五氟硫基苯甲酰基胍、它們的制備方法、它們作為藥物或診斷劑的用途和含有它們的藥物的制作方法

專利名稱：五氟硫基苯甲酰基胍、它們的制備方法、它們作為藥物或診斷劑的用途和含有它們的藥物的制作方法
其中R1至R4具有權利要求書中所示含義的式I的五氟硫基苯甲酰基胍 和其藥學上可接受的鹽是取代的酰基胍，抑制細胞鈉-質子反向轉運蛋白(Na+/H+交換蛋白，NHE)。由于其NHE-抑制性質，式I化合物和其藥學上可接受的鹽適合用于預防和治療由NHE活化或活化的NHE所導致的疾病以及由NHE-相關性損傷所繼發的疾病。
與已知化合物相比，本發明的化合物的突出之處在于抑制Na+/H+交換的活性極高和具有提高的ADMET性質。異生結構(特別是相當“非自然/人造的”SF5取代基的引入)有利地影響組織分布。這尤其導致體內暴露增加。這對吸收特征不產生顯著影響，并且保留了酰基胍的高生物利用度。
與文獻中所描述的有些酰基胍不同，本文所述的式I化合物和它們藥學上可接受的鹽不顯示不希望的和不利的saliduretic性質。
本發明涉及式I的五氟硫基苯甲酰基胍
其中R1是氫、具有1，2，3或4個碳原子的烷基、具有1，2，3或4個碳原子的烷氧基、F、Cl、Br、I、-CN、NR5R6、-Op-(CH2)n-(CF2)o-CF3或-(SOm)q-(CH2)r-(CF2)s-CF3；R5和R6彼此獨立地是氫、具有1，2，3或4個碳原子的烷基或-CH2-CF3；m是0、1或2；n，o，p，q，r和s彼此獨立地是0或1；R2是氫、具有1，2，3或4個碳原子的烷基、具有1，2，3或4個碳原子的烷氧基、F、Cl、Br、I、-CN、NR7R8、-Ot-(CH2)u-(CF2)v-CF3或-(SOw)x-(CH2)y-(CF2)z-CF3；R7和R8彼此獨立地是氫、具有1，2，3或4個碳原子的烷基或-CH2-CF3；w是0、1或2；t，u，v，x，y和z彼此獨立地是0或1；R3是Cl、Br、I、-CN、-SO2CH3、具有1，2，3或4個碳原子的烷氧基、NR9R10、-Oa-(CH2)b-(CF2)c-CF3、-(SOd)e-(CH2)f-(CF2)g-CF3、具有1，2，3，4，5或6個碳原子的烷基或者具有3，4，5，6，7或8個碳原子的環烷基，其中1、2、3或4個氫原子可以被氟原子代替；R9和R10彼此獨立地是氫、具有1，2，3或4個碳原子的烷基或-CH2-CF3；a，b和c彼此獨立地是0或1；d是0、1或2；e是0或1；f是0、1、2、3或4；g是0或1；或者R3是-(CH2)h-苯基或-O-苯基，其中各苯基是未取代的或者被1、2或3個原子團取代，所述原子團選自F、Cl、Br、I、-Oj-(CH2)k-CF3、具有1，2，3或4個碳原子的烷氧基、具有1，2，3或4個碳原子的烷基和-SO2CH3；j是0或1；k是0、1、2或3；h是0、1、2、3或4；或者R3是-(CH2)aa-雜芳基，其是未取代的或者被1、2或3個原子團取代，所述原子團選自F、Cl、Br、I、-Obb-(CH2)cc-CF3、具有1，2，3或4個碳原子的烷氧基、具有1，2，3或4個碳原子的烷基和-SO2CH3；bb是0或1；cc是0、1、2或3；aa是0、1、2、3或4；R4是氫、F、Cl、Br、I、-CN、-SO2CH3、具有1，2，3或4個碳原子的烷氧基、NR11R12、-Odd-(CH2)ee-(CF2)ff-CF3、-(SOgg)hh-(CH2)jj-(CF2)kk-CF3、具有1，2，3，4，5或6個碳原子的烷基或者具有3，4，5，6，7或8個碳原子的環烷基，其中1、2、3或4個氫原子可以被氟原子代替；R11和R12彼此獨立地是氫、具有1，2，3或4個碳原子的烷基或-CH2-CF3；dd，ee和ff彼此獨立地是0或1；gg是0、1或2；hh是0或1；jj是0、1、2、3或4；kk是0或1；或者R4是-(CH2)ll-苯基或-O-苯基，其中各苯基是未取代的或者被1、2或3個原子團取代，所述原子團選自F、Cl、Br、I、-Omm-(CH2)nn-CF3、具有1，2，3或4個碳原子的烷氧基、具有1，2，3或4個碳原子的烷基和-SO2CH3；mm是0或1；nn是0、1、2或3；ll是0、1、2、3或4；或者R4是-(CH2)oo-雜芳基，其是未取代的或者被1、2或3個原子團取代，所述原子團選自F、Cl、Br、I、-Opp-(CH2)rr-CF3、具有1，2，3或4個碳原子的烷氧基、具有1，2，3或4個碳原子的烷基和-SO2CH3；pp是0或1；rr是0、1、2或3；oo是0、1、2、3或4；
和其藥學上可接受的鹽。
優選這樣的式I化合物，其中各含義為R1是氫、具有1，2，3或4個碳原子的烷基、具有1，2，3或4個碳原子的烷氧基、F、Cl、Br、I、-CN、NR5R6、-Op-(CH2)n-(CF2)o-CF3或-(SOm)q-(CH2)r-(CF2)s-CF3；R5和R6彼此獨立地是氫、具有1，2，3或4個碳原子的烷基或-CH2-CF3；m是0、1或2；n，o，p，q，r和s彼此獨立地是0或1；R2是氫或F；R3是Cl、Br、I、-CN、-SO2CH3、具有1，2，3或4個碳原子的烷氧基、NR9R10、-Oa-(CH2)b-(CF2)c-CF3、-(SOd)e-(CH2)f-(CF2)g-CF3、具有1，2，3，4，5或6個碳原子的烷基或者具有3，4，5，6，7或8個碳原子的環烷基，其中1、2、3或4個氫原子可以被氟原子代替；R9和R10彼此獨立地是氫、具有1，2，3或4個碳原子的烷基或-CH2-CF3；a，b和c彼此獨立地是0或1；d是0、1或2；e是0或1；f是0、1、2、3或4；g是0或1；或者R3是-(CH2)h-苯基或-O-苯基，其中各苯基是未取代的或者被1、2或3個原子團取代，所述原子團選自F、Cl、Br、I、-Oj-(CH2)k-CF3、具有1，2，3或4個碳原子的烷氧基、具有1，2，3或4個碳原子的烷基和-SO2CH3；j是0或1；k是0、1、2或3；h是0、1、2、3或4；或者R3是-(CH2)aa-雜芳基，其是未取代的或者被1、2或3個原子團取代，所述原子團選自F、Cl、Br、I、-Obb-(CH2)cc-CF3、具有1，2，3或4個碳原子的烷氧基、具有1，2，3或4個碳原子的烷基和-SO2CH3；bb是0或1；cc是0、1、2或3；aa是0、1、2、3或4；R4是氫或F；和其藥學上可接受的鹽。
特別優選這樣的式I化合物，其中各含義為R1是氫、具有1，2，3或4個碳原子的烷基、具有1，2，3或4個碳原子的烷氧基、F、Cl、Br、I、-CN、NR5R6、-O-CH2-CF3或-(SOm)q-(CH2)r-CF3；R5和R6彼此獨立地是氫、具有1，2，3或4個碳原子的烷基或-CH2-CF3；m是0、1或2；q和r彼此獨立地是0或1；R2是氫或F；R3是Cl、Br、I、-CN、-SO2CH3、具有1，2，3或4個碳原子的烷氧基、NR9R10、-O-CH2-CF3、-(SOd)e-CF3、具有1，2，3，4，5或6個碳原子烷基或者具有3，4，5，6，7或8個碳原子的環烷基，其中1、2、3或4個氫原子可以被氟原子代替；R9和R10彼此獨立地是氫、具有1，2，3或4個碳原子的烷基或-CH2-CF3；d是0、1或2；e是0或1；或者R3是苯基，其是未取代的或者被1、2或3個原子團取代，所述原子團選自F、Cl、Br、I、-Oj-(CH2)k-CF3、具有1，2，3或4個碳原子的烷氧基、具有1，2，3或4個碳原子的烷基和-SO2CH3；j是0或1；k是0、1、2或3；或者R3是雜芳基，其是未取代的或者被1、2或3個原子團取代，所述原子團選自F、Cl、Br、I、-Obb-(CH2)cc-CF3、具有1，2，3或4個碳原子的烷氧基、具有1，2，3或4個碳原子的烷基和-SO2CH3；bb是0或1；cc是0、1、2或3；R4是氫或F；和其藥學上可接受的鹽。
非常特別優選這樣的式I化合物，其中各含義為R1是氫、具有1，2，3或4個碳原子的烷基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、NR5R6、-O-CH2-CF3或-(SOm)q-(CH2)r-CF3；R5和R6彼此獨立地是氫、具有1，2，3或4個碳原子的烷基或-CH2-CF3；m是0、1或2；q和r彼此獨立地是0或1；R2是氫或F；R3是Cl、-CN、-SO2CH3、甲氧基、乙氧基、NR9R10、-O-CH2-CF3、-(SOd)e-CF3、具有1，2，3，4，5或6個碳原子的烷基或者具有3，4，5，6或7個碳原子的環烷基，其中1、2、3或4個氫原子可以被氟原子代替；R9和R10彼此獨立地是氫、甲基、乙基或-CH2-CF3；d是0、1或2；e是0或1；或者R3是苯基，其是未取代的或者被1或2個原子團取代，所述原子團選自F、Cl、-Oj-(CH2)k-CF3、甲氧基、乙氧基、具有1，2，3或4個碳原子的烷基和-SO2CH3；j和k彼此獨立地是0或1；或者R3是雜芳基，其是未取代的或者被1或2個原子團取代，所述原子團選自F、Cl、-Obb-(CH2)cc-CF3、甲氧基、乙氧基、具有1，2，3或4個碳原子的烷基和-SO2CH3；bb和cc彼此獨立地是0或1；R4是氫或F；
和其藥學上可接受的鹽。
在一個實施方案中，在此方面優選這樣的式I化合物，其中R1是氫、具有1，2，3或4個碳原子的烷基、具有1，2，3或4個碳原子的烷氧基、F、Cl、Br、I、-CN、NR5R6(其中R5和R6彼此獨立地是氫、具有1，2，3或4個碳原子的烷基或-CH2-CF3)、-O-CH2-CF3或-(SOm)q-(CH2)r-CF3(其中m是0、1或2，q和r彼此獨立地是0或1)；特別優選這樣的式I化合物，其中R1是氫、具有1，2，3或4個碳原子的烷基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、NR5R6(其中R5和R6彼此獨立地是氫、具有1，2，3或4個碳原子的烷基或-CH2-CF3)、-O-CH2-CF3或-(SOm)q-(CH2)r-CF3(其中m是0、1或2，q和r彼此獨立地是0或1)；非常特別優選這樣的式I化合物，其中R1是氫、甲基、乙基、CF3-CH2-O-、F、Cl或CF3。在另一個實施方案中，優選這樣的化合物，其中R1是氫、甲基或乙基，特別是甲基或乙基。
在另一個實施方案中，優選這樣的式I化合物，其中R2是氫或F；特別優選這樣的化合物，其中R2是氫。
在另一個實施方案中，優選這樣的式I化合物，其中R3是Cl、-CN、-SO2CH3、甲氧基、乙氧基、NR9R10(其中R9和R10彼此獨立地是氫、甲基、乙基或-CH2-CF3)、-O-CH2-CF3、-(SOd)e-CF3(其中d是0、1或2，e是0或1)、具有1，2，3，4，5或6個碳原子的烷基或者具有3，4，5，6或7個碳原子的環烷基(其中1、2、3或4個氫原子可以被氟原子代替)、苯基(其是未取代的或者被1、2或3個原子團取代，所述原子團選自F、Cl、Br、I、-Oj-(CH2)k-CF3(其中j是0或1，k是0、1、2或3)、具有1，2，3或4個碳原子的烷氧基、具有1，2，3或4個碳原子的烷基和-SO2CH3)或雜芳基(其是未取代的或者被1、2或3個原子團取代，所述原子團選自F、Cl、Br、I、-Obb-(CH2)cc-CF3(其中bb是0或1，cc是0、1、2或3)、具有1，2，3或4個碳原子的烷氧基、具有1，2，3或4個碳原子的烷基和-SO2CH3)；特別優選這樣的化合物，其中R3是Cl、-CN、-SO2CH3、甲氧基、乙氧基、NR9R10(其中R9和R10彼此獨立地是氫、甲基、乙基或-CH2-CF3)、-O-CH2-CF3、-(SOd)e-CF3(其中d是0、1或2，e是0或1)、具有1，2，3，4，5或6個碳原子的烷基或者具有3，4，5，6或7個碳原子的環烷基(其中1、2、3或4個氫原子可以被氟原子代替)、苯基(其是未取代的或者被1-2個原子團取代，所述原子團選自F、Cl、-Oj-(CH2)k-CF3(其中j和k彼此獨立地是0或1)、甲氧基、乙氧基、具有1，2，3或4個碳原子的烷基和-SO2CH3)或雜芳基(其是未取代的或者被1-2個原子團取代，所述原子團選自F、Cl、-Obb-(CH2)cc-CF3(其中bb和cc彼此獨立地是0或1)、甲氧基、乙氧基、具有1，2，3或4個碳原子的烷基和-SO2CH3)；非常特別優選這樣的化合物，其中R3是Cl、-CN或-SO2CH3。
在另一個實施方案中，優選這樣的式I化合物，其中R4是氫和F，特別優選這樣的化合物，其中R4是氫。
在另一個實施方案中，優選這樣的式I化合物，其中p、t、a和dd彼此獨立地是1。
如果取代基R1至R4含有一個或一個以上的不對稱中心，它們可以彼此獨立地具有S和R構型。化合物可以是旋光異構體、非對映體、外消旋物或其混合物的形式。
本發明包括式I化合物的所有互變異構形式。
烷基可以是直鏈或支鏈的。這也適用于它們攜帶取代基或者作為其它原子團的取代基出現時，例如在氟代烷基原子團或烷氧基原子團中。烷基的實例有甲基、乙基、正丙基、異丙基(＝1-甲基乙基)、正丁基、異丁基(＝2-甲基丙基)、仲丁基(＝1-甲基丙基)、叔丁基(＝1，1-二甲基乙基)、正戊基、異戊基、叔戊基、新戊基和己基。優選的烷基是甲基、乙基、正丙基和異丙基。烷基中的一個或一個以上、例如1、2、3、4或5個氫原子可以被氟原子代替。這類氟代烷基的實例有三氟甲基、2，2，2-三氟乙基和五氟乙基。取代的烷基可以在任意位置上被取代。環烷基的實例有環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基。環烷基中的一個或一個以上、例如1、2、3或4個氫原子可以被氟原子代替。取代的環烷基可以在任意位置上被取代。
苯基可以是未取代的或者被相同或不同的原子團取代一次或一次以上，例如一次、兩次或三次。如果苯基是被取代的，它優選地具有一個或兩個相同或不同的取代基。這同樣適用于苯基烷基或苯氧基等基團中的被取代的苯基。單取代的苯基中的取代基可以位于2-位、3-位或4-位。二取代的苯基可以在2，3-位、2，4-位、2，5-位、2，6-位、3，4-位或3，5-位被取代。三取代的苯基中的取代基可以位于2，3，4-位、2，3，5-位、2，4，5-位、2，4，6-位、2，3，6-位或3，4，5-位。
雜芳基是這樣的芳族環化合物，其中一個或一個以上環原子是氧原子、硫原子或氮原子，例如1，2或3個氮原子、1或2個氧原子、1或2個硫原子或者不同雜原子的組合。雜芳基可以通過所有位置連接，例如1-位、2-位、3-位、4-位、5-位、6-位、7-位或8-位。雜芳基可以是未取代的或者被相同或不同的原子團取代一次或一次以上，例如一次、兩次或三次。這同樣適用于雜芳基烷基等原子團中的雜芳基。雜芳基的實例有呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基和噌啉基。
雜芳基特別是2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、1-，2-或3-吡咯基、1-，2-，4-或5-咪唑基、1-，3-，4-或5-吡唑基、1，2，3-三唑-1-，-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-，-3-或-5-基、1-或5-四唑基、2-，4-或5-唑基、3-，4-或5-異唑基、1，2，3-二唑-4-或-5-基、1，2，4-二唑-3-或-5-基、1，3，4-二唑-2-或-5-基、2-，4-或5-噻唑基、3-，4-或5-異噻唑基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、2-，3-或4-吡啶基、2-，4-，5-或6-嘧啶基、3-或4-噠嗪基、吡嗪基、1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-吲哚基、1-，2-，4-或5-苯并咪唑基、1-，3-，4-，5-，6-或7-吲唑基、2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-喹啉基、1-，3-，4-，5-，6-，7-或8-異喹啉基、2-，4-，5-，6-，7-或8-喹唑啉基、3-，4-，5-，6-，7-或8-噌啉基、2-，3-，5-，6-，7-或8-喹喔啉基、1-，4-，5-，6-，7-或8-酞嗪基。還包括這些化合物的相應N-氧化物，即，例如1-氧基-2-，3-或4-吡啶基。
特別優選的雜芳族原子團是2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、1-，2-或3-吡咯基、1-，2-，4-或5-咪唑基、2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-喹啉基、1-，3-，4-或5-吡唑基、2-，3-或4-吡啶基、2-或3-吡嗪基、2-，4-，5-或6-嘧啶基和3-或4-噠嗪基。
本發明還涉及制備式I化合物的方法，該方法包括使式II化合物與胍反應，所述的式II化合物是 其中R1至R4具有所述的含義，L是能夠經受親核取代的離去基團。
其中L是烷氧基(優選甲氧基)、苯氧基、苯硫基、甲硫基、2-吡啶硫基、氮雜環(優選1-咪唑基)的式II的活化酸衍生物有利地是以本領域技術人員已知的方式從基礎碳酰氯(式II；L＝Cl)得到的，而所述的基礎碳酰氯本身可以以已知方式從基礎羧酸(式II；L＝OH)來制備，例如使用亞硫酰氯制備。
除了式II的碳酰氯(L＝Cl)以外，也有可能以已知方式直接從基礎苯甲酸類化合物(式II；L＝OH)制備其它式II的活化酸衍生物，例如通過在甲醇中用氣態HCl處理來制備L＝OCH3的式II的甲基酯，通過用羰基二咪唑處理來制備式II的N-酰基咪唑(imidazolides)，通過于三乙胺存在下在惰性溶劑中用Cl-COOC2H5或甲苯磺酰氯處理來制備式II的混合酸酐，用二環己基碳二亞胺(DCC)或用O-[(氰基(乙氧基羰基)亞甲基)氨基]-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸鹽(“TOTU”)活化苯甲酸類化合物。許多用于制備式II的活化羧酸衍生物的適宜方法請參見J.March，Advanced OrganicChemistry，第3版(John Wiley & Sons，1985，350頁)，其給出了源文獻。
式II的活化羧酸衍生物與胍的反應優選以已知方式、在質子或非質子惰性極性有機溶劑中進行。已被證實適合用于苯甲酸甲酯類化合物(式II；L＝OCH3)與胍反應的條件有甲醇、異丙醇或THF，反應溫度為20℃至這些溶劑的沸點。式II化合物與無鹽胍的大多數反應例如是在非質子惰性溶劑如THF、二甲氧基乙烷、二烷中進行的。但是，也有可能在堿如NaOH存在下用水作為式II化合物與胍反應的溶劑。
如果L是Cl，則加入酸清除劑、例如過量胍形式的酸清除劑是有利的，以便結合氫鹵酸。
式II化合物可以如下制備， a)將式III的4-硝基苯基五氟化硫衍生物還原為式IV的胺，b)用鹵化劑在氨基的鄰位鹵化式IV化合物，得到式V化合物，c)利用適宜的親核試劑或有機元素化合物(organoelement compound)、例如烷基硼化合物用取代基R1置換式V化合物中的鹵素取代基，如果合適，利用催化作用，d)用鹵素取代基置換式VI化合物中的氨基官能團，e)用腈官能團置換式VII化合物中的鹵素取代基，f)將式VIII化合物中的腈官能團水解為羧酸，g)在五氟硫基的鄰位硝化式IX化合物，得到式X化合物，h)將式X的硝基化合物還原為苯胺，i)利用適宜的親核試劑用R3置換式XI化合物中的氨基官能團，和k)將式XII化合物轉化為式II化合物，其中在式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI和XII化合物中，R1至R4如式I中所定義，L如式II中所定義，且X和Y彼此獨立地是F、Cl、Br或I。
制備式II化合物的工藝開始于步驟a，通過原則上可用于將芳族硝基化合物還原為芳族胺的已知方法將式III化合物轉化為式IV化合物。這類方法例如在R.C.Larock，Comprehensive Organic TransformationsAGuide to Functional Group Preparations，VCH Publishers，New York，Weinheim，1999，821-828和其中所引用的文獻中有描述。
隨后(步驟b)，將式IV化合物溶于有機溶劑A并與鹵化劑例如溴化劑反應。在這種情況下反應溫度一般為-30℃至+150℃，優選0℃至40℃。反應時間一般為10min至20h，這取決于混合物的組成和所選擇的溫度范圍。所得反應混合物可以如下進行后處理隨后通過一層硅膠過濾，用有機溶劑A洗滌，在真空中除去溶劑后用常規純化方法如重結晶、蒸餾或色譜法對產物進行純化。
例如，將0.1至10mol式IV化合物溶于1000ml有機溶劑A。例如，對于1mol待鹵化的式IV化合物而言，使用0.8至1.2當量鹵化劑。
術語“鹵化劑”例如意指鹵族元素、鹵素-胺復合物、環狀和非環狀的N-鹵化酰胺與酰亞胺和脲，例如R.C.Larock，Comprehensive OrganicTransformationsA Guide to Functional Group Preparations，VCHPublishers，New York，Weinheim，1999，619-628和其中所引用的文獻或者M.B.Smith和J.March，March’s Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms，and Structure，Wiley，New York，2001，704-707和其中所引用的文獻中所述的那些，如例如N-溴琥珀酰亞胺、N-氯琥珀酰亞胺、HBr的H2SO4溶液或1，3-二溴-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮。術語“溴化劑”例如意指溴元素、溴-胺復合物、環狀和非環狀的N-溴化酰胺與酰亞胺和脲，例如R.C.Larock，Comprehensive Organic TransformationsA Guide toFunctional Group Preparations，VCH Publishers，New York，Weinheim，1999，622-624和其中所引用的文獻或者M.B.Smith和J.March，March’sAdvanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms，and Structure，Wiley，New York，2001，704-707和其中所引用的文獻中所述的那些，如例如N-溴琥珀酰亞胺、HBr的H2SO4溶液或1，3-二溴-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮，后者能夠每分子轉移2個溴原子。
術語“有機溶劑A”優選意指非質子性溶劑，如例如二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、1，2-二氯乙烷、三氯乙烯或乙腈。
反應中生成的任何HX可以被有機或無機堿捕捉。
在步驟c中，隨后將式V化合物溶于有機溶劑B并與親核試劑R1-或包含取代基R1的元素化合物反應，得到式VI化合物。在這種情況下有可能加入堿A和加入催化性金屬鹽A。
在這種情況下反應溫度一般為-20℃至+150℃，優選30℃至100℃。反應時間一般為0.5h至20h，這取決于混合物的組成和所選擇的溫度范圍。所得反應混合物可以如下進行后處理隨后通過一層硅膠過濾，用有機溶劑B洗滌，在真空中除去溶劑后用常規純化方法如重結晶、色譜法(例如硅膠色譜法)、蒸餾或水蒸汽蒸餾對產物進行純化。
例如，將0.1至10mol式V化合物溶于1000ml有機溶劑B。例如，對于1mol起始的式V化合物而言，使用0.8至3當量親核試劑R1-或包含取代基R1的元素化合物。
術語“親核試劑R1-”意指用強堿導致化合物R1-H去質子化所產生的化合物，所述強堿例如烷基-或芳基-鋰化合物、有機鎂化合物、醇化物或二異丙基氨基鋰。
“包含取代基R1的有機元素化合物”例如意指有機鋰化合物R1-Li、有機鎂化合物R1-Mg-Hal(Hal＝Cl，Br，I)、有機硼化合物如R1-B(OH)2、R1-硼酸酯例如 R1-硼酸酐例如 或有機鋅化合物R1-Zn-Z(Z＝Cl，Br，I)。
術語“堿A”意指在交叉偶聯反應中用作輔助性堿的那些堿和例如A.Suzuki等，Chem.Rev.1995，95，2457-2483或M.Lamaire等，Chem.Rev.2002，102，1359-1469或S.P.Stanforth，Tetrahedron 1998，54，263-303和其中各自引用的文獻中所提及的那些堿，例如Na2CO3、Cs2CO3、KOH、NaOH、K3PO4、N(乙基)3。
術語“有機溶劑B”意指質子或非質子性溶劑，例如乙醚、二甲氧基乙烷、THF、醇、水或其混合物。在一個實施方案中，與水的混合物是優選的。
術語“催化性金屬鹽A”尤其意指Pd和Ni催化劑，如Suzuki和Negishi反應中所用的那些和例如A.Suzuki等，Chem.Rev.1995，95，2457-2483或M.Lamaire等，Chem.Rev.2002，102，1359-1469或S.P.Stanforth，Tetrahedron 1998，54，263或G.C.Fu等，J.Am.Chem.Soc.2001，123，10099或G.C.Fu等，J.Am.Chem.Soc.2002，124，13662和其中各自引用的文獻中所述的那些，包括所加入的配體，如Pd(OAc)2、PdCl2(dppf)或Pd2(dba)3。
在步驟d中，隨后通過重氮化-鹵化方法將式VI化合物轉化為式VII化合物，使用重氮化-鹵化劑，例如使用重氮化-溴化劑，如關于其它芳族胺所述的用鹵素官能團置換胺官能團的那些，例如參見M.B.Smith和J.March，March’s Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms，and Structure，Wiley，New York，2001，935-936或R.C.Larock，Comprehensive Organic TransformationsA Guide to Functional GroupPreparations，VCH Publishers，New York，Weinheim，1999，678-679和其中所引用的文獻，例如通過Sandmeyer或Gattermann反應來進行該轉化。M.Doyle等，J.Org.Chem.1977，42，2426或S.Oae等，Bull.Chem.Soc.Jpn.1980，53，1065的方法是優選的。
在步驟e中，使式VII化合物在溶劑C中與氰化劑反應，例如加入催化性金屬鹽B來進行反應。反應溫度一般為20℃至200℃，優選80℃至150℃。反應時間一般為1h至20h，這取決于混合物的組成和所選擇的溫度范圍。所得反應混合物可以通過一層硅膠或硅藻土抽濾，濾液可以用水萃取進行處理。在真空中蒸發溶劑后，用常規純化方法如重結晶、硅膠色譜法、蒸餾或水蒸汽蒸餾對式VIII化合物進行純化。
例如，將0.1至10mol式VII化合物溶于1000ml有機溶劑C。例如，對于1mol待反應的式VII化合物而言，使用1至10當量氰化劑。
術語“氰化劑”例如意指堿金屬氰化物或Zn(CN)2，單獨使用或與金屬鋅、優選鋅粉形式的金屬鋅混合使用。
術語“有機溶劑C”優選意指非質子極性溶劑，如例如DMF、二甲基乙酰胺、NMP、DMSO。
術語“催化性金屬鹽B”尤其意指Pd和Ni催化劑，如Suzuki反應中所用的那些和例如A.Suzuki等，Chem.Rev.1995，95，2457-2483或M.Lamaire等，Chem.Rev.2002，102，1359-1469或S.P.Stanforth，Tetrahedron 1998，54，263和其中所引用的文獻中所述的那些，例如PdCl2(dppf)、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3。
所得的式VIII化合物隨后在步驟f中被水解為式IX的羧酸，例如在堿存在下水解。這可通過技術人員已知的用于水解芳族腈的方法來進行，例如R.C.Larock，Comprehensive Organic TransformationsA Guide toFunctional Group Preparations，VCH Publishers，New York，Weinheim，1999，1986-1987或M.B.Smith和J.March，March’s Advanced OrganicChemistryReactions，Mechanisms，and Structure，Wiley，New York，2001，1179-1180和其中所引用的文獻中所述的那些。
在步驟g中，將式IX化合物用硝化劑進行硝化，所述的硝化劑例如在Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie第4版，Organo-Stickstoff-Verbindungen IV，part 1，Georg Thieme VerlagStuttgart 1992，262-341頁中有描述。
在步驟h中，通過原則上可用于將芳族硝基化合物還原為芳族胺的已知方法將式X的硝基化合物轉化為式XI化合物。這類方法例如在R.C.Larock，Comprehensive Organic Transformationsa Guide to FunctionalGroup Preparations，VCH Publishers，New York，Weinheim，1999，821-828和其中所引用的文獻中有描述。
在步驟i中，通過重氮化-置換途徑用R3置換胺基團而將式XI的苯胺轉化為式XII化合物。這類方法是技術人員已知的，并且例如在Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie第4版，Organo-Stickstoff-Verbindungen I，part 2，Georg Thieme Verlag Stuttgart1990，1087-1136頁和其中所引用的參考文獻中有描述。
例如，通過重氮化-置換途徑可以將式XI的苯胺轉化為式XII的磺酰氯(R3＝SO2Cl)，例如如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie第4版，Organo-Schwefel-Verbindungen，part 2，Georg Thieme VerlagStuttgart 1985，1069-1070頁中所述。
在步驟k中，通過技術人員已知的方法和如上所述的方法將式XII化合物衍生化為式II化合物。
例如，在本步驟中有可能首先將式XII的磺酰氯(R3＝SO2Cl)轉化為相應的亞磺酸(例如如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie第4版，Organo-Schwefel-Verbindungen，part 1，Georg Thieme VerlagStuttgart 1985，620-621頁和Houben-Weyl，Methoden der organischenChemie，Schwefel-，Selen-，Tellur-Verbindungen，Georg Thieme VerlagStuttgart 1955，304-309頁中所述)，隨后進行烷基化，得到甲基砜，例如如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie第4版，Organo-Schwefel-Verbindungen，part 2，Georg Thieme Verlag Stuttgart1985，1145-1149頁中所述。同時發生羧酸酯化為甲基酯。
通過進行沒有步驟b和c的合成，制備得到其中R1是氫的式I化合物。
通過進行沒有步驟i的合成，制備得到其中R3是NR9R10的式I化合物。
起始化合物中的官能團也可以以被保護的形式或以前體形式存在，然后可以將其轉化為通過上述方法制備的式II化合物中的所需基團。相應的保護基技術是技術人員已知的。
同樣可能通過技術人員已知的方法將適當的官能團進行衍生化。例如，其中R3是NH2的化合物可以通過與適當的烷基鹵化物或2，2，2-三氟乙基鹵化物例如甲基碘、乙基碘或2，2，2-三氟乙基碘反應而轉化為其中R3是NR9R10的化合物，其中R9和R10彼此獨立地是氫、具有1，2，3或4個碳原子的烷基或-CH2-CF3，并且不同時都是氫。
式I的五氟硫基苯甲酰基胍一般是弱堿，能夠結合酸生成鹽。適宜的酸加成鹽是所有藥學上可接受的酸的鹽，例如鹵化物(特別是鹽酸鹽)、乳酸鹽、硫酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽。
式I化合物是取代的酰基胍，抑制細胞鈉-質子反向轉運蛋白(Na+/H+交換蛋白，NHE)，特別是NHE-1亞型。
由于其NHE-抑制性質，式I化合物和/或其藥學上可接受的鹽適合用于預防和治療由NHE活化或活化的NHE所導致的疾病以及由NHE-相關性損傷所繼發導致的疾病。
式I化合物也可以通過NHE僅被部分抑制、例如通過使用低劑量而用于治療和預防疾病。
由于NHE抑制劑主要經由它們對細胞pH調節的影響來發揮作用，所以它們一般能有利地與其它調節細胞內pH的化合物組合使用，適宜的組合伴侶有碳酸酐酶族抑制劑、轉運碳酸氫根離子的系統的抑制劑如碳酸氫鈉協同轉運蛋白(NBC)或鈉-依賴性氯離子-碳酸氫根離子交換蛋白(chloride-bicarbonate exchanger，NCBE)的抑制劑以及對其它NHE亞型具有抑制作用的NHE抑制劑，因為通過它們增強或調控本文所述的NHE抑制劑的藥理學相關性pH-調節作用是可能的。
本發明的化合物的用途涉及獸醫和人類醫學中急性和慢性疾病的預防和治療。
因此，本發明的NHE抑制劑適合用于治療由缺血和由再灌注所導致的疾病。
由于它們的藥理性質，本文所述的化合物適合作為抗心律失常藥。由于它們的心臟保護作用，NHE抑制劑非常適合用于梗塞預防和梗塞治療以及用于心絞痛的治療，在這種情況下它們也預防性地抑制或者大大減少與缺血-誘發的損傷形成有關的病理生理學過程，特別是在缺血-誘發的心律失常的觸發中。由于它們對病理性缺氧和缺血情形的保護作用，按照本發明所用的式I化合物和/或其藥學上可接受的鹽作為抑制細胞Na+/H+交換機理的結果可以用作治療所有急性或慢性缺血-誘發的損傷或者由此原發性或繼發性誘發的疾病的藥物。
這也涉及它們作為手術干預用藥的用途。因此，這些化合物可以在器官移植期間使用，可能用這些化合物在移取前和移取期間保護供體器官、保護移取的器官，例如在用生理浴液對其進行處理或貯存期間和在轉移至受體生物體期間保護移取的器官。
當進行血管成形手術干預時，例如對心臟以及外周器官和血管進行血管成形手術干預時，本發明的化合物同樣是具有保護作用的有價值的藥物。
當進行旁路手術時，例如對冠狀血管進行旁路手術和冠狀動脈旁路移植(CABG)時，也可以使用本發明的化合物。
根據它們針對缺血-誘發的損傷的活性，本發明的化合物可以類似地用在心臟停博后的復蘇中。
本發明的化合物對于致命性心律失常的用藥而言是值得關注的。其可終止心室纖維性顫動并恢復心臟的生理竇性心律。
由于人組織和器官、尤其心臟的NHE1抑制劑不僅可有效地對抗由缺血和再灌注所導致的損傷，而且可有效地對抗藥物、特別是諸如癌癥治療和自身免疫性疾病治療中所用的那些藥物的細胞毒性作用，因此與式I化合物和/或其藥學上可接受的鹽組合施用適合用于抑制所述化合物的細胞毒性、尤其是心臟毒性副作用。降低與NHE1抑制劑合并用藥所導致的細胞毒性、尤其是心臟毒性還使得增加細胞毒性治療劑的劑量和/或延長這類藥物的用藥時間稱為可能。這類細胞毒性治療的治療益處可通過與NHE抑制劑組合使用而被大大提高。
另外，當存在對心臟有損傷的甲狀腺激素超量產生、甲狀腺毒癥或甲狀腺激素的外部供應時，可以使用本發明式I的NHE1抑制劑和/或其藥學上可接受的鹽。因此，式I化合物和/或其藥學上可接受的鹽適合用于改善心臟毒性藥物的治療。
根據它們針對缺血-誘發的損傷的保護作用，本發明的化合物還適合用作治療神經系統、尤其是中樞神經系統缺血的藥物，適合用于例如治療中風或腦水腫。
式I化合物和/或其藥學上可接受的鹽還適合用于治療和預防由中樞神經系統過度興奮所誘發的疾病和病癥，特別是用于治療癲癇性病癥、中樞誘發的陣攣性和強直性痙攣、心理性抑郁狀態、焦慮癥和精神病。在這些情況下，可能單獨使用本文所述的NHE抑制劑或者可能將其與其它具有抗癲癇活性的物質或抗精神病活性成分或碳酸酐酶抑制劑例如乙酰唑胺組合使用以及與其它NHE抑制劑或鈉-依賴性氯離子-碳酸氫根離子交換蛋白(NCBE)抑制劑組合使用。
按照本發明所用的式I化合物和/或其藥學上可接受的鹽另外還適合用于治療各種類型的休克，如例如變應性休克、心源性休克、低血容量性休克和細菌性休克。
式I化合物和/或其藥學上可接受的鹽還可以用于預防和治療血栓形成性病癥，因為它們作為NHE抑制劑能抑制血小板自身聚集。它們還能抑制或防止缺血和再灌注后發生的炎癥介質和凝血介質、尤其是馮·威爾布蘭德因子和血栓形成選擇蛋白的過量釋放。因此，減輕和消除重要血栓形成因子的致病作用是可能的。因此，本發明的NHE抑制劑可以與其它抗凝和/或血栓溶解活性成分、如例如重組或天然的組織纖溶酶原激活物、鏈激酶、尿激酶、乙酰水楊酸、凝血酶拮抗劑、Xa因子拮抗劑、具有纖維蛋白溶解活性的藥用物質、血栓烷受體拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑、VIIa因子拮抗劑、氯吡格雷、噻氯匹定等組合使用。將本發明的NHE抑制劑與NCBE抑制劑和/或與碳酸酐酶抑制劑如例如乙酰唑胺組合使用是特別有益的。
另外，NHE1抑制劑的突出之處還在于對細胞增殖、例如成纖維細胞增殖和血管平滑肌細胞增殖的強抑制作用。因此，式I化合物和/或其藥學上可接受的鹽適合用作其中細胞增殖是原發性或繼發性原因的疾病的有價值的治療劑，因此可用作抗動脈粥樣硬化藥、抗慢性腎衰竭藥、抗癌藥。
可以證明NHE抑制劑抑制細胞遷移。因此，式I化合物和/或其藥學上可接受的鹽適合用作其中細胞遷移是原發性或繼發性原因的疾病、如例如具有明顯轉移趨勢的癌癥的有價值的治療劑。
NHE1抑制劑的另一突出之處是可延遲或防止纖維化病癥。因此，式I化合物和/或其藥學上可接受的鹽適合用作治療心臟纖維化、肺纖維化、肝纖維化、腎纖維化和其它纖維化病癥的藥物。因此它們可用于治療器官肥大和增生，例如心臟和前列腺肥大和增生。因此它們適合用于預防和治療心力衰竭(充血性心力衰竭＝CHF)以及用于治療和預防前列腺增生或前列腺肥大。
由于在原發性高血壓中NHE顯著升高，因此式I化合物和/或其藥學上可接受的鹽適合用于預防和治療高血壓和治療心血管病癥。在這些情況下，它們可以單獨使用或者與適宜的組合和制劑伴侶一起使用，用于治療高血壓和心血管病癥。因此，例如可以與以下藥物組合一種或多種具有噻嗪樣作用的利尿劑、袢利尿劑、醛固酮和偽醛固酮拮抗劑，如氫氯噻嗪、吲達帕胺、泊利噻嗪、呋塞米、吡咯他尼、托拉塞米、布美他尼、阿米洛利、氨苯蝶啶、螺內酯或eplerone。本發明的NHE抑制劑還可以與鈣通道阻滯劑如維拉帕米、地爾硫、氨氯地平或硝苯地平組合使用，以及與ACE抑制劑如例如雷米普利、依那普利、賴諾普利、福辛普利或卡托普利組合使用。其它有益的組合伴侶還有β-阻滯劑如美托洛爾、沙丁胺醇等、血管緊張素受體及其受體亞型拮抗劑如氯沙坦、依貝沙坦、纈沙坦、奧馬曲拉、gemopatrilat、內皮素拮抗劑、腎素抑制劑、腺苷受體激動劑、鉀通道抑制劑和活化劑如格列本脲、格列美脲、二氮嗪、克羅卡林、米諾地爾及其衍生物、線粒體ATP-敏感性鉀通道(mitoK(ATP)通道)活化劑、Kv1.5抑制劑等。
已經表明NHE1抑制劑具有顯著的抗炎作用，因此可用作抗炎藥。在這一方面值得注意的是抑制炎癥介質的釋放。因此這些化合物可以單獨使用或者與抗炎藥組合使用，用于預防或治療慢性和急性炎性病癥。可有利地使用的組合伴侶有甾族和非甾族抗炎藥。本發明的化合物還可用于預防或治療由原生動物引起的病癥如瘧疾和家禽球蟲病。
另外已經發現NHE1抑制劑對血清脂蛋白具有有益作用。一般認為，過高的血脂水平、即所謂的高脂蛋白血癥是發生動脈硬化性血管損傷、尤其是冠心病的重要危險因素。因此，降低升高的血清脂蛋白對于動脈粥樣硬化性損傷的預防和消退而言非常重要。除了降低總血清膽固醇外，降低該總膽固醇中特定的致動脈粥樣化脂類部分的比例、特別是低密度脂蛋白(LDL)和極低密度脂蛋白(VLDL)的比例是特別重要的，因為這些脂類部分是致動脈粥樣化的危險因素。相反，針對冠心病的保護作用歸因于高密度脂蛋白。因此，降血脂藥應當不僅能降低總膽固醇，而且應當特別能降低VLDL和LDL血清膽固醇分數。現已發現NHE1抑制劑在影響血清脂類水平方面表現出有價值的治療上可利用的性質。因此，它們顯著降低升高的LDL和VLDL血清濃度，例如由于富含膽固醇和脂類食物的飲食攝入增加或病理性代謝改變、例如遺傳相關性高脂血癥造成的觀察到的LDL和VLDL血清濃度升高。因此，它們可用于通過消除致病危險因素來預防和消退動脈粥樣硬化性損傷。本文不僅包括原發性高脂血癥，而且還包括某些繼發性高脂血癥，例如與糖尿病相關的繼發性高脂血癥。另外，NHE1抑制劑顯著減輕由代謝異常誘發的梗塞，特別是顯著減輕所誘發的梗塞面積和其嚴重程度。因此，式I化合物和/或其藥學上可接受的鹽可有利地用于制備治療高膽固醇血癥的藥物；用于制備預防動脈粥樣化形成的藥物；用于制備預防和治療動脈粥樣硬化的藥物；用于制備預防和治療由膽固醇水平升高誘發的疾病的藥物；用于制備預防和治療由內皮功能障礙誘發的疾病的藥物；用于制備預防和治療動脈粥樣硬化誘發的高血壓的藥物；用于制備預防和治療動脈粥樣硬化誘發的血栓形成的藥物；用于制備預防和治療高膽固醇血癥誘發的和內皮功能障礙誘發的缺血性損傷和缺血后再灌注損傷的藥物；用于制備預防和治療高膽固醇血癥誘發的和內皮功能障礙誘發的心臟肥大和心肌病以及預防和治療充血性心力衰竭(CHF)的藥物；用于制備預防和治療高膽固醇血癥誘發的和內皮功能障礙誘發的冠狀動脈痙攣和心肌梗塞的藥物；用于與降壓物質、優選與血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑組合制備治療所述病癥的藥物。式I的NHE抑制劑和/或其藥學上可接受的鹽與降低血脂水平的活性成分、優選與HMG-CoA還原酶抑制劑(例如洛伐他汀或普伐他汀)的組合被證明是具有增強的效果且活性成分用量減少的有利組合，其中后者可產生降血脂作用，因此可增強式I的NHE抑制劑和/或其藥學上可接受的鹽的降血脂性質。
因此，式I化合物和/或其藥學上可接受的鹽針對各種原因引起的內皮損傷產生有效保護作用。這種針對內皮功能障礙綜合征的血管保護作用意味著式I化合物和/或其藥學上可接受的鹽是預防和治療冠狀動脈痙攣、外周血管疾病、特別是間歇性跛行、動脈粥樣化形成和動脈粥樣硬化、左心室肥大和擴張型心肌病以及血栓形成性病癥的有價值的藥物。
另外還已經發現NHE1抑制劑適合用于治療非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)，其中抗胰島素性被抑制。在這一方面，可能有益的是增強本發明化合物的抗糖尿病活性和作用質量、將它們與雙胍如二甲雙胍、與抗糖尿病的磺酰脲如格列本脲、格列美脲、甲苯磺丁脲等、與葡糖苷酶抑制劑、與PPAR激動劑如羅格列酮、吡格列酮等、與不同施用形式的胰島素產品、與DB4抑制劑、與胰島素增敏劑或與氯茴苯酸組合使用。
除了急性抗糖尿病作用外，式I化合物和/或其藥學上可接受的鹽還阻礙糖尿病后期并發癥的發生，因此可用作預防和治療糖尿病引起的后期損傷如糖尿病腎病、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性心肌病和由糖尿病引起的其它病癥的藥物。在這一方面，它們可有利地與NIDDM治療中所述的抗糖尿病藥組合使用。在該方面，與胰島素的有益劑型的組合應當是特別重要的。
除了針對急性缺血事件和之后的同等急性應激性再灌注事件的保護作用外，NHE1抑制劑還對整個哺乳動物機體的疾病和病癥表現出直接的治療上可利用的作用，所述的疾病和病癥與慢性進行性衰老過程的表現有關，并且獨立于急性低灌流狀態、在正常、非缺血條件下發生。這些在長期衰老中誘發的病理性、年齡相關性表現如疾患、傷殘和死亡是主要由重要器官及其功能的年齡相關性改變引起的疾病和病癥，并且在衰老機體中變得日益重要，它們現在可以用NHE抑制劑進行治療。
與年齡相關性功能減退或年齡相關性器官老化表現有關的病癥有例如血管對收縮和舒張反應的響應性和反應性不充分。血管對收縮和舒張刺激的這種年齡相關性反應性下降可被NHE抑制劑顯著地消除或減少，所述的血管對收縮和舒張刺激的反應性是心血管系統中的重要過程，并且因此是生命和健康的重要過程。維持血管反應性的一種重要功能和措施是阻滯或延遲內皮功能障礙的年齡相關性進展，其可被NHE抑制劑非常顯著地消除。因此，式I化合物和/或其藥學上可接受的鹽非常適合用于治療和預防內皮功能障礙、尤其是間歇性跛行的年齡相關性進展。
另一個表征衰老過程的變量的實例是心臟收縮力下降和心臟對所需心泵出量的適應性下降。在大多數情況下，這種由衰老過程導致的心臟效率降低與心臟功能障礙有關，這種功能障礙尤其是由結締組織在心肌組織中的沉積所導致的。這種結締組織沉積以心臟重量增加、心臟變大和心臟功能受限為特征。令人驚奇的是，幾乎完全可能抑制心臟器官的這種衰老。因此，式I化合物和/或其藥學上可接受的鹽非常適合用于治療和預防心力衰竭、充血性心力衰竭(CHF)。
利用NHE抑制劑，不僅有可能通過抑制增殖來治愈已經存在的癌癥，而且還可減少和非常顯著地延遲癌癥的年齡相關性發病。特別值得注意的發現是，不僅某些類型的癌癥、而且所有器官的由于衰老而發生的病癥均被抑制或者非常顯著地被延遲發生。因此，式I化合物和/或其藥學上可接受的鹽適合用于治療、特別是預防年齡相關性類型的癌癥。
發現用NHE抑制劑可使包括心臟、血管、肝臟等在內的所有所研究的器官的年齡相關性病癥的發生時間被非常顯著地延遲，并且老年人的癌癥也被非常顯著地延遲。相反，令人驚奇的是壽命也被延長，其壽命延長程度是迄今尚無其它類藥物或任何天然產物可達到的。除了對人和動物單獨使用該活性成分以外，NHE抑制劑的這種獨特作用還使得將這些NHE抑制劑與老年病學中所用的和基于不同作用機理的其它活性成分、措施、物質和天然產物組合使用成為可能。老年病學治療中所用的這類活性成分特別是維生素和具有抗氧化活性的物質。由于在熱量負荷或食物攝入與衰老過程之間存在相互關系，所以與飲食措施的組合可以例如采用食欲抑制劑來進行。也可能考慮與降壓藥的組合，例如與ACE抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑、利尿劑、Ca+2拮抗劑等或者與代謝正常化藥物如降膽固醇藥的組合。
因此，式I化合物和/或其藥學上可接受的鹽非常適合用于預防年齡相關性組織改變和用于延長壽命，同時保持高的生活質量。
本發明的化合物是細胞鈉-質子反向轉運蛋白(Na/H交換蛋白)的有效抑制劑，在多種病癥(原發性高血壓、動脈粥樣硬化、糖尿病等)中，鈉-質子反向轉運蛋白在易于檢測的細胞內如例如在紅細胞、血小板或白細胞內也增加。因此，按照本發明所用的化合物適合用作極佳的且簡單的科學工具，例如作為診斷劑用于確定和區分不同類型的高血壓以及動脈粥樣硬化、糖尿病和糖尿病的晚期并發癥、增殖性病癥等。
還要求保護用于人、獸醫學或植物保護用途的藥物，所述藥物包含單獨的或與其它藥理學活性成分或藥物組合的有效量的式I化合物和/或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體和添加劑。
在這一方面，包含式I化合物和/或其藥學上可接受的鹽的藥物可以例如通過口服、胃腸外、靜脈內、直腸、透皮或通過吸入施用，優選的施用方式取決于病癥的具體特征。式I化合物還可以單獨或與藥用賦形劑一起用于獸醫學和人類醫學中。一般而言，所述藥物每個劑量單位包含0.01mg至1g的式I的活性成分和/或其藥學上可接受的鹽。
技術人員根據其專業知識可熟知適于所需藥物制劑的賦形劑。除了溶劑、膠凝劑、栓劑基質、片劑賦形劑和其它活性成分載體外，還可以使用例如抗氧化劑、分散劑、乳化劑、消泡劑、矯味劑、防腐劑、增溶劑或著色劑。
對于口服使用形式，可將活性化合物與適于該目的的添加劑如載體、穩定劑或惰性稀釋劑混合，并通過常規方法制成適宜劑型如片劑、包衣片劑、硬明膠膠囊劑、水性、醇性或油性溶液劑。可使用的惰性載體的實例有阿拉伯膠、氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖、葡萄糖或淀粉，尤其是玉米淀粉。還可能使用干顆粒和濕顆粒進行制備。適宜的油性載體或溶劑的實例有植物油或動物油，如葵花子油或魚肝油。
對于皮下、肌內或靜脈內施用而言，可將活性化合物配制成溶液劑、混懸劑或乳劑，如果需要可加入常規用于此目的的物質，如增溶劑、乳化劑或其它賦形劑。適宜溶劑的實例有水、生理鹽水或醇，例如乙醇、丙醇、甘油，以及糖溶液如葡萄糖或甘露醇溶液，或所提及的各種溶劑的混合物。
適于以氣霧劑或噴霧劑形式施用的藥物制劑有例如式I的活性成分和/或其藥學上可接受的鹽在藥學上可接受的溶劑如特別是乙醇或水或這類溶劑的混合物中的溶液劑、混懸劑或乳劑。如果需要，制劑還可以含有其它藥用賦形劑如表面活性劑、乳化劑和穩定劑以及拋射氣體。這類制劑通常含有濃度為以重量計約0.1至10％、特別是約0.3至3％的活性成分。
式I的活性成分的施用劑量和施用頻率取決于所用化合物的效力和作用持續時間；還取決于待治療的病癥的性質和嚴重程度，以及待治療的哺乳動物的性別、年齡、體重和個體響應性。
平均而言，對于體重約75kg的患者，式I化合物和/或其藥學上可接受的鹽的日劑量為至少0.001mg/kg體重、優選0.01mg/kg體重至最多10mg/kg體重、優選1mg/kg體重。對于病癥的急性發作，例如在經歷心肌梗塞后的即刻，也可能需要更高和特別是更頻繁的劑量，例如多達每天4個單劑量。每天高達700mg的劑量可能是必要的，特別是對于靜脈內施用，例如對于重癥監護病房中的梗塞患者而言，并且本發明的化合物可以通過輸注施用。
縮寫列表ADMET 吸收-分布-代謝-排泄-毒理學CDI二咪唑-1-基甲酮dba二亞芐基丙酮DIP二異丙醚DIPEA 二異丙基乙基胺DME1，2-二甲氧基乙烷DMFN，N-二甲基甲酰胺DMSO 二甲基亞砜EA 乙酸乙酯eq.當量HOAc 乙酸KOtBu 2-甲基丙-2-醇鉀
MeOH 甲醇mp 熔點MTB叔丁基甲基醚NMPN-甲基-2-吡咯烷酮OAc乙酸根dppf 1，1’-雙(二苯膦基)二茂鐵RT 室溫THF四氫呋喃TMEDA N，N，N′，N′-四甲基乙烷-1，2-二胺實驗部分實施例1N-(5-甲磺酰基-2-甲基-4-五氟硫基苯甲酰基)胍 a)4-氨基苯基五氟化硫 將氯化錫(II)(1465g，7.73mol)在濃(32％)HCl水溶液中的溶液在攪拌下加熱至80℃，然后在冰冷卻下，歷經1h分8份引入4-硝基苯基五氟化硫(584g，2.344mol)。在此期間保持內部溫度低于100℃。隨后，將混合物在85℃的內部溫度下攪拌1.5h，然后歷經另外1小時冷卻至45℃。制備冰(12kg)、NaOH(2kg)和二氯甲烷(1.5L)的混合物，在劇烈攪拌下加入反應混合物。分離各相，將水相用二氯甲烷萃取3次，每次1L，合并有機相，用Na2SO4干燥，在真空中蒸發。得到510g 4-氨基苯基五氟化硫，為淡黃色結晶性粉末，m.p.63-65℃。
b)4-氨基-3-溴苯基五氟化硫 將4-氨基苯基五氟化硫(510g，2.327mol)溶于二氯甲烷(7L)，將該溶液冷卻至5℃，在攪拌的同時，分若干份引入1，3-二溴-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮(326g，1.14mol)，同時用冰冷卻以便使內部溫度保持在3-8℃(約1h)。然后在不存在外部冷卻的條件下將混合物進行攪拌并使其升溫至室溫達1h。將混合物通過硅膠床(體積約1L)過濾，用二氯甲烷(5.5L)洗滌，在真空中蒸發濾液。得到約700g紅-棕色結晶性物質，在60℃下將其溶于正庚烷(600ml)，然后于4℃下在冰箱中結晶。抽濾，得到590g(85％)4-氨基-3-溴苯基五氟化硫，為微棕色晶體，m.p.59-59.5℃。
c)4-氨基-3-甲基苯基五氟化硫 將Cs2CO3(794g，2.7mol)、二甲氧基乙烷(2L)、水(300ml)與三甲基硼氧雜環己烯(boroxine)(50％ THF溶液，225g，0.9mol)的混合物加熱至70℃，加入PdCl2(dPPf)×CH2Cl2(37g，45mmol)，歷經2h滴加4-氨基-3-溴苯基五氟化硫(270g，0.9mol)在二甲氧基乙烷(400ml)中的溶液，同時將反應混合物加熱至回流。隨后在回流下再加熱3h，然后冷卻至室溫，用MTB醚(500ml)稀釋，通過硅膠柱(14×7cm，70-200μm)過濾，用MTB醚(2500ml)洗滌。在真空中蒸發濾液。得到490g黑色半結晶性物質，將其進行水蒸汽蒸餾。收集到總計5.5L冷凝液，從中分離出產物的晶體。將冷凝液用MTB醚萃取3次，合并有機相，用Na2SO4干燥，在真空中蒸發。得到4-氨基-3-甲基苯基五氟化硫(181g，76％)，為無色晶體，m.p.65-66℃。
d)4-溴-3-甲基苯基五氟化硫 將亞硝酸叔丁酯(90％純，37ml，280mmol)與CuBr2(35.8g，160mmol)在乙腈(260ml)中的混合物冷卻至5℃，在攪拌和用冰冷卻的同時，歷經1h在5-8℃下滴加4-氨基-3-甲基苯基五氟化硫(30.9g，132.5mmol)在MTB醚(140ml)中的溶液。約2min后開始有氮放出。然后在攪拌下使混合物歷經1h升溫至室溫，加入冰(250g)、26％NH3水溶液(50ml)與MTB醚(250ml)的混合物，將混合物攪拌10min。分離各相，將水相用MTB醚萃取3次(每次150ml)，合并有機相，用400ml水振搖一次。用Na2SO4干燥，蒸發有機相，得到39g 4-溴-3-甲基苯基五氟化硫，為紅-棕色油狀物，其被8mol％4，5-二溴-3-甲基苯基五氟化硫污染，但是無需進一步純化即可使用。基于90％純度，收率為89％。
e)4-氰基-3-甲基苯基五氟化硫 在攪拌和氮遮蔽下，將4-溴-3-甲基苯基五氟化硫(136.4g，純度80％，0.367mol)、Zn(CN)2(72.8g，0.62mol)與Zn粉(7.2g，0.11mol)在二甲基乙酰胺(900ml)與水(40ml)中的混合物加熱至125℃，加入PdCl2(dppf)×CH2Cl2(32.7g，40mmol)。在125℃下攪拌1小時后，再次加入PdCl2(dppf)×CH2Cl2(16.3g，20mmol)和Zn粉(3.6g，55mmol)，繼續在125℃下攪拌2h。然后將混合物冷卻至室溫，用正庚烷(400ml)稀釋，加入5N NH4Cl水溶液(250ml)和水(450ml)，同時劇烈攪拌15min。將混合物通過硅藻土層抽濾，分離各相，將水相用正庚烷萃取2次(200ml)。合并有機相，用水(450ml)振搖，用MgSO4干燥，在真空中蒸發。將所得黑色殘余物溶于200ml正庚烷，過濾，再次在真空中蒸發。得到78g深棕色液體，通過硅膠柱色譜純化(7×55cm，60-200μm，正庚烷/二氯甲烷4∶1至3∶2)。所得第一個級分為6.5g 4-溴-3-甲基苯基五氟化硫(前體)，為微黃色液體，然后得到71.1g(80％)4-氰基-3-甲基苯基五氟化硫，為淡黃色油狀物。
f)2-甲基-4-五氟硫基苯甲酸 將4-氰基-3-甲基苯基五氟化硫(41.2g，169.4mmol)、NaOH(20.4g，510mmol)與水(60ml)在乙二醇(160ml)中的混合物加熱至130℃，在該溫度下攪拌4h。然后冷卻至室溫，用MTB醚(150ml)和水(250ml)稀釋，抽濾混合物。分離濾液各相，將水相用濃HCl水溶液酸化，抽濾出所沉淀的固體。得到41.1g(93％)2-甲基-4-五氟硫基苯甲酸，為無色晶體，m.p.138-139℃。
g)2-甲基-5-硝基-4-五氟硫基苯甲酸 將6.0g 2-甲基-4-五氟硫基苯甲酸溶于60ml 90％HNO3水溶液，在RT下，滴加6ml 96％H2SO4。將混合物在RT下放置28h，然后倒入300g冰中，加入300ml水，攪拌1h后，濾出產物。風干，得到6.5g淡黃色固體，mp.218-220℃。
Rf(DIP/2％HOAc)＝0.27 MS(ES-)306h)5-氨基-2-甲基-4-五氟硫基苯甲酸 將6.5g 2-甲基-5-硝基-4-五氟硫基苯甲酸溶于100ml MeOH和20mlHOAc，加入500mg 10％Pd/C。在大氣壓和RT下，在氫下氫化20h。反應不完全，因此繼續在6巴氫壓和RT下氫化48h。然后濾出催化劑，在真空中除去溶劑。得到5.7g淡灰色固體，mp.187-189℃。
Rf(DIP/2％HOAc)＝0.23 MS(ES-)276i)5-氯磺酰基-2-甲基-4-五氟硫基苯甲酸 將1.0g 5-氨基-2-甲基-4-五氟硫基苯甲酸溶于30ml HOAc，加入30g冰和30ml飽和HCl水溶液。然后在0℃下，歷經1分鐘滴加274mg NaNO2在1ml水中的溶液。將混合物在0℃下攪拌15分鐘。然后將所得混懸液逐份加入到冷卻至0℃的、6.1mg CuCl與61.5mg CuCl2×2H2O在30ml飽和SO2的HOAc溶液中的混懸液中。將混合物在0℃下攪拌1h，然后在RT下攪拌1h。隨后將反應混合物用乙醚萃取3次，每次200ml。用MgSO4干燥，在真空中除去揮發性成分。得到1.3g產物，立即進一步反應。
k)2-甲基-5-亞磺基-4-五氟硫基苯甲酸 將1.2g 5-氯磺酰基-2-甲基-4-五氟硫基苯甲酸逐份加入到加熱至70℃的、4.2g Na2SO3在50ml水中的溶液中，在此期間用2N NaOH水溶液保持溶液的pH在pH＝9與pH＝11之間。將混合物在70℃下攪拌20分鐘，冷卻至RT，用HCl水溶液調節至pH＝1-2。將混合物在RT下放置16h，然后濾出產物，在真空中干燥。得到1.0g白色固體，mp.288-290℃(伴有分解)。
Rf(EA/MeOH 1∶1)＝0.52
l)5-甲磺酰基-2-甲基-4-五氟硫基苯甲酸甲酯 將1.0g 2-甲基-5-亞磺基-4-五氟硫基苯甲酸混懸在10ml水中，加入3.1ml 2N NaOH水溶液(酚酞堿性)。在真空中除去水，然后用甲苯共蒸發兩次，每次20ml。然后將二鈉鹽溶于40ml無水DMF，加入0.69ml甲基碘后，首先在60℃下攪拌4h，然后在RT下攪拌15h。將反應混合物倒入100ml水中，抽濾出第一份產物(500mg)。將濾液用HCl水溶液調節至pH＝2，用EA萃取3次，每次30ml。用MgSO4干燥，在真空中除去溶劑。用硅膠色譜處理，用DIP洗脫，得到另外460mg白色晶體，mp.127℃。Rf(DIP)＝0.36m)N-(5-甲磺酰基-2-甲基-4-五氟硫基苯甲酰基)胍在RT下，將0.70g氯化胍和0.68g KOtBu在20ml無水DMF中攪拌30分鐘。然后將該混懸液加入0.43g 5-甲磺酰基-2-甲基-4-五氟硫基苯甲酸甲酯中，在RT下攪拌16h。然后將反應混合物倒入200ml水中，用HCl水溶液調節至pH＝8，用EA萃取3次，每次100ml。用MgSO4干燥，在真空中除去溶劑。將殘余物混懸在5ml CH2Cl2中，濾出產物。得到190mg無色晶體，mp.254-256℃。
Rf(EA)＝0.22 MS(ES+)382實施例2N-(5-甲磺酰基-2-甲基-4-五氟硫基苯甲酰基)-胍甲磺酸鹽
將9.3g實施例1的標題化合物混懸在100ml水中，加入2.3g甲磺酸在10ml水中的溶液。隨后將混合物在RT下攪拌30分鐘，然后在減壓下除去水，得到11.7g甲磺酸鹽，隨后使其從110ml水中重結晶，得到10.0gN-(5-甲磺酰基-2-甲基-4-五氟硫基苯甲酰基)胍甲磺酸鹽，為白色晶體，m.p.230℃。
實施例3N-(5-甲磺酰基-2-甲基-4-五氟硫基苯甲酰基)-胍鹽酸鹽 將300mg實施例2的標題化合物混懸在50ml飽和Na2CO3水溶液中，用EA萃取2次，每次40ml。隨后將EA相用MgSO4干燥，在減壓下除去溶劑。將殘余物溶于10ml MeOH，與2ml 10％HCl水溶液混合。在減壓下除去揮發物，殘余230mg白色晶體，m.p.276-278℃。
NHE抑制作用的測定如下測定NHE-1抑制作用的抑制濃度IC50在FLIPR測定法中，通過測量表達人NHE-1的轉染細胞系中的pHi恢復來測定NHE-1抑制作用的IC50。
使用具有透明底的黑壁96-孔微量滴定板在FLIPR(熒光成像讀板儀)中進行測定。在前一天以～25,000個細胞/孔的密度接種表達各種NHE亞型的轉染細胞系(作為誘變和之后進行選擇的結果，親代細胞系LAP-1不具有內源性NHE活性)。
轉染細胞的生長培養基(Iscove+10％胎牛血清)還含有G418作為選擇抗生素以確保存在轉染序列。
真正的測定以除去生長培養基并在每孔中加入100μl加樣緩沖液(5μM在20mM NH4Cl、115mM氯化膽堿、1mM MgCl2、1mM CaCl2、5mM KCl、20mM HEPES、5mM葡萄糖；pH 7.4[用KOH調節]中的BCECF-AM[2’，7’-雙(羧乙基)-5-(和-6)-羧基熒光素，乙酰氧基甲基酯])開始。然后將細胞于37℃下孵育20分鐘。該孵育使細胞加載有熒光強度取決于pHi的熒光染料和使細胞略呈堿性的NH4Cl。
酯形式的非熒光染料前體BCECF-AM是膜可滲透性的。真正的染料BCECF不是膜可滲透性的，并且在細胞內被酯酶所釋放。
孵育20分鐘后，通過在細胞清洗機(Tecan Columbus)中每次用400μl洗滌緩沖液(133.8mM氯化膽堿鹽酸鹽、4.7mM KCl、1.25mM MgCl2、1.25mM CaCl2、0.97mM K2HPO4、0.23mM KH2PO4、5mM HEPES、5mM葡萄糖；pH 7.4[用KOH調節])洗滌三次除去含NH4Cl和游離BCECF-AM的加樣緩沖液。剩余在孔中的殘余體積為90μl(可能50-125μl)。該洗滌步驟除去了游離的BCECF-AM，并且由于除去了外部的NH4+離子而導致細胞內酸化(～pHi 6.3-6.4)。
由于細胞內NH4+與NH3和H+之間的平衡因除去細胞外NH4+和之后NH3瞬間通過細胞膜而被破壞，所以洗滌過程使得H+保留在細胞內，這就是細胞內酸化的原因。如果維持足夠長時間，這可最終導致細胞死亡。
在這一點上，重要的是洗滌緩沖液不含鈉(＜1mM)，因為細胞外鈉離子可通過克隆的NHE同工型活性使pHi瞬間恢復。同樣重要的是所用的所有緩沖液(加樣緩沖液、洗滌緩沖液、恢復緩沖液)均不含任何HCO3-離子，因為存在碳酸氫根會使親代LAP-1細胞系中存在的干預性碳酸氫鹽依賴性pHi調節系統活化。
然后(酸化后不超過20分鐘)將含有酸化細胞的微量滴定板轉移至FLIPR中。在FLIPR中，用氬激光器產生的波長為488nm的光激發細胞內的熒光染料，選擇測定參數(激光器功率、照射時間以及FLIPR中裝配的CCD照相機的孔隙)以便每個孔的平均熒光信號為30,000至35,000個相對熒光單位。
FLIPR中的真正測定以CCD照相機在軟件控制下每兩秒拍攝照片開始。10秒鐘后，通過用FLIPR中裝配的96-孔吸移管加入90μl恢復緩沖液(133.8mM NaCl、4.7mM KCl、1.25mM MgCl2、1.25mM CaCl2、0.97mMK2HPO4、0.23mM KH2PO4、10mM HEPES、5mM葡萄糖；pH 7.4[用NaOH調節])引發細胞內pH恢復。
陽性對照孔(100％NHE活性)是加入純恢復緩沖液的那些孔，而陰性對照孔(0％NHE活性)中加入洗滌緩沖液。向所有其它孔中加入含兩倍濃度的供試物質的恢復緩沖液。在測定60次(兩分鐘)后停止在FLIPR中的測定。
將原始數據輸入ActivityBase程序。該程序首先計算每個供試物質濃度的NHE活性，并由此計算所述物質的IC50值。由于在整個實驗過程中pHi恢復過程不呈線性，而在末端時下降，原因是NHE活性在較高pHi值時降低，因此選擇其中陽性對照的熒光增加呈線性的部分用于測定評價是很重要的。
體內藥動學-用“一種方法中的n”描述如下測定暴露數據和分布容積，作為特征性藥動學數據將本發明實施例1的NHE-1抑制劑和作為參比物質的下式的已知NHE-1抑制劑卡立泊來德
溶于水性、微酸性介質(水，pH 4，用1M鹽酸調節)。以該方式制備的水性制劑的濃度為約1.5mg每種物質/1g溶液。通過導管向禁食雄性beagle犬的頸靜脈中以單次推注形式施用10ml該制劑(劑量為約1mg所施用的每種物質/kg犬體重)。5min、15min、30min、1h、2h、4h、8h和24h后通過第二根導管采集血樣，在適當的血漿試管中于1000G下離心，制備肝素化血漿。
將血漿樣品進行后處理，進行HPLC分離后，用MS/MS定量。這種方法的特異性高，可以同時測定多種物質。利用WinNonlin計算機程序，可以從濃度-時間圖(見

圖1)計算暴露，將其與已知NHE-1參比物質的暴露進行比較。由于在同一時間在同一動物中測量不同的物質，所以結果是這些化合物的精確比較，分布容積的排列是可能的。
從圖1的濃度-時間圖明顯看出，本發明的化合物在血液中停留更長時間，因而暴露比參比物質卡立泊來德高約2-3倍。24小時后在血漿中不再能檢測到卡立泊來德。
圖中的說明和符號如下圖1分別施用約1mg/kg實施例1的化合物和卡立泊來德后犬血漿濃度-時間圖y軸所測定的化合物在血漿中的濃度，以μg/ml計x軸時間，以h計
權利要求
1.式I化合物 其中R1是氫、具有1，2，3或4個碳原子的烷基、具有1，2，3或4個碳原子的烷氧基、F、Cl、Br、I、-CN、NR5R6、-Op-(CH2)n-(CF2)o-CF3或-(SOm)q-(CH2)r-(CF2)s-CF3；R5和R6彼此獨立地是氫、具有1，2，3或4個碳原子的烷基或-CH2-CF3；m是0、1或2；n，o，p，q，r和s彼此獨立地是0或1；R2是氫、具有1，2，3或4個碳原子的烷基、具有1，2，3或4個碳原子的烷氧基、F、Cl、Br、I、-CN、NR7R8、-Ot-(CH2)u-(CF2)v-CF3或-(SOw)x-(CH2)y-(CF2)z-CF3；R7和R8彼此獨立地是氫、具有1，2，3或4個碳原子的烷基或-CH2-CF3；w是0、1或2；t，u，v，x，y和z彼此獨立地是0或1；R3是Cl、Br、I、-CN、-SO2CH3、具有1，2，3或4個碳原子的烷氧基、NR9R10、-Oa-(CH2)b-(CF2)c-CF3、-(SOd)e-(CH2)f-(CF2)g-CF3、具有1，2，3，4，5或6個碳原子的烷基或者具有3，4，5，6，7或8個碳原子的環烷基，其中1、2、3或4個氫原子可以被氟原子代替；R9和R10彼此獨立地是氫、具有1，2，3或4個碳原子的烷基或-CH2-CF3；a，b和c彼此獨立地是0或1；d是0、1或2；e是0或1；f是0、1、2、3或4；g是0或1；或者R3是-(CH2)h-苯基或-O-苯基，其中各苯基是未取代的或者被1、2或3個原子團取代，所述原子團選自F、Cl、Br、I、-Oj-(CH2)k-CF3、具有1，2，3或4個碳原子的烷氧基、具有1，2，3或4個碳原子的烷基和-SO2CH3；j是0或1；k是0、1、2或3；h是0、1、2、3或4；或者R3是-(CH2)aa-雜芳基，其是未取代的或者被1、2或3個原子團取代，所述原子團選自F、Cl、Br、I、-Obb-(CH2)cc-CF3、具有1，2，3或4個碳原子的烷氧基、具有1，2，3或4個碳原子的烷基和-SO2CH3；bb是0或1；cc是0、1、2或3；aa是0、1、2、3或4；R4是氫、F、Cl、Br、I、-CN、-SO2CH3、具有1，2，3或4個碳原子的烷氧基、NR11R12、-Odd-(CH2)ee-(CF2)ff-CF3、-(SOgg)hh-(CH2)jj-(CF2)kk-CF3、具有1，2，3，4，5或6個碳原子的烷基或者具有3，4，5，6，7或8個碳原子的環烷基，其中1、2、3或4個氫原子可以被氟原子代替；R11和R12彼此獨立地是氫、具有1，2，3或4個碳原子的烷基或-CH2-CF3；dd，ee和ff彼此獨立地是0或1；gg是0、1或2；hh是0或1；jj是0、1、2、3或4；kk是0或1；或者R4是-(CH2)ll-苯基或-O-苯基，其中各苯基是未取代的或者被1、2或3個原子團取代，所述原子團選自F、Cl、Br、I、-Omm-(CH2)nn-CF3、具有1，2，3或4個碳原子的烷氧基、具有1，2，3或4個碳原子的烷基和-SO2CH3；mm是0或1；nn是0、1、2或3；ll是0、1、2、3或4；或者R4是-(CH2)oo-雜芳基，其是未取代的或者被1、2或3個原子團取代，所述原子團選自F、Cl、Br、I、-Opp-(CH2)rr-CF3、具有1，2，3或4個碳原子的烷氧基、具有1，2，3或4個碳原子的烷基和-SO2CH3；pp是0或1；rr是0、1、2或3；oo是0、1、2、3或4；和其藥學上可接受的鹽。
2.根據權利要求1所述的式I化合物，其中各含義為R1是氫、具有1，2，3或4個碳原子的烷基、具有1，2，3或4個碳原子的烷氧基、F、Cl、Br、I、-CN、NR5R6、-Op-(CH2)n-(CF2)o-CF3或-(SOm)q-(CH2)r-(CF2)s-CF3；R5和R6彼此獨立地是氫、具有1，2，3或4個碳原子的烷基或-CH2-CF3；m是0、1或2；n，o，p，q，r和s彼此獨立地是0或1；R2是氫或F；R3是Cl、Br、I、-CN、-SO2CH3、具有1，2，3或4個碳原子的烷氧基、NR9R10、-Oa-(CH2)b-(CF2)c-CF3、-(SOd)e-(CH2)f-(CF2)g-CF3、具有1，2，3，4，5或6個碳原子的烷基或者具有3，4，5，6，7或8個碳原子的環烷基，其中1、2、3或4個氫原子可以被氟原子代替；R9和R10彼此獨立地是氫、具有1，2，3或4個碳原子的烷基或-CH2-CF3；a，b和c彼此獨立地是0或1；d是0、1或2；e是0或1；f是0、1、2、3或4；g是0或1；或者R3是-(CH2)h-苯基或-O-苯基，其中各苯基是未取代的或者被1、2或3個原子團取代，所述原子團選自F、Cl、Br、I、-Oj-(CH2)k-CF3、具有1，2，3或4個碳原子的烷氧基、具有1，2，3或4個碳原子的烷基和-SO2CH3；j是0或1；k是0、1、2或3；h是0、1、2、3或4；或者R3是-(CH2)aa-雜芳基，其是未取代的或者被1、2或3個原子團取代，所述原子團選自F、Cl、Br、I、-Obb-(CH2)cc-CF3、具有1，2，3或4個碳原子的烷氧基、具有1，2，3或4個碳原子的烷基和-SO2CH3；bb是0或1；cc是0、1、2或3；aa是0、1、2、3或4；R4是氫或F；和其藥學上可接受的鹽。
3.根據權利要求1或2所述的式I化合物，其中各含義為R1是氫、具有1，2，3或4個碳原子的烷基、具有1，2，3或4個碳原子的烷氧基、F、Cl、Br、I、-CN、NR5R6、-O-CH2-CF3或-(SOm)q-(CH2)r-CF3；R5和R6彼此獨立地是氫、具有1，2，3或4個碳原子的烷基或-CH2-CF3；m是0、1或2；q和r彼此獨立地是0或1；R2是氫或F；R3是Cl、Br、I、-CN、-SO2CH3、具有1，2，3或4個碳原子的烷氧基、NR9R10、-O-CH2-CF3、-(SOd)e-CF3、具有1，2，3，4，5或6個碳原子的烷基或者具有3，4，5，6，7或8個碳原子的環烷基，其中1、2、3或4個氫原子可以被氟原子代替；R9和R10彼此獨立地是氫、具有1，2，3或4個碳原子的烷基或-CH2-CF3；d是0、1或2；e是0或1；或者R3是苯基，其是未取代的或者被1、2或3個原子團取代，所述原子團選自F、Cl、Br、I、-Oj-(CH2)k-CF3、具有1，2，3或4個碳原子的烷氧基、具有1，2，3或4個碳原子的烷基和-SO2CH3；j是0或1；k是0、1、2或3；或者R3是雜芳基，其是未取代的或者被1、2或3個原子團取代，所述原子團選自F、Cl、Br、I、-Obb-(CH2)cc-CF3、具有1，2，3或4個碳原子的烷氧基、具有1，2，3或4個碳原子的烷基和-SO2CH3；bb是0或1；cc是0、1、2或3；R4是氫或F；和其藥學上可接受的鹽。
4.根據權利要求1、2和3中一項或多項所述的式I化合物，其中各含義為R1是氫、具有1，2，3或4個碳原子的烷基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、NR5R6、-O-CH2-CF3或-(SOm)q-(CH2)r-CF3；R5和R6彼此獨立地是氫、具有1，2，3或4個碳原子的烷基或-CH2-CF3；m是0、1或2；q和r彼此獨立地是0或1；R2是氫或F；R3是Cl、-CN、-SO2CH3、甲氧基、乙氧基、NR9R10、-O-CH2-CF3、-(SOd)e-CF3、具有1，2，3，4，5或6個碳原子的烷基或者具有3，4，5，6或7個碳原子的環烷基，其中1、2、3或4個氫原子可以被氟原子代替；R9和R10彼此獨立地是氫、甲基、乙基或-CH2-CF3；d是0、1或2；e是0或1；或者R3是苯基，其是未取代的或者被1或2個原子團取代，所述原子團選自F、Cl、-Oj-(CH2)k-CF3、甲氧基、乙氧基、具有1，2，3或4個碳原子的烷基和-SO2CH3；j和k彼此獨立地是0或1；或者R3是雜芳基，其是未取代的或者被1或2個原子團取代，所述原子團選自F、Cl、-Obb-(CH2)cc-CF3、甲氧基、乙氧基、具有1，2，3或4個碳原子的烷基和-SO2CH3；bb和cc彼此獨立地是0或1；R4是氫或F；和其藥學上可接受的鹽。
5.根據權利要求1至4中任一項所述的式I化合物，其選自N-(5-甲磺酰基-2-甲基-4-五氟硫基苯甲酰基)胍，和其藥學上可接受的鹽。
6.制備權利要求1、2、3、4和5中一項或多項所述的式I化合物和/或其藥學上可接受的鹽的方法，該方法包括使式II化合物與胍反應，其中所述的式II化合物是 其中R1至R4具有權利要求1至4中所述的含義，L是能經受親核取代的離去基團。
7.用作藥物的權利要求1至5中一項或多項所述的式I化合物和/或其藥學上可接受的鹽。
8.權利要求1至5中一項或多項所述的式I化合物和/或其藥學上可接受的鹽在制備藥物或制備診斷助劑中的用途，所述藥物用于治療或預防由缺血或再灌注事件導致的器官和組織的急性或慢性損傷、病癥或間接后遺癥；用于治療或預防心律失常、致命性心室纖維性顫動、心肌梗塞、心絞痛；用于治療或預防心臟的缺血狀態、外周和中樞神經系統的缺血狀態、中風或外周器官和組織的缺血狀態；用于治療或預防休克狀態、其中細胞增殖是原發性或繼發性原因的疾病、癌癥、轉移、前列腺肥大或前列腺增生、動脈粥樣硬化或脂類代謝紊亂、高血壓、原發性高血壓、中樞神經系統病癥、由CNS過度興奮引起的病癥、癲癇或中樞誘發的驚厥、中樞神經系統病癥、尤其是焦慮狀態、抑郁癥或精神病；用于治療或預防非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)或糖尿病引起的晚期損傷、血栓形成、內皮功能障礙引起的病癥、間歇性跛行；用于治療或預防內臟器官的纖維化病癥、肝纖維化病癥、腎纖維化病癥、血管纖維化病癥和心臟纖維化病癥；用于治療或預防心力衰竭或充血性心力衰竭、急性或慢性炎性病癥、由原生動物引起的病癥、瘧疾和家禽球蟲病；用于手術和器官移植；用于保存和貯存手術用移植物；用于旁路手術；用于心臟停搏后的復蘇；用于預防年齡相關性組織改變；用于對抗衰老或用于延長壽命；用于治療和減輕甲狀腺毒癥的心臟毒性作用。
9.權利要求1至5中一項或多項所述的式I化合物和/或其藥學上可接受的鹽與其它藥物或活性成分組合在制備藥物或制備診斷助劑中的用途，所述藥物用于治療或預防由缺血或再灌注事件導致的器官和組織的急性或慢性損傷、病癥或間接后遺癥；用于治療或預防心律失常、致命性心室纖維性顫動、心肌梗塞、心絞痛；用于治療或預防心臟的缺血狀態、外周和中樞神經系統的缺血狀態、中風或外周器官和組織的缺血狀態；用于治療或預防休克狀態、其中細胞增殖是原發性或繼發性原因的疾病、癌癥、轉移、前列腺肥大或前列腺增生、動脈粥樣硬化或脂類代謝紊亂、高血壓、原發性高血壓、中樞神經系統病癥、由CNS過度興奮引起的病癥、癲癇或中樞誘發的驚厥、中樞神經系統病癥、尤其是焦慮狀態、抑郁癥或精神病；用于治療或預防非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)或糖尿病引起的晚期損傷、血栓形成、內皮功能障礙引起的病癥、間歇性跛行；用于治療或預防內臟器官的纖維化病癥、肝纖維化病癥、腎纖維化病癥、血管纖維化病癥和心臟纖維化病癥；用于治療或預防心力衰竭或充血性心力衰竭、急性或慢性炎性病癥、由原生動物引起的病癥、瘧疾和家禽球蟲病；用于手術和器官移植；用于保存和貯存手術用移植物；用于旁路手術；用于心臟停搏后的復蘇；用于預防年齡相關性組織改變；用于對抗衰老或用于延長壽命；用于治療和減輕甲狀腺毒癥的心臟毒性作用。
10.根據權利要求9所述的式I化合物和/或其藥學上可接受的鹽與心臟毒性和細胞毒性藥物或活性成分組合在制備藥物中的用途，所述藥物具有降低的心臟毒性和細胞毒性。
11.根據權利要求8和/或9所述的式I化合物和/或其藥學上可接受的鹽單獨或者與其它藥物或活性成分組合在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預防由缺血或再灌注事件導致的器官和組織的急性或慢性損傷、病癥或間接后遺癥。
12.根據權利要求8和/或9所述的式I化合物和/或其藥學上可接受的鹽單獨或者與其它藥物或活性成分組合在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療致命性心室纖維性顫動。
13.根據權利要求8和/或9所述的式I化合物和/或其藥學上可接受的鹽單獨或者與其它藥物或活性成分組合在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預防轉移。
14.根據權利要求8和/或9所述的式I化合物和/或其藥學上可接受的鹽單獨或者與其它藥物或活性成分組合在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預防心臟的纖維化病癥、心力衰竭或充血性心力衰竭。
15.用于人、獸醫學和/或植物保護用途的藥物，其包含有效量的權利要求1至5中一項或多項所述的式I化合物和/或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體和添加劑。
16.用于人、獸醫學和/或植物保護用途的藥物，其包含有效量的權利要求1至5中一項或多項所述的式I化合物和/或其藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的載體和添加劑以及與之組合的其它藥理學活性成分或藥物。
全文摘要
本發明涉及式(I)的五氟硫基苯甲酰基胍，其中R1至R4如權利要求書中所定義。所述物質適合用作抗心律失常藥物，其具有心臟保護性質，除了可治療心絞痛以外，還可用于預防和治療梗塞。它們還預防性地抑制缺血誘發的創傷過程中出現的病理生理事件，特別是在缺血誘發的心律失常的觸發過程中。
文檔編號A61P9/06GK1878755SQ200480033483
公開日2006年12月13日 申請日期2004年11月3日 優先權日2003年11月13日
發明者H-W·克勒曼 申請人:塞諾菲-安萬特德國有限公司