Vr－1拮抗劑取代－1－酞嗪胺的制作方法

專利名稱：Vr－1拮抗劑取代－1－酞嗪胺的制作方法
技術領域：
本發明涉及N，6-二芳基或雜芳基取代-1-酞嗪胺及其類似物和衍生物，以及其藥學上可接受的鹽和前藥，這些化合物用作治療化合物，特別是用于治療疼痛和其它經調節香草素-1受體(VR1)功能可改善的病癥。
認識到紅辣椒的藥理活性成分是酚酰胺辣椒素已有一段時間。將辣椒素應用到粘膜或皮內注射時，可引起人劇烈的燒灼樣疼痛。辣椒素作為鎮痛藥局部給藥的有利作用也已得到充分確認。然而，對于介導這些對辣椒素反應的潛在分子藥理學的了解也是最近才有所進展。
辣椒素的受體被稱為香草素VR1受體，由Caterina和同事于1997年在UCSF克隆(Nature，398816，1997)。VR1受體是在分布于皮膚、內臟、外周組織和脊髓的感覺神經上發現的陽離子通道。VR1的激活在最后產生痛覺的感覺纖維中引起動作電位。重要的是，不僅辣椒素能激活VR1受體，而且酸性pH和有害的熱刺激也能激活VR1受體。許多炎癥介質也使VR1受體變得敏感，這樣看來它是疼痛刺激的多型整合受體。
原型VR1拮抗劑為capsazepine(Walpole等，J.Med.Chem.，371942，1994)-VR1 IC50為420nM。最近也已報導了一系列新的亞微摩爾級拮抗劑(Lee等，Bioorg.Med.Chem.，91713，2001)，但是這些報導沒有提供體內功效的證據。目前已經從‘超強’激動劑樹膠脂毒素(resiniferatoxin)衍生出更高親和力的拮抗劑。碘-樹膠脂毒素(Wah1等，Mol.Pharmacol.，599，2001)為VR1的納摩爾級拮抗劑，但不具有適合口服藥物的特征。最后由Garcia-Martinez(Proc.Natl.Acad.Sci.，USA，992374，2002)描述的微摩爾級肽拮抗劑也是真實的。最近，國際(PCT)專利公布號WO 02/08221描述了一系列新的VR1拮抗劑，并說明在許多動物模型中顯示有效。我們在本文中描述另一系列新的VR1調節劑。這些調節劑主要包含VR1拮抗劑，但也包含VR1部分拮抗劑和VR1部分激動劑。這些化合物在動物疼痛模型中顯示有效。其它VR1拮抗劑在WO 03/062209(Neurogen Corporation)中公開。
本發明提供式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽 其中Ar為苯基、含1、2或3個氮原子的六元雜芳基、或含1、2、3或4個選自氧、氮和硫的雜原子且最多一個雜原子為氧或硫的五元雜芳基，Ar任選被1、2或3個獨立選自以下的基團取代鹵素、羥基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、氨基、鹵代C1-6烷基、鹵代C2-6烯基、鹵代C2-6炔基、羥基C1-6烷基、羥基C2-6烯基、羥基C2-6炔基、氰基、硝基、氨基C1-6烷基、氨基C2-6烯基、氨基C2-6炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亞磺酰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷氧羰基、鹵代C1-6烷氧基、鹵代C2-6烯氧基、鹵代C2-6炔氧基、NR4R5、CONR4R5或CO2NR4R5，其中各R4和R5獨立為氫或C1-6烷基；R1為苯基、含1、2或3個氮原子的六元雜芳基、或含1、2、3或4個選自氧、氮和硫的雜原子且最多一個雜原子為氧或硫的五元雜芳基，Ar任選被1、2或3個獨立選自以下的基團取代鹵素、羥基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、氨基、鹵代C1-6烷基、鹵代C2-6烯基、鹵代C2-6炔基、羥基C1-6烷基、羥基C2-6烯基、羥基C2-6炔基、氰基、硝基、氨基C1-6烷基、氨基C2-6烯基、氨基C2-6炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亞磺酰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷氧羰基、鹵代C1-6烷氧基、鹵代C2-6烯氧基、鹵代C2-6炔氧基、NR4R5、CONR4R5或CO2NR4R5，其中R4和R5定義同上；R2為氫、鹵素、羥基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、NR6R7，其中R6和R7獨立為氫、C1-6烷基或C1-6羥烷基，或R6和R7與它們所連接的氮原子一起形成任選含氧環原子的4、5或6-元穩定雜環；R3為氫或C1-6烷基；各X、Y和Z為N或CR8，其中R8為氫、鹵素或C1-6烷基。
Ar優選未取代或被1或2個基團取代。Ar可以被1個基團取代。Ar可以未取代。
優選Ar上任何取代基獨立選自鹵素、羥基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基和C1-6烷氧羰基。更優選任何取代基為氟、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基或C1-4烷氧羰基。取代基的實例為三氟甲基、氟、甲基、甲氧基、2-羥基異丙基、氰基、乙氧羰基和2-氟異丙基。
Ar優選為苯基或6-元雜芳環。Ar特別為苯基、吡啶基、咪唑基、吡嗪基、噠嗪基或嘧啶基。
Ar的具體實施方案包括3-三氟甲基吡啶-2-基、3-氟吡啶-2-基、3-甲基吡啶-2-基、吡啶-2-基、1-甲基咪唑-2-基、3-甲氧基吡啶-2-基、3-(2-羥基異丙基)吡啶-2-基、5-三氟甲基吡啶-2-基、6-三氟甲基吡啶-2-基、4-三氟甲基吡啶-2-基、4-甲基噠嗪-3-基、5-甲基嘧啶-4-基、2-甲基吡嗪-3-基、4-三氟甲基噠嗪-3-基、2-甲氧基苯基、2-氰基苯基、3，5-二氟吡啶-2-基、3-氰基吡啶-2-基、3-乙氧羰基吡啶-2-基和3-(2-氟異丙基)吡啶-2-基。
優選Ar為吡啶基，且優選被單取代。
優選Ar在Ar與分子其余部分的連接位點相鄰的環位置被單取代。
優選R1未取代或被鹵素、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基或C1-6烷氧羰基取代。更優選R1上的取代基為氟、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、鹵代C1-4烷氧基或C1-4烷氧羰基。取代基的實例包括三氟甲基、叔丁基、三氟甲氧基、氟和乙氧羰基。
R1優選苯基或吡啶基，特別為苯基。
R1優選被單取代。優選取代基在R1與分子其余部分的連接位點的對位。
R1的具體實施方案包括4-三氟甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-氟苯基、4-乙氧羰基苯基和5-三氟甲基吡啶-2-基。
優選R2為氫、C1-6烷氧基或NR6R7。更優選R2為氫、C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基或嗎啉代。R2可為氫、甲氧基、二甲基氨基或嗎啉代。R2可為氫。
R3優選為氫。
R4和R5優選為氫或甲基，特別為氫。
優選X、Y和Z均不為N，或X、Y和Z中的一個為N，且其余為CR8。R8優選為氫。優選Z為N且X和Y為CH。
優選的亞類化合物如下所示
其中R1、R2和Ar定義同上，包括優選的定義。
因此，式IA、IB、IC和ID的化合物中Ar為任選被一個或兩個取代基取代的苯基或六元雜芳環，這些取代基獨立選自鹵素、羥基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基和C1-6烷基羰基；R1為苯基或吡啶基尤其為苯基，被鹵素、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基或C1-6烷氧羰基單取代；且R2為氫、C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基或嗎啉代。
在一個實施方案中，式I化合物為游離堿。
本發明的具體實施方案包括以下化合物或其藥學上可接受的鹽1)N-(4-三氟甲基苯基)-6-(3-三氟甲基-2-吡啶基)-1-酞嗪胺；
2)6-(3-氟-2-吡啶基)-N-(4-三氟甲基苯基)-1-酞嗪胺；3)N-(4-(叔丁基苯基)-6-(3-三氟甲基-2-吡啶基)-1-酞嗪胺；4)6-(3-甲基-2-吡啶基)-N-(4-(三氟甲基苯基)-1-酞嗪胺；5)6-(3-甲基-2-吡啶基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)-1-酞嗪胺；6)6-(2-吡啶基)-N-(4-三氟甲基苯基)-1-酞嗪胺；7)N-(4-三氟甲基苯基)-2-(3-三氟甲基-2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-胺；8)6-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-N-(4-三氟甲基苯基)-1-酞嗪胺；9)4-甲氧基-6-(3-甲基-2-吡啶基)-N-(4-三氟甲基苯基)-1-酞嗪胺；10)7-(3-甲基-2-吡啶基)-N-(4-三氟甲基苯基)吡啶并[3，4-d]噠嗪-4-胺；11)4-二甲基氨基-6-(3-甲基吡啶-2-基)-N-(4-三氟甲基苯基)-1-酞嗪胺；12)6-(3-甲基吡啶-2-基)-4-(嗎啉-4-基)-N-(4-三氟甲基苯基)-1-酞嗪胺；13)6-(3-甲氧基-2-吡啶基)-N-(4-三氟甲基苯基)-1-酞嗪胺；14)2-{2-[1-(4-三氟甲基苯基氨基)酞嗪-6-基]吡啶-3-基}丙-2-醇；15)N-(4-三氟甲基苯基)-6-(5-三氟甲基-2-吡啶基)-1-酞嗪胺；16)N-(4-三氟甲基苯基)-6-(6-三氟甲基-2-吡啶基)-1-酞嗪胺；17)N-(4-三氟甲基苯基)-6-(4-三氟甲基-2-吡啶基)-1-酞嗪胺；18)6-(4-甲基-3-噠嗪基)-N-(4-三氟甲基苯基)-1-酞嗪胺；19)6-(5-甲基-4-嘧啶基)-N-(4-三氟甲基苯基)-1-酞嗪胺；20)6-(3-甲基-2-吡嗪基)-N-(4-三氟甲基苯基)-1-酞嗪胺；21)N-(4-三氟甲基苯基)-6-(4-三氟甲基-3-噠嗪基)-1-酞嗪胺；22)N-(4-叔丁基苯基)-6-(3-甲基-2-吡啶基)-1-酞嗪胺鹽酸鹽；23)N-(4-氟苯基)-6-(3-甲基-2-吡啶基)-1-酞嗪胺；24)6-(2-甲氧基苯基)-N-(4-三氟甲基苯基)-1-酞嗪胺；
25)6-(2-氰基苯基)-N-(4-三氟甲基苯基)-1-酞嗪胺；26)3-(3-甲基吡啶-2-基)-N-(4-三氟甲基苯基)吡啶并[2，3-d]噠嗪-8-胺；27)N-(4-乙氧羰基苯基)-6-(3-甲基-2-吡啶基)-1-酞嗪胺；28)6-(3，5-二氟-2-吡啶基)-N-(4-三氟甲基苯基)-1-酞嗪胺；29)6-(3-氰基-2-吡啶基)-N-(4-三氟甲基苯基)-1-酞嗪胺；30)6-(3-乙氧羰基-2-吡啶基)-N-(4-三氟甲基苯基)-1-酞嗪胺；31)6-(3-(1-氟-1-甲基乙基)-2-吡啶基)-N-(4-三氟甲基苯基)-1-酞嗪胺；32)N-(4-三氟甲基苯基)-2-(3-氯-2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-胺；和33)N-(5-三氟甲基-2-吡啶基)-2-(3-三氟甲基-2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-胺。
本文作為基團或基團的一部分使用的術語“烷基”或“烷氧基”表示直鏈或支鏈基團。合適的烷基實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基。合適的烷氧基實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。“烷基硫基”應按類似方式理解。
本文使用的術語“羥基C1-6烷基”指其中一個或多個(特別是1-3個，更尤其為1個)氫原子被羥基替換的C1-6烷基。特別優選羥基C1-3烷基，例如CH2OH、CH2CH2OH、CH(CH3)OH或C(CH3)2OH，最特別是CH2OH。“氨基烷基”應按類似方式理解。
本文使用的術語“鹵代C1-6烷基”和“鹵代C1-6烷氧基”指其中一個或多個(特別是1-3個)氫原子被鹵原子尤其氟原子或氯原子替換的C1-6烷基或C1-6烷氧基。優選氟代C1-6烷基和氟代C1-6烷氧基，特別是氟代C1-3烷基和氟代C1-3烷氧基，例如CF3、CH2CH2F、CH2CHF2、CH2CF3、OCF3、OCH2CH2F、OCH2CHF2或OCH2CF3，最特別是CF3和OCF3。
本文作為基團或基團的一部分使用的術語“烯基”和“炔基”指直鏈或支鏈基團。合適的烯基實例包括乙烯基和烯丙基。合適的炔基為乙炔基或炔丙基。
在本文中使用時，術語“鹵素”指氟、氯、溴和碘。最優選的鹵素為氟和氯，尤其為氟。
在本文中使用時，術語“C1-6烷氧羰基”指通過其氧原子連接至羰基(C＝O)從而形成C1-6烷氧羰基或鹵代C1-6烷氧羰基的C1-6烷氧基或鹵代C1-6烷氧基。合適的這種酯化羧基實例包括如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基和叔丁氧羰基。
6-元雜環的實例為吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪和三嗪。
5-元雜環的實例為噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噁二唑、噻二唑和四唑。
在本發明再一方面，式(I)化合物可以藥學上可接受的鹽、尤其以酸加成鹽的形式制備。
為了藥用，式(I)化合物的鹽應為無毒的藥學上可接受的鹽。然而，其它鹽可用于制備本發明化合物或其無毒的藥學上可接受的鹽。本發明化合物中合適的藥學上可接受的鹽包括酸加成鹽，例如，這些鹽可通過混合本發明化合物溶液和藥學上可接受的酸溶液而形成，這類酸有如鹽酸、反丁烯二酸、對甲苯磺酸、馬來酸、琥珀酸、乙酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸、磷酸或硫酸。胺基鹽也可包含季銨鹽，其中氨基氮原子連接合適的有機基團如烷基、烯基、炔基或芳烷基部分。而且，本發明化合物連接酸性部分時，其合適的藥學上可接受的鹽可包括金屬鹽例如堿金屬鹽，如鈉鹽或鉀鹽；和堿土金屬鹽，如鈣鹽或鎂鹽。特別優選鹽酸鹽和苯磺酸鹽，尤其為苯磺酸鹽。
這些鹽可用常規方法制備，例如將游離堿形式的式(I)化合物與一個或多個當量的合適酸在溶劑或介質中反應制備，所得鹽在所用溶劑或介質中是不溶的；或在溶劑如水中反應制備，其在真空中或經冷凍干燥除去，或通過在合適的離子交換樹脂上將已有鹽的陰離子交換為另一種陰離子而除去。
本發明范圍也包括上述式(I)化合物的N-氧化物。通常，這些N-氧化物可在任何可用的氮原子上形成。這些N-氧化物可經常規方法制備，例如在濕氧化鋁存在下，使式(I)化合物與過硫酸氫鉀制劑反應制備。
本發明范圍包括上述式(I)化合物的前藥。通常，這些前藥是式(I)化合物的官能衍生物，在體內容易轉化為必需的式(I)化合物。用于選擇和制備合適前藥衍生物的常規方法已在如″Design of Prodrugs″，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985中描述。
前藥可以為生物活性物質(″母體藥物″或″母體分子″)的藥理非活性衍生物，需要在體內轉化以釋放活性藥物，且較母體藥物分子有改善的釋放特性。例如，體內轉化可以為某些代謝過程的結果，如羧酸酯、磷酸酯或硫酸酯的化學水解或酶水解，或易受影響官能團的還原或氧化。
本發明范圍包括式(I)化合物及其鹽的溶劑化物，例如水化物。
本發明化合物可有一個或多個不對稱中心，因而既可以對映體存在又可以非對映異構體存在。應理解，所有這些異構體和它們的混合物均包含在本發明范圍內。此外，式(I)化合物也可以互變異構體形式存在，且本發明范圍包括獨立的單一互變異構體及混合物。
本發明還提供包含一種或多種式(I)化合物與藥學上可接受載體或賦形劑組合的藥用組合物。
優選本發明組合物為單位劑型如片劑、丸劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、無菌腸胃外溶液或混懸劑、定量氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、安瓿劑、自動注射裝置、栓劑、軟膏劑或凝膠劑；用于經口給藥、腸胃外給藥、鞘內給藥、鼻內給藥、舌下給藥、直腸給藥或局部給藥，或用于吸入或吹入給藥。尤其優選口服組合物如片劑、丸劑、膠囊劑或糯米紙囊劑。為了制備固體組合物如片劑，將主要活性成分與藥用載體和其它藥用稀釋劑如水混合，形成包含本發明化合物或其藥學上可接受鹽的均勻混合物的固體預制劑組合物，所用藥用載體有如常規壓片組分，如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或膠。當提及均勻預制劑組合物時，它是指活性成分均勻分散在組合物中，以便組合物可以容易地細分成相等的有效單位劑型如片劑、丸劑和膠囊劑。然后將固體預制劑組合物細分成上面所述含有0.1至約500mg本發明活性成分的單位劑型。有利的單位劑型包含1至500mg活性成分，例如1、5、10、25、50、100、300或500mg。新組合物的片劑或丸劑可通過包衣或其它組合方式提供具有延長作用時間的優點的劑型。例如，片劑或丸劑可以包含內部劑量和外部劑量組分，后者以包封的形式包在前者上。這兩種組分可以用防止胃中崩解的腸衣層隔開，從而使得內部組分完整地進入十二指腸或延遲釋放。許多材料可用于這種腸衣層或包衣，這些材料包括許多聚合物酸和聚合物酸與如蟲膠、鯨蠟醇以及醋酸纖維素酯這類材料的混合物。
其中可以加入本發明的新組合物用于口服給藥或注射給藥的液體形式包括水溶液劑、合適矯味的糖漿劑、水或油混懸劑和用食用油如棉子油、芝麻油、椰子油或花生油矯味的乳劑、以及酏劑和類似藥用溶媒。用于水混懸劑的合適分散劑或懸浮劑包括合成膠和天然膠如黃芪膠、阿拉伯膠、藻酸鹽、葡聚糖、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯-吡咯烷酮或明膠。
在如下所列的疼痛病癥的治療中，合適劑量水平為每天約1.0mg至15g，優選每天約5.0mg至1g，更優選每天約5mg至500mg，尤其是每天10mg至100mg。這些化合物可以每天1-4次的方案給藥。
可認識到，用于任何治療中所需式(I)化合物的量不僅根據所選具體化合物或組合物而變化，而且根據給藥途徑、治療的病癥性質、患者的年齡和狀況而變化，最終將由醫師決定。
本發明還提供用于治療人或動物身體的如上述定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。優選所述治療用于可通過VR1受體調節(優選拮抗劑)治療的病癥。
本發明化合物將用于預防或治療疼痛和/或炎癥為主的疾病和病癥，包括慢性和急性疼痛病癥。這些病癥包括類風濕性關節炎；骨關節炎；術后疼痛；肌骨痛，尤其是創傷后的肌骨痛；脊椎痛；肌筋膜疼痛綜合征；頭痛，包括偏頭痛、急性或慢性緊張性頭痛、叢集性頭痛、顳下頜疼痛和上頜竇疼痛；耳痛；外陰切開手術疼痛；灼傷，尤其是主要與痛覺過敏相關的灼傷；深部痛和內臟痛，如心痛、肌肉痛、眼痛、口面痛如牙痛、腹痛、婦科疼痛如痛經、與膀胱炎和分娩(labour)痛相關的疼痛、慢性盆腔痛、慢性前列腺炎和子宮內膜異位；與神經和神經根損傷相關的疼痛，如外周神經紊亂相關的疼痛，例如神經受累和臂叢神經撕脫、神經切斷、外周神經病、三叉神經痛、非典型面部疼痛、神經根損傷和蛛網膜炎；瘙癢病癥包括搔癢癥(pruritis)、由血液透析引起的瘙癢和接觸性皮炎；由粘膜暴露于(如通過食入、吸入或眼睛接觸)辣椒素和相關刺激物如催淚氣、辣椒或椒霧引起的疼痛(以及支氣管收縮和炎癥)；神經病性疼痛病癥如糖尿病性神經病、化學療法引發的神經病和帶狀皰疹后神經痛；“非疼痛性”神經病；復雜的局部疼痛綜合征；與癌相關的疼痛，經常指癌性痛；中樞神經系統疼痛，如由脊髓或腦干損害引起的疼痛、腰背痛、坐骨神經痛和強直性脊柱炎；痛風；瘢痕疼痛；過敏性腸綜合征；炎性腸病；尿失禁包括膀胱逼尿肌反射過度(hyper-reflexia)和膀胱過敏；呼吸道疾病包括慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性支氣管炎、囊性纖維化、哮喘和鼻炎，包括過敏性鼻炎如季節性和常年性鼻炎，以及非過敏性鼻炎；自身免疫性疾病；和免疫缺陷疾病。
因此，再一方面，本發明提供式(I)化合物，用于制備治療或預防經調節VR1活性可得到改善的生理疾病的藥物。
本發明也提供用于治療或預防生理疾病的方法，這些病癥可通過調節VR1活性而得到改善，這種方法包括給予有需要的患者有效量的式(I)化合物或包含式(I)化合物的組合物。
再一方面或另一方面，本發明提供式(I)化合物，用于制備治療或預防疼痛和/或炎癥為主的疾病或病癥的藥物。
本發明也提供用于治療或預防疼痛和/或炎癥為主的疾病或病癥的方法，該方法包括給予有需要的患者有效量的式(I)化合物或包含式(I)化合物的組合物。
本發明再一方面，將本發明化合物和一種或多種其它適用于治療具體病癥的藥理活性藥物聯合使用治療上述任一病癥可能比較理想。式(I)化合物和其它藥理活性藥物可以同時、序貫或組合給予患者。因此，例如為了治療或預防疼痛和/或炎癥，本發明化合物可以與其他鎮痛藥、NR2B拮抗劑、緩激肽拮抗劑、抗偏頭痛藥、抗驚厥藥如奧卡西平和卡馬西平、抗抑郁劑(如TCA、SSRI、SNRI、P物質拮抗劑等)、脊髓阻滯劑、加巴噴丁、普加巴林和哮喘治療藥(如θ2-腎上腺素能受體激動劑或白三烯D4拮抗劑(如孟魯司特)聯合使用，其他鎮痛藥有如對乙酰氨基酚(撲熱息痛)、阿司匹林以及包括選擇性環氧合酶-2(COX-2)抑制劑的其它NSAID和阿片類鎮痛藥，尤其是嗎啡。
具體抗炎藥物包括雙氯酚酸、布洛芬、消炎痛、萘丁美酮、酮洛芬、萘普生、吡羅昔康和舒林酸、依托度酸、美洛昔康、羅非考昔、塞來考昔、艾托考昔、帕瑞考昔、伐地考昔和tilicoxib。與本發明化合物聯合使用的合適阿片類鎮痛藥包括嗎啡、可待因、雙氫可待因、二乙酰嗎啡、氫可酮、氫嗎啡酮、左嗎啡、羥嗎啡酮、阿芬太尼、丁丙諾啡、布托啡諾、芬太尼、舒芬太尼(sufentanyl)、哌替啶、美沙酮、納布啡、丙氧芬和噴他佐辛；或其藥學上可接受的鹽。與本發明化合物聯合使用的合適抗偏頭痛藥物包括CGRP-拮抗劑、麥角胺或5-HT1激動劑尤其是舒馬曲坦、那拉曲坦、zolmatriptan或利扎曲普坦。
因此，在本發明的再一方面，提供包含本發明化合物、鎮痛藥與至少一種藥學上可接受載體或賦形劑的藥用組合物。
在本發明的再一方面或另一方面，提供包含本發明化合物和鎮痛藥的產品，該產品作為聯合制劑在治療或預防以疼痛和/或炎癥為主的疾病或病癥時同時、分別或序貫使用。
式1化合物可以通過式II化合物與式III化合物反應形成 Ar-L1(II)(III)其中Ar、R1、R2、R3、X、Y和Z定義同上，L和L1的一個為Cl或Sn(烷基)3例如Sn(甲基)3或Sn(正丁基)3，另一個為溴或氯。當L或L1為Cl時，它可在適用于Suzuki偶合反應的條件下最初就轉化成基團B(OH)2(綜述見例如A.Suzuki，Pure Appl.Chem.，1991，63，419-422)，例如，在鈀催化劑如四(三苯基膦)合鈀(O)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)、(1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵)二氯化鈀或二氯化(1，4-二(二苯基膦基)丁烷)鈀的存在下；在合適溶劑如醚中，例如二甲氧基乙烷或二噁烷，或芳烴如甲苯；在升高的溫度和在堿如碳酸鈉的存在下。當L或L1為Sn(烷基)3，該反應在適用于Stille偶合反應的條件下方便地實現(綜述見例如J.K.Stille，Angew.Chem.Int.Ed.，1986，25，508-524)，例如，在鈀催化劑如四(三苯基膦)合鈀(O)或二(三苯基膦)氯化鈀(II)的存在下，在合適溶劑如醚中，例如二噁烷，或芳烴如甲苯，在升高的溫度和在催化劑如LiCl和CuI的存在下。
式II化合物可以通過式IV化合物與式HNR1R3化合物反應形成
其中L為Br且X、Y、Z、R1、R2和R3定義同上。該反應通常在酸如鹽酸的存在下，在溶劑如二噁烷中回流約30-60分鐘完成。
式I化合物也可通過式V化合物與式HNR1R3化合物反應形成 其中Ar、X、Y、Z、R1、R2和R3如定義，反應條件類似于前述反應。
式V化合物可通過稠合噠嗪-5(6H)-酮前體與磷酰氯回流或于100℃反應約1-5小時制得。
該化合物可通過式VI化合物反應形成 其中Ar、R2、X、Y和Z定義同上。反應如下在光存在下，于非質子性溶劑如四氯化碳中，使用如N-溴琥珀酰亞胺和AIBN或過氧化苯甲酰，通過溴自由基加成反應將式VI化合物回流約10-48小時，接著用水合肼在溶劑如乙醇中回流約18小時處理。
式VI化合物，其中R2為H、Z為N且X和Y為CH，可按如下方法制得于約室溫、惰性氣氛下，通常在溶劑如四氫呋喃中，將式ArCN化合物(其中Ar定義同上)與甲基碘化鎂反應約1小時得到式ArC(O)CH3化合物；接著通常于約160℃，將該化合物與二甲基甲酰胺二甲基縮醛在微波中反應約5分鐘，然后與3-氨基巴豆酸乙酯在溶劑如冰醋酸中回流約6小時。
式IV化合物，其中R2為氯，可按如下方法制得通常在乙酸的存在下，于約80℃，將式VII化合物 其中L為溴且X、Y和Z定義同上，與水合肼反應幾小時，接著通常在堿如二異丙胺的存在下，與一當量磷酰氯回流反應約3小時。
式II化合物，其中R2為C1-6烷氧基，可通過式II化合物(其中R2為氯)與C1-6醇鈉在相應醇中回流約5小時而制得。式II化合物，其中R2為NR6R7(其中R6和R7定義同上)，可通過通常在溶劑如乙醇中，于約100℃，使式II化合物(其中R2為氯)與式HNR6R7化合物反應約24小時而制得。
式V化合物，其中R2為氫、Y為N且X和Z為CR8，可按如下方法制得通常于約-78℃溫度，使式VIII化合物 依次與強堿如混有正丁基鋰的2，2，6，6-四甲基哌啶在溶劑如四氫呋喃中反應約90分鐘，然后通常于約室溫下與二甲基甲酰胺反應幾小時，接著通常也在溶劑如四氫呋喃中與肼反應，隨后在堿如乙酸鉀的存在下加熱回流。將Ar基團加成至所得溴吡啶并噠嗪酮可以通過上述Stille偶合實現。如上所述使用磷酰氯將所得化合物轉化成式V化合物。
式I化合物可以通過標準方法轉化成式I的其它化合物。
本文中沒有描述中間體和起始原料的合成，這些化合物可以購買到或可以通過標準方法由購買的化合物制得。
在任何上述合成順序中，可能需要和/或必需保護任一有關分子上的敏感基團或活性基團。這可以通過常規保護基團而實現，如Protective Groups in Organic Chemistry，ed.J.F.W.McOmie，PlenumPress，1973；和T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis，John Wiley & Sons，1991中所述那些保護基團。這些保護基團可以使用本領域熟知的方法在后來方便的反應步驟中除去。
以下實施例用于舉例說明本發明化合物的制備。
中間體中間體I6-溴-1-氯酞嗪的制備已在WO-A-0281474中描述。
中間體II6-溴-N-(4-三氟甲基苯基)-1-酞嗪胺向中間體I(2g，8.21mmol)和4-氨基三氟甲苯(1.32g，1.024mL，8.21mmol)的1，4-二噁烷(20mL)溶液中加入1滴濃HCL。將反應混合物加熱回流1h。冷卻至室溫后，將不溶物過濾收集，用1，4-二噁烷洗滌并干燥。將該固體溶于乙酸乙酯中，用飽和碳酸鈉洗滌。將乙酸乙酯萃取液合并，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并減壓蒸發得到固體。該固體用乙醇沖洗，將不溶物過濾收集并在真空下于60℃干燥，得到1.1g產物。
1H NMR(400MHz)DMSO-d6δ7.72(2H，d，J8.6)，8.18-8.23(3H，m)，8.39(1H，d，J2.0)，8.58(1H，d，J9.0)，9.20(1H，s)，9.61(1H，s).
類似地制備中間體III6-溴-N-(4-三氟甲氧基苯基)-1-酞嗪胺1H NMR(400MHz)DMSO-d6δ7.38(2H，d，J8.2)，8.02(2H，dd，J2.0 and 8.2)，8.21(1H，dd，J1.8 and 8.8)，8.36(1H，d，J1.6)，8.55(1H，d，J9.0)，9.13(1H，s)，9.39-9.60(1H，m)；MS(ES M+1)384/386.
中間體IV6-溴-N-(4-叔丁基苯基)-1-酞嗪胺1H NMR(400MHz)DMSO-d6δ1.31(9H，s)，7.38(2H，d，J8.6)，7.79(2H，d，J7.8)，8.16(1H，dd，J1.6 and 9.0)，8.31(1H，d，J1.6)，8.54(1H，d，J9.0)，9.07(1H，s)，9.20(1H，s)；MS(ES M+1)356/358.
中間體V6-溴-N-(4-乙氧羰基苯基)-1-酞嗪胺1H NMR(400MHz)DMSO-d6δ1.33(3H，t，J7.0Hz)，4.32(2H，q，J7.0Hz)，7.97(2H，d，J9.0Hz)，8.12(2H，d，J9.0Hz)，8.23(1H，dd，J2.0 and 9.0Hz)，8.39(1H，d，J2.0Hz)，8.59(1H，d，J9.0Hz)，9.21(1H，s)，9.62(1H，s).
中間體VI6-溴-14-二氯酞嗪將5-溴-1，3-異苯并呋喃二酮(14.8g，65.4mmol)懸浮在乙酸(150mL)中，用水合肼(10mL)于80℃處理過夜。將混合物冷卻，過濾，殘渣用甲醇洗滌。用4M NaOH(約250mL)將殘渣研磨，過濾。將淺黃色濾液用濃HCl酸化，過濾。將殘渣與甲苯(×4)共沸，懸浮在POCL3(75mL)中。緩緩加入N，N-二異丙基乙胺(10mL)，將混合物加熱回流3h，然后減壓濃縮，懸浮在氯仿中，過濾。將濾液傾于冰上，有機相用碳酸氫鈉溶液洗滌，接著用鹽水洗滌。有機相用硫酸鈉干燥，經二氧化硅墊過濾，用氯仿洗脫，蒸發后得到灰白色固體(6.5g，36％)。
1H NMR(400MHz)CDCl3δ8.14-8.20(2H，m)，8.48(1H，d，J0.4)；MS(ES M+1)279.
中間體VII6-溴-4-氯-N-(4-三氟甲基苯基)-1-酞嗪胺鹽酸鹽將中間體VI(3.29g，11.8mmol)和4-氨基三氟甲苯(1.91g，11.84mmol)懸浮在乙醇中，加熱回流3h。將該混合物過濾，得到淺黃色固體(3.0g)；MS(ES M+1)404。
中間體VIII6-溴-4-甲氧基-N-(4-三氟甲基苯基)-1-酞嗪胺將中間體VII(1.8g，3.96mmol)和甲醇鈉(2.14g，39.6mmol)懸浮在無水甲醇(15mL)中，加熱回流5h。將混合物減壓濃縮，將殘渣在EtOAc/氯化銨之間分配，水相用EtOAc(×2)萃取。將有機相合并，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，經濃縮得到淺黃色固體，用DCM重結晶得到白色固體(175mg，46％)。
1H NMR(400MHz)DMSO-d6δ4.14(3H，s)，7.67(2H，d，J8.8)，8.10(2H，d，J8.8)，8.22-8.28(2H，m)，8.51(1H，d，J8.4)，9.38(1H，s)；MS(ES M+1)398/400.
中間體IX6-溴-4-二甲基氨基-N-(4-三氟甲基苯基)-1-酞嗪胺于100℃，將中間體VII(107mg，0.24mmol)在密封管中用二甲胺(30％乙醇溶液，3mL)處理24h。混合物減壓濃縮，將所得殘渣在DCM/碳酸氫鈉溶液間分配。用DCM萃取水相，將有機相合并，用硫酸鈉干燥，經濃縮得到黃色油(87mg)，用于偶合步驟時不需進一步純化。MS(ESM+1)411/413.
中間體X6-溴-4-(嗎啉-4-基)-N-(4-三氟甲基苯基)-1-酞嗪胺將中間體VII(100mg，0.23mmol)懸浮在乙醇(2mL)中，于100℃在密封管中用嗎啉(0.099mL，1.14mmol)處理24h。將所得混合物減壓濃縮，將所得殘渣在DCM/碳酸氫鈉溶液間分配。用DCM萃取水相，將有機相合并，用硫酸鈉干燥，經濃縮得到黃色油，該油使用時不需進一步純化。MS(ES M+1)453/455。
中間體XI7-溴-3H-吡啶并[3，4-d]噠嗪-4-酮將2，2，6，6-四甲基哌啶(9.58mL，56.4mmol)溶于無水THF(100mL)中，冷卻至0℃，同時于15min內加入正丁基鋰(1.6M己烷溶液，35.2mL，56.43mmol)。將所得溶液冷卻至-78℃，在10min內邊攪拌邊加入四等份的固體6-溴煙酸(3.8g，18.8mmol)。于該溫度繼續攪拌1.5h，將所得深紅色溶液用無水DMF(10mL)處理，升溫至室溫過夜。將混合物傾入水(200mL)中并用1M HCl酸化，用EtOAc(×4)萃取水相。將有機相合并，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，經濃縮得到黃色油，將該油溶于THF(25mL)中，用肼(1M THF溶液，19mL)處理。將沉淀過濾，溶于乙醇(50mL)中，在乙酸鉀(5g)的存在下加熱回流。混合物減壓濃縮，將褐色油狀固體用乙醚研磨，將該醚溶液經快速層析(50％乙酸乙酯/異己烷)得到白色固體(0.5g，12％)。
1H NMR(400MHz)DMSO-d6δ8.21(1H，s)，8.36(1H，s)，9.20(1H，s)，13.09，(1H，s).MS(ES M+1)226/228.
中間體XII7-(3-甲基吡啶-2-基)-3H-吡啶并[3.4-d]噠嗪-4-酮將中間體XI(104mg，0.46mmol)、無水氯化鋰(59mg，1.38mmol)、3-甲基-2-三丁基甲錫烷基吡啶(264mg，0.69mmol)、CuI(8.8mg，0.05mmol)和Pd(PPh3)4(26.6，0.02mmol)懸浮在二噁烷(4mL)中，于160℃用微波輻射照射15min。將混合物過濾，用EtOAc洗滌殘渣。將該殘渣用熱甲醇研磨，過濾，將濾液濃縮得到白色固體(83mg，76％)。
1H NMR(360MHz)DMSO-d6δ2.56(3H，s)，6.68(1H，br)，7.06(1H，d，J6.3Hz)，7.31(1H，br)，7.62-7.90(2H，brm)，8.82(1H，br).MS(ES M+1)239.
中間體XIII6-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-N-(4-三氟甲基苯基)-1-酞嗪胺于100℃，將中間體II(1.5g，4.07mmol)、雙戊酰二硼(1.14g，4.48mmol)、乙酸鉀(0.80g，8.15mmol)和[1，1′-二(二苯膦基)二茂鐵]氯化鈀(II)(0.15g；0.20mmol)的1，4-二噁烷(50mL)溶液加熱18h。將溶劑減壓蒸發，并將殘渣在乙酸乙酯和水之間分配。合并乙酸乙酯萃取液，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，經Hyflo過濾，減壓蒸發得到固體。將該固體用己烷研磨，過濾收集并干燥得到1.8g題述化合物。
1H NMR(360MHz)DMSO-d6δ1.37(12H，s)，7.71(2H，d，J8.6)，8.22(3H，m)，8.43(1H，s)，8.62(1H，d，J8.2Hz)，9.33(1H，s)，9.59(1H，s).MS(ESM+1)416.
中間體XIV2-氯-3-(1-氟-1-甲基乙基)吡啶向冷卻至-70℃的2-(2-氯-3-吡啶基)丙-2-醇(1g，5.83mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中逐滴加入三氟化二乙基氨基硫(1.1272g，0.857mL，6.993mmol)。加完后，將反應混合物升溫至室溫并攪拌30min。TLC顯示起始原料消耗完。將反應混合物傾入碳酸鈉溶液中，并用二氯甲烷萃取。將二氯甲烷萃取液合并，用水洗滌，用硫酸鎂干燥，經過濾并減壓蒸發得到油。產量＝0.9g。
1H NMR(360MHz)DMSO-d6δ1.83(3H，s)，1.89(3H，s)，7.30(1H，dd，J 4.6 and 7.7Hz)，8.00(1H，dd，J1.9 and 7.9Hz)，8.34(1H，dd，J1.9 and4.7Hz).
中間體XV2-(3-三氟甲基-2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-酮將3M甲基碘化鎂的乙醚(100mL，0.3mol)溶液加至冰浴冷卻的無水THF(300mL)中。然后，于N2下加入3-三氟甲基-2-氰基吡啶(41g，0.24mol)的無水THF(100mL)溶液，加入時內部溫度不超過10℃。加完(20min)后，于室溫攪拌混合物1h。然后依次用飽和氯化銨水溶液(100mL)、2N HCl(200mL)將混合物猝滅。將產物1-(3-三氟甲基-2-吡啶基)乙酮萃取至乙醚(3×200mL)，然后分離得到褐色油(34g)。TLC硅膠，EtAc己烷1∶3；Rf，0.6。
1H NMR(360MHz)CDCl3δ2.62(3H，s)，7.45-7.49(1H，m)，8.01(1H，dd，J0.8 and 8.1 Hz)，8.71(1H，dd，J0.8 and 8.1Hz).
于160℃，將乙酮(2.8g，0.015mol)和二甲基甲酰胺二甲基縮醛(2.0mL，0.015mol)的混合物在微波儀器中加熱10min。重復該過程(×12)，將所得黑色油加至3-氨基丁烯酸乙酯(40g，0.31mol)的冰醋酸(500mL)溶液中，常規加熱回流18h。然后，將混合物濃縮并在乙醚(3×300mL)和2N NaOH溶液(200mL)之間分配。將有機相用鹽水(200mL)洗滌，用MgSO4干燥，經濃縮得到褐色油，經硅膠柱層析純化，以EtAc∶己烷1∶3-＞1∶1為洗脫劑，得到2-甲基-6-(3-三氟甲基-2-吡啶基)吡啶-3-甲酸乙酯，為油(36g)。TLC硅膠，EtAc∶己烷1∶1；Rf，0.5。
1H NMR(360MHz)CDCl3δ1.43(3H，t，J7.2Hz)，2.90(3H，s)，4.42(2H，q，J7.2Hz)，7.48-7.51(1H，m)，7.60(1H，d，J 8.0)，8.13(1H，dd，J0.8 and 8.1Hz)，8.33(1H，d，J8.0Hz)，8.85(1H，d，J8.1Hz).
將甲酸乙酯(36g，0.12mol)、N-溴琥珀酰亞胺(72g，0.4mol)和過氧化二苯甲酰(1g)的四氯化碳(700mL)溶液加熱回流72h，并用臺燈照明。然后，將混合物過濾，用2M KOH溶液(100mL)洗滌母液。將有機相用MgSO4干燥，濃縮得到單溴甲基衍生物和二溴甲基衍生物的1∶9混合物(50g)。將該混合物溶于乙醇(250mL)中，加入水合肼(25mL)，將混合物加熱回流18h。濃縮混合物，將殘渣用水研磨，經過濾收集中間體XV，為黃色固體(16g)。TLC硅膠，EtAc；Rf，0.5。
1H NMR(400MHz)DMSO-d6δ7.80-7.85(1H，m)，8.20(1H，d，J8.3Hz)，8.41(1H，s)，8.44(1H，dd，J1.1and 8.0Hz)，8.74(1H，d，J8.3Hz)，8.01(1H，d，J8.0Hz).
中間體XVI2-(3-三氟甲基-2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-胺將中間體XV(0.4g，0.0014mol)在POCl3中加熱回流1h。然后真空除去過量POCl3并用甲苯(×2)驅除(chase)。將150mg殘渣溶于33％氨水(3ml)中，于140℃在Smith微波反應器中加熱30min，得到中間體XVI。
1H NMR(400MHz)，DMSO-d6δ8.83(1H，dd，J4.8，0.8Hz)，8.77(1H，d，J0.4Hz)，8.69(1H，dd，J8.4，0.8Hz)，8.27(1H，dd，J8.4，1.6Hz)，8.05(1H，d，J，8.4Hz)，7.66-7.63(1H，m)，7.21(2H，s).
實施例實施例1N-(4-三氟甲基苯基)-6-(3-三氟甲基-2-吡啶基)-1-酞嗪胺于氮氣下，將中間體II(300.g，0.815mmol)、雙戊酰二硼(227mg，0.90mmol)、乙酸鉀(159.96mg，1.63mmol)和[1，1′-二(二苯膦基)二茂鐵]氯化鈀(II)(29.81mg，0.041mmol)攪拌10分鐘，向該混合物中加入1，4-二噁烷(10mL)。將反應混合物加熱回流18h。冷卻后，加入2-氯-3-三氟甲基吡啶(148mg，0.8149mmol)、2M碳酸鈉溶液(1mL)和[1，1′-二(二苯膦基)二茂鐵]氯化鈀(II)(29.81mg，0.041mmol)，將反應混合物于100℃加熱6h。MS顯示產物形成。將反應混合物經硅藻土過濾并用乙酸乙酯洗滌。將有機溶液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并減壓蒸發得到油。將該油經硅膠柱純化，用己烷/乙酸乙酯梯度洗脫。合并合適組分并減壓蒸發得到固體。將該固體用己烷研磨，經過濾收集得到題述化合物，產量＝135mg(38％)。
1H NMR(400MHz)DMSO-d6δ7.73(1H，g)，7.75(1H，s)，7.80(1H，dd，J4.9and 7.6)，8.13(1H，d，J8.6)，8.19-8.24(3H，m)，8.44(1H，dd，J1.2 and 8.2)，8.74(1H，d，J8.6)，9.01(1H，d，J4.3)，9.33(1H，s)，9.66(1H，s)；MS(ES M+1)435.
類似地制備實施例26-(3-氟-2-吡啶基)-N-(4-三氟甲基苯基)-1-酞嗪胺1H NMR(400MHz)DMSO-d6δ7.61-7.65(1H，m)，7.73(2H，d，J 8.6)，7.96(1H，d，J1.2)，7.99(2H，dd，J1.4 and 3.3)，8.01(1H，d，J1.2)，8.23(2H，d，J8.6)，8.56-8.58(1H，m)，8.63(1H，s)，8.67-8.69(1H，m)，8.75(1H，s)，8.77(1H，s)，9.38(1H，s)，9.64(1H，s)；MS(ES M+1)385.
實施例3N-(4-(叔丁基苯基)-6-(3-三氟甲基-2-吡啶基)-1-酞嗪胺1H NMR(360MHz)DMSO-d6δ1.32(9H，s)，7.40(2H，d，J 8.8)，7.79(1H，dd，J4.7 and 7.9)，7.84(2H，d，J 8.4)，8.05-8.12(2H，m)，8.42(1H，dd，J 0.7 and 7.4)，8.69(1H，d，J8.8)，9.00(1H，d，J4.6)，9.18(1H，s)，9.22(1H，s)；MS(ES M+1)423.
實施例46-(3-甲基-2-吡啶基)-N-(4-(三氟甲基苯基)-1-酞嗪胺向中間體II(300mg，0.815mmol)、3-甲基-2-(三丁基甲錫烷基)吡啶(467mg，1.22mmol)、無水氯化鋰(77.mg，1.83mmol)和碘化銅(I)(5.8mg，0.03mmol)的二噁烷(3mL)溶液中加入四(三苯基膦)合鈀(O)(35mg，0.03mmol)。將反應混合物于150℃在Smith微波反應器中加熱15min。經硅藻土墊過濾收集催化劑并用乙酸乙酯洗滌。將濾液用鹽水洗滌，合并乙酸乙酯萃取液，用硫酸鎂干燥，過濾并減壓蒸發得到油。將該油經快速層析純化，用己烷/乙酸乙酯(10∶1)至乙酸乙酯的梯度洗脫。合并合適組分并減壓蒸發得到固體。將該固體用乙腈重結晶，經過濾收集固體并干燥。產量＝150mg(48％)。
1H NMR(400MHz)DMSO·d6δ2.43(3H，s)，7.43(1H，dd，J4.7and 7.8Hz)，7.73(2H，d，J8.6Hz)，7.84(1H，dd，J1.0 and 7.6Hz)，8.23-8.28(4H，m)，8.59(1H，dd，J1.0 and 4.5Hz)，8.72(1H，d，J8.6Hz)，9.31(1H，s)，9.62(1H，s)；MS(ES M+1)381.
類似地制備實施例56-(3-甲基-2-吡啶基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)-1-酞嗪胺1H NMR(400MHz)DMSO-d6δ2.43(3H，s)，7.42-7.45(3H，m)，7.86(1H，dd，J0.8 and 7.8Hz)，8.00(2H，d，J9.0Hz)，8.31-8.36(2H，m)，8.61(1H，dd，J 0.8 and4.7Hz)，8.80(1H，d，J8.6Hz)，9.31(1H，s)；MS(ES M+1)397.
實施例66-(2-吡啶基)-N-(4-三氟甲基苯基)-1-酞嗪胺1H NMR(400MHz)DMSO-d6δ7.58(1H，dd，J1.2 and 2.7)，7.88(2H，d，J8.6)，8.03(2H，d，J8.6)，8.07-8.12(1H，m)，8.33(1H，d，J8.2)，8.84-8.85(1H，m)，9.04(1H，dd，J2.0 and 8.6)，9.17(2H，dd，J1.6 and 7.4)，9.70(1H，s)，11.05-11.26(1H，br s)；MS(ES M+1)367.
實施例7N-(4-三氟甲基苯基)-2-(3-三氟甲基-2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-胺將中間體XV(0.4g，0.0014mol)在POCl3中加熱回流1h。然后真空除去過量POCl3并用甲苯(×2)驅除。將殘渣溶于二噁烷(10mL)中，加入4-氨基三氟甲苯(0.45g，0.0028mol)并將混合物加熱回流30min。將該混合物濃縮并經硅膠層析純化，以EtOAc己烷-＞EtOAc為洗脫劑，用乙醇重結晶所得產物，得到題述化合物，為灰白色固體(50mg)。
1H NMR(360MHz)，DMSO-d6δ7.76(2H，d，J8.5Hz)，7.8-7.9(1H，m)，8.23(2H，d，J8.5Hz)，8.43(1H，d，J 8.5Hz)，8.48(1H，d，J，8.5Hz)，9.05(1H，s)，9.29-9.24(2H，m)，9.84(1H，s).
實施例7aN-(4-三氟甲基苯基)-2-(3-三氟甲基-2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-胺苯磺酸鹽于室溫將實施例7產物溶于DMF中，加入苯磺酸(1.2eq)。將該溶液老化1h，然后于90min內用乙酸異丙基酯緩慢稀釋。老化4h后，過濾漿狀物，濾餅用乙酸異丙基酯洗滌。于室溫真空干燥黃色結晶固體至恒重。產率94％。
實施例7bN-(4-三氟甲基苯基)-2-(3-三氟甲基-2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-胺鹽酸鹽將實施例7產物溶于熱乙醇中并加入2M HCL乙醚(過量)溶液。將該懸浮液老化1h，過濾漿狀物并將濾餅用乙醇和乙醚洗滌。于室溫真空干燥固體至恒重。產率90％。
1H NMR(360MHz)DMSO-d6δ7.84(2H，d，8.6Hz)，7.85-7.80(1H，m)，8.11(1H，dd，J8.4Hz)，8.5(2H，m)，9.05(1H，d，J3.8Hz)，9.33(1H，s)，9.49(1H，J8.6Hz).
實施例86-(1-甲基-1H-味唑-2-基)-N-(4-三氟甲基苯基)-1-酞嗪胺于-78℃，攪拌N-甲基咪唑(97μL，1.23mmol)的四氫呋喃(2mL)溶液，逐滴加入正丁基鋰(1.6M己烷溶液，0.82mL，1.30mmol)。攪拌該無色溶液30mins，然后通過導管加入氯化鋅(500mg，3.6mmol)的四氫呋喃(3mL)溶液。于1h內將反應物升溫至0℃，然后再于1h內升溫至室溫。將中間體II(150mg，0.408mmol)和四(三苯基膦)合鈀(23mg，8.16μmol)溶于四氫呋喃(2ml)中，并通過導管加至反應混合物中。然后向混合物鼓泡通入氮氣，將基加熱回流并攪拌16h。冷卻后，將反應混合物傾入至乙二胺四乙酸二鈉鹽(11g)的100mL水溶液中。然后加入固體碳酸氫鈉將混合物堿化，用乙酸乙酯萃取三次并用硫酸鈉干燥。過濾后，將混合物預吸附至硅膠上，用柱層析(5％甲醇/二氯甲烷)純化。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.60(1H，s)9.31(1H，s)，8.69(1H，d J9.0Hz)，8.42-8.40(2H，m)，8.22(2H，d，J8.6Hz)，7.72(2H，d，J8.6Hz)，7.41(1H，s)，7.11(1H，s)，3.94(3H，s)；MS(MH+)370.
實施例94-甲氧基-6-(3-甲基-2-吡啶基)-N-(4-三氟甲基苯基)-1-酞嗪胺將中間體VIII(100mg，0.25mmol)、無水氯化鋰(31mg，0.75mmol)、3-甲基-2-三丁基甲錫烷基-吡啶(144mg，0.38mmol)、CuI(4.9mg，0.03mmol.)和Pd(PPh3)4(14.5mg，0.01mmol)懸浮在二噁烷(3mL)中，于160℃用微波輻射照射15min。將混合物過濾并濃縮得到深褐色油，將該油經快速層析(25-＞50％乙酸乙酯-異己烷)純化得到灰白色固體(24mg，23％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.41(3H，s)，4.13(3H，s)，7.41(1H，dd，J4.5and 7.5Hz)，7.67(2H，d，J8.4Hz)，7.82(1H，d，J7.6Hz)，8.13(2H，d，J8.7Hz)，8.26(1H，dd，J1.7 and 8.6Hz)，8.29(1H，s)，8.58(1H，d，J3.9Hz)，8.64(1H，8.6Hz)，9.40(1H，s)；MS(ES M+1)411.
實施例107-(3-甲基-2-吡啶基)-N-(4-三氟甲基苯基)吡啶并[3，4-d]噠嗪-4-胺將中間體XII(83mg，0.35mmol)懸浮在POCl3(5mL)中，加熱至100℃保持5h，并濃縮至干。將殘渣懸浮在二噁烷(4ml)中，加入甲醇(4ml)以溶解混合物，然后于100℃用4-三氟甲基苯胺(0.217mL，1.74mmol.)處理過夜。將殘渣過濾，在NaHCO3(飽和水溶液)/DCM之間分配，用DCM(×2)萃取水相。將有機相合并，用硫酸鈉干燥，濃縮得到褐色油狀殘渣。經快速層析(洗脫劑20-＞100％乙酸乙酯/異己烷)純化得到灰白色固體(10mg，7％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.57(3H，s)，7.46(1H，dd，J4.5 and 7.5Hz)，7.77(2H，d，J8.5Hz)，7.84(1H，d，J8.5Hz)，8.25(2H，d，J8.5Hz)，8.46(1H，s)，8.60(1H，d，J4.0Hz)，9.44(1H，s)，9.96(1H，s)，10.07(1H，s)；MS(ES M+1)382.
實施例114-二甲基氨基-6-(3-甲基吡啶-2-基)-N-(4-三氟甲基苯基)-1-酞嗪胺按實施例4中所述方法從中間體IX制備。經反相HPLC純化；MS(ES M+1)424。
實施例126-(3-甲基吡啶-2-基)-4-(嗎啉-4-基)-N-(4-三氟甲基苯基)-1-酞嗪胺按實施例4中所述方法從中間體X制備。經反相HPLC純化；MS(ES M+1)466。
實施例136-(3-甲氧基-2-吡啶基)-N-(4-三氟甲基苯基)-1-酞嗪胺向中間體XIII(250mg，0.60mmol)、2-氯-3-甲氧基吡啶(95mg，0.66mmol)、1，1′-二(二苯膦基)二茂鐵氯化鈀(II)(22mg，0.030mmol)的1，4-二噁烷(4mL)溶液中加入碳酸鈉溶液(1mL)。將反應混合物于150℃在Smith微波反應器中加熱15min。將反應混合物傾入水中并用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯萃取液，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并減壓蒸發。殘渣經快速層析純化，用乙酸乙酯為洗脫劑。合并合適組分，減壓蒸發得到固體。將該固體用乙腈重結晶，過濾收集并干燥得到題述化合物。產量＝55mg(23％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.96(3H，s)，7.51(1H，m)，7.71(1H，d，J8.8Hz)，7.73(2H d J8.6Hz)8.24(2H，d，J8.6Hz)8.38(1H，dd J4.6 and 1.0Hz)，8.5(1H，d，8.4)8.62(1H，s)，8.67(1H，d，J8.8)9.33(1H，s)，9.60(1H，s)；MS(ES M+1)397.
類似地制備實施例142-{2-[1-(4-三氟甲基苯基氨基)酞嗪-6-基]吡啶-3-基}丙-2-醇1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.33(6H，s)，2.07(1H，s)，5.00(1H，s)，7.48(1H，dd，J4.6 and 8.1Hz)，7.73(2H，d，J8.6Hz)，8.00(1H，s)，8.01(1H，s)，8.16(1H，dd，J1.3 and 8.2Hz)，8.24(2H，d，J8.6Hz)，8.52(1H，dd，J1.1 and 4.5Hz)，8.61(1H，d，J9.0Hz)，9.26(1H，s)，9.58(1H，s)；MS(ES M+1)425.
實施例15N-(4-三氟甲基苯基)-6-(5-三氟甲基-2-吡啶基)-1-酞嗪胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.73(2H，d，J8.6Hz)，8.23(2H，d，J8.6Hz)，8.43-8.50(2H，m)，8.78(2H，dd，J2.3 and 1.6Hz)，8.90(1H，s)，9.17(1H，d，J1.2Hz)，9.36(1H，s)，9.63(1H，s)；MS(ES M+1)435.
實施例16N-(4-三氯甲基苯基)-6-(6-三氟甲基-2-吡啶基)-1-酞嗪胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.74(2H，d，J8.6Hz)，8.02(1H，d，J7.4Hz)，8.23(2H，d，J8.6Hz)，8.33(1H，t，J7.8Hz)，8.58(1H，d，J7.8Hz)，8.73-8.79(2H，m)，8.84(1H，d，J1.2Hz)，9.39(1H，s)，9.65(1H，s)；MS(ES M+1)435.
實施例17N-(4-三氟甲基苯基)-6-(4-三氟甲基-2-吡啶基)-1-酞嗪胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.73(2H，d，J8.6Hz)，7.90(1H，dd，J0.8 and 5.1Hz)，8.24(2H，d，J8.2Hz)，8.62(1H，s)，8.78(1H，s)，8.84-8.86(1H，m)，8.96(1H，d，J1.6Hz)，9.07(1H，d，J5.1Hz)，9.35(1H，s)，9.65(1H，s)；MS(ES M+1)435.
實施例186-(4-甲基-3-噠嗪基)-N-(4-三氟甲基苯基)-1-酞嗪胺1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.43(3H，s)，7.73-7.77(3H，m)，8.25(2H，d，J8.6Hz)8.32(1H，m)，8.39(1H，s)，8.78(1H，d，J8.8Hz)，9.18(1H，d，J5.1Hz)，9.34(1H，s)，9.66(1H，s).
實施例196-(5-甲基-4-嘧啶基)-N-(4-三氯甲基苯基)-1-酞嗪胺1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.61(3H，s)，7.73(2H，d，J8.6Hz)，8.23(2H，d，J8.3Hz)，8.28(1H，s)，8.79(2H，s)，8.94(1H，s)，9.23(1H，s)，9.36(1H，s)，9.65(1H，s).
實施例206-(3-甲基-2-吡嗪基)-N-(4-三氟甲基苯基)-1-酞嗪胺1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.67(3H，s)，7.73(2H，d，J8.8Hz)，8.23(2H，d，J8.6Hz)，8.32(1H，m)，8.39(1H，s)，8.65(2H，m)，8.75(1H，d，J8.6Hz)，9.33(1H，s)，9.64(1H，s).
實施例21N-(4-三氟甲基苯基)-6-(4-三氟甲基-3-噠嗪基)-1-酞嗪胺1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.66(2H，d，J8.6Hz)，8.1(2H，d，J8.6Hz)，8.21(1H，d，J8.6Hz)，8.24(1H，d，J5.4Hz)，8.29(1H，s)，8.66(1H，d，J8.6Hz)，9.22(1H，s)，9.61(1H，d，J5.5Hz).
實施例22N-(4-叔丁基苯基)-6-(3-甲基-2-吡啶基)-1-酞嗪胺鹽酸鹽將1-氯-6-(3-甲基-2-吡啶基)酞嗪(200mg，0.78mmol)和4-叔丁基苯胺(117mg，0.125mL，0.78mmol)的1，4-二噁烷溶液加熱回流2h。冷卻至室溫后，過濾收集沉淀，用1，4-二噁烷洗滌并干燥得到題述化合物(135mg)(43％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.35(9H，s)，7.48(1H，dd，J4.9 and 7.6Hz)，7.55-7.61(4H，m)，7.90(1H，dd，J0.8 and 7.8Hz)，8.47(1H，dd，J1.6 and 8.6Hz)，8.52(1H，d，J2.0Hz)，8.63(1H，dd，J1.2 and 4.7Hz)，9.09(1H，d，J 8.6)，9.32(1H，s)；MS(ES M+1)369.
類似地制備實施例23N-(4-氟苯基)-6-(3-甲基-2-吡啶基)-1-酞嗪胺1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.42(3H，s)，7.22(2H，t，J 8.8)，7.42(1H，dd，J4.7 and 7.4)，7.83(1H，d，J7.8)，7.98(2H，dd，J5.1 and 8.2)，8.19-8.22(2H，m)，8.58(1H，d，J3.9)，8.66(1H，d，J8.6)，9.20(1H，s)，9.28(1H，s).
實施例246-(2-甲氧基苯基)-N-(4-三氟甲基苯基)-1-酞嗪胺向中間體II(200mg，0.54mmol)、2-甲氧基苯基硼酸(123.8mg，0.814mmol)和[1，1′-二(二苯膦基)二茂鐵]氯化鈀(II)(0.0199g，0.027mmol)中加入碳酸鈉溶液(1mL)和1，4-二噁烷(4mL)。將反應混合物于150℃在Smith微波反應器中加熱15min，得到MS(ES M+1)396的產物。將反應混合物傾入水中并用二氯甲烷萃取。合并二氯甲烷萃取液，用硫酸鎂干燥，過濾并減壓蒸發得到油。該油經快速層析純化，以(90-＞50％)異己烷/乙酸乙酯(1∶1)梯度洗脫。合并合適組分并減壓蒸發得到固體。將該固體用乙腈重結晶，過濾收集并干燥得到題述化合物(0.095g，44％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.83(3H，s)，7.11-7.15(1H，m)，7.22(1H，d，J8.2Hz)，7.45-7.51(2H，m)，7.72(2H，d，J8.6Hz)，8.17(1H，s)，8.23(2H，d，J8.2Hz)，8.63(1H，d，J8.6)，9.26(1H，s)，9.56(1H，s)；MS(ES M+1)396.
實施例256-(2-氰基苯基)-N-(4-三氟甲基苯基)-1-酞嗪胺使用實施例24所述方法由2-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲腈和中間體II制備題述化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.69-7.75(3H，m，)，7.83(1H，d，J7.0Hz)，7.91(1H，m)，8.08(1H，dd，J0.8 and 7.8Hz)，8.24(1H，d，J8.6Hz)，8.27(1H，dd，J1.95 and 8.6Hz)，8.32(1H d，J1.2Hz)8.78(1H，d，J8.6Hz)，9.33(1H，s)，9.66(1H，s)；MS(ES M+1)391.
實施例263-(3-甲基吡啶-2-基)-N-(4-三氟甲基苯基)吡啶并[2，3-d]噠嗪-8-胺向5-溴-3-甲基吡啶-2-甲酸乙酯(1.6g，6.95mmol)和過氧化苯甲酰(84.23mg，0.347mmol)的四氯化碳(20mL)溶液中加入N-溴琥珀酰亞胺(2.47g，13.91mmol)。將反應混合物加熱回流3h。再加入等量N-溴琥珀酰亞胺和過氧化苯甲酰(85mg)，再繼續回流7h。由MS監測反應。10h后，產物為主峰。將反應混合物冷卻，經硅藻土過濾并用四氯化碳洗滌。將濾液減壓蒸發得到油2.7g。將該油(2.7g，6.9615mmol)和水合肼(2.4mL)的乙醇溶液加熱回流過夜。減壓蒸發溶劑，將殘渣溶入用2NHCl酸化的水中得到固體，將該固體過濾收集并用水洗滌，用甲苯共沸干燥。產量＝0.9g。將粗產物和磷酰氯于60℃加熱1h。減壓蒸發過量的磷酰氯得到固體3-溴-8-氯吡啶并[2，3-d]噠嗪(0.97g)。將該物質與甲苯共沸，然后用4-氨基三氟甲苯(0.64g，0.495mL，3.97mmol)的1，4-二噁烷(20ml)溶液處理，于40℃加熱1h。減壓蒸發溶劑，將殘渣在乙酸乙酯和碳酸鈉溶液之間分配。將乙酸乙酯萃取液合并，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并減壓蒸發得到油。將該油經快速層析純化，以(90-＞50％)異己烷/乙酸乙酯梯度洗脫。合并合適組分并減壓蒸發得到3-溴-N-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶并[2，3-d]噠嗪-8-胺(100mg)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.73(2H，d，J8.6Hz)，8.41(2H，d，J8.8Hz)，8.91(1H，d，J2.2Hz)，9.25(1H，s)，9.33(1H，d，J2.2Hz)，10.05(1H，s).
將該胺按實施例4反應得到題述化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.49(3H，s)，7.49(1H，dd，J4.8 and 7.7Hz)，7.76(2H，d，J8.6Hz)，7.90(1H，dd，J0.5 and 7.1Hz)，8.47(2H，d，J8.6Hz)，8.66(1H，dd，J0.5 and4.2Hz)，8.80(1H，d，J2.0Hz)，9.39(1H，s)，9.48(1H，d，J2.0Hz)，10.10(1H，s)；MS(ES M+1)382.
以下化合物按上述方法制備實施例27N-(4-乙氧羰基苯基)-6-(3-甲基-2-吡啶基)-1-酞嗪胺1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.34(3H，t，J7.1Hz)，2.43(3H，s)，4.33(2H，q，J7.1Hz)，7.42(1H，dd，J4.8 and 7.7Hz)，7.84(1H，dd，J0.7 and 7.6Hz)，7.98(2H，d，J8.8Hz)，8.17(2H，d，J8.8Hz)，8.24(1H，dd，J1.5 and 8.3Hz)，8.28(1H，s)，8.59(1H，dd，J1.1 and 4.8Hz)，8.72(1H，d，J8.8Hz)，9.32(1H，s)，9.63(1H，s).
實施例286-(3，5-二氟-2-吡啶基)-N-(4-三氟甲基苯基)-1-酞嗪胺1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.73(2H，d，J8.6Hz)，8.20-8.25(3H，m)，8.52(1H，d，J8.6Hz)，8.59(1H，s)，8.76(2H，dd，J6.7 and 2.0Hz)，9.38(1H，s)，9.64(1H，s).
實施例296-(3-氰基-2-吡啶基)-N-(4-三氟甲基苯基)-1-酞嗪胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.73-7.77(3H，m)，8.24(2H，d，J8.2Hz)，8.50(1H，dd，J 1.8 and 8.8Hz)，8.55-8.59(2H，m)，8.81(1H，d，J8.6Hz)9.06(1H，dd，J1.8 and 4.9Hz)9.38(1H，s)，9.69(1H，s).
實施例306-(3-乙氧羰基-2-吡啶基)-N-(4-三氟甲基苯基)-1-酞嗪胺1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ0.98(3H，t，J7.1Hz)，4.15(2H，q，J7.1Hz)，7.67(1H，dd，J4.9 and 7.8Hz)，7.73(2H，d，J8.8Hz)，8.16(1H，dd，J2.0 and 8.6Hz)，8.21-8.25(3H，m)，8.33(1H，dd，J1.7 and 7.8Hz)，8.69(1H，d，J8.6Hz)，8.92(1H，dd，J1.6 and 4.8Hz)，9.33(1H，s)，9.63(1H，s).
實施例316-(3-(1-氟-1-甲基乙基)-2-吡啶基)-N-(4-三氟甲基苯基)-1-酞嗪胺1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.58(3H，s)，1.62(3H，s)，7.54-7.57(1H，m)，7.73(2H，d，J8.6Hz)，8.01-8.04(3H，m)，8.23(2H，d，J8.6Hz)，8.64(2H，dd，J1.6 and4.8Hz)，9.27(1H，s)，9.60(1H，s).
實施例32N-(4-三氟甲基苯基)-2-(3-氯-2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-胺1H NMR(400MHz)，CDCl3δ7.08-7.18(1H，m)，7.38-7.43(1H，m)，7.68(2H，d，J6.3Hz)，7.92(2H，d，J6.6Hz)，8.06-8.21(1H，m)，8.70(1H，d，J3Hz)，8.78-8.88(1H，m)，8.94-9.01(1H，m).
實施例33N-(5-三氟甲基-2-吡啶基)-2-(3-三氟甲基-2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-胺將中間體XVI(56.9mg，1.96×10-4mol)溶于二噁烷(4ml)中，加入2-溴-5-三氟甲基吡啶(44mg，196μmol)、碳酸銫(90mg)、Xantphos(6.3mg)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)(4.2mg)。將反應物脫氣(鼓泡通入N2)并加熱回流。攪拌16h后，將反應物冷卻至室溫，經硅藻土過濾(用乙酸乙酯洗滌)。然后將該反應物用飽和碳酸氫鈉猝滅，用乙酸乙酯萃取三次，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。柱層析(30％乙酸乙酯/己烷)，然后甲醇研磨，得到產物(63mg，73％)。
1H NMR(400MHz)，DMSO-d6δ7.93-7.91(1H，m)，8.24(1H，dd，J8.4，2.4Hz)，8.39(1H，d，J8.4Hz)，8.42(1H，d，J8.1Hz)，8.55(1H，dd，J8.0，1.2Hz)，8.60(1H，d，J8.1Hz)，8.85(1H，s)，9.0(1H，s)，9.10(1H，dd，J4.4，0.8Hz)，9.23(1H，d，J8.8Hz).
權利要求
1.一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽 其中Ar為苯基、含1、2或3個氮原子的六元雜芳基、或含1、2、3或4個選自氧、氮和硫的雜原子且最多一個雜原子為氧或硫的五元雜芳基，Ar任選被1、2或3個獨立選自以下的基團取代鹵素、羥基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、氨基、鹵代C1-6烷基、鹵代C2-6烯基、鹵代C2-6炔基、羥基C1-6烷基、羥基C2-6烯基、羥基C2-6炔基、氰基、硝基、氨基C1-6烷基、氨基C2-6烯基、氨基C2-6炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亞磺酰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷氧羰基、鹵代C1-6烷氧基、鹵代C2-6烯氧基、鹵代C2-6炔氧基、NR4R5、CONR4R5或CO2NR4R5，其中各R4和R5獨立為氫或C1-6烷基；R1為苯基、含1、2或3個氮原子的六元雜芳基、或含1、2、3或4個選自氧、氮和硫的雜原子且最多一個雜原子為氧或硫的五元雜芳基，Ar任選被1、2或3個獨立選自以下的基團取代鹵素、羥基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、氨基、鹵代C1-6烷基、鹵代C2-6烯基、鹵代C2-6炔基、羥基C1-6烷基、羥基C2-6烯基、羥基C2-6炔基、氰基、硝基、氨基C1-6烷基、氨基C2-6烯基、氨基C2-6炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亞磺酰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷氧羰基、鹵代C1-6烷氧基、鹵代C2-6烯氧基、鹵代C2-6炔氧基、NR4R5、CONR4R5或CO2NR4R5，其中R4和R5定義同上；R2為氫、鹵素、羥基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、NR6R7，其中R6和R7獨立為氫、C1-6烷基或C1-6羥烷基，或R6和R7與它們所連接的氮原子一起形成任選含氧環原子的4、5或6-元穩定雜環；R3為氫或C1-6烷基；各X、Y和Z為N或CR8，其中R8為氫、鹵素或C1-6烷基。
2.權利要求1的化合物，其中Z為N，且X和Y為CH。
3.權利要求1或2的化合物，其中R1為對位取代的苯基或吡啶基。
4.權利要求1、2或3的化合物，其中Ar為在Ar與該分子其余部分的連接位點相鄰的環位置被單取代的吡啶基。
5.前述權利要求中任一項的化合物，其中R2為氫、二甲氨基或嗎啉代。
6.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物為1)N-(4-三氟甲基苯基)-6-(3-三氟甲基-2-吡啶基)-1-酞嗪胺；2)6-(3-氟-2-吡啶基)-N-(4-三氟甲基苯基)-1-酞嗪胺；3)N-(4-(叔丁基苯基)-6-(3-三氟甲基-2-吡啶基)-1-酞嗪胺；4)6-(3-甲基-2-吡啶基)-N-(4-(三氟甲基苯基)-1-酞嗪胺；5)6-(3-甲基-2-吡啶基)-N-(4-三氟甲氧基苯基)-1-酞嗪胺；6)6-(2-吡啶基)-N-(4-三氟甲基苯基)-1-酞嗪胺；7)N-(4-三氟甲基苯基)-2-(3-三氟甲基-2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-胺；8)6-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-N-(4-三氟甲基苯基)-1-酞嗪胺；9)4-甲氧基-6-(3-甲基-2-吡啶基)-N-(4-三氟甲基苯基)-1-酞嗪胺；10)7-(3-甲基-2-吡啶基)-N-(4-三氟甲基苯基)吡啶并[3，4-d]噠嗪-4-胺；11)4-二甲基氨基-6-(3-甲基吡啶-2-基)-N-(4-三氟甲基苯基)-1-酞嗪胺；12)6-(3-甲基吡啶-2-基)-4-(嗎啉-4-基)-N-(4-三氟甲基苯基)-1-酞嗪胺；13)6-(3-甲氧基-2-吡啶基)-N-(4-三氟甲基苯基)-1-酞嗪胺；14)2-{2-[1-(4-三氟甲基苯基氨基)酞嗪-6-基]吡啶-3-基}丙-2-醇；15)N-(4-三氟甲基苯基)-6-(5-三氟甲基-2-吡啶基)-1-酞嗪胺；16)N-(4-三氟甲基苯基)-6-(6-三氟甲基-2-吡啶基)-1-酞嗪胺；17)N-(4-三氟甲基苯基)-6-(4-三氟甲基-2-吡啶基)-1-酞嗪胺；18)6-(4-甲基-3-噠嗪基)-N-(4-三氟甲基苯基)-1-酞嗪胺；19)6-(5-甲基-4-嘧啶基)-N-(4-三氟甲基苯基)-1-酞嗪胺；20)6-(3-甲基-2-吡嗪基)-N-(4-三氟甲基苯基)-1-酞嗪胺；21)N-(4-三氟甲基苯基)-6-(4-三氟甲基-3-噠嗪基)-1-酞嗪胺；22)N-(4-叔丁基苯基)-6-(3-甲基-2-吡啶基)-1-酞嗪胺鹽酸鹽；23)N-(4-氟苯基)-6-(3-甲基-2-吡啶基)-1-酞嗪胺；24)6-(2-甲氧基苯基)-N-(4-三氟甲基苯基)-1-酞嗪胺；25)6-(2-氰基苯基)-N-(4-三氟甲基苯基)-1-酞嗪胺；26)3-(3-甲基吡啶-2-基)-N-(4-三氟甲基苯基)吡啶并[2，3-d]噠嗪-8-胺；27)N-(4-乙氧羰基苯基)-6-(3-甲基-2-吡啶基)-1-酞嗪胺；28)6-(3，5-二氟-2-吡啶基)-N-(4-三氟甲基苯基)-1-酞嗪胺；29)6-(3-氰基-2-吡啶基)-N-(4-三氟甲基苯基)-1-酞嗪胺；30)6-(3-乙氧羰基-2-吡啶基)-N-(4-三氟甲基苯基)-1-酞嗪胺；31)6-(3-(1-氟-1-甲基乙基)-2-吡啶基)-N-(4-三氟甲基苯基)-1-酞嗪胺；32)N-(4-三氟甲基苯基)-2-(3-氯-2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-胺；和33)N-(5-三氟甲基-2-吡啶基)-2-(3-三氟甲基-2-吡啶基)吡啶并[2，3-d]噠嗪-5-胺。
7.一種藥用組合物，所述組合物包含權利要求1-6中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的賦形劑。
8.權利要求1-6中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物或其藥學上可接受的鹽用于治療人或動物身體的治療方法中。
9.權利要求1-6中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療或預防疼痛和/或炎癥的藥物中的用途。
10.一種在患有疼痛和/或炎癥或有疼痛和/或炎癥傾向的患者中治療或預防疼痛和/或炎癥的方法，所述方法包括給予該患者治療有效量的權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽。
全文摘要
本發明提供為VR－1拮抗劑的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽其中Ar和R
文檔編號A61K31/502GK1816541SQ200480019181
公開日2006年8月9日 申請日期2004年5月4日 優先權日2003年5月9日
發明者P·布盧爾頓, F·伯坎普, S·R·弗萊徹爾, B·A·瓊斯, E·G·麥基弗 申請人:默克·夏普-道姆公司