包括羅格列酮和另一種抗糖尿病藥的新組合物的制作方法

專利名稱：包括羅格列酮和另一種抗糖尿病藥的新組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及含5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(以下稱為“化合物A”)或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物以及另一種(another)的抗糖尿病藥的口服劑型，制備這種劑型的方法以及這種劑型在藥物(medicine)中的用途。
使用包衣來控制活性劑的釋放速率已經得到了相當大的關注，并且為此已經開發了許多不同的裝置。例如，國際專利申請公開號WO 01/05430描述了一種藥物釋放裝置，其能夠釋放表現出pH依賴性溶解性的藥物物質，具體而言在低pH水平(小于pH2)下比在接近中性水平(大于約pH5)下更可溶的化合物。這些釋放裝置的特征在于存在一種在使用環境的流體中不滲透和不溶解的包衣。
國際專利申請公開號WO 95/30422描述了一系列阿奇霉素的控釋劑型。具體而言說明了通過使用pH依賴性包衣，降低胃腸道上部(例如胃)對高濃度阿齊霉素的接觸。這些劑型的特征不是開口，其中藥物可通過該開口釋放。
美國專利號6,099,859描述了用于遞送抗高血糖藥物的控釋片劑，其包括含有在滲透壓方面活性的藥物的芯和半透膜，其中所述的半透薄膜允許水和生物流體滲透通過但是不能滲透通過藥物物質。所述的半透薄膜含有至少一個釋放該抗高血糖藥的通道。
美國專利號5,543,155描述了擴散-滲透控制藥物釋放的藥物組合物，其包括含羥丙基甲基纖維素的一層或兩層片芯，所述芯具有包括甲基丙烯酸銨共聚物的薄膜包衣。
美國專利號5,004,614討論了利用包衣來控制活性劑釋放速率的其它裝置。該專利描述了具有基本上對環境流體不滲透的外層包衣的片芯。所述的外層包衣可以由在環境液體中不溶解的或溶解的材料制備。如果使用可溶材料的話，該包衣足夠厚，在經歷活性劑控釋所需持續時間之前，所述芯不暴露于環境流體中。通過該不可滲透的外層包衣，形成一個或多個開口，這為環境流體提供了到達片芯的通道。因此，當攝入包衣片劑時，胃-腸液可以進入所述的開口并接觸或滲透該芯以釋放所述的活性劑。結果是所述的活性劑以控制方式僅從所述的開口處釋放。優選的幾何形狀是在包衣片劑的頂面和底面上存在圓孔。所述的開口的面積是包衣片劑表面積的大約10～60％。現已發現，藥物釋放速率直接與開口的直徑以及基質芯和活性劑的溶解度有關，有可能使各種藥物釋放曲線為零級或一級釋放。
US 5,004,614的基本上不滲透的包衣不適合所有的活性劑的控制釋放，尤其是藥學活性的弱堿或其藥學上可接受的鹽和溶劑合物。這些活性劑表現出顯著的pH依賴性溶解度，即在與胃中發現的區域相關的大約在pH2時，它們的溶解度相比于在小腸的一般中性條件大約pH7時，更易溶解。
國際專利申請公開號WO 03/068195公開了包含可侵蝕芯的口服劑型，該芯含有藥學活性的弱堿或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，例如化合物A，該芯具有一個或多個通向該芯的開口的包衣，并且所述的包衣在預定的pH值條件下是可侵蝕的。基于對于包衣來說以pH依賴方式可侵蝕或可溶解也是有益的這樣的發現，當期望活性化合物的釋放發生在多于一種pH環境中時，這對于藥學活性的弱堿或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，例如化合物A的給藥提供了有益的方法。
我們現已發現，國際專利申請號WO 03/068195中描述的口服劑型可以有益地被用作遞送多個活性劑的平臺，例如，化合物A或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物以及另一種的抗糖尿病藥。為此，所述口服劑型提供一種有益的方法以遞送其它的抗糖尿病藥，其中所述的抗糖尿病藥具有窄吸收窗(absorption window)。
歐洲專利申請公開號0 306 228 A1涉及具有抗高血糖活性和降血脂(hypolipidaemic)活性的某些噻唑烷二酮衍生物。在EP 0 306 228 A1中公開的一種具體噻唑烷二酮是化合物A。國際專利申請公開號WO 94/05659披露了化合物A的某些鹽包括實施例1中的馬來酸鹽。化合物A或其藥學上可接受的鹽或其藥學上可接受的溶劑合物可以使用已知方法制備，例如在EP 0306 228和WO 94/05659中公開的那些。EP 0 306 228和WO 94/05659的內容作為參考在此引入。
化合物A是一種藥學上可接受的弱堿。
化合物A和其藥學上可接受的鹽或溶劑合物具有有用的藥學性質。具體地，化合物A或其鹽或溶劑合物表明對于治療和/或預防以下疾病是有用的糖尿病、與糖尿病有關的病癥以及糖尿病的一些并發癥；代謝性綜合癥、葡萄糖耐量降低和空腹葡萄糖降低(impaired fasting glucose)。
國際專利申請公開號WO 01/35941描述了一些固定劑量的組合物，其包含噻唑烷二酮如化合物A或其藥學上可接受的衍生物以及另一種的抗糖尿病藥如鹽酸二甲雙胍。
歐洲專利號0 861 666描述了包含胰島素敏化劑如匹格列酮或化合物A以及二甲雙胍的藥物組合物。
國際專利申請公開號WO 00/28989描述了多種改進釋放(modifiedrelease)藥物組合物，其包含化合物A或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物以及另一種的抗糖尿病藥。
美國專利申請公開號US 2003/0187074描述了包含雙胍如鹽酸二甲雙胍的口服遞送體系，其提供部依賴于環境pH的雙胍的控釋。
美國專利號6,475,521和6,660,300描述了具有高水溶解性的藥物如鹽酸二甲雙胍的控釋遞送體系。
化合物A和其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，具體是馬來酸鹽，已知表現出顯著的pH依賴性溶解度，即它們在胃的酸性條件(約pH值2)中比在腸下部(lower intestine)接近中性條件(約pH值7)中更可溶。
一些抗糖尿病藥，如二甲雙胍，已知具有狹窄的吸收窗。因此，優選這些藥劑基本上僅在特定的藥理學環境中如胃中遞送。
因此，本發明的一個目的是提供一種口服劑型，其補償化合物A或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物的pH依賴性溶解度，并且其補償一些其它抗糖尿病藥如二甲雙胍的狹窄吸收窗，通過提供其它抗糖尿病藥基本上僅在特定的藥理學環境如胃中的遞送。表明這樣一種劑型對長期的血糖控制具有有利的作用。這樣一種劑型也被認為適合于每天給藥一次。
因此，在最寬的方面，本發明提供一種包含可侵蝕芯的口服劑型，該芯包含化合物A或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物以及另一種的抗糖尿病藥，該芯具有一個或多個開口的包衣，其特征在于該包衣在預定的pH值條件下是可侵蝕的。
本發明還提供口服劑型，包含，(i)可侵蝕的芯，該芯包含化合物A或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物以及另一種的抗糖尿病藥；以及
(ii)包圍所述芯的可侵蝕包衣，該包衣包含一個或多個開口，所述開口基本上完全穿過所述包衣但不完全穿透所述芯并且將使用環境與所述芯相通；其中在預定的pH條件下，來自可侵蝕芯的化合物A或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物以及其它抗糖尿病藥的釋放基本上通過所述開口以及通過所述可侵蝕包衣的侵蝕發生。
合適地，所述的劑型是片劑。
上述所指的可溶蝕的芯包括以下狀態當與相關環境流體接觸時，所述芯部分地或整個地崩解，或溶解，或變得多孔，以使該流體與活性劑接觸。合適地，所述的芯部分崩解。合適地，所述的芯完全崩解。合適地，所述的芯溶解。合適地，所述的芯變為多孔的。
雖然本發明規定包衣的侵蝕是pH依賴性的，但是所述芯可以以非pH依賴性方式通過侵蝕釋放化合物A或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物以及其它抗糖尿病藥。然而，為了適應特殊的要求，該芯可能是允許的pH依賴性侵蝕或崩解以從基質中釋放化合物A或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物以及其它抗糖尿病藥的材料。
在一種實施方案中，所述芯配制成在胃和腸中基本上以相同程度被侵蝕。
可侵蝕芯可以配制成提供至少一種化合物A或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物以及其它抗糖尿病藥的立即或改進釋放(modified release)。合適地，該芯可以配制成提供化合物A或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物以及其它抗糖尿病藥的立即釋放。在可供選擇的方案中，該芯可以配制成提供化合物A或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物以及其它抗糖尿病藥的改進釋放。
用于該芯的合適材料包括可侵蝕的聚甲基丙烯酸甲酯樹脂如EudragitTM系列，例如EudragitTML30D，蔗糖如乳糖和麥芽糖，以及纖維素酯如甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)和羥丙基纖維素，硬脂酸鎂，羥基乙酸淀粉鈉(sodium starch glycolate)和聚維酮(聚乙烯吡咯烷酮)。合適地，所述芯主要是微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、乳糖和聚維酮。更合適地，所述芯基本上由羥丙基甲基纖維素、乳糖、微晶纖維素、羥基乙酸淀粉鈉、聚維酮和硬脂酸鎂組成。
上述所指的可溶蝕的芯包括以下狀態當與相關環境流體接觸時，所述芯部分地或整個地崩解，或溶解，或變得多孔，以使該流體與活性劑接觸。合適地，所述的包衣部分崩解。合適地，所述的包衣完全崩解。合適地，所述的包衣溶解。合適地，所述的包衣變為多孔的。優選地，所述的可侵蝕包衣是腸溶包衣，即它溶解時具有預定的pH閾值。優選地，所述包衣在pH大于4.5時侵蝕。更優選地，所述包衣在4.5～8的pH范圍內侵蝕。最優選，所述包衣在5～7的pH范圍內侵蝕。優選地，所述的腸溶包衣是不滲透的。
現已發現，使用在胃環境出口處(exiting)迅速侵蝕的包衣是特別有利的，其中其它的抗糖尿病藥，如二甲雙胍，具有狹窄的吸收窗。在這些情況中，任何在胃中沒有釋放的活性劑在入口處(entry)迅速遞送到小腸中，由此降低與胃腸道下部遞送相關的吸收造成的任何損失。
在本發明中適合作為pH依賴性可侵蝕包衣材料使用的材料和它們的混合物(blend)包括各種聚甲基丙烯酸酯聚合物、共處理(co-processed)的聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯(polyvinylacetate phthalate)、醋酸纖維素偏苯三酸酯、醋酸纖維素酞酸酯、蟲膠、羥丙基甲基纖維素酞酸酯聚合物及它們的共聚物。適合地，包衣材料選自以下材料醋酸纖維素偏苯三酸酯(CAT)、聚醋酸乙烯酞酸酯、羥丙基甲基纖維素酞酸酯50、羥丙基甲基纖維素酞酸酯55(hydroxpropylnethylcellulose phthalate 55)、Acryl-ezeTM、AquatericTM、醋酸纖維素酞酸酯、EudragitTML30D、EudragitTML、EudragitTMS和蟲膠。最優選地，包衣材料是EudragitTML30D。
必要時，所述的可侵蝕包衣可以通過加入增塑劑或抗粘劑進行改性。為此，合適的材料包括蠟狀材料如甘油酯，如單硬脂酸甘油酯。
當圓形時，在包衣中生成的典型開口直徑在0.5mm～8mm的范圍內，例如1、2、3、4、5或6mm的直徑，根據片劑的總尺寸以及所需的釋放速率。所述的開口可以具有任何常規的幾何形狀，但是通常優選圓形，例如基本上圓形的或橢圓形的。還可以形成更精細的形狀，例如text characters或圖案，條件是個體劑型釋放速率能夠均勻。非圓形開口的典型尺寸在面積上與上述圓形開口的尺寸相當，因此在約0.19～約50.3mm2的范圍內。
對于本發明，術語“開口”與洞、孔隙(aperture)、孔(orifice)、通路、出口等同義。
所述開口可以由US 5,004,614中公開的方法形成。典型地，開口可以通過鉆孔，例如使用機械鉆頭或激光束，或通過除去切斷面的打孔機生成。該開口可以通過默認除去小部分暴露芯而形成。還可能特意在孔隙下面制備一個腔作為釋放速率控制裝置，該腔比平整表面暴露芯的更大初始表面積。合適地，開口貫穿整個可侵蝕包衣，這樣當該裝置處于所需的使用環境中時，該芯能立即暴露于環境流體中。
也可以通過形成含有致孔劑(pore-forming agents)的包衣而在該劑型給藥時在原位形成開口，致孔劑是在胃中溶解從而在包衣上形成孔的材料。因此，本發明還提供口服劑型，包含，(i)可侵蝕的芯，所述芯包含化合物A或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物以及另一種抗糖尿病藥；以及(ii)圍繞所述芯的可侵蝕包衣，所述包衣包含一種在pH值1-3的范圍內可侵蝕的造孔劑，以便形成一個或多個開口一個或多個開口，所述開口基本上完全穿過所述包衣但不完全穿透所述芯并且將使用環境與所述芯相通；其中在預定的pH條件下，來自可侵蝕劑型的化合物A或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物以及其它抗糖尿病藥穿過所述開口以及穿過所述可侵蝕包衣的侵蝕進行釋放。
在US 5,004,614中，開口優選占片劑總表面積(即雙凸面片劑的上下表面)的約10-60％。在本發明中，開口可占總表面積的0.25-70％，例如10-70％。
或者，通過參考相對于包衣片劑總表面積的開口面積來表征開口的速率控制作用。此外，尤其是在芯通過開口邊緣的底切(undercutting)來侵蝕的情況下，速率控制作用可能是與開口的總圓周相關。
出乎意外的發現是兩個開口的情況，例如在雙凸面片劑的每個主表面上各一個開口，以稍大于相同總面積的一個開口的速率從芯中釋放活性劑。還表明，兩個開口釋放速率的差異性小于相應的單一開口釋放速率的差異性。因此，在本發明的一種實施方案中，芯的包衣具有兩個或多個開口。更優選地，圍繞芯的可侵蝕包衣具有兩個開口，所述開口基本上完全穿過所述包衣但基本上不穿透所述芯并且將使用環境與所述芯相通。
當提供了多于一個開口時，所述的開口可以位于口服劑型的相同表面，或位于不同的表面上。合適地，該口服劑型具有兩個開口，每個對立表面上各一個開口。合適地，該口服劑型是具有兩個對立主表面的片劑，每個表面具有一個穿過包衣的開口。
作為對芯材料的保護，為阻止在給藥前通過開口污染，在形成開口后，給芯或劑型提供常規密封包衣可能是理想的。密封包衣可以是可侵蝕包衣的子包衣(sub-coat)或外包衣(over-coat)。
如果所述的口服劑型包含已知具有窄吸收窗的抗糖尿病藥，例如二甲雙胍，那么該劑型優選這樣配制，以便基本上僅僅在特定的藥理學環境如胃中遞送該抗糖尿病藥。如果需要基本上僅僅在胃中遞送其它抗糖尿病藥，那么所述的口服劑型合適地這樣進行配制，以便在胃環境中長期停留。例如，通過增加劑型的尺寸和/或劑型與食物一同給藥，可以增加胃停留時間。
根據本發明的另一方面，本發明提供制備本發明口服劑型的方法，其中該方法包括(a)制備可侵蝕的片芯，該芯包含化合物A或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物以及另一種的抗糖尿病藥；(b)用pH依賴性可侵蝕材料對該芯包衣；以及(c)在包衣中形成一個或多個開口。
根據本發明的另一方面，本發明提供制備本發明口服劑型的方法，其中該方法包括(a)制備可侵蝕的片芯，該芯包含化合物A或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物以及另一種的抗糖尿病藥；(b)用pH依賴性可侵蝕材料對該芯包衣；以及(c)在包衣中形成一個或多個開口，所述開口基本上完全穿過所述包衣但基本上不穿透所述芯并且將使用環境與所述芯相通。
所述芯通過將適合的組分壓縮以形成緊密塊進行制備，其包含劑型的芯(文中也指“片芯”)。片芯可以使用常規片劑賦形劑和制劑壓縮法進行制備。因此，所述芯典型地包含活性劑以及賦予滿意的的加工和壓縮特性的賦形劑例如稀釋劑、粘合劑和潤滑劑。可以成為芯裝置的一部分的其它賦形劑包括崩解劑、調味劑、著色劑、改進釋放劑和/或增溶劑如表面活性劑、pH調節劑和復合載體(complexation vehicles)。典型地，在壓縮成固體芯之前，將活性劑和賦形劑充分混合。裝置的芯可以通過濕法制粒、干法制粒或直接壓縮法制備。該芯可以根據任何所需的預選形狀進行制備，例如雙凸狀、半球狀、接近半球狀、圓形、卵形、大致橢圓體、長方形、大致圓柱形或多面體形，例如三棱形。術語“接近半球狀”是指按照US 5,004,614中描述的方式來解釋。合適地，將該芯配制成雙凸形，例如具有兩個圓頂的相對表面。此外，該芯可以制備成多層(例如雙層或三層)形式。例如，可將該芯可以配制成雙層，其中一層包含化合物A或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，另一層包含另一種的抗糖尿病藥。
芯可以用適合的pH依賴性可侵蝕材料以任何藥學上可接受的包衣方法進行包衣。實例包括US 5,004,614中公開的包衣方法以及薄膜包衣、糖衣、噴霧包衣、浸漬包衣、從壓包衣(compression coating)、靜電包衣。典型的方法包括在旋轉鍋中或在流化床包衣機中將包衣噴霧到片芯上，直到達到所需的包衣厚度。適合地，包衣被提供在片劑表面積周圍加大約4～8mg/cm2或5～7mg/cm2干聚合物。典型地，這導致重量上增加(相對于芯)3～10％或5～10％重量。合適地，所述包衣具有在0.05-0.5mm范圍內的厚度。
如文中所用的，術語“改進釋放”是指通過選擇制劑(formulation)而被設計成產生期望的藥動學曲線的組合物。改進釋放也包括與非-改進釋放組合物組合的改進釋放組合物。例如，術語“改進釋放”應該包括單獨或任何組合的延遲、脈沖和緩釋。
一方面，該改進釋放組合物使化合物A或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物以及另一種的抗糖尿病藥的至少一種延遲釋放。延遲釋放通過使用胃抵抗性制劑比如腸溶制劑容易地得到。這樣的腸溶制劑可以包括多-顆粒，比如用胃抵抗性聚合物包衣的多顆粒。適合的胃抵抗性聚合物包括衍生于甲基丙烯酸酯的聚合物、醋酸纖維素酞酸酯、聚醋酸乙烯酯酞酸酯和羥丙基甲基纖維素酞酸酯。這樣的聚合物的實例包括EudragitL100-55TM(聚(甲基丙烯酸、丙烯酸乙酯)1∶1)，例如EudragitL30D-55TM或Eudragit FS30DTM、AquatericTM(醋酸纖維素酞酸酯)、SuretericTM(聚醋酸乙烯酯酞酸酯)、HPMCP-HP-55STM(羥丙基甲基纖維素酞酸酯)。
多顆粒包括包衣的藥物-包衣的non-pareil基質，比如乳糖球，或含有藥物的non-pareil基質，比如含有藥物的乳糖球。根據需要，這樣的多顆粒用適當的腸溶材料(enteric formulation)例如聚甲基丙烯酸酯聚合物包衣。適合的聚甲基丙烯酸酯聚合物的實例是EudragitL100-55TM(聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)1；1)，例如EudragitL30D-55TM或Eudragit FS 30DTM。
在另一方面中，所述的改進釋放組合物提供化合物A或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物以及另一種的抗糖尿病藥中的至少一種的緩釋，例如提供活性劑的釋放持續多達26小時；合適地在4～24小時的范圍內；優選在12～24小時的范圍內。
通過使用緩釋基質，通常在片劑形式中，例如崩解、非崩解或侵蝕基質，典型地提供緩釋。
通過使用非崩解基質片劑制劑，合適地獲得緩釋。適合的非崩解基質片劑制劑可以通過引入甲基丙烯酸酯、醋酸纖維素、卡波姆和羥丙基甲基纖維素酞酸酯到片劑中來提供。適合的材料的實例包括Eudragit RSTM(聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、三甲基氯化銨甲基丙烯酸乙酯(trimethylammonioethylmethacrylate chloride))1∶2∶0.1)、Eudragit RLTM(聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、三甲基氯化銨甲基丙烯酸乙酯)1∶2∶0.2)，Carbopol 971 PTM(卡波姆)，HPMCP-HP-55STM(羥丙基甲基纖維素酞酸酯)。
緩釋還通過使用崩解基質片劑制劑來得到，例如通過引入甲基丙烯酸酯、甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素到片劑中。適合的材料的實例包括Eudragit LTM(聚(甲基丙烯酸、丙烯酸乙酯)1∶1)和MethocelK4MTM(羥丙基甲基纖維素)。緩釋也能夠通過使用用半透膜包衣的多顆粒來達到。該多顆粒包括包衣的藥物-包衣的non-pareil基質，比如乳糖球，或含有藥物的基質，比如含有藥物的乳糖/AvicelTM(微晶纖維素)球。根據需要，這樣的顆粒用適當的半透膜比如乙基纖維素聚合物包衣。
在另一方面中，所述的改進釋放組合物提供化合物A或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物以及另一種的抗糖尿病藥中的至少一種的脈沖釋放，例如每24小時提供至多4次，例如2次的活性劑脈沖。
立即釋放組合物的適合材料包括多糖如乳糖和麥芽糖，以及纖維素如微晶纖維素。最合適地，所述的立即釋放組合物主要是微晶纖維素。更合適地，所述的立即釋放組合物基本上由乳糖、微晶纖維素和硬脂酸鎂組成。
如上所述，本發明的口服劑型被認為是適合于每天給藥一次，在使用期間，本發明的口服劑型提供長期(extended period of time)的治療作用，例如每單位劑量提供至多24小時，例如，至多12、14、16、18、20和24小時的治療作用。
根據本發明，當使用時，化合物A或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物的適合劑量可多達12mg，例如，1～12mg。因此，適合的劑型包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12mg的化合物A或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
具體的劑型包含2～4mg的化合物A或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
具體的劑型包含4～8mg的化合物A或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
具體的劑型包含8～12mg的化合物A或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
一種劑型包含2mg的化合物A或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
優選的劑型包含4mg的化合物A或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
優選的劑型包含8mg的化合物A或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
根據本發明，適合的其它抗糖尿病藥包括麥α-糖甙酶抑制劑、雙胍類和胰島素促泌劑。
適合的α-糖甙酶抑制劑是阿卡波糖。其它適合的α-糖甙酶抑制劑是乙格列酯和米格列醇。其它適合的α-糖甙酶抑制劑是伏格列波糖。
適合的雙胍類包括二甲雙胍、丁福明或苯乙雙胍，尤其是二甲雙胍。二甲雙胍的優選藥學上可接受的鹽是鹽酸鹽。
適合的胰島素促泌劑包括磺酰脲類。
適合的磺酰脲類包括格列本脲、格列吡嗪、格列齊特、格列美脲、妥拉磺脲和甲苯磺丁脲。其它的磺酰脲類包括醋酸己脲、氨磺丁脲、氯磺丙脲、格列波脲、格列喹酮、格列生脲、格列索脲、格列派特、格列吡脲和glycylamide。所述的磺酰脲還包括格列太特。
其它適合的胰島素促泌劑包括瑞格列奈。其它胰島素促分泌劑是那格列奈。
其它抗糖尿病藥(如α-糖甙酶抑制劑、雙胍或胰島素促分泌劑)的適合劑量，優選單位劑量，包括在參考文獻例如英國和美國藥典、Remington′sPharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.)、Martindale The ExtraPharmacopoeia(London，The Pharmaceutical Press)(例如參見第31版第341頁以及在此引用的頁數)或上述出版物中所述或所指的這些化合物的已知允許劑量。
對于α-糖甙酶抑制劑，阿卡波糖的適合量在25～600mg的范圍之內，包括50～600mg，例如100mg或200mg。
對于雙胍類，二甲雙胍的適合劑量在100～3000mg之間，例如250mg、500mg、850mg或1000mg，尤其是500mg和1000mg。
對于胰島素促分泌劑，格列本脲的適合量在2.5～20mg的范圍之內，例如10mg或20mg；格列吡嗪的適合量在2.5～40mg的范圍之內；格列齊特的適合量在40～320mg的范圍之內；妥拉磺脲的適合量在100～1000mg的范圍之內；甲苯磺丁脲的適合量在1000～3000mg的范圍之內；氯磺丙脲的適合量在100～500mg的范圍之內；以及格列喹酮的適合量在15～180mg的范圍之內。格列美脲的適合量是1～6mg以及格列戊脲的適合量是2.5～20mg。
瑞格列奈的適合量在0.5mg～20mg的范圍之內，例如16mg。此外，那格列奈的適合量是90～360mg，例如270mg。
如果所述劑型包含化合物A或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物以及二甲雙胍，特別優選的固定劑量是2mg化合物A和500mg二甲雙胍；4mg化合物A和500mg二甲雙胍；2mg化合物A和1000mg二甲雙胍；4mg化合物A和1000mg二甲雙胍；以及8mg化合物A和1000mg二甲雙胍。
通過調節上述變量以及暴露芯的表面積，可以在不同的環境條件中調節釋放速率，以便在不同的身體環境下獲得可比較的釋放速率，由此給予患者更恒定的劑量。
優選地，本發明口服劑型的溶出速率通過例如可侵蝕包衣和開口直徑的常規調節而被設計成在給藥時使釋放速率在該劑型經歷的不同pH環境中基本上相似。溶出速率可以通過在適當pH溶液中的體外試驗來評價。例如，當比較在胃中和腸中的溶出時，試驗可以在最初pH1.5，在2小時或4小時后轉變到pH6.8來進行，這個時間是理論上的病人分別在空腹和進食條件下假設在排空到腸中之前在胃中滯留的時間。實驗可以這樣進行，最初在pH4.0，以便模擬進食胃環境，5小時后，轉變到pH6.8。
如上提到的，化合物A或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物當以本發明的口服劑型給藥時，表明對于治療和/或預防以下疾病是有用的糖尿病、糖尿病相關的疾病和其某些并發癥；代謝性綜合癥、葡萄糖耐量降低和空腹葡萄糖降低(impaired fasting glucose)(此后稱作“本發明中的疾病”)。適合地，化合物A或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物當以本發明的口服劑型給藥時，表明對于治療和/或預防糖尿病、糖尿病相關的疾病和其某些并發癥是有用的。適合地，化合物A或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物當以本發明的口服劑型給藥時，表明對于治療和/或預防代謝綜合癥是有用的。適合地，化合物A或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物表明對于治療和/或預防葡萄糖耐量降低是有用的。適合地，化合物A或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物當以本發明的口服劑型給藥時，表明對于治療和/或預防空腹葡萄糖降低是有用的。
在優選實施方案中，本發明提供一種治療和/或預防本發明中的疾病的方法，其方法包括將包括化合物A或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物以及另一種抗糖尿病藥的本發明的口服劑型給藥于需要的人或非人哺乳動物。
在另外的優選實施方案中，本發明提供包括化合物A或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物以及另一種抗糖尿病藥的本發明口服劑型用于治療和/或預防本發明中的疾病中。
其它抗糖尿病藥的適合的藥學上可接受的形式取決于所使用的具體藥劑，但是包括所選具體藥劑的已知的藥學上可接受的形式。這些衍生物可以在標準參考文獻如英國和美國藥典、Remington′s PharmaceuticalSciences(Mack Publishing Co.)、The Extra Pharmacopoeia(London，ThePharmaceutical Press)(例如參見第31版第341頁以及其中所引用的頁)和上述出版物中找到或涉及到。例如，二甲雙胍的一種具體形式是鹽酸二甲雙胍，瑞格列奈的一種具體形式是苯甲酸鹽形式，以及甲苯磺丁脲的一種具體形式是鈉鹽形式。
如文中所用，術語“藥學上可接受的”包括用于人和獸醫的化合物、組合物以及組分。例如術語“藥學上可接受的鹽”包括獸醫上可接受的鹽。特別地，化合物A的適合的藥學上可接受的鹽的形式包括在歐洲專利號0 306228和國際專利申請公開號WO 94/05659中描述的那些。化合物A的特別優選的鹽是馬來酸鹽。化合物A的優選的藥學上可接受的溶劑合物形式是水合物。
文中所用的術語“Cmax”應該是指平均最大血漿水平濃度。
文中所用的術語“AUC”應該意指穩態下給藥間隔的血漿濃度對時間曲線下的平均面積。
在上述治療中，沒有表明有不利的毒理學作用。
在本說明書中引用的所有出版物，包括但不局限于專利和專利申請，在此作為參考引入，如每個單獨的出版物具體地分別地表明以作為參考在此引入，如完全闡述以作為參考在此引入。
在下面實施例中，片芯通過常規方法制備，將活性組分與賦形劑混合在一起并且壓縮以制備所述的片芯。這些實施例目的是用于說明，而不是對本發明構成限制，化合物A和二甲雙胍的組合僅僅是作為適合本發明使用的一個例子。
實施例1芯由下列配方形成％w/w立即釋放層化合物A(為馬來酸鹽) 0.5化合物B(為鹽酸鹽) 85.2乳糖一水合物1.9微晶纖維素 5.6硬脂酸鎂0.5羥丙甲纖維素(HPMC) 3.6羥基乙酸淀粉鈉 0.2聚維酮 2.6通過壓縮以形成19.0mm×9.2mm，1174mg的橢圓形片劑。
該片芯用基于HPMC的子包衣(sub-coat)以及在pH5.5可溶的聚甲基丙烯酸酯樹脂(polymethacrylate resin)包衣成總重量1246.5mg。
在包衣片芯的兩個主要表面的每個表面包衣上鉆有穿過包衣的直徑3.0mm的開口來暴露片芯的表面。
實施例2芯由下列配方形成％w/w立即釋放層化合物A(為馬來酸鹽) 0.5化合物B(為鹽酸鹽) 85.2乳糖一水合物1.9微晶纖維素 5.6硬脂酸鎂0.5
羥丙甲纖維素(HPMC)3.6羥基乙酸淀粉鈉0.2聚維酮2.6通過壓縮以形成19.0mm×9.2mm，1174mg的橢圓形片劑。
該片芯用基于HPMC的子包衣以及在pH5.5可溶的聚甲基丙烯酸酯樹脂包衣成總重量1246.5mg。
在包衣片芯的兩個主要表面的每個表面包衣上鉆有穿過包衣的直徑4.0mm的開口來暴露片芯的表面。實施例1和2的劑型的溶出曲線，化合物A和二甲雙胍(′化合物B′)分別表示在附圖的

圖1和2中。起初在pH4.0下進行溶出試驗，5小時后轉到pH6.8。
與AVANDAMETTM的商品化制劑(馬來酸羅格列酮2mg/鹽酸二甲雙胍500mg，每日給藥兩次)，以及Glucophage XR(鹽酸二甲雙胍2×500mg)和AVANDIATM(馬來酸羅格列酮4mg)的組合給藥相比，AVANDAMETTM(馬來酸羅格列酮4mg/二甲雙胍HCl 1000mg)的六個緩釋制劑的藥物動力學的評價研究。
主要目的為了將AVANDAMETTM(馬來酸羅格列酮4mg/鹽酸二甲雙胍1000mg)的六個緩釋制劑的單次劑量藥物動力學與AVANDAMETTM的商品化制劑(馬來酸羅格列酮2mg/鹽酸二甲雙胍500mg，每日給藥兩次)的進行比較。
為了將AVANDAMETTM(馬來酸羅格列酮4mg/鹽酸二甲雙胍1000mg)的六個緩釋制劑的單次劑量藥物動力學與Glucophage XR(鹽酸二甲雙胍2×500mg)和AVANDIATM(馬來酸羅格列酮4mg)的組合給藥的進行比較。
次要目的為了評價AVANDAMETTM(馬來酸羅格列酮4mg/鹽酸二甲雙胍1000mg)的六個緩釋制劑的每一個的單一口服劑量；AVANDAMETTM的當前銷售制劑(馬來酸羅格列酮2mg/二甲雙胍500mg，每天給藥兩次)；以及GlucophageXR(鹽酸二甲雙胍2×500mg)和AVANDIATM(馬來酸羅格列酮4mg)組合給藥的商品化片劑的安全性和耐受性。
為了將AVANDAMETTM(馬來酸羅格列酮2mg/鹽酸二甲雙胍500mg，每日給藥兩次)的當前銷售制劑的藥物動力學與Glucophage XR(鹽酸二甲雙胍2×500mg)和AVANDIATM(馬來酸羅格列酮4mg)的組合給藥的進行比較。
研究設計這是在健康志愿者中進行的隨機的、標簽公開的、四周期的、三個平行組的周期平衡交叉(period-balanced crossover)研究。每位受試者以代謝期(washout period)至少7天的間隔參與四個研究期。在每個研究期中，在晚上在進食狀態下，受試者隨機接受單一口服劑量的AVANDAMETTM、AVANDIATM加Glucophage XR、或AVANDAMETTM的六個緩釋制劑中的兩個。
受試者的數量和性質該研究中招收51位受試者，39位受試者完成了該研究。受試者是年齡在18-65歲(包括18歲和65歲)的健康成年男性和女性，體重＞50kg(110磅)，體重指數(BMI)在19至30kg/m2之間。
評價標準在每期中以及經24小時的間隔，在研究藥物給藥之前，獲得用于羅格列酮和二甲雙胍藥物動力學分析的血漿樣品。分析羅格列酮和二甲雙胍的血漿濃度-時間數據。如果數據允許，測定下列藥物動力學參數最大觀察到的血漿濃度(Cmax)、達到Cmax的時間(tmax)、至最后可測濃度的血漿濃度-時間曲線下面積(AUC(0-t))、(AUC(0-36h))和外推至無窮(AUC(0-inf))、以及半衰期(t1/2)。
安全性和耐受性通過不利事件、臨床實驗室評價(血液病學、臨床化學和驗尿)、生命體征(半臥血壓、心率)、12導聯ECG以及同時藥物治療來評價。接受至少一次劑量的研究藥物的所有受試者都進行臨床安全性和耐受性評價。
藥物動力學結果二甲雙胍藥物動力學參數的幾何平均值(范圍)
由緩釋制劑#3產生的化合物A(馬來酸羅格列酮)的觀察到的(observed)血漿AUC與對照給藥方案的羅格列酮AUC(即A和B)相當。類似地，由緩釋制劑#3產生的觀察到的血漿二甲雙胍AUC與對照給藥方案(即A和B)的二甲雙胍AUC相當。兩種活性劑觀察到類似的緩釋血漿濃度曲線。給藥緩釋制劑#3后，羅格列酮和二甲雙胍藥物動力學參數的觀察到的個體之間差異與對照治療組(給藥方案A和B)一致。
結論現已表明，含化合物A和二甲雙胍的每日一次改進釋放片劑制劑，在給藥時，與給予含化合物A和二甲雙胍的立即釋放片劑制劑(以每日兩次×2劑量給予(given bid×2dose))后觀察到的AUC相比，提供相當的血漿濃度對時間曲線下面積(單一劑量后)。此外，與共同給予羅格列酮和glucophage XR的單次劑量相比，在改進釋放制劑(羅格列酮和二甲雙胍)之間也證明了AUC的同等性。
權利要求
1.一種口服劑型，其包括含5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物以及另一種的抗糖尿病藥的可侵蝕芯，所述芯具有一個或多個通向該芯的開口的包衣，其特征在于所述包衣在預定pH條件下是可侵蝕的。
2.權利要求1的口服劑型，包含(i)可侵蝕的芯，所述芯包括化合物A或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物以及另一種的抗糖尿病藥；以及(ii)圍繞所述芯的可侵蝕包衣，所述包衣包括一個或多個開口，所述開口基本上完全穿過該包衣但基本上不穿透所述芯并且將使用環境與所述芯相通；其中在預定的pH條件下，來自可侵蝕芯的化合物A或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物和其它抗糖尿病藥基本上通過過所述開口以及通過所述可侵蝕包衣的侵蝕進行釋放。
3.權利要求1或權利要求2的口服劑型，其中所述可侵蝕包衣是腸溶包衣。
4.權利要求3的口服劑型，其中所述的腸溶包衣是不可滲透的。
5.權利要求1的口服劑型，其中所述的可侵蝕芯配制成提供化合物A或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物以及其它抗糖尿病藥的立即釋放。
6.權利要求1的口服劑型，其中所述的其它抗糖尿病劑是二甲雙胍或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
7.前述任一項權利要求的口服劑型，其中所述的劑型是片劑。
8.根據本發明的另一方面，本發明提供一種制備權利要求1的口服劑型的方法，該方法包括(a)制備可侵蝕片芯，所述芯包括化合物A或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物以及另一種的抗糖尿病藥；(b)用pH依賴性可侵蝕材料包衣所述芯；以及(c)在所述包衣中形成一個或多個開口。
9.一種治療和/或預防本發明中的疾病的方法，該方法包括將權利要求1的包含化合物A或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物以及另一種的抗糖尿病藥的口服劑型給藥于需要的人或非人哺乳動物。
全文摘要
含可侵蝕芯的口服劑型，所述芯包含羅格列酮或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物以及另外的抗糖尿病藥，所述芯具有帶一個或多個開口的包衣，其特征在于所述包衣在預定的pH值條件下是可侵蝕的；一種制備該劑型的方法以及該劑型在藥物中的用途。
文檔編號A61K9/28GK1835741SQ200480023230
公開日2006年9月20日 申請日期2004年8月9日 優先權日2003年8月11日
發明者彼得·J·科爾斯, 唐納德·C·麥肯齊, 小保羅·N·馬德 申請人:Sb藥物波多黎各公司