆的，但是它們引起氣促、呼吸困難及其他癥狀。一種哮喘發作是由環境中的因素觸發的。這些觸發劑在人與人之間是不同的，但是常見的那些包括冷空氣；鍛煉；變應原例如塵螨、霉菌、花粉、動物頭皮屑或蟑螂殘骸和一些種類的病毒感染。當呼吸道接觸到哮喘觸發劑時，支氣管和細支氣管內部的組織開始發炎。同時，呼吸道外面的肌肉收縮，引起它們狹窄。濃的流體(粘液)進入呼吸道，呼吸道變得腫脹。呼吸通道更狹窄，并妨礙呼吸。哮喘的發病機理支持Th2細胞和嗜酸性粒細胞的作用。哮喘的特征包括粘膜下層的單核細胞、嗜酸性粒細胞和肥大細胞浸潤以及粘膜下層的重塑，包括纖維化和新血管形成。病毒性的上呼吸道感染與兒童中80％的哮喘惡化以及成人中50％的哮喘發作相關。已經表明人類鼻病毒為與哮喘發作相關的最常見病毒。盡管是爭論的話題，但是病毒可能在哮喘的發展中起作用。一般地，疾病惡化起因于為變應原的刺激物。趨化因子，尤其是eotaxin和單核細胞化學引誘物蛋白，是有效的嗜酸性粒細胞化學引誘物和組胺釋放因子，這使它們在產生變應性炎癥中尤其重要。實際上，在不存在抗原和IgE抗體時，這些趨化因子可能是主要的組胺釋放因子。Th2細胞調節IgE的產生，和為變態反應中的主要角色的肥大細胞、嗜堿性粒細胞和嗜酸性粒細胞的生長和分化。目前的治療包括支氣管擴張藥、消炎藥(包括抗白三烯)和最近的抗IgE治療。支氣管擴張藥通過放松氣管中的肌肉而減輕哮喘。消炎藥用于保持氣管開放，從而預防哮喘攻擊。變應原與IgE結合，激活了能釋放可產生變態反應的化學介質(組胺、白三烯和前列腺素)的肥大細胞和嗜堿性粒細胞。使用抗IgE抗體結合并因此螯合IgE，有助于通過防止IgE與肥大細胞和嗜堿性粒細胞結合而降低變態反應。慢性阻塞性肺病(COPD)是一種用于描述主要與肺氣腫和慢性支氣管炎相關的氣流阻塞的總括術語。肺氣腫通過削弱和破壞肺內的氣囊而引起不可逆的肺損害。肺組織的彈性喪失，引發呼吸道萎陷和氣流阻塞。慢性支氣管炎是一種炎性疾病，其開始于肺內的較小呼吸道，并逐漸發展到較大的呼吸道。它增加了呼吸道中的粘液，并增加了支氣管中的細菌感染，其依次阻礙氣流。COPD降低了肺吸收氧氣并除去二氧化碳的能力。隨著疾病發展，小呼吸道和肺泡的壁喪失它們的彈性。呼吸道壁萎陷，從而關閉一些較小的通氣道并使較大的那些通氣道狹窄。通路變得為粘液所阻塞。當肺在吸入期間展開時，空氣延伸至到達肺泡；但是，在呼氣時它經常難以排出，因為在呼氣期間通氣道趨于萎陷，截留肺中“不新鮮的”空氣。COPD的惡化是發病率和死亡率的主要原因。惡化的常見病因是細菌感染、病毒感染和污染物。COPD患者中的呼吸道阻塞可能使這些個體對感染更易感。大約50％已經惡化的COPD患者也患有細菌感染。最常見的細菌感染是流感嗜血菌和肺炎鏈球菌。病毒感染與23-45％(冬天月份中更多)因為惡化住院治療的患者相關。細菌感染還存在于穩定的COPD患者中，但是它們是惡化的患者中常見的細菌感染的大約2倍。已經證明，用抗生素治療時患者好轉得更迅速，尤其是那些具有最多癥狀的患者。長期吸煙是COPD的最頻繁的原因。它占全部病例的80％到90％。死于COPD的吸煙者可能比非吸煙者多10倍。COPD的癥狀包括慢性咳嗽、胸緊、氣促、增加的呼吸努力、增加的粘液產生和頻繁的咽喉清潔。COPD的臨床發展一般如AmericanThoracicSociety所定義的，以三個階段進行描述第1階段肺功能(如通過FEV1或1秒內用力呼氣量所測量的)大于或等于預計的正常肺功能的50％。對與健康相關的生活質量存在最小的影響。在該階段期間癥狀可能發展，而且患者可能開始經歷嚴重的氣喘，需要肺臟學家進行評估。第2階段FEV1肺功能是預計的正常肺功能的35％到49％，而且對與健康相關的生活質量存在顯著的影響。第3階段FEV1肺功能小于預計的正常肺功能的35％，而且對與健康相關的生活質量存在深刻的影響。除了停止吸煙外，依賴于疾病的嚴重程度，治療可能包括打開肺中通氣道的支氣管擴張藥、消炎藥、抗生素、幫助放松和排出粘液分泌的祛痰劑，以及鍛煉以加強肌肉。患有COPD的人可能最終需要補充氧氣，而且在疾病的最后階段可能不得不依靠機械的呼吸援助。此外，其他的藥物可能開處方用于控制與COPD相關的狀況。這些可能包括利尿劑，其作為避免與可能存在于一些COPD患者中的右心衰竭相關的過量水分保留的療法給予；洋地黃(通常以地高辛的形式)，其增強心搏的力量。它在COPD患者中使用時要謹慎，尤其是如果他們的血液氧張力較低時，因為當吸收這些藥物時，它們變得易受心律不齊的攻擊；止痛藥，咳嗽抑制劑和安眠藥片僅應當慎重地使用，因為它們在某種程度上抑制呼吸。正以漸增的數量進行肺移植，其可能是遭受嚴重肺氣腫的人的一種選擇。另外，肺容量還原手術是有希望的，而且正以漸增的頻率進行。然而，最近研究發現患有嚴重肺阻塞的肺氣腫患者處于因該方法而死亡的高風險中，其具有呼吸時有限的氣體交換能力，或者在他們的整個肺中均勻分布的損傷。增強治療劑的肺送遞治療劑在遭受這種疾病的受試者中的肺送遞可以被排列在肺系統的極化上皮細胞呈現的障礙而較大的限制。這種上皮細胞被稱為“極化的”；也即，它們能產生它們所分開的區室之間的梯度，這是由于這些具有不同的轉運和滲透性特性的不同的表面。(綜述，參見Knust，Curr.Op.Genet.Develop.10471-475，2000；Matter，Curr.Op.Genet.Develop.10R39-R42，2000；Yeaman等人，Physiol.Rev.7973-98，1999)。已經描述了適于送遞治療、診斷、預防或顯像分子進入和/或通過極化細胞的組合物，以及它們用于送遞分子進入全身循環的方法。參見，例如，國際公開號WO02/28408，其全文引入這里作為參考，包括所有的表格、附圖和權利要求。通常，這種方法包括，使治療、診斷、預防或顯像分子與針對在上皮細胞表面表達的分子的靶向元件結合，該靶向元件介導轉運進入或通過這種上皮細胞。許多分子已知通過與介導分子轉運到細胞表面或從細胞表面轉運的元件結合，能進入或退出生物系統。這種分子的實例包括毒素例如白喉毒素、假單胞菌屬毒素、霍亂毒素、篦麻毒蛋白、相思豆毒蛋白，伴刀豆凝集素A；某些病毒(勞斯肉瘤病毒，腺病毒，等等)；運鐵蛋白；低密度脂蛋白；鈷胺傳遞蛋白(維生素B12)；激素和生長因子例如胰島素、表皮生長因子、生長激素、甲狀腺刺激因子、降鈣素、胰高血糖素、促乳素、黃體生成素、甲狀腺激素、血小板衍生生長因子和VEGF；以及抗體例如IgA和IgM。尤其優選用于本發明作為靶向部分靶向的配體的細胞表面成分包括，但不限于，受體例如pIgR、清除劑受體、GPI連接的蛋白、運鐵蛋白受體、維生素B12受體、FcRn、整聯蛋白、低密度脂蛋白受體；運輸工具片段例如pIgR莖、PGDF、FGF和VEGF受體家族的成員(例如，Flt-1、Flk-1、Flt-4、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4)和表面抗原。該列舉不是為了限制的目的。其他優選的受體包括清除劑受體(例如，CLA-I/SR-B1，CD-36，內在因子，cubilin，megalin，GP330)，p75NTR(神經營養蛋白受體)，苗條蛋白受體，TGF-β受體，TGFβ受體II，還原的葉酸載體，甘露糖-6-磷酸受體，CaR(鈣受體)，A2b腺苷受體，IGF-I受體，IGF-II受體，舌腺蛋白(味覺)，67kD層粘連蛋白受體，層粘連蛋白受體前體(LRP)，TGF-β受體III，鈷胺傳遞蛋白受體，HGF-SF(肝細胞生長因子/分散因子(scatterfactor)，c-met)受體，CD4受體，TGF-βI受體，c-erbB(EGF受體)，ASGP-R(脫唾液酸糖蛋白受體)，LRP(低密度脂蛋白受體相關蛋白)受體，CFTR(囊性纖維化跨膜傳導調節蛋白)，蔗糖異麥芽糖酶，用于毒素、病毒和細菌的受體(例如，GM1神經節苷脂(霍亂毒素)，半乳糖苷神經酰胺(HIV)，用于炭疽保護性抗原的受體，CD46(麻疹)，85kDCSL受體(隱孢子蟲(cryptosporidium))，GD1b(大腸桿菌II型溫度敏感的腸毒素(LTIIa))，GC-C鳥苷酸環化酶(大腸桿菌熱穩定的腸毒素(STa))，推定的甲型肝炎受體，Toll樣受體5(TLR5))，轉運蛋白/交換劑(例如，PepT1，ENaC(鈉)，GLUT-5，SGLT-1，CaT1(鈣)，EcaC(鈣)，NHE3(Na+/H+交換劑))，載脂蛋白(例如，載脂蛋白A1、A2、A3、A4、A5、B、C1、C2、C3、C4、D和/或E)，水通道蛋白，高密度脂蛋白結合蛋白(例如，ATP結合小盒蛋白-I，清除劑受體-BI)，病毒受體(例如，柯薩奇(coxsakie)腺病毒受體，αv整聯蛋白，含有唾液酸的糖蛋白，CD4)，和蛋白酶類(例如，epitheliasin，氨肽酶N，二肽基肽酶)。示例性的pIgR和pIgR片段的靶向pIgR分子具有幾個如下定義的結構和功能不同的區域。pIgR分子結合基底外側的聚合免疫球蛋白(IgA或IgM)，然后把免疫球蛋白轉運到頂面。pIgR的蛋白酶剪切發生在SC和莖之間的上皮細胞的頂面，其中前者保持與免疫球蛋白結合并保護免疫球蛋白，其中后者保持與頂膜結合(參見Mestecky等人“MucosalImmunoglobulins”inMucosoalImmunology，P.L.Ogra，M.E.Lamm，J.Bienenstock和J.R.McGhee編著，AcademicPress，1999)。與細胞頂面展示的“莖”結合的化合物和組合物，可經歷反向胞轉作用，也即以與正向胞轉作用相反的方向進行胞轉作用，也即，從細胞的頂面到它的基底外側。在反向胞轉作用中，pIgR分子或其部分從排列于器官的腔的細胞的頂端表面移動到這些細胞的基底外側表面。參見，例如，美國專利號6,072,041，以其全文引入這里作為參考，包括所有的表格、附圖和權利要求。Piskurich等的附圖3中指出了來自幾個物種的pIgR分子的胞外結構域1到6(J.Immunol.1541735-1747，1995)。在兔pIgR中，結構域2和3由有時通過可變剪接而刪除的單個外顯子編碼。pIgR中還存在跨膜結構域，同樣還存在胞內結構域。該胞內結構域包含用于胞轉作用和胞吞作用的信號。本公開內容中特別感興趣的pIgR分子的結構域包括，但不限于，結構域5、結構域6、B區域、莖、跨膜結構域、分泌成分和胞內結構域。如這里所使用的，術語“莖”指具有來源于pIgR的氨基酸序列的分子，但是其不包括來源于分泌成分的氨基酸序列。莖分子包含當發生這種剪切時，頂端蛋白酶剪切之后仍保持與頂膜結合的pIgR氨基酸序列，以及這種剪切所需要的pIgR氨基酸序列。優選的莖分子賦予與其結合的配體一種或多種胞轉特性。最優選的是能賦予與其結合的化合物或組合物經歷從頂端到基底外側胞轉作用能力的莖分子。令人驚訝地，與介導細胞頂面展示的正向胞轉作用(也即，以基底外側到頂端方向)的分子結合的化合物或組合物可經歷反向胞轉作用；也就是說，以相反的方向進行胞轉作用，(也即，從細胞的頂面到它的基底外側面)。在反向胞轉作用中，pIgR分子或其部分從排列于器官的腔的細胞的頂端表面移動到這些細胞的基底外側表面。pIgR-介導的反向胞轉作用可用于把試劑從腔(例如，腸或肺呼吸道內部)送遞到胞間隙，循環系統，或其它的內部系統、器官、組織，包括作為非限制性實例的淋巴系統的身體的部分或流體、玻璃體液、血液、腦脊液等等。具有與進行反向胞轉作用的pIgR的部分結合的元件的化合物或組合物，由于它與pIgR莖連接，可以被運輸到細胞的基底外側，在那里它可與胞間隙、血流等接觸和/或釋放到胞間隙、血流等中。參見，例如，2000年4月23日提交的，標題為“CompositionComprisingCarriersandTransportableComplexes”的美國臨時專利申請號60/199,423；2000年3月27日提交的，標題為“LigandsDirectedtotheNon-SecretoryComponent，Non-StalkRegionofpIgRandMethodsofUseThereof”的PCT/US01/09699；2001年l0月10日提交的，標題為“CompositionsandMethodsforIdentifying，Characterizing，OptimizingandUsingLigandstoTranscytoticMolecules”的PCT/US01/30832；2001年10月2日提交的美國專利申請序號09/969,748；2002年4月2日提交的美國專利申請序號60/369,548；和2003年1月9日提交的美國申請序號60/439,372(代理人記錄號057220-2401)；其中每個都以其全文引入這里作為參考，包括所有的表格、附圖和權利要求。優選的靶向元件優選的靶向元件包括免疫球蛋白和免疫球蛋白樣多肽，包括針對上皮細胞表面分子的抗體、單鏈可變區片段、Fab、Fab’s等等。野生型抗體具有4條多肽鏈，2條相同的重鏈和2條相同的輕鏈。兩種多肽鏈都具有恒定區和可變區，該恒定區在同類抗體(也即，IgA，IgM，等等)之間不會改變或只有最小限度地改變。如下面所說明的，可變區對特定的抗體是唯一的，并包括用于表位的識別元件。抗體的每個輕鏈都與1個重鏈結合，且2個鏈通過每個鏈的羧基-末端區域中的半胱氨酸殘基之間形成的二硫鍵連接，其遠離構成它的抗原結合結構域的部分的每個鏈的氨基末端區域。抗體分子通過稱為鉸鏈區的區域中的2個重鏈之間的二硫鍵進一步穩定化，所述二硫鍵的位置比在重鏈和輕鏈之間形成的二硫鍵的位置更靠近重鏈的羧基末端。鉸鏈區還提供抗體的抗原結合部分的柔性。在對具有許多表位的蛋白的免疫原性應答中產生多克隆抗體。多克隆抗體的組合物因此包括針對蛋白內相同和不同表位的各種不同的抗體。用于生產多克隆抗體的方法是本領域已知的(參見，例如，Cooper等人，SectionIIIofChapter11inShortProtocolsinMolecularBiology，2ndEd.，Ausubel等人，eds.，JohnWileyandSons，NewYork，1992，pages11-37to11-41)。單特異性抗體(亦稱為抗肽抗體)產生于對短(一般地，5到20個氨基酸)免疫原性多肽的體液應答中，該免疫原性多肽相應于分離得到該多肽的蛋白的幾個(優選1個)分離的表位。多數單特異性抗體包括針對蛋白的特異性部分，也即，針對包含至少1個，優選僅僅1個表位的氨基酸序列的各種不同的抗體。用于生產單特異性抗體的方法是本領域已知的(參見，例如，Cooper等人，SectionIIIofChapter11inShortProtocolsinMolecularBiology，2ndEd.，Ausubel等人，eds.，JohnWileyandSons，NewYork，1992，pages11-42to11-46)。單克隆抗體是能識別免疫原性蛋白的單個特異性表位的特異性抗體。為了分離單克隆抗體，首先鑒定了表達、展示和/或分泌特別的單克隆抗體的克隆細胞系；該克隆細胞系可用于生產本發明抗體的方法中。制備克隆細胞系和從而制備表達的單克隆抗體的方法是本領域已知的(參見，例如，Fuller等人，SectionIIofChapter11inShortProtocolsinMolecularBiology，2ndEd.，Ausubel等人，eds.，JohnWileyandSons，NewYork，1992，pages11-22to11-11-36)。抗體的變體和衍生物包括保持特異性結合抗原決定簇的能力的抗體和T-細胞受體片段。優選的片段包括Fab片段(也即，包含抗原-結合結構域和包括通過二硫鍵連接的輕鏈和部分的重鏈的抗體片段)；Fab’(包含包括Fab和通過鉸鏈區的另外的重鏈部分的單個抗-結合結構域的抗體片段)；F(ab’)2(通過重鏈的鉸鏈區中的鏈間二硫鍵連接的2個Fab’分子；該Fab’分子可以針對相同的或不同的表位)；雙特異性Fab(具有兩個抗原結合結構域的Fab分子，其中每個抗原結合結構域都針對不同的表位)；包括可變區的單鏈Fab鏈，亦稱為sFv(通過10-25個氨基酸的鏈連接在一起的抗體的單個輕鏈和重鏈的可變的抗原-結合決定區域)；二硫鍵-連接的Fv或dsFv(通過二硫鍵連接在一起的抗體的單個輕鏈和重鏈的可變的抗原-結合決定區域)；駱駝源化的VH(抗體的單個重鏈的可變的抗原-結合決定區域，其中VH界面的一些氨基酸是那些在天然存在的駱駝抗體的重鏈中發現的氨基酸)；雙特異性sFv(具有兩個抗原結合結構域的sFv或dsFv分子，其中每個抗原結合結構域都針對不同的表位)；微型雙功能抗體(當第一個sFv的VH結構域與第二個sFv的VL結構域裝配，且第一個sFv的VL結構域與第二個sFv的VH結構域裝配時，形成二聚化的sFv；該微型雙功能抗體的2個抗原-結合區域可針對相同的或不同的表位)；和微型三功能抗體(triabody)(三聚化的sFv，以類似于微型雙功能抗體的方式形成，但是其中在單個復合物中產生3個抗原-結合結構域；該3個抗原結合結構域可針對相同的或不同的表位)。抗體的衍生物還包括抗體結合部位的一個或多個CDR序列。當存在兩個或更多CDR序列時，CDR序列可在支架上連接在一起。本發明的抗體和抗體片段可通過任何適當的方法生產，例如，體內(在多克隆和單特異性抗體的情況下)，細胞培養物中(一般在單克隆抗體的情況中，其中在合適的條件下培養表達所需抗體的雜交瘤細胞)，在體外翻譯反應中，以及在重組DNA表達系統中(在這里標題為“MethodsofProducingFusionProteins”的章節中更詳細地公開了后一種生產蛋白的方法)。抗體和抗體變體可從各種動物細胞，優選哺乳動物細胞，尤其優選用鼠和人類細胞生產。包括非-天然存在的抗體和只保持所需的由抗體的抗原結合部位賦予的抗原靶向能力的T-細胞受體變體的抗體，可通過已知的細胞培養物技術和重組DNA表達系統生產，(參見，例如，Johnson等人，MethodsinEnzymol.20388-98，1991；Molloy等人，Mol.Immunol.3273-81，1998；Schodin等人，J.Immunol.Methods20069-77，1997)。重組DNA表達系統一般用于生產抗體變體，例如，雙特異性抗體和sFv分子。優選的重組DNA表達系統，包括那些利用進行基因工程改造以生產高水平的特定蛋白的宿主細胞和表達構建體的表達系統。優選的宿主細胞和表達構建體包括大腸桿菌，具有來源于質粒或病毒(噬菌體)的表達構建體；酵母例如具有附加型或染色體整合的表達構建體的啤酒糖酵母(Saccharomycescerevisiae)或巴斯德畢赤氏酵母(Pichiapastoris)；昆蟲細胞和病毒例如Sf9細胞和桿狀病毒；和具有附加型或染色體整合的(例如，逆轉錄病毒)表達構建體的哺乳動物細胞(綜述，參見Verma等人，J.Immunol.Methods216165-181，1998)。抗體還可以在植物中(美國專利6,046,037；Ma等人，Science268716-719，1995)或通過噬菌體展示技術生產(Winter等人，Annu.Rev.Immunol.12433-455，1994)。抗-腫瘤劑/聯合治療Chabner和Longo，CancerChemotherapyandBiotherapy，第三版，LippincottWilliams&Wilkins，2001，中描述了用于腫瘤治療的合適的試劑，其以其全文引入這里。優選的抗-腫瘤劑包括通常用于化療的小分子，例如烷化劑，包括氮芥，例如苯丁酸氮芥、環磷酰胺、磷雌氮芥、異環磷酰胺、氮芥和苯丙氨酸氮芥；氮丙啶，例如噻替派；烷基磺酸鹽，例如白消安(bursulfan)；亞硝脲(nitrosureas)，例如卡莫司汀、羅莫司丁和鏈脲霉素；鉑復合物，例如碳鉑和順氯氨鉑；和非經典的烷化劑，例如六甲密胺、氮烯唑胺、普魯芐肼和temozoamide；抗代謝物，包括葉酸類似物，例如氨甲蝶呤；嘌呤類似物，例如氟達拉濱、巰基嘌呤和硫鳥嘌呤；腺苷類似物，例如克拉屈濱和噴托他丁；嘧啶類似物，例如卡培他濱、阿糖胞苷、緩釋阿糖胞苷、氟尿苷、氟尿嘧啶和吉西他濱；取代的脲，例如羥基脲；抗腫瘤抗生素，例如博來霉素、放線菌素D、柔紅菌素、DaunoXome、亞法里亞霉素、doxil、表柔比星、伊達比星、米托蒽醌和絲裂霉素；依托泊苷，例如鬼臼乙叉甙和鬼臼噻吩甙；微管劑，例如多西他賽、紫杉醇、長春花堿、長春新堿和長春烯堿；喜樹堿類似物，例如伊立替康和拓撲替康。下面的列表包含另外的常見的化療劑甲酰四氫葉酸鈣左旋四咪唑羅莫司丁甲地孕酮馬爾法蘭-L-苯丙氨酸氮芥，L-溶肉瘤素鹽酸馬爾法蘭巰基乙磺酸鈉氮芥，氮芥甲基強的松龍氨甲蝶呤-甲氨蝶呤絲裂霉素-絲裂霉素-C米托蒽醌巰基嘌呤紫杉醇強的松普卡霉素-光神霉素普魯芐肼鏈脲霉素-鏈脲佐菌素三苯氧胺6-硫鳥嘌呤噻替派-三亞乙基硫代磷酰胺長春花堿長春新堿長春烯堿酒石酸鹽六甲密胺(克瘤靈)AsaleyAZQ(氨基甲酸，地吖醌)BCNU(卡莫司汀氮芥)Bisepoxide1衛康醇白消安(二甲磺酸丁酯，BSF)CarboxyphthalatoplatinumCBDCA(碳鉑，卡鉑)CCNU(羅莫司丁，CeeNu)CHIP(異丙鉑)苯丁酸氮芥(瘤可寧)吡葡亞硝脲順鉑(順氯氨鉑，氯氨鉑)Clomesone氰基嗎啉基阿霉素(Cyanomorpholinodoxorubicin)Cyclodisone環磷酰胺(環磷酰胺)衛康醇Fluorodopan卡莫司汀聚苯丙生20薄膜(具有卡莫司汀植入物的proliferprosan20)E09磷雌氮芥磷酸鈉(emcyst)hepsulfam六甲三聚氰胺羥胺硫蒽酮異環磷酰胺(IFEX)氮芥(鹽酸氮芥，恩比興，氮芥)馬爾法蘭(L-PAM，左旋苯丙氨酸氮芥)巰基乙磺酸鈉甲基CCNU(司莫司汀)絲裂霉素CMitozolamide己草鉑胺PCNU哌嗪哌嗪二酮雙溴丙酰哌嗪Poperazinedione普福霉素普魯芐肼(甲芐肼)Spirohydantoinmustard鏈脲霉素(鏈脲佐菌素)替莫唑胺(泰莫佐羅)臺羅西隆四氯己鉑胺噻替派噻替哌(thioplex，TSPA，TESPA，三亞乙基硫代磷酰胺)三嗪苯酰胺三乙烯胺三嗪尿嘧啶氮芥吉雄864尤其優選的抗腫瘤劑為多肽，包括白細胞介素、干擾素、腫瘤壞死因子(TNF)和治療性抗體。白細胞介素的示例性列表包括IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-9、IL-10、IL-12、IL-13、IL-15、IL-18、IL-21的任何一種，及其功能性衍生物。干擾素的示例性列表包括干擾素α、干擾素β、干擾素γ及其功能性衍生物。其它優選的抗腫瘤劑包括酶。優選的酶促抗腫瘤方法包括抗體-指導的酶前體藥物療法(ADEPT)。抗體(或其片段)指導包含酶的組合物到達腫瘤位點，并且相關的酶把前體藥物轉換成位于該位點的活性藥物。因此，該策略是把酶引入到能把另外的無毒前體藥物轉換成有毒物質的腫瘤細胞、其附近或里面，從而殺死位于靶向位點的腫瘤或癌細胞。例如，胸苷激酶使化合物gancicivir磷酸化，從而使它抑制DNA的合成，導致細胞死亡。該醇可包含在組合物中，并附著于合適的靶向元件。Gancicivir然后進行全身給予。另一個實例是胞嘧啶脫氨酶，其發現于大腸桿菌，并把5-氟胞嘧啶轉換成有毒的化療劑5-氟尿嘧啶。因此，當特異性地送遞毒性劑量到癌細胞時，可對受試者施用大量5-氟胞嘧啶而不損害正常身體細胞。本方法具有通過“旁觀者作用(bystandereffect)”殺死腫瘤和癌細胞的另外的益處，也就是說，不是腫瘤中的每個細胞都需要被組合物靶向以完全地根除腫瘤。因此，一旦腫瘤細胞已經殺死，細胞毒性藥物可擴散到鄰近的細胞并同時殺死它們。少至10％的細胞的成功靶向可導致腫瘤100％的破壞。在另一個實例中，用于治療乳腺癌的藥物為卡培他濱，其通過胸苷磷酸化酶轉換成5-氟尿嘧啶(5-FU)。因此，胸苷磷酸化酶可附著于組合物的靶向元件，而且靶向元件包括于與腫瘤位點結合的組合物中。患者用卡培他濱進行治療，從而送遞5-FU到腫瘤位點。該實施方案可聯合共同施用能引起特異種類癌癥(例如，乳腺癌)增加胸苷磷酸化酶生產的其他藥物，從而增強治療作用。在更進一步的實施方案中，nitroeductase、胸苷激酶和腺苷脫氨酶可用于把前體藥物例如CB1954、更昔洛韋和5-FC轉換成細胞毒性藥物。用于本發明的其它抗腫瘤劑為核酸，包括但不限于設計用于通過RNA干擾(“RNAi”)提供腫瘤相關核酸的基因沉默的雙鏈RNA(參見，例如，Paddison等人，Proc.Nat’1Acad.Sci.USA991443-8(2002)；及Hutvagner和Zamore，Curr.Opin.Genet.Dev.12225-32(2002))；設計用于抑制腫瘤相關核酸表達的反義核酸(參見，Bavisotto，J.Exp.Med.1741097-1101(1991)；設計用于破壞腫瘤相關核酸的基因治療構建體(“敲除(knockout)”構建體)；設計用于超表達治療性核酸的基因治療構建體；或任何這些組合物的組合。抗感染劑/聯合治療尤其優選用于制備發明化合物的抗感染劑為多肽，包括白細胞介素、干擾素、腫瘤壞死因子(TNF)和治療性抗體。白細胞介素的示例性列表包括IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-9、IL-10、IL-12、IL-13、IL-15、IL-18、IL-21的任何一種，及其功能性衍生物。干擾素的示例性列表包括干擾素α、干擾素β、干擾素γ及其功能性衍生物。如這里所論述的，本發明化合物可用于與已知的能有效抗各種細菌、病毒、真菌和寄生物傳染物的抗感染劑進行聯合治療。本領域中充分描述并鑒定了這種試劑。下面的列表提供了示例性類型和種類的抗感染劑。本領域的技術人員能容易地確定合適的策略用于抗特異性傳染物的聯合治療。抗細菌劑b-內酰胺抗生素；包括青霉素、青霉素G樣藥物(青霉素G、青霉素V、普魯卡因青霉素、芐星青霉素G)青霉素酶-抗性青霉素鄰氯青霉素雙氯青霉素甲氧苯青霉素乙氧萘青霉素苯唑青霉素氨芐青霉素樣藥物；包括氨芐青霉素、氨芐青霉素/舒巴坦、羥氨芐青霉素、羥氨芐青霉素/克拉維酸氨芐青霉素碳酯廣譜(抗假單胞菌的)青霉素阿洛西林羧芐青霉素美洛西林氧哌嗪青霉素氧哌嗪青霉素/三唑巴坦羧噻吩青霉素替門丁頭孢菌素亞胺培南和美羅培南氨曲南克拉維酸、舒巴坦和三唑巴坦氨基糖苷類阿米卡霉素艮他霉素卡那霉素新霉素奈替米星鏈霉素托普霉素大環內酯、林肯霉素和氯林肯霉素(阿奇霉素(azithromycin)、克拉霉素、氯林肯霉素)紅霉素林肯霉素四環素類地美環素強力霉素二甲胺四環素土霉素四環素氯霉素萬古霉素喹奴普丁/達福普汀甲硝噠唑利福平壯觀霉素呋喃妥因喹諾酮西諾沙星萘啶酮酸氟喹諾酮(Fluoroquinolones)環丙沙星依諾沙星葛帕沙星左氟沙星洛美沙星諾氟沙星氧氟沙星司帕沙星曲伐沙星桿菌肽粘菌素多粘菌素B磺胺類藥抗病毒劑碘苷(IDU)阿糖腺苷(阿糖腺苷，ara-A)三氟尿苷(三氟胸苷)無環鳥苷法昔洛韋戊昔洛韋Ralacyclovir更昔洛韋磷甲酸病毒唑金剛烷胺金剛乙胺西多福韋反義寡核苷酸免疫球蛋白疊氮胸苷(ZDV、AZT)雙脫氧腺苷(ddI)唑西他賓(ddC)司他夫定(d4T)拉米夫定(3TC)逆轉錄酶抑制劑(奈韋拉平、地拉韋定)病毒蛋白酶抑制劑成分偶聯在優選的實施方案中，本發明的化合物和組合物包括在某種意義上與第二(或第三，或第四，等等)元件(例如，靶向元件)“偶聯”的第一元件(例如，治療劑)。熟練的技術人員將理解，這種部分可能只是單個分子的2個部分(2個這種區域的實例可以是抗體上的Fc區域和Fab區域)，或2個通過連接“接頭部分”連接的分子。熟練的技術人員可使用許多方法來提供這種“偶聯的”分子。可選擇地，這些部分可以不利用傳統的接頭而進行偶聯，例如，化學地或在單個可讀框內地。例如，任何2個成分(例如，2個成分獨立地選自多肽、抗體、抗體片段、單鏈可變區片段、小分子、寡核苷酸、寡糖、多糖、環多肽、肽模擬物、適體、聚環氧乙烷、右旋糖酐，等等)可以通過與每個成分上的位點具有化學相容性的接頭而化學交聯。交聯劑是本領域技術人員所熟知的，而且可商業獲得(參見，例如，PierceChemicalCompanyCatalogandHandbook1994-95，pagesO-90throughO-110，其引入這里作為參考)或如果需要進行合成。可選擇地，在兩個成分都為肽的情況中，成分可以“遺傳地”偶聯；也就是說，第一個和第二個元件可以表達為嵌合蛋白或融合蛋白。例如，Davis等的美國專利號6,072,041指出了針對pIgR的分泌成分的融合蛋白。Ferkol等，Am.J.Respir.Crit.CareMed.161944-951，2000，公開了由針對人類pIgR的分泌成分(SC)的單鏈可變區片段和人類α(1)-抗胰蛋白酶組成的融合蛋白。Mostov等的美國專利號6,042,833，公開了包括篦麻毒蛋白A、聚-(L)-賴氨酸或噬菌體表面蛋白的“遺傳融合物”和“融合蛋白”。以類似的方式，分子生物學可用于引入結構域到能與第二成分上的互補結構域組合的成分中。例如，卷曲螺旋結構域序列可附著于第一靶向元件和第二靶向元件，以提供實現2個元件之間的結合所必需的互補性。可選擇地，可引入半胱氨酸殘基到2個靶向元件中以用于形成二硫鍵結合的復合物。在一個替代的方法中，這里所述的組合物的各種成分可與顆粒或膠囊結合。生產用于送遞生物學相關分子的顆粒施用系統的方法是本領域技術人員所熟知的。這種顆粒優選為有孔的和/或生物可降解的，以便一旦送遞到循環中時，包含于顆粒內的分子(例如，藥物、疫苗、維生素、多肽、抗體，等等)就可釋放；不過，無孔的和/或非生物可降解的顆粒(例如，脂質體)也是本領域技術人員所熟知的。優選的顆粒和膠囊，包括微粒、納米顆粒(nanoparticle)、微膠囊和納米膠囊(nanocapsule)公開于例如，美國專利號5,702,727；美國專利號5,620,708；美國專利號5,607,691；美國專利號4,610,896；美國專利號5,149,794；美國專利號6,197,349；美國專利號6,159,502；美國專利號5,785,976；Chiu等人，Biomaterials231103-12(2002)；Andrianov等人，Biomaterials19109-115(1998)；Soppimath等人，J.ControlledRelease701-20(2001)；McPhail等人，Intl.J.Pharmaceutics20073-86(2000)；Müller等人，Eur.J.Pharmaceut.Biopharmaceut.50161-177(2000)；Franssen等人，J.ControlledRelease60211-21(1999)；Prokop等人，Biotechnol.andBioeng.75228-232(2001)；Allémann等人，Adv.DrugDeliv.Rev.34171-89(1998)；Vinogradov等人，Adv.DrugDeliv.Rev.54135-47(2002)；Jung等人，Eur.J.Pharmaceut.Biopharmaceut.50147-60(2000)；Martin等人，Biomaterials1969-76(1998)；Vervoort等人，Intl.J.Pharmaceutics172137-45(1998)；J.ControlledRelease6549-54(2000)；Davda和Labhasetwar，Intl.J.Pharmaceutics22351-9(2002)；和Nir，Adv.DrugDeliv.Rev.403-18(1999)；Nagayasu等人，Adv.DrugDeliv.Rev.4075-87(1999)；Leroueil-LeVerger等人，Eur.J.Pharmaceut.Biopharmaceut.46137-143(1998)；Breton等人，Biomaterials19271-81(1998)；Konan等人，Intl.J.Pharmaceutics233239-52(2002)；Duncan等人，Eur.PolymerJ.371821-6(2001)；及Stenekes等人，Biomaterials221891-8(2001)，其中每個均以其全文引入這里作為參考。藥物組合物本發明的組合物提供用于送遞治療劑到需要該治療劑的受試者中。本發明的組合物可更進一步地包括其他的化學成分，例如稀釋劑和賦形劑。“稀釋劑”為稀釋于溶劑優選水溶劑中的化合物，其能促進治療劑溶解于溶劑，而且它還能用來穩定靶向元件或它的一個或多個成分的生物學活性形式。溶于緩沖溶液中的鹽可用作本領域的稀釋劑。例如，優選的稀釋劑是包含一種或多種不同鹽的緩沖溶液。優選的緩沖溶液是磷酸緩沖鹽溶液(尤其結合意欲用于藥物施用的組合物)，因為它模仿人類血液的鹽條件。由于緩沖鹽可以在低濃度控制溶液的pH，所以緩沖的稀釋劑很少修飾生物學活性肽的生物學活性。“賦形劑”是任何較多或較少惰性的物質，其可添加到組合物中，以賦予合適的特性，例如，合適的一致性，或者形成藥物。適當的賦形劑和載體包括，特別地，填料例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或者山梨糖醇纖維素制劑，如，例如，玉米淀粉、小麥淀粉、水稻淀粉、瓊脂、果膠、黃原膠、瓜耳膠、刺槐豆膠、透明質酸、酪蛋白馬鈴薯淀粉、明膠、黃著樹膠、聚丙烯酸酯、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，崩解劑還可以包括，如交聯的聚乙烯基吡咯烷酮、瓊脂或者褐藻酸或其鹽如褐藻酸鈉。其他合適的賦形劑和載體包括水凝膠，可膠凝的水膠體和脫乙酰殼多糖。脫乙酰殼多糖小球體和微膠囊可用作載體。參見WO98/52547(其描述了用于把化合物靶向到胃中的小球體制劑，該制劑包括包含一種或多種活性成分的內核(任選地包括膠凝的水膠體)，由控制活性成分的釋放速度的水不溶性聚合物(例如，乙基纖維素)組成的膜，和由生物附著的(bioadhesive)陽離子聚合物，例如，陽離子多糖、陽離子蛋白和/或合成的陽離子聚合物組成的外層；美國專利號4,895,724。一般地，脫乙酰殼多糖是使用合適的試劑，例如，戊二醛、乙二醛、表氯醇和丁二醛進行交聯的。使用脫乙酰殼多糖作為載體的組合物，可制成各種劑型，包括藥丸、片劑、微粒和小球體，包括提供用于活性成分控制釋放的那些劑型。其他合適的生物附著的陽離子聚合物包括酸性明膠，多聚半乳糖胺，聚氨基酸如聚賴氨酸、聚組氨酸、聚鳥氨酸，聚四元化合物，谷醇溶蛋白，聚亞胺，二乙氨乙基葡聚糖(DEAE)，DEAE-亞胺，DEAE-異丁烯酸，DEAE-丙烯酰胺，DEAE-葡聚糖，DEAE-纖維素，聚對氨基苯乙烯，polyoxethane，共聚異丁烯酸，聚酰胺型胺類，陽離子淀粉，聚乙烯吡啶和聚硫代二乙氨基甲基乙烯。本發明的組合物可以以任何適當的方式制備成制劑。合適的制劑包括干燥顆粒和液體制劑。干燥的制劑包括冷凍干燥的和凍干的粉末，其尤其非常適于以氣溶膠送遞到竇或肺，或者長時間貯存，隨后在施用之前于適當的稀釋劑中重構。將被送遞的特定量的生物學有效成分依賴于許多因素，包括要達到的效果、該組合物送遞到其中的有機體的種類、送遞途徑、劑量方案和生物的年齡、健康和性別。同樣地，普通熟練技術人員可判斷特定劑量。另外，可以控制顆粒大小以達到最佳送遞到器官(例如，肺)的特定區域。優選的顆粒大小為大約1μm至大約20μm，優選為大約1μm至大約10μm，甚至更優選為大約2μm至大約7μm，更優選為大約3μm至大約5μm。上下文中術語“大約”指給定量度的+/-10％。對相關領域的那些技術人員來說，對這里所述的方法和應用進行適當的修飾和適應而不背離本發明或其任何實施方案的范圍是顯而易見的。現在已經詳細描述了本發明，參考以下的實施例可以更清楚地理解本發明，此處包括的實施例只是為了闡明的目的，而不是意圖限制本發明。實施例1-施用根據本發明施用的化合物可以根據各種方法施用，例如滴注法、吸入法、暴露給鼻和/或口的膜(例如，嗅或滴鼻劑)、靜脈內施用或腹膜內施用，這依賴于特定的應用。滴注法和吸入法是尤其有效的施用方法。組合物還可以是霧化的、氣溶膠化的、噴霧的或制成霧，并通過吸入法或滴注法進行施用。最合乎需要的施用模式可在任何特別的應用中進行確定，但是最優選的施用模式是化合物吸入法，以便可以在沒有外科手術干預或醫務人員存在時可進行施用，而且該方法可以由受試者自己施用。實施例2-多聚體sFv體外遺傳操作已經用于改變sFv的讀框，以產生在活性位點具有氨基酸置換或插入的衍生物。參見，例如，美國專利申請號09/969,748，實施例6，和國際公開號WO02/28408，實施例6，在這方面其中每個都引入這里作為參考。組合形成配體結合位點的sFv的2個可變區稱為V(H)和V(L)。在單體sFv中，每個分子的V(H)和V(L)彼此結合。在一種二聚體sFv中，一個單體[V(H)1]的V(H)與另一個單體[V(L)2]的V(L)結合，反之亦然[也即，V(H)2與V(L)1結合]。sFv中V(H)和V(L)區域之間的接頭的長度和組成，是影響sFv趨向于形成單體或多聚體的一個因素(Todorovska等人，Designandapplicationofdiabodies，triabodiesandtetrabodiesforcancertargeting，J.Immunol.Meth.24847-66(2001)；Arndt等人，Biochemistry3712918-12926(1993)。例如，其中存在V(H)和V(L)區域之間相對較短的接頭的sFv分子較少可能自身向后折疊并形成單體。因此，“短的接頭”sFv衍生物往往更可能形成二聚體，因為它們的V(H)和V(L)區域必須分別與第二個sFv分子的V(L)和V(H)區域配對。通常，具有V(H)和V(L)區域之間相對較長的接頭的sFv衍生物可能自身向后折疊，并因此更傾向于形成單體。不過，一些具有V(H)和V(L)之間較長接頭的sFv衍生物也可能傾向于形成多聚體。已知各種氨基酸序列可用作本發明化合物中的合適的間隔區(綜述，參見，Simons，Spacers，probability，andyields，BioconjugChem1999Jan-Feb；10(1)3-8)。已經用于sFv的序列的一些非限制性實例包括EGKSSGSGSESKEF(SEQIDNO10)，GGGGS的一個或多個拷貝[也稱為(G4S)x](Newton等人，Angiogeninsingle-chainimmunofusionsinfluenceofpeptidelinkersandspacersbetweenfusionproteindomains，Biochemistry1996Jan16；35(2)545-53)，GSGS的一個或多個拷貝[也稱為(GSGS)x]和GSSG的一個或多個拷貝[也稱為(GSSG)x]。APL10是示例性的sFv編碼序列。為了便于親和純化，使A蛋白與APL10的VH鏈相互作用。實施例3-IL-2-sFv綴合物合成作為包括20個氨基酸疏水前導序列的153個氨基酸的前體蛋白的人類IL-2。IL-2分子的分子量為大約15.4kD，并具有稍微堿性的pI。該蛋白包含IL-2的生物學活性所必需的單個分子內二硫鍵(Cys58-Cys105)(Yamada等人，Importanceofdisulfidelinkageforconstructingthebiologicallyactivehumaninterleukin-2，ArchBiochemBiophys257194-199，1987)。IL-2的一些形式包含化學修飾。已經報道O-糖基化發生于牛IL-2的Thr3處，而且由于糖基化而存在具有不同質量的變體。然而，非-糖基化的IL-2仍保持生物學活性(Kuhnle等人，Bovineinterleukins2and4expressedinrecombinantbovineherpesvirus1arebiologicallyactivesecretedglycoproteins，JGenVirol77(Pt9)2231-2240，1996)。在大腸桿菌或者COS細胞中表達的重組人類IL-2已經顯示在體外被蛋白激酶C進行了磷酸化(Kung等人，Phosphorylationofhumaninterleukin-2(IL-2)，CMolCellBiochem8929-35，1989)。磷酸化的胰蛋白酶解性肽確定為包含位于位置7的絲氨酸殘基(Ser7)處的單個磷酸化位點的N-末端片段。如通過T細胞生長測定所確定的，非-磷酸化與磷酸化的IL-2之間的生物學活性沒有差異。為了生成和分離編碼IL-2的mRNA，制備外周血單核細胞(PBMC)并轉移到平板中，該平板的孔已經用小鼠抗-人CD3單克隆抗體(BDPharMingen，SanDiego，CA)預涂覆。在添加細胞到孔中之前，將平板用10μg/ml的抗-CD3處理，并洗滌3次；也可使用出售前已經用抗-CD3涂覆的商業可獲得的平板(BDBioCoatT-cellActivationPlates，BDPharMingen)。然后添加小鼠抗-人CD28單克隆抗體(BDPharMingen)到1μg/ml，而且37℃溫育平板6小時。基本上根據制造商的說明書，使用Trizol(LifeTechnologies，Gaithersburg，MD)從刺激的細胞提取總細胞RNA。使用寡脫氧胸苷酸引物和ThermoScriptRT-PCR系統(LifeTechnologies)，基本上根據制造商的建議，來生成IL-2信息的單鏈cDNA拷貝。使用引物“IL-2FormMut3”和“IL-2_Rev2”，通過PCR擴增編碼IL-2和合成接頭的部分的序列IL-2ForMut3(SEQIDNO1)5′-CACCATGTACAGGATGCAACTGCTGTCTTG-3′IL-2_Rev2(SEQIDNO2)5′-GATTTGCCGCTACCGGAAGTCGACCCAGTTAGTGTTGAGATGATGCTTTGA-3′PCR以大約60℃進行25個循環。IL-2cDNA的序列(GENBANK登錄號E00210，ATG以下劃線顯示)如下(SEQIDNO3)TCACTCTCTTTAATCACTACTCACAGTAACCTCAACTCCTGCCACAATGTACAGGATGCA60ACTCCTGTCTTGCATTGCACTAAGTCTTGCACTTGTCACAAACAGTGCACCTACTTCAAG120TTCTACAAAGAAAACACAGCTACAACTGGAGCATTTACTGCTGGATTTACAGATGATTTT180GAATGGAATTAATAATTACAAGAATCCCAAACTCACCAGGATGCTCACATTTAAGTTTTA240CATGCCCAAGAAGGCCACAGAACTGAAACATCTTCAGTGTCTAGAAGAAGAACTCAAACC300TCTGGAGGAAGTGCTAAATTTAGCTCAAAGCAAAAACTTTCACTTAAGACCCAGGGACTT360AATCAGCAATATCAACGTAATAGTTCTGGAACTAAAGGGATCTGAAACAACATTCATGTG420TGAATATGCTGATGAGACAGCAACCATTGTAGAATTTCTGAACAGATGGATTACCTTTTG480TCAAAGCATCATCTCAACACTAACTTGATAATTAAGTGCTTCCCACTTAAAACATATCAG540GCCTTCTATTTATTTAAATATTTAAATTTTATATTTATTGTTGAATGTATGGTTTGCTAC600CTATTGTAACTATTATTCTTAATCTTAAAACTATAAATATGGATCTTTTATGATTCTTTT660TGTAAGCCCTAGGGGCTCTAAAATGGTTTCACTTATTTATCCCAAAATATTTATTATTAT720GTTGAATGTTAAATATAGTATCTATGTAGATTGGTTAGTAAAACTATTTAATAAATTTGA780TAAATATAAAAAAA794IL-2cDNA的編碼序列如下(SEQIDNO4)ATGTACAGGATGCAACTCCTGTCTTGCATTGCACTAAGTCTTGCACTTGTCACAAACAGT60GCACCTACTTCAAGTTCTACAAAGAAAACACAGCTACAACTGGAGCATTTACTGCTGGAT120TTACAGATGATTTTGAATGGAATTAATAATTACAAGAATCCCAAACTCACCAGGATGCTC180ACATTTAAGTTTTACATGCCCAAGAAGGCCACAGAACTGAAACATCTTCAGTGTCTAGAA240GAAGAACTCAAACCTCTGGAGGAAGTGCTAAATTTAGCTCAAAGCAAAAACTTTCACTTA300AGACCCAGGGACTTAATCAGCAATATCAACGTAATAGTTCTGGAACTAAAGGGATCTGAA360ACAACATTCATGTGTGAATATGCTGATGAGACAGCAACCATTGTAGAATTTCTGAACAGA420TGGATTACCTTTTGTCAAAGCATCATCTCAACACTAACTTGA462以下的實施例描述了作為融合蛋白的IL-2-sFv綴合物的制備，熟練的技術人員將理解可應用其它的方法(例如，化學交聯，被囊化在顆粒中，等等)來使IL-2與合適的靶向元件結合。使用重疊PCR，即一種把2種PCR產物連接到一起的PCR形式，連接IL-2PCR產物與編碼sFv的PCR產物，如美國專利申請號09/969,748和國際公開號WO02/28408中所述，其中在這方面每個都引入這里作為參考。在該方法中，想要的連接序列設計成PCR引物(位于它們的5’末端)。在每個單個多肽-編碼性序列的最初擴增之后，對各種產物進行稀釋和組合、變性、退火和延伸。然后使用“最后的”正向和反向引物進行另一個標準PCR。把用于重疊PCR的引物設計成包括編碼與sFv多肽連接的合成接頭的序列。接頭包括13個氨基酸間隔區(Gly-Ser-Thr-Ser-Gly-Ser-Gly-Lys-Ser-Ser-Glu-Gly-Lys；SEQIDNO5)，其以前已經顯示能促進IL-2和針對α-葉酸受體的sFv之間的融合蛋白的正確折疊(Melani等人，Targetingofinterleukin2tohumanovariancarcinomabyfusionwithasingle-chainFvofantifolatereceptorantibody，CancerRes58(18)4146-4154，1998)。首先從質粒DNA(pSyn5AF，其是表達5AsFv的細菌表達載體pSyn；參見美國專利申請號09/969,748和國際公開號WO02/2840)擴增sFv。使用的引物如下。sFvFor(SEQIDNO6)5′-GTAGCGGCAAATCCTCTGAAGGCAAACAGGTGCAGCTGGTGC-AATCAGGGGGA-3′sFvRev4(SEQIDNO7)5′-ACCTAGGACGGTGACCTTGGTCCC-3′在大約72℃進行該PCR大約25個循環。使用上面描述的引物，從IL-2和sFvPCR產物的混合物中擴增IL-2、接頭和sFv序列。在大約45℃進行3個PCR循環，接著在大約68℃進行大約25個循環。對來自重疊PCR的PCR產物進行凝膠純化，并直接克隆到哺乳動物表達載體pcDNA3.1D/V5-His-TOPO表達載體(Invitrogen，Carlsbad，CA)中。該表達載體包括用于高水平組成型表達的CMV來源的啟動子；可用抗-V5抗體檢測的C-末端V5附加表位；可用抗-6xHis標簽抗體檢測的或用于純化IL-2-5A融合蛋白的另一個C-末端6xHis標簽。抗-V5抗體和抗-6xHis抗體獲自Invitrogen。在可選擇方案中，為了生成由特異于pIgR的sFv和重組IL-2組成的雙特異性配體，在插入到編碼pel-B前導序列的序列與sFv編碼序列的起始位點之間的IL-2編碼序列中(參見，例如，Christ等人，Clin.CancerRes.71385-97(2001)描述了pcDNA3.1/huCH3-IL-2載體)中構建了遺傳融合體。該構建體可在與克隆載體相容的任何適當的生物中表達，而且可使用A蛋白親和層析柱通過FPLC，接著通過在固定的金屬親和層析柱上進行純化，來分離純化的蛋白。實施例4-IL-2-sFv綴合物的表達將來自實施例3的DNA用于轉化大腸桿菌，使用氨芐青霉素選擇作為包含氨芐青霉素抗性基因的載體的轉化體。選擇單個菌落，并生長于包含氨芐青霉素的LB培養基中。制備來自8個菌落的質粒DNA的小規模制劑(小量制備)。4個獨立選擇的質粒的預測的結構通過用XbaI消化和消化的DNA的凝膠電泳來進行確認。所有4個候選者都顯示了與預期的產物一致的電泳圖譜。確定在表達構建體中發現的，并編碼IL-2-sFv融合蛋白的嵌合讀框的核苷酸序列，以確認PCR反應的準確度和保真度。基本上根據制造商的說明書，制備來自1個證實序列的轉化體的質粒DNA的大規模制劑，并用于使用LipofectAMINE2000(LifeTechnologies，Gaithersburg，MA)瞬時轉染COS-1細胞(參見Whitt等人，Unit9.4，pages9-11to9-12，andUnit16.13，Aruffo，pages16-53to16-55inShortProtocolsinMolecularBiology，2ndEd.，Ausubel等人，editors，JohnWileyandSons，NewYork，1992)。將抗-sFv多克隆抗體用于檢測包含sFv多肽的融合蛋白。還可使用抗人類IL-2的抗體(Genzyme)和抗V5表位的抗體，通過ELISA或蛋白印跡分析，篩選用于生產和分泌IL-2-sFv融合蛋白的轉染子。抗人類IL-2的抗體可商業獲自例如，ResearchDiagnostics，Inc.(Flanders，NJ)和SigmaChemicalCorp.(St.Louis，MO)。通過全部3個抗體檢測所需的融合蛋白。將來自轉染細胞的上清液，在有些情況下至少通過IMAC層析進行半純化，用于更進一步的實驗。IMAC層析用于從瞬時轉染的細胞來純化IL-2-sFv融合蛋白。簡言之，收獲來自溫育了48到144小時的轉染的COS-1細胞的大約400毫升培養基。合并培養基，并添加咪唑到終濃度為10mM。使用Pellicon盒系統(MilliporeBioscience，Bedford，MA)來濃縮合并物到終體積為～75毫升。濃縮的樣品然后使用結合有6xHis標簽的鎳柱進行純化。實施例5-制備編碼IL-2-sFv融合蛋白的細菌表達構建體通過將沒有信號肽的IL-2克隆到圖5所示的sFv的AvrII位點，來構建IL-2與設計用于促進二聚體sFv形成的pIgR指導的sFv的羧基末端融合體。5’寡核苷酸中包括由(Gly3Ser)2組成的接頭，3’寡核苷酸中包括2個終止密碼子。將下列引物用于擴增來自克隆到pcDNA3.1D/V5-His-TOPO中的IL-2/5A的沒有其信號序列的IL-2。AvrII_gggsX2_IL2_For(SEQIDNO8)5’-GATCCCTAGGTGGCGGCGGAAGCGGCGGAGGCTCCGCACCTACTTCAAGTTCTACAAAG-3′IL2_STOP_Xho1_Rev(SEQIDNO9)5′-CTCGAGTTATTAAGTTAGTGTTGAGATGATGCTTTGAC-3′在55℃進行5個PCR循環，接著在60℃進行30個循環。將PCR產物克隆到中間載體pCR-BluntII-TOPO(Invitrogen，Carlsbad，CA)中。使用AvrII和EcoRI從中間載體切出IL-2PCR產物，并克隆到細菌表達載體pSyn中的pIgR指導的sFv的AvrII位點(Griffiths等人，EMBOJ.133245-60，1994)。圖7提供了pSyn構建體的質粒圖譜。可選擇地，使用AvrII和XhoI從中間載體切出IL-2PCR產物，并克隆到細菌發酵表達載體pELK中sFv的AvrII位點(Nielsen等人，Biochim.Biophys.Acta1591109-18，2002)。圖7還提供了pELK構建體的質粒圖譜。將DNA用于轉化大腸桿菌，并使用氨芐青霉素選擇作為包含氨芐青霉素抗性基因的載體的轉化體。選擇單個菌落，并生長于包含氨芐青霉素的LB培養基中。制備來自8個菌落的質粒DNA的小規模制劑(小量制備)。確定在表達構建體中發現的，并編碼IL-2-sFv融合蛋白的嵌合讀框的核苷酸序列(圖6)，以確認PCR反應的準確度和保真度。實施例6-IL-2-sFv綴合物的表達制備來自1個克隆到pSyn中的序列已確認的轉化體的質粒DNA的大規模制劑，并用于轉化大腸桿菌BL21-CodonPlus感受態細胞(Stratagene)。用IPTG誘導融合蛋白的表達(DeBellis&Schwartz，1990)，而且培養物于25℃生長過夜。從周質收獲融合蛋白(Breitling等人，1991)，并裝載到1mlA蛋白柱中用于純化。A蛋白與APL10的VH鏈相互作用并容許親和純化。將細菌表達之后，通過A蛋白親和純化制備的融合蛋白用于胞轉作用測定。將抗sFv的多克隆抗體，或抗IL-2的多克隆抗體，用于檢測頂端和基底外側培養基中的APL10-IL-2融合蛋白。胞轉作用依賴于通過胞轉作用在對照(非-轉染的)MDCK細胞中沒有觀察到的事實所證實的pIgR莖的存在。實施例7-Transwell胞轉作用測定該實施例提供了體外胞轉作用測定，其可用于測定靶向元件是否賦予治療劑頂端到基底外側的胞轉作用。可使用極化細胞，例如Madin-Darby犬腎細胞進行胞轉作用測定。參見，例如，Brown等人，Traffic1124-40(2000)。用于胞轉作用測定的其他合適的細胞包括CaLu-3，Caco-2，HT29，或優選在適當的培養系統中形成極化細胞層的其他合適的細胞。如有必要，細胞可以被轉染以表達用于結合配體，尤其是雙特異性或多特異性配體的合適的靶。表達pIgR的MDCK細胞生長于Transwell滲透性組織培養支持物(Costar)中，其允許細胞從細胞單層的頂部和底部側接受養分。12-孔的Transwell平板的每個滲透性孔接種5×105個細胞，并生長3到5天。當MDCK細胞層變得匯合時，細胞進行定向，它們的頂膜朝上。細胞之間形成緊密連接以防止蛋白的細胞旁(paracellular)移動。添加IL-2-sFv融合蛋白到Transwell杯的頂面(300μl培養基中2μg)，而基底外側小室包含800μl培養基。將平板置于37℃培養箱中16小時。將頂端和基底外側培養基轉移到微量離心管中，并將細胞層用冷PBS(10mM磷酸鈉pH7.3，150mMNaCl)洗滌3次，然后用250μl1％NP-40的PBS溶液裂解。將細胞裂解產物轉移到微量離心管中，并以16,000xg離心5分鐘以沉淀細胞核。把可溶性裂解產物轉移到新管中，并添加100μl10％A蛋白-瓊脂糖凝膠珠子到每個頂端、基底外側和細胞裂解產物的管中。將這些管子置于旋轉平臺上于4℃過夜，以允許融合蛋白的sFv部分與A蛋白結合。在A蛋白-瓊脂糖凝膠珠子用PBS洗滌3次之后，添加100μl非還原樣品緩沖液到每個管中，并于90℃加熱3分鐘。將樣品在4-15％SDS-PAGE凝膠上跑膠，然后轉移到PVDF膜上。通過使用IL-2-sFv融合蛋白的sFv部分特異性的兔抗體進行探測，在PVDF膜上進行蛋白印跡分析。與堿性磷酸酶綴合的驢抗-兔抗體用作第二抗體。條帶使用溴-氯-吲哚磷酸(BCIP)和氮藍四唑(NBT)進行檢測。使用這種測定來檢查胞轉作用時，從基礎培養基回收IL-2-sFv融合蛋白是可能的，這證明化合物經歷了從細胞頂端到基底外側的胞轉作用。多種方法和組合物可用于檢測和定量IL-2-sFv融合蛋白。這些包括，作為非限制性實例，可使用商業可獲得的IL-2ELISA(DuoSetELISADevelopmentKit，R&DSystems，Inc.，Minneapolis，MN)。各種IL-2的單克隆抗體是已知的，并可使用(參見，例如，Redmond等人，MonoclonalantibodiesforpurificationandassayofIL-2，17Lymphokine5S29-S34，1986)。實施例8-制備編碼IL-2-sFv融合蛋白的哺乳動物表達構建體通過將帶有信號肽的IL-2克隆到圖5所示的sFv的Nhe1位點，來構建IL-2與設計用于促進sFv二聚體形成的sFv的氨基末端融合體。由(Gly2Ser)2組成的接頭先前已經連接到sFv的5’末端。將下列引物用于擴增來自克隆到pcDNA3.1D/V5-His-TOPO中的IL-2/5A的帶有信號序列的IL-2。IL2_EcoRV_For(SEQIDNO11)5′-GATCGATATCATGTACAGGATGCAACTGCTG-3′IL2_Nhe1_Rev(SEQIDNO12)5′-CGATGCTAGCAGTTAGTGTTGAGATGATGCTTTG-3′于58℃進行25個PCR循環。將PCR產物克隆到中間載體pCR-BluntII-TOPO(Invitrogen，Carlsbad，CA)中。使用EcoRV和Nhel從中間載體切出IL-2PCR產物，進行凝膠純化，并克隆到哺乳動物表達載體pDIZ中(Gly2Ser)2-sFv的Nhel位點。pDIZ構建如下從pcDNA3.1Hygro(Invitrogen，CA)分離4882bpSpe1/EcoRV片段，并連接到來自gWiz(GeneTherapySystemsInc.)的Spe1/Xmn1片段上。pDIZ的質粒圖譜顯示于圖7中。將DNA用于轉化大腸桿菌，并使用氨芐青霉素選擇作為包含氨芐青霉素抗性基因的載體的轉化體。選擇單個菌落，并生長于包含氨芐青霉素的LB培養基中。制備來自8個菌落的質粒DNA的小規模制劑(小量制備)。確定在表達構建體中發現的，并編碼IL-2-APL10融合蛋白的嵌合讀框的核苷酸序列，以確認PCR反應的準確度和保真度。實施例9-IL-2-sFv綴合物的生物學活性通過評價保持IL-2-依賴性鼠細胞毒性T細胞系，CTLL-2增殖的能力，來測試IL-2-sFv融合蛋白的IL-2生物學活性(Melani等人，Targetingofinterleukin2tohumanovariancarcinomabyfusionwithasingle-chainFvofantifolatereceptorantibody，CancerRes.58(18)4146-4154，1998)。在該測定中融合蛋白以濃度-依賴性方式支持T細胞增殖。在固定于表面時直接測量或者在ELISA測定中通過它們競爭性抑制IL-2結合抗體的能力間接測量融合蛋白結合配體的能力，所述配體如可溶性IL-2-受體多肽(Dracheva等人，ProteinExpr.Purif.6737-47，1995；Junghans等人，J.Biol.Chem.27110453-60，1996)或脂磷壁酸質(Plitnick等人，Clin.Diagn.Lab.Immunol.8(5)972-9，2001)。Gately等人，CurrentProtocolsinImmunology，JohnWileyandSons，NewYork，2000；Indrova等人，FollaBiol.(Praha)4345-47，1997中描述了用于測量IL-2的量和生物學活性的其它方法。實施例10-在真核細胞中的轉染與表達基本上根據制造商的說明書，制備來自1個序列已確認的轉化體的質粒DNA的大規模制劑，并用于使用LipofectAMINE2000(Invitrogen，CA)瞬時轉染CHO細胞(參見Whitt等人，Unit9.4，pages9-11to9-12，andUnit16.13，Aruffo，pages16-53to16-55inShortProtocolsinMolecularBiology，2ndEd.，Ausubel等人，editors，JohnWileyandSons，NewYork，1992)。將抗-sFv多克隆抗體用于檢測包含sFv多肽的融合蛋白。還可使用抗人類IL-2的抗體(ChemiconInc.，CA)，通過ELISA或蛋白印跡分析，篩選用于生產和分泌IL-2-sFv融合蛋白的轉化體。抗人類IL-2的抗體還可商業獲自，例如，ResearchDiagnostics，Inc.(Flanders，NJ)和SigmaChemicalCorp.(St.Louis，MO)。通過兩個抗體檢測所需的融合蛋白。將來自轉染細胞的上清液裝載到1mlA蛋白柱上，其與sFv的VH鏈相互作用，并容許親和純化。實施例11-制備編碼sFv-α-干擾素融合蛋白的哺乳動物表達構建體為了對C-末端人類α-干擾素(α-IFN)-sFv嵌合載體進行工程操作，使用從登記的Genbank序列(登錄號#J00207)設計的引物，通過PCR擴增，首先從人類胎盤DNA(Sigma，St.Louis，MO；cat.#D-4642)分離了α-IFN基因。在100μL反應物中，使用引物“IFNA091302-1TPF正向”(SEQIDNO13)和“IFNA091302-2TPR2反向”(SEQIDNO14)，按照制造商的說明書，使用VentDNA聚合酶(NewEnglandBiolabs，Beverly，MA)對1μg胎盤DNA進行擴增。3-步法PCR擴增包括用50℃的退火溫度進行5個循環，接著于55℃進行30個循環。IFNA091302-1TPF正向引物(SEQIDNO13)5′-ATGGCGTTGACCTTTGCGTTACTGGTGGCCCTCCTGGTGCTCA-3′IFNA091302-2TPR反向引物(SEQIDNO14)5′-CCAGTTTTCATTCCTTACTTCTTAAACTTTCTTGCAAGT-3′100μlPCR反應物進行凝膠純化，并使用Qiaquick柱(Qiagen，Valencia，CA)對567bp的PCR產物進行純化。將2μl純化產物用于按照制造商的說明書，使用T4DNA連接酶(NEB，Beverly，MA)，連接到pCR4BluntTOPO載體(Invitrogen，Carlsbad，CA)中。制備小量制備的DNA(Qiagen小量制備試劑盒cat.#27106)并對陽性克隆進行測序。#6克隆包含如下的α-IFN基因和N-末端信號序列α-IFN基因序列(SEQIDNO15)ATGGCGTTGACCTTTGCGTTACTGGTGGCCCTCCTGGTGCTCAGCTGCAAGTCAAGCTGC60TCTGTGGGCTGTGATCTGCCTAAACCCACAGCCTGGGTAGCAGGAGGACCTTGATGCTC120CTGGCACAGATGAGGAGAATCTCTCTTTTCTCCTGCTTGAAGGACAGACATGACTTTGGA180TTTCCCCAGGAGGAGTTTGGCAACCAGTTCCAAAAGGCTGAAACCATCCCTGTCCTCCAT240GAGATGATCCAGCAGATCTTCAATCTCTTCAGCACAAAGGACTCATCTGCTGCTTGGGAT300GAGACCCTCCTAGACAAATTCTACACTGAACTCTACCAGCAGCTGAATGACCTGGAAGCC360TGTGTGATACAGGGGGTGGGGGTGACAGAGACTCCCCTGATGAAGGAGGACTCCATTCTG420GCTGTGAGGAAATACTTCCAAAGAATCACTCTCTATCTGAAAGAGAAGAAATACAGCCCT480TGTGCCTGGGAGGTTGTCAGAGCAGAAATCATGAGATCTTTTTCTTTGTCAACAAACTTG540CAAGAAAGTTTAAGAAGTAAGGAATAA567為了構建sFv-α-IFN嵌合體，將100ngpCR4BluntTOPOIFN-#6克隆的模板DNA使用VentDNA聚合酶和引物“112202-1TPFAvrII-G4S-IFNA2B正向”(SEQIDNO16)和“112202-2TPRIFN2bNheI-SalI反向”(SEQIDNO17)進行PCR擴增112202-1TPFAvrII-GG4S-IFNA2B正向(SEQIDNO16)5′ACCGTCCTAGGTGGTGGCGGAGGGTCATGTGATCTGCCTCAAACCCACAGCCT-3′112202-2TPRIFN2bNheI-SalI反向5(SEQIDNO17)5′-TCCTCGAGGTCGACGCTAGCTTATTATTCCTTACTTCTTAAACTTTCTTGCAAGT-3′將用于產生α-IFN544bpPCR產物的正向引物設計成包括編碼合成接頭的序列，該合成接頭編碼在框內連接到C-末端sFv多肽的5個氨基酸(Gly-Gly-Gly-Gly-Ser)。3-步法PCR擴增反應包括用55℃的退火溫度進行5個循環，接著于60℃進行30個循環。將544bp的PCR產物進行凝膠純化，并克隆到pCRBluntIITOPO中間載體中。進行小量制備DNA，并通過DNA測序檢驗陽性克隆的PCR產物。序列確認之后，通過用AvrII和SalI限制性內切酶消化大量制備(maxiprep)的DNA來切割PCR產物，然后使用T4DNA連接酶連接到AvrII/SaII消化的APL-10pELK載體DNA中。制備小量制備的DNA，并通過DNA測序來進行確認陽性克隆。圖1中舉例說明了陽性載體克隆，其包含嵌合DNA序列(SEQIDNO18)，該嵌合DNA序列編碼包含下列蛋白結構域結構方向的嵌合蛋白(NH2)-pel-B前導序列-sFv-Gly4Ser接頭-α-IFN-(COOH)。sFv-α-IFN嵌合DNA序列(SEQIDNO18)ATGAAATACCTATTGCCTACGGCAGCCGCTGGATTGTTATTACTCGCGGCCCAGCCGGCC60ATGGCCCAGGTACAGCTGCAGCAATCAGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTG120AGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGCTATGCACTGGGTCCGC180CAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCAGCTATTAGTGGTAGTGGTGGTAGCACA240TACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAACGCCAAGAACTCA300CTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGA360GATACCCGAGGGTACTTCGATCTCTGGGGCCGTGGCACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGGT420GGCGGAGGGTCATCTGAGCTGACTCAGGACCCTGCTATGTCTGTGGCCTTGGGACAGACA480GTCAGAATCACATGTCAAGGGGACAGTCTCAGAAAGTATCATGCAAGCTGGTATCAGCAG540AAGCCAGGGCAGGCCCCTGTTCTTGTCATCTATGGTAAGAATGAACGTCCCTCAGGGATC600CCAGAGCGATTCTCTGGGTCCACCTCAGGAGACACAGCTTCCTTGACCATCAGTGGGCTC660CAGGCGGAAGATGAGGCTGACTATTACTGTCACTCCCGAGACTCTAATGCTGATCTTGTG720GTGTTCGGCGGAGGGACCAAGGTCACCGTCCTAGGTGGTGGCGGAGGGTCATGTGATCTG780CCTCAAACCCACAGCCTGGGTAGCAGGAGGACCTTGATGCTCCTGGCACAGATGAGGAGA840ATCTCTCTTTTCTCCTGCTTGAAGGACAGACATGACTTTGGATTTCCCCAGGAGGAGTTT900GGCAACCAGTTCCAAAAGGCTGAAACCATCCCTGTCCTCCATGAGATGATCCAGCAGATC960TTCAATCTCTTCAGCACAAAGGACTCATCTGCTGCTTGGGATGAGACCCTCCTAGACAAA1020TTCTACACTGAACTCTACCAGCAGCTGAATGACCTGGAAGCCTGTGTGATACAGGGGGTG1080GGGGTGACAGAGACTCCCCTGATGAAGGAGGACTCCATTCTGGCTGTGAGGAAATACTTC1140CAAAGAATCACTCTCTATCTGAAAGAGAAGAAATACAGCCCTTGTGCCTGGGAGGTTGTC1200AGAGCAGAAATCATGAGATCTTTTTCTTTGTCAACAAACTTGCAAGAAAGTTTAAGAAGT1260AAGGAATAA1269盡管上述實施例描述了制備作為融合蛋白的sFv-α-IFN綴合物，但熟練的技術人員將理解其它的方法(例如，化學交聯，被囊化到顆粒中，等等)可用于使α-IFN與合適的靶向元件結合。在大腸桿菌中表達sFv-α-IFN構建體，而且使用如這里所述的用于sFv-Il-2構建體的A蛋白親和柱，通過FPLC分離純化的蛋白。基于α-IFN保護人類包皮成纖維細胞FS-71細胞免于腦心肌炎病毒的致細胞病變的能力，用世界衛生組織的標準進行校準，可將抗病毒生物測定用于測量α-IFN的活性。實施例12-制備編碼sFv-β-干擾素融合蛋白的哺乳動物表達構建體使用從登記的Genbank序列(登錄號#M28622)設計的引物，通過PCR擴增從人類胎盤DNA(Sigma，St.Louis，MO；cat#D-4642)分離人類β-干擾素(β-IFN)基因。“人類IFN-β15’pcrXhoI-EcoRV-X”(SEQIDNO19)和“人類IFN-β13’pcrX-NheI-終止-BglII-XbaI”(SEQIDNO20)引物用于PCR擴增反應，其包括退火溫度為55℃的5個循環，接著于60℃進行30個循環。人類IFN-β15’pcr引物XhoI-EcoRV-X(SEQIDNOI9)5′-CCTCGAGATATCGCCACCATGACCAACAAGTGTCTCCTCCA-3′人類IFN-β13’pcr引物X-NheI-終止-BglII-XbaI(SEQIDNO20)5′-CTCTAGATCTTCAGCTAGCGTTTCGGAGGTAACCTGT-3′100μlPCR反應物使用QIAquickPCR純化柱(cat.#28104，Qiagen，Valencia，CA)進行純化。把2μl純化產物連接到pCRIIBluntTOPO載體中(Invitrogen，Carlsbad，CA)。挑選菌落，并制備小量制備的DNA(Qiagen小量制備試劑盒#27106)。陽性克隆通過DNA測序進行確認。pCRIIBluntTOPOHum-β-IFN(pCRIIBTHIFNβ)包含如下的人類β-IFN基因和野生型N-末端信號肽β-IFN基因序列(SEQIDN021)ATGACCAACAAGTGTCTCCTCCAAATTGCTCTCCTGTTGTGCTTCTCCACTACAGCTCTT60TCCATGAGCTACAACTTGCTTGGATTCCTACAAAGAAGCAGCAATTTTCAGTGTCAGAAG120CTCCTGTGGCAATTGAATGGGAGGCTTGAATACTGCCTCAAGGACAGGATGAACTTTGAC180ATCCCTGAGGAGATTAAGCAGCTGCAGCAGTTCCAGAAGGAGGACGCCGCATTGACCATC240TATGAGATGCTCCAGAACATCTTTGCTATTTTCAGACAAGATTCATCTAGCACTGGCTGG300AATGAGACTATTGTTGAGAACCTCCTGGCTAATGTCTATCATCAGATAAACCATCTGAAG360ACAGTCCTGGAAGAAAAACTGGAGAAAGAAGATTTCACCAGGGGAAAACTCATGAGCAGT420CTGCACCTGAAAAGATATTATGGGAGGATTCTGCATTACCTGAAGGCCAAGGAGTACAGT480CACTGTGCCTGGACCATAGTCAGAGTGGAAATCCTAAGGAACTTTTACTTCATTAACAGA540CTTACAGGTTACCTCCGAAACTGA564β-IFN基因通過NheI位點融合到APL10的N-末端以制備pDIZHIFNβ-APL10。為了構建sFv-β-IFN嵌合體，使用VentDNA聚合酶和引物“122602-1TPFAvrII-G4S-IFNβ正向”(SEQIDNO22)和“122602-2TPRIFNβNheI-SalI-XhoI反向”(SEQIDNO23)，使用100ng的pDIZHIFNβ-APL10作為模板，進行PCR擴增122602-1TPFAvrII-G4S-IFNβ正向(SEQIDNO22)5′-ACCGTCCTAGGTGGTGGCGGAGGGTCAATGAGCTACAACTTGCTTGGATTCCTA-3′122602-2TPRIFNβNheI-SalI-XhoI反向(SEQIDNO23)5′-TCCTCGAGGTCGACGCTAGCTTATTAGTTTCGGAGGTAACCTGTAAGTCTGTTA-3′用于產生部分的APL-10-β-IFN的551bpPCR產物的正向引物設計成包括編碼合成接頭的序列，該合成接頭編碼可在框內插入到sFv多肽APL-10的C-末端的5個氨基酸(Gly-Gly-Gly-Gly-Ser)。3-步法PCR擴增反應包括退火溫度為55℃的5個循環，接著于60℃進行30個循環。551bp的PCR產物進行QIAquick柱純化，并克隆到pCRBluntIITOPO中間載體中。制備小量制備的DNA，陽性克隆通過DNA測序來進行確認。序列確認之后，將PCR產物插入到APL-10E載體(pELK載體衍生物)的AvrII/SalI位點，或AvrII/XhoI消化的APL-2005S載體(pSyn載體衍生物)DNA中。制備小量制備的DNA，陽性克隆通過DNA測序來進行確認。圖2中舉例說明了陽性載體克隆，其包含編碼包含以下結構域的嵌合蛋白的嵌合DNA序列(SEQIDNO24)，而且從N-末端的方向為(NH2)-pel-B前導序列-sFv-Gly4Ser接頭-β-IFN-(COOH)。sFv-β-IFN嵌合DNA序列(SEQIDNO24)ATGAAATACCTATTGCCTACGGCAGCCGCTGGATTGTTATTACTCGCGGCCCAGCCGGCC60ATGGCCCAGGTGCAGCTGCAGCAATCAGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTG120AGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGCTATGCACTGGGTCCGC180CAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCAGCTATTAGTGGTAGTGGTGGTAGCACA240TACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAACGCCAAGAACTCA300CTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGA360GATACCCGAGGGTACTTCGATCTCTGGGGCCGTGGCACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGGT420GGCGGAGGGTCATCTGAGCTGACTCAGGACCCTGCTATGTCTGTGGCCTTGGGACAGACA480GTCAGAATCACATGTCAAGGGGACAGTCTCAGAAAGTATCATGCAAGCTGGTATCAGCAG540AAGCCAGGGCAGGCCCCTGTTCTTGTCATCTATGGTAAGAATGAACGTCCCTCAGGGATC600CCAGAGCGATTCTCTGGGTCCACCTCAGGAGACACAGCTTCCTTGACCATCAGTGGGCTC660CAGGCGGAAGATGAGGCTGACTATTACTGTCACTCCCGAGACTCTAATGCTGATCTTGTG720GTGTTCGGCGGAGGGACCAAGGTCACCGTCCTAGGTGGTGGCGGAGGGTCAATGAGCTAC780AACTTGCTTGGATTCCTACAAAGAAGCAGCAATTTTCAGTGTCAGAAGCTCCTGTGGCAA840TTGAATGGGAGGCTTGAATACTGCCTCAAGGACAGGATGAACTTTGACATCCCTGAGGAG900ATTAAGCAGCTGCAGCAGTTCCAGAAGGAGGACGCCGCATTGACCATCTATGAGATGCTC960CAGAACATCTTTGCTATTTTCAGACAAGATTCATCTAGCACTGGCTGGAATGAGACTATT1020GTTGAGAACCTCCTGGCTAATGTCTATCATCAGATAAACCATCTGAAGACAGTCCTGGAA1080GAAAAACTGGAGAAAGAAGATTTCACCAGGGGAAAACTCATGAGCAGTCTGCACCTGAAA1140AGATATTATGGGAGGATTCTGCATTACCTGAAGGCCAAGGAGTACAGTCACTGTGCCTGG1200ACCATAGTCAGAGTGGAAATCCTAAGGAACTTTTACTTCATTAACAGACTTACAGGTTAC1260CTCCGAAACTAA1272在哺乳動物細胞中表達sFv-β-IFN需要使用合適的信號肽序列。PelB信號肽是大腸桿菌的信號序列。對于哺乳動物細胞，我們使用了組織纖溶酶原激活物(TPA)信號肽(GenBank登錄號#NM_033011)。TPA信號肽通過PCR引物MGTPA-APL105’引物(SEQIDNO25)和MGAPL103’引物(SEQIDNO26)融合到sFV中。MGTPA-APL105’引物(SEQIDNO25)5′-GGATATCGCCACCATGGATGCAATGAAGAGAGGGCTCTGCTGTGTGCTGCTGCTGTGTGGAGCAGTCTTCGTTTCGCCCAGCCAGGTACAGCTGCAGCA-3′MGAPL103’引物(SEQIDNO26)5′-CGCGGCCGCTCAACCTAGGACGGTGACCTTGGTCCCTCCGCCGAACACCA-3′得到的TPA信號肽(tpaSigP)-APL10pcr產物用EcoRV和NotI進行消化，并通過瓊脂糖凝膠電泳進行分離。將消化的tpa-SigP-APL10插入到用相同的酶切割的pgWIZ中。篩選得到的pgWIZtpaSigP-APL10的克隆，選擇1個并進行序列確認。使用引物MGsigP(-)HIFNβ5’(SEQIDNO27)和MGHIFNβ(SEQIDNO28)，以及以pDIZHIFNβ-APL10作為模板，通過PCR擴增IFNβ區域。除去野生型信號肽，并用(Gly-Gly-Gly-Ser)x2接頭置換。將信號肽負型HIFNβpcr產物用AvrII和NotI進行消化，并插入到用相同的酶切割的pgWIZtpaSigP-APL10中，來制備pgWIZtpaSigP-APL10-HIFNβ。得到的產物通過小量制備進行篩選，并通過測序進行確認。為了把tpaSigP-APL10-HIFNβ亞克隆到pDIZ中，將pgWIZtpaSigP-APL10-HIFNβ用EcoRV和NotI進行切割，而且對tpaSigP-APL10-HIFNβ片段進行凝膠純化。MGsigP(-)HIFNβ5’(SEQIDNO27)5′-GTCCTAGGTGGCGGCGGAAGCGGCGGAGGCTCCATGAGCTACAACTTGCTTGGATTCCTACAAAGAAGCAGCA-3′MGHIFNβ3’(SEQIDNO28)5′-TGCGGCCGCTTAGCTAGCTTATTAGTTTCGGAGGTAACCTGTAAGTCTGTTAATGAAGTAAAAGTTCCT-3′把tpaSigP-APL10-HIFNβ片段插入到用EcoRV和NotI切割的pDIZ中，來制備pDIZtpaSigP-APL10-HIFNβ。對全長插入物進行測序并確認是正確的。TPASigP-APL10-IFNβ(SEQIDNO29)ATGGATGCAATGAAGAGAGGGCTCTGCTGTGTGCTGCTGCTGTGTGGAGCAGTCTTCGTT50TCGCCCAGCCAGGTACAGCTGCAGCAATCAGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCC100CTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGCTATGCACTGGGTC150CGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCAGCTATTAGTGGTAGTGGTGGTAGC200ACATACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAACGCCAAGAAC250TCACTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCG300AGAGATACCCGAGGGTACTTCGATCTCTGGGGCCGTGGCACCCTGGTCACCGTCTCCTCA350GGTGGCGGAGGGTCATCTGAGCTGACTCAGGACCCTGCTATGTCTGTGGCCTTGGGACAG400ACAGTCAGAATCACATGTCAAGGGGACAGTCTCAGAAAGTATCATGCAAGCTGGTATCAG450CAGAAGCCAGGGCAGGCCCCTGTTCTTGTCATCTATGGTAAGAATGAACGTCCCTCAGGG500ATCCCAGAGCGATTCTCTGGGTCCACCTCAGGAGACACAGCTTCCTTGACCATCAGTGGG550CTCCAGGCGGAAGATGAGGCTGACTATTACTGTCACTCCCGAGACTCTAATGCTGATCTT600GTGGTGTTCGGCGGAGGGACCAAGGTCACCGTCCTAGGTGGCGGCGGAAGCGGCGGAGGC650TCCATGAGCTACAACTTGCTTGGATTCCTACAAAGAAGCAGCAATTTTCAGTGTCAGAAG700CTCCTGTGGCAATTGAATGGGAGGCTTGAATACTGCCTCAAGGACAGGATGAACTTTGAC750ATCCCTGAGGAGATTAAGCAGCTGCAGCAGTTCCAGAAGGAGGACGCCGCATTGACCATC800TATGAGATGCTCCAGAACATCTTTGCTATTTTCAGACAAGATTCATCTAGCACTGGCTGG850AATGAGACTATTGTTGAGAACCTCCTGGCTAATGTCTATCATCAGATAAACCATCTGAAG900ACAGTCCTGGAAGAAAAACTGGAGAAAGAAGATTTCACCAGGGGAAAACTCATGAGCAGT950CTGCACCTGAAAAGATATTATGGGAGGATTCTGCATTACCTGAAGGCCAAGGAGTACAGT1000CACTGTGCCTGGACCATAGTCAGAGTGGAAATCCTAAGGAACTTTTACTTCATTAACAGA1050CTTACAGGTTACCTCCGAAACTAA1074選擇正確的克隆，并通過Qiagen大量制備來獲得質粒DNA(pDNA)。將DNA(pDIZ-tpaSigP-APL10-IFNβ)用Lipofectamine2000(Invitrogen)轉染到CHOdhfr(-)細胞中，且3天后通過蛋白印跡檢測AZ-IFBC蛋白的表達和分泌。我們使用了抗-人類IFN-β單克隆抗體(R&Dsystems，cat.#MAB814)。將蛋白應用于1mlA蛋白瓊脂糖凝膠柱以檢查純化潛力。如上所述測定純化的AZ-IFBC對RatD6的結合，以分析APL10結構域的功能。如下所述通過抑制病毒-誘導的(水泡性口膜炎病毒，VSV)致細胞病變(cpe)來檢查IFNβ結構域。雖然上述實施例描述了制備作為融合蛋白的sFv-β-IFN綴合物，但熟練的技術人員將理解其它的方法(例如，化學交聯，被囊化到顆粒中，等等)可用于使β-IFN與合適的靶向元件結合。在大腸桿菌和哺乳動物CHO-dhfr(-)細胞中表達sFv-β-IFN。使用如這里所述的用于sFv-IL-2的A蛋白-瓊脂糖凝膠親和柱，通過FPLC對表達的sFv-β-IFN進行純化。使用如前所述的致細胞病變抑制測定來確定β-IFN的活性(Rubinstein，S.，Familletti，P.C.和Pestka，S.(1981)“ConvenientAssayforInterferons”J.Virol.37，755-758；Familletti，P.C.，Rubinstein，S.和Pestka，S.(1981)“AConvenientandRapidCytopathicEffectInhibitionAssayforInterferon”inMethodsinEnzymology，Vol.78(S.Pestka，ed.)，AcademicPress，NewYork，387-394)。在對β-IFN的抗病毒分析中，大約1單位/毫升的β-IFN是保護50％的細胞培養物單層所需的量。該單位是根據NationalInstitutesofHealth提供的用于β-IFN的國際參考標準而確定的(Pestka，S.(1986)“InterferonStandardsandGeneralAbbreviations，inMethodsinEnzymology(S.Pestka，ed.)，AcademicPress，NewYork119，14-23)。實施例13-制備編碼sFv-I-TAC融合蛋白的表達構建體將PBMC用干擾素-α刺激3小時，然后如前面的實施例中所述的制備總RNA和cDNA。將PCR擴增用于使用Gly4Ser接頭把擴增的I-TAC連接到APL10編碼序列中。編碼帶有它的天然前導序列的I-TAC和APL10的序列，使用以下引物通過PCR進行擴增ITAC_FORGACTGATATCGCCACCATGAGTGTGAAGGGCATGGCT(SEQIDNO30)ITAC_REVATCAAAAAAGTTGAAAGAAAGAATTTTGGGGGTGGAGGCAGC(SEQIDNO31)REVCOMPGCTGCCTCCACCCCCAAAATTCTTTCTTTCAACTTTTTTGAT(SEQIDNO32)APL_FORGGGGGTGGAGGCAGCCAGGTACAGCTGCAGCAATCA(SEQIDNO33)APL_REVCAAGGTCACCGTCCTAGGTTAAGCGGCCGC(SEQIDNO34)REVCOMPGCGGCCGCTTAACCTAGGACGGTGACCTTG(SEQIDNO35)于大約60℃進行25個PCR循環。I-TAC的序列(GENBANK登錄號AF30514；編碼序列以下劃線顯示)如下(SEQIDNO36)1ctccttccaagaagagcagcaaagctgaagtagcagcaacagcaccagcagcaacagcaa61aaaacaaacatgagtgtgaagggcatggctatagccttggctgtgatattgtgtgctaca121gttgttcaaggcttccccatgttcaaaagaggacgctgtctttgcataggccctggggta181aaagcagtgaaagtggcagatattgagaaagcctccataatgtacccaagtaacaactgt241gacaaaatagaagtgattattaccctgaaagaaaataaaggacaacgatgcctaaatccc301aaatcgaagcaagcaaggcttataatcaaaaaagttgaaagaaagaatttttaaaaatat361caaaacatatgaagtcctggaaaagggcatctgaaaaacctagaacaagtttaactgtga421ctactgaaatgacaagaattctacagtaggaaactgagacttttctatggttttgtgact481ttcaacttttgtacagttatgtgaaggatgaaaggtgggtgaaaggaccaaaaacagaaa541tacagtcttcctgaatgaatgacaatcagaattccactgcccaaaggagtccagcaatta601aatggatttctaggaaaagctaccttaagaaaggctggttaccatcggagtttacaaagt661gctttcacgttcttacttgttgtattatacattcatgcatttctaggctagagaaccttc721tagatttgatgcttacaactattctgttgtgactatgagaacatttctgtctctagaagt781tatctgtctgtattgatctttatgctatattactatctgtggttacagtggagacattga841cattattactggagtcaagcccttataagtcaaaagcatctatgtgtcgtaaagcattcc901tcaaacattttttcatgcaaatacacayttctttccccaaatatcatgtagcacatcaat961atgtagggaaacattcttatgcatcatttggtttgttttataaccaattcattaaatgta1021attcataaaatgtactatgaaaaaaattatacgctatgggatactggcaacagtgcacat1081atttcataaccaaattagcagcaccggtcttaatttgatgtttttcaacttttattcatt1141gagatgttttgaagcaattaggatatgtgtgtttactgtactttttgttttgatccgttt1201gtataaatgatagcaatatcttggacacatttgaaatacaaaatgtttttgtctaccaaa1261gaaaaatgttgaaaaataagcaaatgtatacctagcaatcacttttactttttgtaattc1321tgtctcttagaaaaatacataatctaatcaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaPCR產物然后如在上述實施例中所述的克隆到合適的表達載體中。然后使用體外趨化性測定，使用本領域已知修飾的Boyden小室，來評價重組I-TAC融合蛋白的功能活性；靶細胞是用IL-2培養8-14天的PHA-刺激的T淋巴細胞。實施例14-動物滴注法研究圖1顯示了針對用于下述體內轉運研究的pIgR表位的sFv的示意性結構。指示了Pelb前導序列(指導從大腸桿菌分泌的前導序列)；接頭(氨基酸序列(gly-gly-gly-gly-ser)n)；H6，(6xHis標簽)；半胱氨酸標簽(氨基酸序列gly-gly-gly-gly-cys)；以及sFv的重鏈和輕鏈。選擇的sFv包括改變的FR2區域，內部不配對的半胱氨酸，C-末端His標簽和單個接頭重復。該構建體指導接近均質的二聚體sFv的形成。把針對pIgR表位，并根據前面的實施例制備的“微型雙功能抗體”sFv施用給大鼠和/或獼猴(食蟹猴(Maccafascicularis))猴。為了施用給大鼠，將氣管用小的切割進行暴露，并把精細的針插入到氣管中的環之間，但是在一些實驗中，把管從口插入到大鼠的氣管中。為了對猴進行施用，將獼猴用氯胺酮(10mg/kg，IM)進行麻醉。使用兒科光導纖維支氣管鏡，把單劑的化合物滴注到右肺的上支氣管中。該劑量以大約每分鐘1ml的速度進行輸注。劑量體積維持在0.5ml/kg。該制劑還包含作為載體蛋白的1mg/ml的牛血清清蛋白(BSA)。在各個時間收集血樣，并從該血液制備血漿。使用兩種不同方式的測定對化合物的血漿濃度進行檢測。在第一個測定中，將GST-結構域6(其包含pIgR莖)用于特異性地捕獲化合物(化合物上需要活性結合位點)，并使用能識別該化合物的多克隆抗體來進行檢測。在第二種方式中，使用抗該化合物的多克隆抗體來進行捕獲和檢測(夾心測定)。在該形式中，抗體結合部位不必是功能性的，但是該分子必須是完整的。使用的所有重組蛋白均在HBSS緩沖液或者HSN緩沖液中制備。HBSS緩沖液包含1.26mMCaCl2、5.36mMKCl、156.9mMNaCl、25mMD-葡萄糖、22.9mMHEPES、1.64mMMgSO4、0.44mMKH2PO4、0.62mMNa2HPO4、4.35mMNaHCO3，調節到pH7.0。HSN緩沖液包含150mMNaCl、50mMHEPES和146mM蔗糖，pH為7.0。計算的摩爾滲透壓濃度為545mOsm。生理摩爾滲透壓濃度為大約300mOsm。通過靜脈內注射0.8mg的化合物，并測定作為時間的函數的血漿濃度，來測量該化合物的半衰期。在24小時中觀察到了血漿和膽汁中送遞的試劑的濃度降低了幾乎4倍對數。將導管插入猴的膽管中，從而可以收集樣品并分析化合物的存在，并確定了膽汁中不存在顯著量的化合物。實施例15-用pIgR莖sFv對猴進行研究通過與第二種化合物(命名為AZ2)和負對照進行比較，設計第二個猴實驗來證實在前面的實施例中獲得的結果(命名為AZ1)。負對照是針對c-erbB-2的抗體片段，其不識別pIgR。c-erbB-2是可在肺中以低水平表達的癌基因產物。使用9只猴，并把它們分成3組，每組3只猴。第一組接受AZ1(1mg/kg)，第二組接受1mg/kg的AZ2，第三組接受負對照(1mg/kg)。所有的3個配體具有相同的分子量(56kD)。使用兒科支氣管鏡把每個化合物施用給上支氣管。圖2顯示了化合物AZ1以12小時的Tmax被轉運到血液中。而且，計算的平均生物利用率為35.6+-9.6％。在前面的實施例研究中，相較于在支氣管施藥的2只猴，在上氣管中接受化合物的2只猴顯示了較低的Cmax。這種差異降低了總平均生物利用率，其可能與通過粘膜纖毛(mucociliary)清除機制得到的預期的較快的清除相關。圖2只所示的結果還證明了在IT施用之后，AZ2類似物轉運到了血液中。獲得的平均Cmax為329+-45ng/ml，且Tmax達到了12小時。這些藥物代謝動力學參數與用AZ1獲得的結果(平均Cmax＝397+-202ng/ml和Tmax＝12小時)沒有顯著不同。相反，不結合pIgR的負對照，在氣管內施用后以較低程度轉運。負對照的平均Cmax為80+-48ng/ml，且在8小時達到Tmax。這些結果表明，負對照通過與AZ1和AZ2化合物不同的機制轉運。實施例16-猴氣溶膠施用研究把針對pIgR表位，并根據實施例5制備的“微型雙功能抗體”sFv，也作為氣溶膠施用給獼猴。在該實施例中，將AeronebPro霧化器(aerogen，Inc.，Sunnyvale，CA)用于把sFv的液體制劑氣溶膠化。在受體動物呼吸周期的吸氣相期間進行氣溶膠產生，并通過氣管內導管進行送遞。在受試者動物中用異丙酚的靜脈內快速灌注(IVbolus)(8-10mg/kg)誘導麻醉，并通過靜脈內輸注0.4mg/kg/分鐘的相同麻醉劑進行維持。把受試者動物置于鐵肺(“SpanglerBox”)中以控制動物的呼吸周期。動物被分成3個暴露組呼吸周期固定在每分鐘6-8次呼吸，并使每個動物經受足夠次數的吸氣以送遞靶劑量。選擇1.5mg/kg的劑量以達到1mg/kg的sFv吸入劑量。PSD指氣溶膠化材料的顆粒大小分布；％肺活量指潮氣量作為肺活量的百分比的大小。第1和3組動物在送遞過程中經受每個吸氣中4秒的屏氣。從來自研究動物的外周靜脈收集1.5mL的血樣。在暴露之前，以及暴露之后大約1、2、4、6、8、12、18、24、36、48和72小時收集樣品。于75％和40％潮氣量時達到的血漿濃度顯示圖3中。對于75％和40％潮氣量達到的結果所得的生物利用率分別為45.4％和27.1％。氣溶膠、滴注法和靜脈內送遞的比較(圖4)表明，針對pIgR的兩種sFv肺送遞方法可提供試劑有效的頂端到基底外側的送遞。這里提及的或引用的論文、專利和專利申請，以及所有其他的文獻和電子可用信息的內容，以其全文引入這里作為參考，其程度如同每個單個出版物都明確地并分別地引入作為參考。申請人保留把來自任何這種論文、專利、專利申請或其他的文獻的任何和全部材料和信息實際引入到本申請的權利。在不存在這里沒有具體地公開的任何元件或某些元件、限制或某些限制時可合適地實施這里示例性地描述的本發明。因此，例如，術語“包含”、“包括”、“含有”等等應該擴展地理解而沒有限制。另外，這里使用的術語和表達可用作說明書的術語而沒有限制，在使用這些術語和表達中沒有排除其顯示和描述的特征的任何同等物或其部分的意圖，但是應當理解各種修飾在要求保護的本發明的范圍內是可能的。因此，應當理解，雖然本發明通過優選實施方案和任選的特征已經進行了具體的公開，但是本領域的技術人員可以對這里具體公開的本發明進行修飾和改變，而且這種修飾和改變被認為在本發明的范圍之內。這里已經廣泛地并概括地描述了本發明。落在屬的公開內容內的每個更窄的物種和亞屬組也構成本發明的部分。這包括本發明的屬的描述，同時帶有從該屬去除任何主題的附帶條件或負面限制，而不管該去除的材料在這里是否具體引用。其他的實施方案在下述的權利要求的范圍內。此外，本發明的特征或方面根據馬庫什(Markush)組進行描述，本領域技術人員將認識到，本發明因此還按照馬庫什組成員的任何單個成員或亞組進行描述。權利要求1.一種治療或預防受試者中的肺疾病的方法，其包括，通過肺、口咽或鼻咽途徑對受試者施用包含治療劑和針對配體的靶向元件的化合物，其中該靶向元件在體外胞轉作用測定中賦予該治療劑從頂端到基底外側的胞轉作用。2.權利要求1的方法，其中該配體選自pIgR、pIgR莖、運鐵蛋白受體、脫鐵運鐵蛋白、全運鐵蛋白、維生素B12受體、FcRn、整聯蛋白、Flt-1、Flk-1、Flt-4、GPI-連接的蛋白、清除劑受體、葉酸受體和低密度脂蛋白受體。3.權利要求2的方法，其中該配體是pIgR莖。4.權利要求2的方法，其中靶向元件結合pIgR的非分泌成分區域。5.權利要求1的方法，其中該治療劑是多肽或核酸。6.權利要求5的方法，其中該治療劑是免疫系統調制劑。7.權利要求5的方法，其中該治療劑選自抗腫瘤劑、抗感染劑、抗-血管發生劑和細胞程序死亡誘導物。8.權利要求5的方法，其中治療劑選自酶、白細胞介素、干擾素、細胞因子、趨化因子、TNF、紫杉醇、抗體和其中任意兩個或多個的組合。9.權利要求8的方法，其中該治療劑選自IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-9、IL-12、IL-13、IL-15、干擾素α、干擾素β、干擾素γ、IP-10、I-TAC、MIG，其任何一種的功能性衍生物，以及其任何兩個或更多個的組合物。10.權利要求9的方法，其中該治療劑選自IL-2、干擾素α、干擾素β及其任何一種的功能性衍生物。11.權利要求1的方法，其中該化合物通過吸入法施用。12.根據權利要求1的方法，其中該組合物以選自液體顆粒和固體顆粒的形式施用。13.根據權利要求12的方法，其中該組合物作為平均大小在大約1μm至大約20μm的液體顆粒施用。14.根據權利要求13的方法，其中該組合物作為平均大小在大約1μm至大約10μm的液體顆粒施用。15.權利要求1的方法，其中該化合物或其治療部分以導致送遞有效劑量的化合物或其治療部分的藥物代謝動力學模式送遞到肺中。16.權利要求1的方法，其中施用給受試者的至少10％的化合物，或其治療部分或代謝物經受從肺腔的頂端到基底外側的胞轉作用。17.權利要求15的方法，其中施用給受試者的至少20％的化合物，或其治療部分或代謝物經受從肺腔的頂端到基底外側的胞轉作用。18.權利要求1的方法，其中靶向元件選自多肽、重組多肽、抗體、抗體片段、單鏈可變區片段、小分子、寡核苷酸、寡糖、多糖、碳水化合物、環多肽、肽模擬物和適體。19.權利要求1的方法，其中肺疾病是肺的原發性腫瘤。20.權利要求1的方法，其中肺疾病是來自原發性腫瘤的肺轉移。21.權利要求20的方法，其中原發性腫瘤選自肉瘤、腺癌、絨毛膜癌和黑素瘤。22.權利要求21的方法，其中原發性腫瘤選自結腸腺癌、乳房腺癌、尤因肉瘤、骨肉瘤和腎細胞癌。23.權利要求20的方法，其中原發性腫瘤是腎細胞癌。24.權利要求20的方法，其中肺轉移的臨床表現選自孤立轉移、巨結核、淋巴管炎癌病和胸膜腔積液。25.權利要求1的方法，其中肺疾病是呼吸道感染。26.權利要求1的方法，其中肺疾病是肺感染。27.權利要求1的方法，其中肺疾病是細菌感染。28.權利要求27的方法，其中細菌感染引起結核。29.權利要求1的方法，其中肺疾病是病毒感染。30.權利要求29的方法，其中病毒感染引起嚴重急性呼吸道綜合征(SARS)。31.權利要求1的方法，其中肺疾病是真菌感染。32.權利要求1的方法，其中肺疾病引起肺炎。33.權利要求1的方法，其中肺疾病是間質紊亂。34.權利要求1的方法，其中肺疾病是氣體交換或血液循環紊亂。35.權利要求1的方法，其中肺疾病是呼吸道疾病。36.權利要求1的方法，其中肺疾病是胸膜紊亂。37.權利要求1的方法，其中肺疾病是COPD。38.權利要求1的方法，其中肺疾病是哮喘。39.權利要求1的方法，更進一步地包括對受試者施用第二種治療劑。40.權利要求1的方法，更進一步地包括對受試者施用針對傳染物的疫苗。41.權利要求1的方法，更進一步地包括對受試者施用針對癌性劑的疫苗或針對癌癥-相關多肽的疫苗。42.權利要求2的方法，其中靶向元件結合pIgR或pIgR莖上的表位，所述表位包括選自LRKED、QLFVNEE、LNQLT、YWCKW、GWYWC、STLVPL、SYRTD、QDPRLF和KRSSK的氨基酸序列。43.權利要求2的方法，其中靶向元件在選自以下的區域中結合pIgR或pIgR莖R1從KRSSK到pIgR的羧基末端，R2a從SYRTD到pIgR的羧基末端，R2b從SYRTD到KRSSK，R3a從STLVPL到pIgR的羧基末端，R3b從STLVPL到KRSSK，R3c從STLVPL到SYRTD，R4a從GWYWC到pIgR的羧基末端，R4b從GWYWC到KRSSK，R4c從GWYWC到SYRTD，R4d從GWYWC到STLVPL，R5a從YWCKW到pIgR的羧基末端，R5b從YWCKW到KRSSK，R5c從YWCKW到SYRTD，R5d從YWCKW到STLVPL，R5e從YWCKW到GWYWC，R6a從LNQLT到pIgR的羧基末端，R6b從LNQLT到KRSSK，R6c從LNQLT到SYRTD，R6d從LNQIT到STLVPL，R6e從LNQLT到GWYWC，R6f從LNQLT到YWCKW，R7a從QLFVNEE到pIgR的羧基末端，R7b從QLFVNEE到KRSSK，R7c從QLFVNEE到SYRTD，R7d從QLFVNEE到STLVPL，R7e從QLFVNEE到GWYWC，R7f從QLFVNEE到YWCKW，R7g從QLFVNEE到LNQIT，R8a從LRKED到pIgR的羧基末端，R8b從LRKED到KRSSK，R8c從LRKED到SYRTD，R8d從LRKED到STLVPL，R8e從LRKED到GWYWC，R8f從LRKED到YWCKW，R8g從LRKED到LNQLT，和R8h從LRKED到QLFVNEE。44.權利要求1的方法，其中該化合物進一步地包含PTD或MTS。45.權利要求1的方法，其中該化合物進一步地包含第二個靶向元件。46.權利要求45的方法，其中第二個靶向元件基本上與第一個靶向元件相同。47.權利要求1的方法，其中該靶向元件包括2到4個配體的結合位點。48.權利要求47的方法，其中該靶向元件選自抗體，Fab片段和單鏈可變區片段(sFv)微型雙功能抗體。49.權利要求1的方法，其中該靶向元件包括2到4個單鏈可變區片段(sFv)，每個sFv都包括直接或通過多肽接頭與輕鏈可變結構域共價連接的重鏈可變結構域，其中一個或多個sFv與治療劑共價或非共價結合。50.權利要求49的方法，其中至少1個sFv與pIgR結合。51.權利要求50的方法，其中至少1個sFv與pIgR的非分泌成分區域結合。52.權利要求50的方法，其中至少1個sFv與pIgR莖結合。全文摘要本發明公開了用于治療肺疾病的組合物和方法。在優選的實施方案中，該方法包括通過肺、口咽或鼻咽途徑，對受試者施用包含治療劑和針對配體的靶向元件的化合物或組合物。配體優選為位于pIgR受體上的表位。文檔編號A61K47/00GK1968716SQ200480006453公開日2007年5月23日申請日期2004年1月9日優先權日2003年1月9日發明者D·R·亨德爾森申請人:阿里澤克藥品公司