治療與代謝紊亂相關的狀況的方法和材料的制作方法

專利名稱：治療與代謝紊亂相關的狀況的方法和材料的制作方法
技術領域：
本發明一般地涉及治療與代謝紊亂相關的狀況的方法和材料，更具體地說，涉及治療與特定氨基酸代謝紊亂相關的狀況的方法和材料。
背景技術：
折磨人類和其它動物的許多狀況歸因于特定氨基酸的代謝紊亂。在很多此類狀況中，治療包括限制與所述狀況相關的一種或多種特定氨基酸的飲食攝入。然而，基于飲食限制的療法需要患者順應性以及需要患者了解特定的食物中是否含有與所述狀況相關的一種或多種特定氨基酸。
例如，苯丙酮尿癥(phenylketonuria)(“PKU”)是與苯丙氨酸先天性代謝缺陷相關的苯丙氨酸(Phe)的高氨基酸血癥(hyperaminoacidemia)，編碼苯丙氨酸4-羥化酶(phenylalanine 4-hydroxylase)(“PAH”)的基因突變，所述的苯丙氨酸4-羥化酶(“PAH”)將苯丙氨酸轉換成酪氨酸。一些情況下，在二氫喋啶或者四氫喋呤(“BH4”)，PAH輔助因子的合成通路中發生額外的代謝缺陷，進一步促進了血苯丙氨酸過多(hyperphenylalaninemia)(“HPA”)。盡管正常血漿Phe水平接近0.05mM(Pardridge，“Blood-Brain Barrier Amino AcidTransportClinical Implications，”chapter 6 inInborn Errors ofMetabolism in Humans，Cockburn et al.，eds，Lancaster，EnglandMTP Press Ltd.(1980)(“Pardridge”))，未經治療的“典型”的PKU患者血漿Phe水平超過1mM(例如，血漿Phe水平為大約1mM～大約2.5mM，或者更高)，并且，盡管采用低苯丙氨酸的飲食治療具有將血漿中苯丙氨酸降低至低于0.3mM的目標，但由于飲食順應性問題很難達到這一目標。在美國(US)，每10,000個出生的嬰兒中就有1個嬰兒患有PKU。
PKU中觀測到的過剩水平的血漿苯丙氨酸與Phe對血腦屏障(blood-brain barrier)(“BBB”)中的中性氨基酸轉運系統載體蛋白中的結合位點的相對較高親和力相結合，導致(i)大腦中Phe及其神經毒性代謝物的累積(比如，苯丙酮酸，苯基乙酸，苯基乳酸)以及(ii)進入大腦中的非-Phe中性氨基酸水平的降低，導致大腦發育及其功能的紊亂，這是因為大腦關鍵代謝通路(例如，神經遞質的合成)需要前體氨基酸，比如酪氨酸。這種降低對于酪氨酸是顯著的，由于負責將苯丙氨酸轉化為酪氨酸的酶中的PKU代謝缺陷導致血漿供給的酪氨酸處于低水平。目前的想法是，PKU神經缺陷(neurological deficits)主要是由于進入大腦的非-Phe中性氨基酸的水平降低(Kaufman，“Some FactsRelevant to a Consideration of a Possible Alternative Treatment forClassical Phenylketonuria，”J.Inher.Metab.Dis.，21(supplement 3)4-19(1998)(“Kaufman”))。
盡管低苯丙氨酸飲食可以將“典型”PKU的血漿Phe水平降低至低于0.3mM并改善未經治療的PKU相關的智力遲鈍，當PKU患者達到青春期后，飲食順應性變得成問題的，導致血漿Phe水平的升高，智力降低以及大腦白質變化的增加。Phe-限制型食物同樣可以導致營養不良。替代療法隨即發展起來。例如，為了克服神經遞質多巴胺和血清素(serotonin)的疑似損耗，已采用神經遞質前體酪氨酸和色氨酸來治療PKU患者(Lou，“Large Doses of Tryptophan and Tyrosine asPotential Therapeutic Alternative to Dietary Phenylalanine Restrictionin Phenylketonuria，”Lancet，2150-151(1983))。為了減少大腦中Phe的流入，將含有纈氨酸，異亮氨酸和亮氨酸的支鏈中性氨基酸補充劑施用于年齡較老的PKU患者(Berry et al，“Valine，Isoleucine and Leucine.A New Treatment for Phenylketonuria，”Am.J.Dis.Child.，144539-543(1990)(“Berry”))，其報告了行為缺陷中的顯著改善。Kaufman建議的將神經遞質前體，酪氨酸和色氨酸增加至Berry的補充劑中，將會導致進一步的改善。然而，這些飲食氨基酸補充劑的治療功效已有爭議。
酪氨酸血癥是歸因于特定氨基酸代謝紊亂的狀況的另一個例子。更具體而言，酪氨酸血癥是由酪氨酸代謝通路中終端酶的缺陷引起的紊亂，導致延胡索酰乙酰乙酸(fumarylacetoacetate)的積累，該延胡索酰乙酰乙酸轉換為琥珀酰丙酮(succinylacetone)，琥珀酰丙酮積累并對肝臟產生毒性。酪氨酸血癥與肝臟衰竭，肝臟疾病以及肝癌有關。肝臟移植可以恢復酪氨酸代謝通路中正常的酶活性并應用于高級病例中。然而，這是非常困難和昂貴的療法。目前應用于酪氨酸血癥的另一種療法包括兩步(two-fold)方法(i)使用酪氨酸羥化酶的新型抑制劑，NTBC((2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰基)-1，3-環己二酮)，其防止琥珀酰丙酮的形成；以及(ii)酪氨酸和苯丙氨酸均低的飲食用以控制必須代謝的酪氨酸的量。然而，關于NTBC的安全問題至今沒有答案，并且酪氨酸和苯丙氨酸的飲食限制依賴于患者的知識以及順應性，正如上文中提到的，這可能是成問題的，尤其是在青少年和成年中。
尿黑酸尿(Alkaptonuria)是歸因于特定氨基酸代謝紊亂的狀況的另一個例子。目前的療法包括限制苯丙氨酸和酪氨酸的飲食攝入以減少代謝物-尿黑酸的積累。一些患者攝入NTBC和維生素C來減少尿黑酸聚集物。然而，關于NTBC的安全問題至今沒有答案，并且酪氨酸和苯丙氨酸的飲食限制依賴于患者的知識以及順應性，正如上文中提到的，這可能是成問題的。
高胱氨酸尿癥(homocystinuria)是歸因于特定氨基酸代謝紊亂的狀況的另一個例子。具有這種狀況的患者常常遵循蛋氨酸限制型飲食。然而，蛋氨酸的飲食限制依賴于患者的知識以及順應性，正如上文中提到的，這可能是成問題的。
很多狀況歸因于影響支鏈氨基酸(“BCAAs”)比如亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸的代謝的代謝紊亂。亮氨酸，異亮氨酸和纈氨酸是必須從飲食蛋白中獲得的必需氨基酸。將BCAAs轉化成能量的多步驟代謝通路中某一步的缺陷致使BCAA中間代謝物積累至毒性水平，從而引起疾病。這是一大組疾病，包括，例如，槭糖尿病(maple syrup urinedisease)(“MSUD”)，異戊酸血癥，甲基丙二酸血癥，以及丙酸血癥。這些疾病采用特殊飲食配方治療，所述的特殊飲食配方中含有低水平的具有代謝缺陷的BCAA。然而，正如上文中討論的，通過飲食限制一種特定氨基酸或一組特定氨基酸來成功的控制上述疾病和狀況依賴于患者的知識以及順應性，這可能是成問題的。
縱觀上文，用于治療歸因于特定氨基酸代謝紊亂的狀況(比如苯丙酮尿癥)的方法和材料是需要的，本發明部分地涉及應對所述的需要。
發明概述本發明涉及治療患有苯丙酮尿癥和/或苯丙氨酸血癥(phenylalanemia)的受試者的方法。該方法包括通過腸給予受試者LNAA補充劑，其中Leu和Val的重量比大于2∶1。
本發明還涉及治療患有苯丙酮尿癥和/或苯丙氨酸血癥的受試者的另一種方法。該方法包括通過腸給予受試者LNAA補充劑，其中Leu和iLeu的重量比大于3∶1。
本發明還涉及治療患有苯丙酮尿癥和/或苯丙氨酸血癥的受試者的另一種方法。該方法包括通過腸給予受試者LNAA補充劑，其包含一種或多種LNAAs并且還包含Lys。
本發明還涉及LNAA補充劑，其包含Leu和Val，并且其中Leu和Val的重量比大于2∶1。
本發明還涉及LNAA補充劑，其包含Leu和iLeu，并且其中Leu和iLeu的重量比大于3∶1。
本發明還涉及LNAA補充劑，其包含一種或多種LNAAs并且還包含Lys。
本發明還涉及LNAA補充劑，其包含每600mg的LNAA補充劑，大約100mg～大約290mg的Tyr；大約30mg～大約90mg的Trp；大約25mg～大約75mg的Met；大約15mg～大約45mg的iLeu；大約15mg～大約50mg的Threo；大約15mg～大約50mg的Val；大約40mg～大約200mg的Leu；大約15mg～大約45mg的His；以及大約15mg～大約50mg的Arg。
本發明還涉及治療患有涉及代謝紊亂的狀況的受試者的方法，所述的代謝紊亂涉及第一氨基酸X的代謝。所述的方法包括通過腸給予受試者組合物，該組合物(i)基本不含第一氨基酸X以及(ii)該組合物包括第二氨基酸Y，所述的第二氨基酸Y在胃腸道轉運體上與氨基酸X競爭。本領域的技術人員可以理解，所述的組合物可以進一步包括(即，除了第二氨基酸Y)其它的組分，比如其它的氨基酸(例如，一種或多種在胃腸道轉運體上與氨基酸X競爭的其它氨基酸)。
發明詳述如此處用到的，“LNAA補充劑”(“LNAA supplement”)意指包括至少一種或多種大的中性氨基酸，比如，Phe，Leu，Tyr，Trp，Met，iLeu，Val，和Threo，的組合物。LNAA補充劑可以任選地包括其它的組分，比如，堿性氨基酸(例如，Arg，His，Lys，等)和/或其它的氨基酸，維生素，礦質，粘合劑，稀釋劑，分散劑，和其它的賦形劑。例證地，所述的LNAA補充劑可以包括一種，兩種，三種，四種，五種，六種或者多于六種的大的中性氨基酸。所述的LNAA補充劑可以基本不含一種或多種指定的氨基酸，例如，這種情形，其中LNAA補充劑中基本不含氨基酸Z。如上下文中用到的，當LNAA補充劑中氨基酸Z的存在量(以重量計)小于該LNAA補充劑中存在的所有大的中性氨基酸的總重量的10％(例如，小于大約9％，小于大約8％，小于大約7％，小于大約6％，小于大約5％，小于大約4％，小于大約3％，小于大約2％，和/或小于大約1％)，則認為該LNAA補充劑中基本不含氨基酸Z。
“治療”，如此處用到的，意指狀況的直接或間接原因(cause)的治療；意指狀況的癥狀的治療；或者意指上述兩者。
“受試者(subject)”，如此處用到的，意指任意動物，比如任意哺乳動物，例如，小鼠大鼠，貓，兔子，狗，豬，馬，牛，和靈長類動物，如人類。例證地，“受試者”，如此處用到的，意指包括人類嬰兒，人類兒童，人類青少年，人類成年，男性人類，女性人類，其年齡小于大約2歲的人，其年齡為大約2歲～5歲的人，其年齡為大約5歲～大約10歲的人，其年齡為大約10歲～大約18歲的人，其年齡為大約18歲～大約30歲的人，其年齡為大約30歲～大約40歲的人，其年齡為大約40歲～大約50歲的人，其年齡為大約50歲～大約60歲的人，其年齡大于大約60歲的人，患有苯丙酮尿癥的人，不患苯丙酮尿癥的人，患有苯丙氨酸血癥的人，不患苯丙氨酸血癥的人，患有酪氨酸血癥的人，不患酪氨酸血癥的人，患有尿黑酸尿的人，不患尿黑酸尿的人，患有高胱氨酸尿癥的人，不患高胱氨酸尿癥的人，患有槭糖尿病的人，不患槭糖尿病的人，患有異戊酸血癥的人，不患異戊酸血癥的人，患有甲基丙二酸血癥的人，不患甲基丙二酸血癥的人，患有丙酸血癥的人，和/或不患甲基丙二酸血癥的人。
如此處用到的，物質的“腸給藥”(enteral administration)意指將該物質遞送至胃腸(“GI”)道的一部分或多個部分(比如胃，小腸，大腸)中的任意給藥。例如，可以口服，例如，通過吞服藥片，膠囊或者其它固體劑型，或者通過吞服液體溶液或懸液實現腸給藥。額外地或備選地，可以通過進食管(feeding tube)，管飼法(gavage)，或者其它腸給藥的普通方法來實現腸給藥。
本發明的一方面涉及治療患有苯丙酮尿癥和/或phenylalnemia的受試者的方法。該方法包括通過腸給予所述的受試者LNAA補充劑，所述的LNAA補充劑中Leu和Val的重量比大于2∶1，比如大于約2.2∶1，大于約2.5∶1，大于約2.8∶1，大于約3∶1，大于約3.2∶1，大于約3.5∶1，大于約3.8∶1，大于約4∶1，大于約4.2∶1，大于約4.5∶1，大于約4.8∶1，大于約5∶1，大于約5.2∶1，大于約5.5∶1，大于約5.8∶1，大于約6∶1，和/或大于約6.2∶1。該LNAA補充劑可以基本不含苯丙氨酸。該LNAA補充劑還可以包括Arg但不含His或Lys；它還可以包括His但不含Arg或Lys；它還可以包括Lys但不含His或Arg；它還可以包括Arg和Lys但不含His；它還可以包括Arg和His但不含Lys；它還可以包括His和Lys但不含Arg；或者它還可以包括His，Arg，和Lys。
本發明的另一方面涉及治療患有苯丙酮尿癥和/或phenylalnemia的受試者的方法。該方法包括通過腸給予所述的受試者LNAA補充劑，所述的LNAA補充劑中Leu和iLeu的重量比大于3∶1，比如大于約3.2∶1，大于約3.5∶1，大于約3.8∶1，大于約4∶1，大于約4.2∶1，大于約4.5∶1，大于約4.8∶1，大于約5∶1，大于約5.2∶1，大于約5.5∶1，大于約5.8∶1，大于約6∶1，和/或大于約6.2∶1。所述的LNAA補充劑可以是在該LNAA補充劑中Leu和Val的重量比大于2∶1，例如如下情形，其中Leu和Val的重量比大于約2.2∶1，大于約2.5∶1，大于約2.8∶1，大于約3∶1，大于約3.2∶1，大于約3.5∶1，大于約3.8∶1，大于約4∶1，大于約4.2∶1，大于約4.5∶1，大于約4.8∶1，大于約5∶1，大于約5.2∶1，大于約5.5∶1，大于約5.8∶1，大于約6∶1，和/或大于約6.2∶1。該LNAA補充劑可以基本不含苯丙氨酸。該LNAA補充劑還可以包括Arg但不含His或Lys；它還可以包括His但不含Arg或Lys；它還可以包括Lys但不含His或Arg；它還可以包括Arg和Lys但不含His；它還可以包括Arg和His但不含Lys；它還可以包括His和Lys但不含Arg；或者它還可以包括His，Arg，和Lys。
本發明的另一方面涉及治療患有苯丙酮尿癥和/或phenylalnemia的受試者的方法。所述的方法包括通過腸給予受試者LNAA補充劑，其包括一種或多種LNAAs并且還包括Lys。
例證地，本發明此方面的LNAA補充劑可以包括Leu和Lys；或者該LNAA補充劑可以包括Leu和iLeu以及Lys，比如其中該LNAA補充劑包括Leu和iLeu以及Lys并且其中該LNAA補充劑中Leu和iLeu的重量比大于約0.5∶1，大于約1∶1，大于1∶1，大于約1.5∶1，大于約2∶1，大于約2∶1，大于約2.5∶1，大于約3∶1，大于3∶1，大于約3.2∶1，大于約3.5∶1，大于約3.8∶1，大于約4∶1，大于約4.2∶1，大于約4.5∶1，大于約4.8∶1，大于約5∶1，大于約5.2∶1，大于約5.5∶1，大于約5.8∶1，大于約6∶1，和/或大于約6.2∶1。
如進一步的闡釋，本發明此方面的LNAA補充劑可以包括Leu和Lys；或者該LNAA補充劑可以包括Leu和Val以及Lys，比如該LNAA補充劑包括Leu和Val以及Lys并且其中該LNAA補充劑中Leu和Val的重量比大于約0.5∶1，大于約1∶1，大于1∶1，大于約1.5∶1，大于約2∶1，大于約2∶1，大于約2.5∶1，大于約3∶1，大于3∶1，大于約3.2∶1，大于約3.5∶1，大于約3.8∶1，大于約4∶1，大于約4.2∶1，大于約4.5∶1，大于約4.8∶1，大于約5∶1，大于約5.2∶1，大于約5.5∶1，大于約5.8∶1，大于約6∶1，和/或大于約6.2∶1。
仍如進一步的闡釋，本發明此方面的LNAA補充劑可以是該LNAA補充劑包括Leu；其中該LNAA補充劑中Leu和iLeu的重量比大于約0.5∶1；并且其中該LNAA補充劑中Leu和Val的重量比大于約0.5∶1。例如，本發明此方面的LNAA補充劑可以是該LNAA補充劑包括Leu；其中該LNAA補充劑中Leu和iLeu的重量比大于3∶1；并且其中該LNAA補充劑中Leu和Val的重量比大于約0.5∶1。又例如，本發明此方面的LNAA補充劑可以是該LNAA補充劑包括Leu；其中該LNAA補充劑中Leu和iLeu的重量比大于約0.5∶1；并且其中該LNAA補充劑中Leu和Val的重量比大于2∶1。又例如，本發明此方面的LNAA補充劑可以是該LNAA補充劑包括Leu；其中該LNAA補充劑中Leu和iLeu的重量比大于3∶1；并且其中該LNAA補充劑中Leu和Val的重量比大于2∶1。
本領域的技術人員可以理解，本發明此方面的方法(即，通過腸給予受試者LNAA補充劑，該LNAA補充劑包括一種或多種LNAAs并且還包括Lys)可以采用基本不含苯丙氨酸的LNAA補充劑來完成。額外地或備選地，所述的LNAA補充劑還可以包括Arg和/或His或者所述的LNAA補充劑可以基本不含Arg和/或His。
在本發明此方面的一個特定實施方案中，所述的LNAA補充劑包括，每500mg的LNAA補充劑大約100mg～大約290mg的Tyr；大約25mg～大約75mg的Trp；大約15mg～大約50mg的Met；大約15mg～大約55mg的iLeu；大約15mg～大約50mg的Threo；大約15mg～大約55mg的Val；大約15mg～大約200mg的Leu；大約10mg～大約30mg的His；以及大約5mg～大約200mg的Lys。
本領域的技術人員可以理解，此LNAA補充劑中存在的每一種氨基酸的量可以在指定的范圍內變化。因此，例如，所述的LNAA補充劑可以包括，每500mg的LNAA補充劑，大約10mg～大約30mg的Lys。此外，本領域的技術人員還可以理解，該LNAA補充劑可以任選地包括一種或多種上文中未提到的其它氨基酸，或者所述的LNAA補充劑可以基本不含一種或多種上文中未提到的其它氨基酸。因此，例如，此LNAA補充劑可以任選地含有Arg，或者它可以基本不含精氨酸；和/或它可以基本不含苯丙氨酸。
本發明的另一方面涉及治療患有苯丙酮尿癥和/或phenylalnemia的受試者的方法。該方法包括通過腸給予所述的受試者LNAA補充劑，該LNAA補充劑包括，每600mg的LNAA補充劑大約100mg～大約290mg的Tyr；大約30mg～大約90mg的Trp；大約25mg～大約75mg的Met；大約15mg～大約45mg的iLeu；大約15mg～大約50mg的Threo；大約15mg～大約50mg的Val；
大約40mg～大約200mg的Leu；大約15mg～大約45mg的His；以及大約15mg～大約50mg的Arg。
本領域的技術人員可以理解，所述LNAA補充劑中存在的每一種氨基酸的量可以在指定的范圍內變化。此外，本領域的技術人員還可以理解，本發明此方面的LNAA補充劑可以任選地包括一種或多種上文中未提到的其它氨基酸，或者本發明此方面的LNAA補充劑可以基本不含一種或多種上文中未提到的其它氨基酸。因此，例如，本發明此方面的LNAA補充劑可以任選地包含Lys(例如，每600mg的LNAA補充劑中大約5mg～大約200mg的Lys)，或者它可以基本不含Lys；和/或它可以基本不含苯丙氨酸。
上文中討論的本發明不同方面的方法可以通過任意合適的形式將LNAA補充劑腸給藥于受試者。可以理解，根據本發明施用的LNAA補充劑的實際優選量將會根據該LNAA補充劑中存在的特定的大的中性氨基酸，該LNAA補充劑中存在的其它組分的性質，以及腸給藥的形式而變化。本領域的技術人員可以考慮可能改變LNAA補充劑的作用的許多因素(例如，體重，性別，飲食，給藥時間，給藥途徑，排泄速度，受試者的狀況，藥物組合，以及反應靈敏性以及嚴重性)。在最大耐受劑量內，可以連續地或者間斷地完成給藥。如下文實施例中描述的，對于給定的一組狀況，本領域的技術人員可以采用常規的劑量給藥實驗來確定最佳給藥速度。簡而言之，劑量可以基于血漿苯丙氨酸的水平。例如，劑量基于將LNAA補充劑給藥后0，3，和/或6個小時血漿苯丙氨酸的水平。
例證地，基本上在進餐時間，LNAA補充劑可以以每kg受試者體重大約0.1g～大約10g的單一口服劑量給藥。如此處所用到的，“基本上在進餐時間”(substantially at mealtime)意指進餐時間前大約4個小時到進餐后大約1個小時的一段時間，比如，從進餐時間前大約4個小時到大約進餐時，從進餐時間前大約3個小時到大約進餐時，從進餐時間前大約2個小時到大約進餐時，從進餐時間前大約1個小時到大約進餐時，和/或從進餐時間前大約0.5小時到大約進餐時。例如，基本上在進餐時間，LNAA補充劑可以以每kg受試者體重大約0.2g～大約5g，比如每kg受試者體重大約0.3g～大約3g，每kg受試者體重大約0.4g～大約2g，每kg受試者體重大約0.5g～大約1g的單一口服劑量給藥。或者，例如，LNAA補充劑可以遍及全天地間斷地以多次口服劑量給藥(例如，每2-6個小時給藥)。任選地，可以按配方制造LNAA補充劑以便在一段時間內提供持續釋放的LNAAs。
上文中討論的本發明不同方面的方法可以包括更多的步驟。例證地，本發明所述的方法還可以包括限制受試者飲食攝入的苯丙氨酸。對于本發明的目的，如果受試者的飲食(i)全部或部分的根據苯丙氨酸的含量選定，或者(ii)受試者飲食含有的每日全部攝入的苯丙氨酸顯著少于(例如，少于超過50％)正常人群每日全部攝入的苯丙氨酸，則可認為受試者飲食攝入的苯丙氨酸被限制。或者，本發明所述的方法還可以包括不限制受試者飲食攝入的苯丙氨酸。對于本發明的目的，如果受試者飲食含有的每日全部攝入的苯丙氨酸與正常人群每日全部攝入的苯丙氨酸基本相同(例如，少于正負50％)，則可認為是不限制受試者飲食攝入苯丙氨酸。
本發明其它方面的內容涉及前述的LNAA補充劑。
例證地，本發明涉及包括Leu和Val的LNAA補充劑，其中Leu和Val的重量比大于2∶1。
另一方面，本發明涉及包括Leu和iLeu的LNAA補充劑，其中Leu和iLeu的重量比大于3∶1。
另一方面，本發明涉及LNAA補充劑，該LNAA補充劑包括一種或多種LNAAs，并且還包括Lys。
另一方面，本發明涉及LNAA補充劑，其中每600mg的LNAA補充劑包括，大約100mg～大約290mg的Tyr；大約30mg～大約90mg的Trp；大約25mg～大約75mg的Met；大約15mg～大約45mg的iLeu；大約15mg～大約50mg的Threo；大約15mg～大約50mg的Val；大約40mg～大約200mg的Leu；大約15mg～大約45mg的His；以及大約15mg～大約50mg的Arg。
本發明的LNAA補充劑的實例包括結合本發明的方法所述的那些。這些LNAA補充劑可以采用天然來源的氨基酸來制備，或者可以通過本領域技術人員所熟知的方法以合成方式制備所述的氨基酸。它們可以是任意適合腸給藥的合適劑型，比如上文中討論的那些，并且它們除了大的中性氨基酸和其它氨基酸之外，還可以含有維生素，礦質，賦形劑，等等。例如，用于口服給藥的合適劑型包括藥片，可分散的粉末，顆粒，膠囊，懸液，糖漿以及酏劑。藥片的惰性稀釋劑和載體包括，例如，碳酸鈣，碳酸鈉，乳糖以及滑石粉。藥片還可以含有成粒劑和崩解劑，比如淀粉和褐藻酸；粘合劑，比如淀粉，明膠以及阿拉伯樹膠；以及潤滑劑，比如，硬脂酸鎂，硬脂酸，和滑石粉。藥片可以不包衣或者可以用已知的技術包衣以便延遲崩解和吸收。可以用于膠囊中的惰性稀釋劑和載體包括，例如，碳酸鈣，磷酸鈣，以及高嶺土。可以任選地按配方制造前述的膠囊或藥片以便在一段時間內提供持續釋放的LNAAs。懸液，糖漿，和酏劑可以包含常規的賦形劑，例如，甲基纖維素，黃芪膠，藻酸鈉；濕潤劑，例如，卵磷脂和硬脂酸聚氧化乙烯酯；以及防腐劑，比如對羥基苯甲酸乙酯。
本發明其它方面內容涉及治療患有涉及代謝紊亂的狀況的受試者的方法，所述的代謝紊亂涉及第一氨基酸X的代謝。所述的方法包括腸給予受試者基本上不含所述第一氨基酸X的組合物，并且該組合物包括在胃腸道轉運體比如Caco-2細胞轉運體上與氨基酸X競爭的第二氨基酸Y。如此文中用到的，當組合物中氨基酸X的量(以重量計)少于該組合物中所有氨基酸總重量的10％(例如，少于大約9％，少于大約8％，少于大約7％，少于大約6％，少于大約5％，少于大約4％，少于大約3％，少于大約2％，少于大約1％)的話，則可認為該組合物基本上不含第一氨基酸X。
本領域的技術人員可以理解，本發明此方面用到的組合物可以還包括(即，除了第二氨基酸Y)其它的組分，比如其它的氨基酸(例如，一種或多種在Caco-2細胞轉運體或者其它胃腸道轉運體上與氨基酸X競爭的其它的氨基酸)。此外，本領域的技術人員可以理解，本發明此方面所述的方法還可以包括額外的步驟，比如施用第二組合物，所述的第二組合物包括，例如，一種或多種在Caco-2細胞轉運體或另一種胃腸道轉運體上與氨基酸X競爭的其它的氨基酸(例如，除了第二氨基酸Y)。
在本發明此方面的一個實施方案中，所述的狀況是苯丙酮尿癥和/或苯丙氨酸血癥，所述的第一氨基酸X是苯丙氨酸，所述的組合物是上文中描述的LNAA補充劑中的一種。
在本發明此方面的另一個實施方案中，所述的狀況不是苯丙酮尿癥和/或苯丙氨酸血癥。
在本發明此方面所述的另一個實施方案中，所述的狀況是酪氨酸血癥；所述的第一氨基酸X是酪氨酸；所述的第二氨基酸Y選自Phe，Leu，Trp，Lys，His及其組合。
在本發明此方面的另一個實施方案中，所述的狀況是酪氨酸血癥；所述的第一氨基酸X是酪氨酸；所述的第二氨基酸Y選自Leu，Trp，Lys，His及其組合。
在本發明此方面的另一個實施方案中，所述的狀況是尿黑酸尿；所述的第一氨基酸X選自苯丙氨酸，酪氨酸及其組合；所述的第二氨基酸Y選自Leu，Trp，Lys，His及其組合。
在本發明此方面的另一個實施方案中，所述的狀況是高胱氨酸尿癥；所述的第一氨基酸X是蛋氨酸；所述的第二氨基酸Y是在胃腸道轉運體上與蛋氨酸競爭的氨基酸。
在本發明此方面的其它實施方案中，所述的狀況是影響支鏈氨基酸代謝的紊亂，所述的支鏈氨基酸選自亮氨酸，異亮氨酸，纈氨酸及其組合；所述第一氨基酸X選自亮氨酸，異亮氨酸，纈氨酸及其組合；所述的第二氨基酸Y是在胃腸道轉運體上與第一氨基酸X競爭的氨基酸；這樣的狀況包括，例如，槭糖尿病，異戊酸血癥，甲基丙二酸血癥，以及丙酸血癥。
本發明此方面的方法可以通過任意合適的腸給藥形式將該組合物給予受試者。可以理解，用于根據本發明施用的組合物的實際優選量根據該組合物中存在的特定的氨基酸，該組合物中其它組分的性質以及腸給藥的形式而變化。本領域的技術人員可以考慮可能改變該組合物的作用的許多因素(例如，體重，性別，飲食，給藥時間，給藥途徑，排泄速度，受試者的狀況，藥物組合，以及反應靈敏性以及嚴重性)。在最大耐受劑量內，可以連續地或者間斷地完成給藥。如下文實施例中描述的，對于給定的一組狀況，本領域的技術人員可以采用常規的劑量給藥實驗來確定最佳給藥速度。簡而言之，劑量可以基于第一氨基酸X的血漿水平。例如，劑量可以基于將組合物給藥后0，3，和/或6個小時第一氨基酸X的血漿水平。
例證地，基本上在進餐時間，組合物可以以每kg受試者體重大約0.1g～大約10g的單一口服劑量給藥。例如，基本上在進餐時間，組合物可以以每kg受試者體重大約0.2g～大約5g，比如每kg受試者體重大約0.3g～大約3g，每kg受試者體重大約0.4g～大約2g，每kg受試者體重大約0.5g～大約1g的單一口服劑量(in a single oral dose)給藥。或者，例如，組合物可以遍及全天地間斷地以多次口服劑量給藥(例如，每2-6個小時給藥)。
本發明此方面的方法可以包括額外的步驟(即，除了腸給藥該組合物)。例證地，本發明的方法還可以包括限制受試者飲食攝入第一氨基酸X。對于本發明的目的，如果受試者的飲食(i)全部或部分地基于特定食物中第一氨基酸X的量選定或者(ii)如果受試者飲食含有的每日全部攝入的第一氨基酸X顯著少于(例如，少于超過50％)正常人群每日全部攝入的第一氨基酸X，則可認為受試者飲食攝入的第一氨基酸X被限制。或者，本發明所述的方法還可以包括不限制受試者飲食攝入第一氨基酸X。對于本發明的目的，如果受試者飲食含有的每日全部攝入的第一氨基酸X與正常人群每日全部攝入的第一氨基酸X基本相同(例如，少于正負50％)，則可認為受試者飲食攝入第一氨基酸X沒有被限制。
用于本發明此方面實施中的組合物可以采用天然來源的氨基酸來制備，或者可以通過本領域技術人員熟知的方法以合成方式制備所述的氨基酸。所述的組合物可以是任意適合腸給藥的合適劑型，比如上文中討論的那些，并且它們除了氨基酸Y之外，還可以含有其它的氨基酸，維生素，礦質，賦形劑，等等。例如，用于口服給藥的合適的劑型包括藥片，可分散的粉末，顆粒，膠囊，懸液，糖漿以及酏劑。藥片的惰性稀釋劑和載體包括，例如，碳酸鈣，碳酸鈉，乳糖以及滑石粉。藥片還可以含有成粒劑和崩解劑，比如，淀粉和褐藻酸；粘合劑，比如淀粉，明膠以及阿拉伯樹膠；以及潤滑劑，比如，硬脂酸鎂，硬脂酸，和滑石粉。藥片可以不包衣或者可以用已知的技術包衣以便延遲崩解和吸收。可以用于膠囊中的惰性稀釋劑和載體包括，比如，碳酸鈣，磷酸鈣，和高嶺土。懸液，糖漿，和酏劑可以包含常規的賦形劑，例如，甲基纖維素，黃芪膠，藻酸鈉；濕潤劑，例如，卵磷脂和硬脂酸聚氧化乙烯酯；以及防腐劑，比如對羥基苯甲酸乙酯。
采用下面的實施例進一步闡明本發明。在接下來的一些實施例中，申請人討論目前認為是本發明藉以操作的機制。所述的討論僅僅是討論的目的，并不意味著以任何方式來限制本發明的范圍。
實施例實施例1--假設大腦中氨基酸的可得性(availability)可以通過(i)氨基酸的血漿供應以及(ii)血漿供應的氨基酸對于BBB中性氨基酸轉運體載體蛋白上的共同(common)氨基酸結合位點的競爭來確定。已經假定，在生理條件下，共同載體結合位點處中性氨基酸的競爭對于中樞神經系統來說是唯一的(Pardridge，在此處引入作為參考)，并且上述競爭是BBB轉運與影響大腦的臨床紊亂(例如，PKU)相關性的基礎。然而之前PKU相關的研究集中在非-Phe LNAAs通過血腦屏障的競爭轉運以抑制Phe進入腦內，上述研究忽略了LNAAs從胃腸道進入血液中的轉運，其可能是血漿氨基酸供應的主要決定性因素。
BBB中已經確定有9種獨立的轉運系統(Oldendorf，“Measurementof Brain uptake of Radiolabelled Substances Using a Tritiated WaterInternal Standard，”Brain Res.，24(2)372-376(1970)，此處引入作為參考)。給定底物通過BBB的轉運以其親和常數Km為特征。低Km值對應于對載體蛋白結合位點的更高的親和性。每種BBB轉運系統調節一組底物穿過毛細管的流動。例如，一種轉運系統調節LNAAs的轉運，另一種轉運系統調節己糖的轉運，等等。
BBB轉運系統中的三種調節共同氨基酸(common amino acids)的轉運，對于LNAAs，堿性氨基酸和酸性氨基酸具有不同的載體蛋白。如下表1示出了三類共同氨基酸的米氏常數，Km的值(Pardridge，此處引入作為參考)表1
關于BBB轉運系統，盡管已經獲得了許多定量信息，但是關于載體蛋白的調節的信息卻相對比較少。轉運體活性的發育或病理誘導或抑制預期將大大地影響大腦代謝通路，其被前體可得性(availability)限制。
已經通過實驗確定了BBB上中性氨基酸的絕對和表觀Km值(Pardridge，此處引入作為參考)。絕對Km值是指沒有其它中性氨基酸競爭LNAA載體蛋白上的結合位點時的Km值。“表觀Km”指的是有其它LNAAs競爭LNAA載體蛋白上的結合位點時的Km值。如下面等式1示出的，給定氨基酸的表觀Km值(“Km(app)”)通過絕對Km值以及每種LNAA血漿水平除以其Km值的比值的和來計算。
Km(app)＝Km(1+∑[aa]/Km) (等式1)如下表2示出了BBB中LNAA轉運系統的實驗Km(app)值(Pardridge，此處引入作為參考)。
表2
等式1預測，如果LNAA的血漿水平遠小于其Km值，則該氨基酸不會有效競爭載體蛋白的結合位點。LNAAs對于除了大腦外其它器官中載體蛋白的結合Km值為5-10mM(見表3)，該Km值是LNAAs生理血漿濃度的50-100倍。等式1預測，體內正常生理條件下，除了大腦外其它組織中的LNAAs不存在顯著的競爭作用。然而，體外外周組織中血漿氨基酸濃度為5-50M時，表現出了競爭作用。通過這些觀察，申請人假設高水平的非-Phe氨基酸補充劑可能在胃腸道轉運體上與Phe競爭。
如下表3示出了腸上皮中轉運的實驗Km值(Pardridge，此處引入作為參考)。
表3
因為LNAAs與幾種臨床紊亂相關，并且因為LNAAs通過BBB的LNAA轉運體進入腦中，那么這些氨基酸的大腦清除經受前述的競爭作用。因為Phe對于LNAA轉運體有相對高的親和力(表1)，并且因為在苯丙酮尿癥中Phe的血漿水平顯著地升高，PKU導致由Phe引起的BBB載體蛋白結合位點的飽和，因此，導致大腦中Phe水平的過高以及大腦中其它LNAAs水平的下降(Pardridge，“Blood-BrainBarrier Carrier-Mediated Transport and Brain Metabolism of AminoAcids，”Neurochem.Res.，23635-644(1998)，此處引入作為參考)從而假設非-Phe LNAA補充劑可以在BBB轉運系統中與Phe有效競爭，減少轉運進入大腦中的Phe以及增多其它LNAAs的轉運，從而緩和PKU的癥狀(Andersen et al.，“Lowering Brain Phe Levels byGiving Other LNAAs，”Arch.Neurol.，33(10)684-686(1976) andKaufman，“PhenylketonuriaBiochemical Mechanisms，”pp.1-132 inAgranoff et al.，eds，Advances in Neurochemistry，New YorkPlenumPress(1977)，此處引入作為參考)。為了減少Phe流入大腦中，將包含纈氨酸，異亮氨酸和亮氨酸的支鏈中性氨基酸的補充劑施用于年老的PKU患者中(Berry，此處引入作為參考)，其報告了行為缺陷中的顯著改善。Kaufman提議，將神經遞質前體，酪氨酸和色氨酸增加至Berry的補充劑中，應該產生進一步的改進(Kaufman，此處引入作為參考)。
上述假設通過定量NMR在Phe口服脅迫(oral challenge)(0.1g/kg)期間測量PKU患者中Phe的大腦水平來實驗檢驗，其中采用與不采用0.15g/kg的非-Phe LNAAs的補充(Pietz et al，“LargeNeutral Amino Acids Block Phenylalanine Transport into Brain Tissuein Patients with Phenylketonuria，”J.Clin.Invest.，103(8)1169-1178(1999)(“Pietz”)，此處引入作為參考)。所述的LNAA補充劑包含纈氨酸，蛋氨酸，異亮氨酸，亮氨酸，酪氨酸，組氨酸以及色氨酸。Phe的基線血漿水平為1mM，Phe的大腦水平為0.25mM。不采用LNAA補充劑時，Pietz(此處引入作為參考)觀察到在Phe脅迫后大腦Phe增加至0.4mM，并伴隨著EEG上的大腦活性的被擾亂。然而，當同時攝入LNAA補充劑時，大腦中Phe的流入完全被阻滯，并且EEG活性不減緩。這些研究引導Nilab發展Prekunil，所述的Prekunil是治療PKU的商業LNAA補充劑。
實施例2--LNAA補充劑制劑如上文中指出的，本發明人假設LNAA飲食補充劑可以作為PKU治療使用，所述的LNAA飲食補充劑設計成既可以競爭和抑制Phe從胃腸道到血液中的轉運又可以競爭和抑制Phe從血液中通過BBB到大腦中的轉運。更具體地說，假設每餐口服給藥LNAA補充劑應當抑制Phe從胃腸道到血液中的轉運，從而BBB轉運系統不會被PKU患者血液中通常存在的高水平的Phe所淹沒(overwhelmed)。
如等式1示出的，每一個氨基酸的術語[(aa)/Km]代表該氨基酸在載體蛋白結合位點處與Phe競爭的能力。如表1中看到的，Leu，Tyr，Trp，和Met是應該在BBB載體蛋白上與Phe有效競爭。
盡管關于表征LNAAs與胃腸道載體蛋白結合位點親和力的工作很少，人體腸上皮細胞中Phe轉運的LNAA抑制的體外測量(Hidalgo etal.，“Transport of a Large Neutral Amino Acid(Phenylalanine)in aHuman Intestinal Epithelial Cell LineCaco-2.，”Biochim.Biophys.Acta，102825-30(1990)(Hidalgo”)，此處引入作為參考)顯示Leu為強抑制劑并且，有趣地，LNAAs和堿性氨基酸似乎共享腸細胞中的載體蛋白結合位點，Lys顯示出對于Phe轉運的強的抑制作用。表4列出了在Caco-2細胞中測定所述的氨基酸對于Phe轉運的抑制作用的實驗結果，其中將含有10μM Phe的緩沖液在濃度為1mM的每種氨基酸的存在下施加于單層，并且求出Phe通過單層的轉運與沒有競爭氨基酸時Phe通過單層的轉運的比值。
表4
注意，通過Hidalgo(此處引入作為參考)測定的腸細胞轉運系統中Phe的Km值為0.56mM，與Pardridge(此處引入作為參考)報道的1mM接近。還注意，腸上皮中不同LNAAs的Km值的變化大于BBB中的(表3)。例如，腸上皮中Phe/Leu/Met的Km比值為1/2/5，然而，BBB中其比值為1/1.25/1.58。
表5示出的，目前應用于PKU治療中的LNAA補充劑為Prekunil，其組分基于人奶的氨基酸的組成。基于Caco-2細胞中Phe轉運抑制的觀察(Hidalgo，此處引入作為參考)，本發明的發明者設計了可供選擇的補充劑(作為SuppM1和SuppM2也在表5中展示出來)，其中Leu和Lys的Prekunil水平顯著提高。Leu的增加相信進一步抑制Phe從胃腸道到血液中以及從血液到大腦中的轉運。Lys的增加相信進一步抑制Phe從胃腸道到血液中的轉運。
表5
因為等式1中的術語[每種aa的∑(aa)/Km]表示在給定的轉運系統上補充劑中每種氨基酸與Phe競爭的程度，并且因為在BBB轉運系統中Phe的Km已被測定，在表5中每種氨基酸補充劑的存在下Phe的表觀Km品質因數(figure of merit)可以通過將補充劑中每種氨基酸的毫摩爾(mmoles)數與其Km的比值求和來表示。該“品質因數”(此處也稱為“FOM”)是補充劑對Phe從血漿到大腦轉運的抑制程度的一級近似并且顯示本發明的補充劑將比Prekunil更能有效抑制Phe從血漿到大腦的轉運，SuppM1高28％，SuppM2高9％。然而，應當指出，SuppM2補充劑是設計成用來優化胃腸道轉運體上與Phe的競爭，在BBB轉運體上與Phe競爭的FOM-Km(app)僅有少許改進。
并不知道所有非-Phe LNAAs在胃腸道轉運系統上的Km值(表3)，并且，因此，不能計算本發明所述補充劑的類似競爭指數。然而，在目前的假設下，表4中列出的Hidalgo的Caco-2數據(此處引入作為參考)，確實暗示Leu和Lys應該有效抑制Phe從胃腸道轉運至血液中。因此，增加補充劑，例如額外添加亮氨酸和賴氨酸的Prekunil(如SuppM2補充劑中)應該提高與Phe在胃腸道轉運體上的競爭，減少血漿Phe對BBB的供應。
實施例3--Prekunil，SuppM1，SuppM2對小鼠血漿Phe水平的影響對患有PKU的小鼠(具有典型PKU特性的基因型ENU 2/2)以單一口服劑量0.5g/Kg施用補充劑SuppM1和SuppM2，并且監控服藥后0，3，6，以及24小時的血漿苯丙氨酸水平。應當指出，0.5g/Kg是相對較低的補充劑劑量，因為通常施用1g/Kg的Prekuni.。已知通常情況下，LNAA補充劑在攝取后抑制苯丙氨酸的血漿水平幾個小時，然后作用逐漸減小，這可能需要每餐服藥。因此，6小時苯丙氨酸值作為對苯丙氨酸積累的抑制程度的指示。
下表6示出了不服用任何補充劑的一只小鼠(P448)，服用商業補充劑Prekunil的一只小鼠(P455)，服用增加35mg Leu的Prekunil的一只小鼠(P430)，服用增加100mg Leu的Prekunil(即，SuppM1)的兩只小鼠(P456和P259)，服用補充劑SuppM2的兩只小鼠(P433和P482)的數據。更具體地說，表6示出了小鼠施用LNAA補充劑后(單一劑量0.5g/Kg)0，3，6和24小時血漿Phe水平(mg/dl)。
表6
將Prekunil補充劑增加100mg的Leu(SuppM1)，所述的Leu是應該在腸上皮和BBB的載體轉運蛋白結合位點處與Phe有效競爭的氨基酸，從而實現對Phe血漿水平的顯著抑制。盡管Prekunil自身實現20％的Phe減少，兩只測量小鼠服藥后6小時SuppM1補充劑均實現30％的Phe抑制。將補充劑中增加靶向胃腸道轉運體的亮氨酸和賴氨酸(如SuppM2中)，在服藥后6小時兩只測量小鼠中均實現70％的血漿Phe降低。SuppM2補充劑對Phe極好的抑制顯示其在胃腸道轉運體上比其它補充劑能更有效與Phe競爭的能力，同時保持在BBB轉運體上相似的競爭能力。
施用SuppM2的小鼠的血漿酪氨酸分析表明，24小時實驗中，對于小鼠P433和P482，穩定的酪氨酸水平分別為0.58-0.50mg/dl和0.44-0.40mg/dl。
可以理解，SuppM1和SuppM2可能不代表治療PKU的最佳LNAA增補組合物。例如，可以改變LNAA補充劑以便維持神經遞質前體氨基酸(比如酪氨酸和色氨酸)所需的大腦水平，同時改進LNAA補充劑與Phe在胃腸道轉運體中的競爭并且維持其與Phe在BBB轉運體中的競爭。
實施例4--其它LNAA補充劑制劑額外補充劑制劑，稱之為SuppM3列于表7中。該補充劑制劑進一步解釋了本發明的組合物和方法。
表7
盡管此處已經詳細描寫和描述了優選實施方案，在不偏離本發明主旨的前提下，可以進行多種改進，添加，取代等等，這對于相關領域的技術人員來說是顯然的，因此這些被認為是在接下來的權利要求書中所定義的本發明的范圍內。
權利要求
1.一種治療患有苯丙酮尿癥和/或苯丙氨酸血癥的受試者的方法，所述的方法包括通過腸給予所述的受試者LNAA補充劑，該LNAA補充劑中Leu和Val的重量比大于2∶1。
2.根據權利要求1的方法，其中所述的LNAA補充劑基本不含苯丙氨酸。
3.一種治療患有苯丙酮尿癥和/或苯丙氨酸血癥的受試者的方法，所述的方法包括通過腸給予所述的受試者LNAA補充劑，該LNAA補充劑中Leu和iLeu的重量比大于3∶1。
4.根據權利要求3的方法，其中所述的LNAA補充劑中Leu和Val的重量比大于2∶1。
5.根據權利要求4的方法，其中所述的LNAA補充劑基本不含苯丙氨酸。
6.一種治療患有苯丙酮尿癥和/或苯丙氨酸血癥的受試者的方法，所述的方法包括通過腸給予所述的受試者LNAA補充劑，該LNAA補充劑包含一種或多種LNAAs，并且該LNAA補充劑還包含Lys。
7.根據權利要求6的方法，其中所述的LNAA補充劑包含Leu。
8.根據權利要求6的方法，其中所述的LNAA補充劑包含Leu，并且其中所述的LNAA補充劑中Leu和iLeu的重量比大于大約0.5∶1。
9.根據權利要求6的方法，其中所述的LNAA補充劑包含Leu，并且其中所述的LNAA補充劑中Leu和iLeu的重量比大于3∶1。
10.根據權利要求6的方法，其中所述的LNAA補充劑包含Leu，并且其中所述的LNAA補充劑中Leu和Val的重量比大于大約0.5∶1。
11.根據權利要求6的方法，其中所述的LNAA補充劑包含Leu，并且其中所述的LNAA補充劑中Leu和Val的重量比大于2∶1。
12.根據權利要求6的方法，其中所述的LNAA補充劑包含Leu；其中所述的LNAA補充劑中Leu和iLeu的重量比大于大約0.5∶1；并且其中所述的LNAA補充劑中Leu和Val的重量比大于大約0.5∶1。
13.根據權利要求12的方法，其中所述的LNAA補充劑中Leu和iLeu的重量比大于3∶1。
14.根據權利要求12的方法，其中所述的LNAA補充劑中Leu和Val的重量比大于2∶1。
15.根據權利要求6的方法，其中所述的LNAA補充劑包含Leu；其中所述的LNAA補充劑中Leu和iLeu的重量比大于3∶1；并且其中所述的LNAA補充劑中Leu和Val的重量比大于2∶1。
16.根據權利要求6的方法，其中所述的LNAA補充劑中基本不含苯丙氨酸。
17.一種包含Leu和Val的LNAA補充劑，其中Leu和Val的重量比大于2∶1。
18.根據權利要求17的LNAA補充劑，其中所述的LNAA補充劑中基本不含苯丙氨酸。
19.一種包含Leu和iLeu的LNAA補充劑，其中Leu和iLeu的重量比大于3∶1。
20.根據權利要求19的LNAA補充劑，其中所述的LNAA補充劑中Leu和Val的重量比大于2∶1。
21.根據權利要求20的LNAA補充劑，其中所述的LNAA補充劑中基本不含苯丙氨酸。
22.一種包含一種或多種LNAAs并且還包含Lys的LNAA補充劑。
23.根據權利要求22的LNAA補充劑，其中所述的LNAA補充劑包含Leu。
24.根據權利要求22的LNAA補充劑，其中所述的LNAA補充劑包含Leu，并且其中所述的LNAA補充劑中Leu和iLeu的重量比大于大約0.5∶1。
25.根據權利要求22的LNAA補充劑，其中所述的LNAA補充劑包含Leu，并且其中所述的LNAA補充劑中Leu和iLeu的重量比大于3∶1。
26.根據權利要求22的LNAA補充劑，其中所述的LNAA補充劑包含Leu，并且其中所述的LNAA補充劑中Leu和Val的重量比大于大約0.5∶1。
27.根據權利要求22的LNAA補充劑，其中所述的LNAA補充劑包含Leu，并且其中所述的LNAA補充劑中Leu和Val的重量比大于2∶1。
28.根據權利要求22的LNAA補充劑，其中所述的LNAA補充劑包含Leu；其中所述的LNAA補充劑中Leu和iLeu的重量比大于大約0.5∶1；并且其中所述的LNAA補充劑中Leu和Val的重量比大于大約0.5∶1。
29.根據權利要求28的LNAA補充劑，其中所述的LNAA補充劑中Leu和iLeu的重量比大于3∶1。
30.根據權利要求28的LNAA補充劑，其中所述的LNAA補充劑中Leu和Val的重量比大于2∶1。
31.根據權利要求22的LNAA補充劑，其中所述的LNAA補充劑包含Leu；其中所述的LNAA補充劑中Leu和iLeu的重量比大于3∶1；并且其中所述的LNAA補充劑中Leu和Val的重量比大于2∶1。
32.根據權利要求22的LNAA補充劑，其中所述的LNAA補充劑中基本不含苯丙氨酸。
33.根據權利要求22的LNAA補充劑，其中所述的LNAA補充劑包含，每500mg的LNAA補充劑大約100mg～大約290mg的Tyr；大約25mg～大約75mg的Trp；大約15mg～大約50mg的Met；大約15mg～大約55mg的iLeu；大約15mg～大約50mg的Threo；大約15mg～大約55mg的Val；大約15mg～大約200mg的Leu；大約10mg～大約30mg的His；和大約5mg～大約200mg的Lys。
34.根據權利要求33的LNAA補充劑，其中所述的LNAA補充劑包含，每500mg的LNAA補充劑，大約10mg～大約30mg的Lys。
35.根據權利要求33的LNAA補充劑，其中所述的LNAA補充劑中基本不含精氨酸。
36.根據權利要求33的LNAA補充劑，其中所述的LNAA補充劑中基本不含苯丙氨酸。
37.一種LNAA補充劑，其包含，每600mg的LNAA補充劑大約100mg～大約290mg的Tyr；大約30mg～大約90mg的Trp；大約25mg～大約75mg的Met；大約15mg～大約45mg的iLeu；大約15mg～大約50mg的Threo；大約15mg～大約50mg的Val；大約40mg～大約200mg的Leu；大約15mg～大約45mg的His；和大約15mg～大約50mg的Arg。
38.根據權利要求37的LNAA補充劑，其中所述的LNAA補充劑還包含Lys。
39.根據權利要求37的LNAA補充劑，其中所述的LNAA補充劑還包含，每600mg的LNAA補充劑，大約5mg～大約200mg的Lys。
40.根據權利要求37的LNAA補充劑，其中所述的LNAA補充劑基本不含苯丙氨酸。
41.一種治療患有涉及代謝紊亂的狀況的受試者的方法，所述的代謝紊亂涉及第一氨基酸X的代謝，所述的方法包含通過腸給予所述的受試者組合物，所述的組合物基本不含所說的第一氨基酸X并且該組合物包含第二氨基酸Y，該第二氨基酸Y在胃腸道轉運體上與氨基酸X競爭。
42.根據權利要求41的方法，其中所述的狀況不是苯丙酮尿癥和/或苯丙氨酸血癥。
43.根據權利要求42的方法，其中所述的胃腸道轉運體為Caco-2細胞轉運體。
44.根據權利要求41的方法，其中所述的胃腸道轉運體為Caco-2細胞轉運體。
45.根據權利要求44的方法，其中所述的狀況為酪氨酸血癥；其中所述的第一氨基酸X為酪氨酸；并且其中所述的第二氨基酸Y選自Phe，Leu，Trp，Lys，His及其組合。
46.根據權利要求44的方法，其中所述的狀況為酪氨酸血癥；其中所述的第一氨基酸X選自苯丙氨酸，酪氨酸及其組合；并且其中所述的第二氨基酸選自Leu，Trp，Lys，His及其組合。
47.根據權利要求44的方法，其中所述的狀況為尿黑酸尿；其中所述的第一氨基酸X選自苯丙氨酸，酪氨酸及其組合；并且其中所述的第二氨基酸Y選自Leu，Trp，Lys，His及其組合。
48.根據權利要求44的方法，其中所述的狀況為高胱氨酸尿癥；其中所述的第一氨基酸是蛋氨酸；并且其中所述的第二氨基酸Y是在胃腸道轉運體上與蛋氨酸競爭的氨基酸。
49.根據權利要求44的方法，其中所述的狀況為影響支鏈氨基酸代謝的紊亂，所述的支鏈氨基酸選自亮氨酸，異亮氨酸，纈氨酸及其組合；其中所述的第一氨基酸X選自亮氨酸，異亮氨酸，纈氨酸及其組合；并且其中所述的第二氨基酸Y是在胃腸道轉運體上與第一氨基酸X競爭的氨基酸。
50.根據權利要求49的方法，其中所述的狀況選自槭糖尿病，異戊酸血癥，甲基丙二酸血癥，以及丙酸血癥。
51.根據權利要求41的方法，其中所述的方法還包含限制所述受試者飲食攝入所述第一氨基酸X。
52.根據權利要求41的方法，其中所述的方法還包含不限制所述受試者飲食攝入所述第一氨基酸X。
53.根據權利要求52的方法，其中所述的腸給藥基本上在進餐時間進行。
54.根據權利要求41的方法，其中所述的腸給藥基本上在進餐時間進行。
55.根據權利要求41的方法，其中所述的腸給藥口服進行。
全文摘要
公開的是治療患有苯丙酮尿癥和/或苯丙氨酸血癥的受試者的方法。所述的方法包括，部分地，通過腸給予所述的受試者LNAA補充劑，該LNAA補充劑中Leu和Val的重量比大于2∶1；該LNAA補充劑中Leu和iLeu的重量比大于3∶1；或者該LNAA補充劑包括一種或多種LNAAs并且它還包括Lys。也公開了LNAA補充劑。還公開的是治療患有涉及代謝紊亂的狀況的受試者的方法，所述的代謝紊亂涉及第一氨基酸X的代謝。所述的方法包括，通過腸給予所述的受試者組合物，該組合物(i)基本不含所述的第一氨基酸X以及(ii)該組合物包括第二氨基酸Y，所述的第二氨基酸Y在胃腸道轉運體上與氨基酸X競爭。
文檔編號A61K31/198GK1856300SQ200480027239
公開日2006年11月1日 申請日期2004年4月19日 優先權日2003年7月28日
發明者魯本·馬塔倫 申請人:普里庫實驗室股份有限公司