具有抗增殖活性的3－氰基喹啉衍生物的制作方法

專利名稱：具有抗增殖活性的3－氰基喹啉衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及衍生自喹啉的大環，已經發現該衍生自喹啉的大環具有抗增殖活性，如抗癌活性，并因此可用于人或動物體的治療方法，例如可用于生產用于過度增殖性疾病如動脈粥樣硬化、再狹窄和癌癥的藥物。本發明還涉及生產所述喹啉衍生物的方法，涉及包含它們的藥物組合物和涉及它們在生產用于產生抗增殖作用的藥物中的應用。
特別地，發現本發明的化合物抑制酪氨酸激酶。酪氨酸激酶為這樣一類酶，它們催化三磷酸腺苷的末端磷酸向靶蛋白中存在的酪氨酸殘基的酚羥基的轉移。已知在細胞轉化為惡性腫瘤細胞中所牽涉的若干致癌基因編碼酪氨酸激酶，包括某些生長因子受體如EGF、FGF、IGF-1R、IR、PDGF和VEGF。該受體酪氨酸激酶家族，特別是受體酪氨酸激酶的EGF家族(在下文中也稱為EGFR受體或EGF型受體酪氨酸激酶)通常存在于常見的人類癌癥中，如乳腺癌；非小細胞肺癌，包括腺癌和鱗狀細胞肺癌；膀胱癌；食管癌；胃腸道癌癥如結腸癌、直腸癌或胃癌；前列腺癌；白血病；和卵巢癌、支氣管癌或胰腺癌，這些癌為細胞增殖相關疾病的例子。
相應地，已經認可了選擇性抑制酪氨酸激酶在治療細胞增殖相關疾病中會有價值。這個觀點得到Herceptin(Trastuzumab)和GleevecTM(甲磺酸伊馬替尼)的開發的支持，他們是基于靶的抗癌藥物的第一批例子。Herceptin(Trastuzumab)靶向對抗Her2/neu，Her2/neu為在約30％的侵入性乳腺癌患者中被發現的放大高達100倍的受體酪氨酸激酶。在臨床試驗中，Herceptin(Trastuzumab)已被證明具有對抗乳腺癌的抗腫瘤活性(由L.K.Shawer等人在“SmartDrugsTyrosine kinase inhibitors in cancer therapy”，2002，Cancer Cell Vol.1，117中綜述)，并因此為靶向受體酪氨酸激酶的治療提供原理上的證據。第二個例子GleevecTM(甲磺酸伊馬替尼)靶向對抗abelson酪氨酸激酶(BcR-Ab1)，abelson酪氨酸激酶為存在于幾乎所有的慢性髓性白血病(CML)患者中和15％到30％的急性淋巴母細胞性白血病成人患者中的結構活性(constitutively active)的胞質酪氨酸激酶。在臨床試驗中，GleevecTM(甲磺酸伊馬替尼)表現出驚人的效力，并且具有極少的副作用，使其在提交的3個月內得到批準。這個藥物通過臨床試驗和管理部門審查的速度已經成為快速藥物開發的個案研究(Drucker B.J.& Lydon N.，″Lessons learned from thedevelopment of an Abl tyrosine kinase inhibitor for chronicmyelogenous leukaemia.″，2000，J.Clin.Invest.，105，3)。
另外的支持來自于EGF受體酪氨酸激酶抑制劑特異性地減弱移植癌如人乳房癌或人鱗狀細胞癌在無胸腺裸鼠中的生長的證明(由T.R.Burke Jr.，Drugs of the Future，1992，17，119綜述)。結果，治療不同癌癥的靶向EGFR受體的藥物的開發受到相當大的關注。例如，有與EGFR的細胞外結構域結合的若干抗體在進行臨床試驗，包括ErbituxTM(也稱為C225、Cetuximab)，其由Imclone Systems開發，現在處于治療多種癌癥的III期臨床試驗。此外，作為有效的和相對特異性的EGFR酪氨酸激酶抑制劑，幾種有前途的口服活性藥物目前正處于臨床試驗中。現在被稱為IRESSA并被批準用于晚期非小細胞肺癌治療的AstraZeneca化合物ZD1839、和現在被稱為TarcevaTM(erlotinib)的OSI/Genentech/Roche化合物OSI-774已經在人類臨床試驗中表現出對抗幾種癌癥的顯著效力(Morin M.J.，″From oncogene to drugdevelopment of small molecule tyrosinekinase inhibi tors as anti-tumour and anti-angiogenic agents，2000，Oncogene 19，6574)。
除了上述之外，已經證明EGF受體酪氨酸激酶牽涉非惡性的增殖性疾病如銀屑病(elder等人，Science，1989，243；811)。因此，期望EGF型受體酪氨酸激酶的抑制劑可用于治療過度細胞增殖的非惡性疾病，如銀屑病、良性前列腺肥大、動脈粥樣硬化和再狹窄。
在美國專利6,288,082和美國專利6,002,008和國際專利申請WO98/43960和WO00/018761以及在J.Med.Chem.，2000，43(17)，3244中公開了某些4-苯胺基-3-氰基喹啉可用作酪氨酸激酶的抑制劑，特別是EGF型受體酪氨酸激酶的抑制劑。出乎意料地，發現具有不同結構的本發明的式(I)的3-氰基喹啉衍生物表現出酪氨酸激酶抑制活性。
因此，本發明的目的是提供可用于生產治療細胞增殖相關疾病的藥物的另外的酪氨酸激酶抑制劑。
本發明涉及下式(I)表示的化合物 及其N-氧化物形式、可藥用加成鹽和立體化學異構形式，其中Z表示O、NH或S；Y表示-C3-9烷基-、-C3-9烯基-、-C1-5烷基-氧基-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR12-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR13-CO-C1-5烷基-、-C1-5烷基-CO-NR14-C1-5烷基-、-C1-6烷基-CO-NH-、-C1-6烷基-NH-CO-、-CO-NH-C1-6烷基-、-NH-CO-C1-6烷基-、-CO-C1-7烷基-、-C1-7烷基-CO-、C1-6烷基-CO-C1-6烷基、-C1-2烷基-NH-CO-CH2R15-NH-；X1表示直接鍵、O、-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基-、NR10、-NR10-C1-2烷基-、NR16-CO-、NR16-CO-C1-2烷基、-O-N＝CH-或C1-2烷基；X2表示直接鍵、O、-O-C1-2烷基-、CO-、-CO-C1-2烷基-、NR11、NR11-C1-2烷基-、NR17CO-、NR17-CO-C1-2烷基、Het20-C1-2烷基、-O-N＝CH-或C1-2烷基；R1表示氫、氰基、鹵素、羥基、甲酰基、C1-6烷氧基-、C1-6烷基-、被鹵素取代的C1-6烷氧基-、被一個或當可能時被兩個或更多個選自羥基或鹵素的取代基取代的C1-4烷基；R2表示氫、氰基、鹵素、羥基、羥基羰基-、Het16-羰基-、C1-4烷基氧基羰基-、C1-4烷基羰基-、氨基羰基-、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基-、Het1、甲酰基、C1-4烷基-、C2-6炔基-、C3-6環烷基-、C3-6環烷基氧基-、C1-6烷氧基-、Ar5、Ar1-氧基-、二羥基硼烷、被鹵素取代的C1-6烷氧基-、被一個或當可能時被兩個或更多個選自鹵素、羥基或NR4R5的取代基取代的C1-4烷基、C1-4烷基羰基-，其中所述C1-4烷基任選被一個或當可能時被兩個或更多個選自羥基或C1-4烷基-氧基-的取代基取代；R3表示氫、羥基、Ar3-氧基、Ar4-C1-4烷基氧基-、C1-4烷基氧基-、任選被Het12取代的C2-4烯基氧基-；或R3表示被一個或當可能時被兩個或更多個選自C1-4烷基氧基-、羥基、鹵素、Het2、-NR6R7、-羰基-NR8R9或Het3-羰基-的取代基取代的C1-4烷基氧基；R4和R5各自獨立地選自氫或C1-4烷基；R6和R7各自獨立地選自氫、C1-4烷基、Het8、氨基磺酰基-、單-或二(C1-4烷基)-氨基磺酰基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、羥基羰基-C1-4烷基-、C3-6環烷基、Het9-羰基-C1-4烷基-、Het10-羰基-、多羥基-C1-4烷基-、Het11-C1-4烷基-或Ar2-C1-4烷基-；R8和R9各自獨立地選自氫、C1-4烷基、C3-6環烷基、Het4、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷基氧基C1-4烷基-、或多羥基-C1-4烷基-；R10表示氫、C1-4烷基、Het5、Het6-C1-4烷基-、任選被Het7-C1-4烷基氨基羰基-取代的C2-4烯基羰基-、C2-4烯基磺酰基-、C1-4烷基氧基C1-4烷基-或任選被一個或當可能時被兩個或更多個選自氫、羥基、氨基或C1-4烷基氧基-的取代基取代的苯基；R11表示氫、C1-4烷基、C1-4烷基-氧基-羰基-、Het17、Het18-C1-4烷基-、任選被Het19-C1-4烷基氨基羰基-取代的C2-4烯基羰基-、C2-4烯基磺酰基-、C1-4烷基氧基C1-4烷基-、或任選被一個或當可能時被兩個或更多個選自氫、羥基、氨基或C1-4烷基氧基-的取代基取代的苯基；R12表示氫、C1-4烷基、Het13、Het14-C1-4烷基-、或任選被一個或當可能時被兩個或更多個選自氫、羥基、氨基或C1-4烷基氧基-的取代基取代的苯基；R13和R14各自獨立地選自氫、C1-4烷基、Het15-C1-4烷基-或C1-4烷基氧基C1-4烷基-；R15表示氫，或任選被苯基、吲哚基、甲硫基(methylsulfide)、羥基、硫醇、羥基苯基、氨基羰基、羥基羰基、胺、咪唑基或胍基取代的C1-4烷基；R16和R17各自獨立地選自氫、C1-4烷基、Het21-C1-4烷基或C1-4烷基氧基C1-4烷基；Het1表示選自哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、呋喃基、吡唑基、二氧雜環戊烷基、噻唑基、唑基、咪唑基、異唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基的雜環，其中所述Het1任選被氨基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-單-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-取代；Het2表示選自嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、硫代嗎啉基、或二硫雜環己烷基(dithianyl)的雜環，其中所述Het2任選被一個或當可能時被兩個或更多個選自羥基、鹵素、氨基、C1-4烷基-、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、羥基-C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、單-或二(C1-4烷基)氨基-、單-或二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基-、氨基C1-4烷基-、單-或二(C1-4烷基)氨基-磺酰基-、氨基磺酰基-的取代基取代；Het3、Het4和Het8各自獨立地表示選自嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、呋喃基、吡唑基、二氧雜環戊烷基、噻唑基、唑基、咪唑基、異唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基的雜環，其中所述Het3、Het4或Het8任選被一個或當可能時被兩個或更多個選自羥基-、氨基-、C1-4烷基-、C3-6環烷基-C1-4烷基-、氨基磺酰基-、單-或二(C1-4烷基)氨基磺酰基或氨基-C1-4烷基-的取代基取代；Het5表示選自吡咯烷基或哌啶基的雜環，其中所述雜環任選被一個或當可能時被兩個或更多個選自C1-4烷基、C3-6環烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷基氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-的取代基取代；Het6和Het7各自獨立地表示選自嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基的雜環，其中所述雜環任選被一個或當可能時被兩個或更多個選自C1-4烷基、C3-6環烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷基氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-的取代基取代；Het9和Het10各自獨立地表示選自呋喃基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、吡唑基、二氧雜環戊烷基、噻唑基、唑基、咪唑基、異唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基的雜環，其中所述Het9或Het10任選被C1-4烷基、C3-6環烷基-C1-4烷基-或氨基-C1-4烷基-取代；Het11表示選自吲哚基或下式的雜環
Het12表示選自嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、硫代嗎啉基、或二硫雜環己烷基的雜環，其中所述Het12任選被一個或當可能時被兩個或更多個選自羥基、鹵素、氨基、C1-4烷基-、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、羥基-C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、單-或二(C1-4烷基)氨基-或單-或二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基-的取代基取代；Het13表示選自吡咯烷基或哌啶基的雜環，其中所述雜環任選被一個或當可能時被兩個或更多個選自C1-4烷基、C3-6環烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷基氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-的取代基取代；Het14表示選自嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基的雜環，其中所述雜環任選被一個或當可能時被兩個或更多個選自C1-4烷基、C3-6環烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷基氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-的取代基取代；Het15和Het21各自獨立地表示選自嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基的雜環，其中所述雜環任選被一個或當可能時被兩個或更多個選自C1-4烷基、C3-6環烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷基氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-的取代基取代；Het16表示選自嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基、1，3，2-二氧雜硼雜環戊烷(dioxaborolane)或哌啶基的雜環，其中所述雜環任選被一個或多個選自C1-4烷基的取代基取代；和Het17表示選自吡咯烷基或哌啶基的雜環，其中所述雜環任選被一個或當可能時被兩個或更多個選自C1-4烷基、C3-6環烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷基氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-的取代基取代；Het18和Het19各自獨立地表示選自嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基的雜環，其中所述雜環任選被一個或當可能時被兩個或更多個選自C1-4烷基、C3-6環烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷基氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-的取代基取代；Het20表示選自吡咯烷基、2-吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、咪唑基或吡唑烷基的雜環，其中所述雜環任選被一個或當可能時被兩個或更多個選自C1-4烷基、C3-6環烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷基氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-的取代基取代；特別地，Het20表示選自吡咯烷基、2-吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吡唑烷基的雜環，其中所述雜環任選被一個或當可能時被兩個或更多個選自C1-4烷基、C3-6環烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷基氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-的取代基取代；和Ar1、Ar2、Ar3、Ar4和Ar5各自獨立地表示任選被氰基、C1-4烷基磺酰基-、C1-4烷基磺酰基氨基-、氨基磺酰基氨基-、羥基-C1-4烷基、氨基磺酰基-、羥基-、C1-4烷基氧基-和C1-4烷基取代的苯基。
如前述定義中使用和在下文中使用的，-鹵素一般是指氟、氯、溴和碘；-C1-2烷基是指甲基或乙基；-C1-3烷基是指具有1到3個碳原子的直鏈和支鏈的飽和烴基，諸如例如，甲基、乙基、丙基等；-C1-4烷基是指具有1到4個碳原子的直鏈和支鏈的飽和烴基，諸如例如，甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、2，2-二甲基乙基等；-C1-5烷基是指具有1到5個碳原子的直鏈和支鏈的飽和烴基，諸如例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、1-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、2，2-二甲基乙基等；-C1-6烷基是指包括C1-5烷基及其具有6個碳原子的高級同系物，諸如例如己基、1，2-二甲基丁基、2-甲基戊基等；-C1-7烷基是指包括C1-6烷基及其具有7個碳原子的高級同系物，諸如例如1，2，3-二甲基丁基、1，2-甲基戊基等；-C3-9烷基是指具有3到9個碳原子的直鏈和支鏈的飽和烴基，如丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基等；-C2-4烯基是指包含一個雙鍵并且具有2到4個碳原子的直鏈和支鏈烴基，諸如例如乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基等；-C3-9烯基是指包含一個雙鍵并且具有3到9個碳原子的直鏈和支鏈烴基，諸如例如，2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、3-己烯基等；-C2-6炔基是指具有一個三鍵并且具有2到6個碳原子的直鏈和支鏈烴基，諸如例如，2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、3-甲基-2-丁炔基、3-己炔基等；-C3-6環烷基是一般性地指環丙基、環丁基、環戊基和環己基；-C1-4烷基氧基是指直鏈或支鏈的飽和烴基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、1-甲基乙氧基、2-甲基丙氧基等；-C1-6烷基氧基是指包括C1-4烷基氧基及其高級同系物，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、1-甲基乙氧基、2-甲基丙氧基等；-多羥基-C1-4烷基是一般性地指具有兩個、三個或當可能時具有更多個羥基取代基的如上定義的C1-4烷基，諸如例如，三氟甲基。
如前述定義中使用的和在下文中使用的，術語甲酰基是指式-CH(＝O)的基團。
在上述定義中和在下文中提及的雜環是指包括所有的可能的其同分異構形式，例如吡咯基還包括2H-吡咯基；三唑基包括1，2，4-三唑基和1，3，4-三唑基；二唑基包括1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，2，5-二唑基和1，3，4-二唑基；噻二唑基包括1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基和1，3，4-噻二唑基；吡喃基包括2H-吡喃基和4H-吡喃基。
另外，在上述定義中和在下文中提及的雜環可適當地通過任何環碳原子或雜原子連接于式(I)分子的其余部分。因此，例如當雜環為咪唑基時，其可為1-咪唑基、2-咪唑基、3-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基；當其為噻唑基時，其可為2-噻唑基、4-噻唑基、和5-噻唑基；當其為三唑基時，其可為1，2，4-三唑-1-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-5-基、1，3，4-三唑-1-基和1，3，4-三唑-2-基；當其為苯并噻唑基時，其可為2-苯并噻唑基、4-苯并噻唑基、5-苯并噻唑基、6-苯并噻唑基和7-苯并噻唑基。
如上所述的可藥用加成鹽包括式(I)的化合物能夠形成的具有治療活性的無毒的酸加成鹽形式。酸加成鹽形式可方便地通過用適當的酸處理堿形式而得到。適當的酸包括例如無機酸，如氫鹵酸如鹽酸或氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等；或有機酸，諸如例如，乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸(即，丁二酸)、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環己烷氨基磺酸、水楊酸、對氨基水楊酸、雙羥萘酸等。
如上所述的可藥用加成鹽包括式(1)的化合物能夠形成的具有治療活性的無毒的堿加成鹽形式。這種堿加成鹽形式的例子為例如鈉、鉀、鈣鹽，以及與可藥用胺諸如例如氨、烷基胺、N，N’-二芐基乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺、哈胺、氨基酸如精氨酸、賴氨酸的鹽。
相反地，所述鹽的形式可通過用適當的堿或酸處理轉化成游離酸或堿形式。
在上文中使用的術語加成鹽還包括式(I)的化合物及其鹽能夠形成的溶劑化物。這種溶劑化物為例如水合物、醇化物等。
如上使用的術語立體化學異構形式定義了式(I)化合物可具有的可能的不同異構形式以及構型。除非另作說明或表明，化合物的化學名表示所有可能的立體化學和構象異構形式的混合物，所述混合物包含基本分子結構的所有的非對映異構體、對映異構體和/或構象異構體。式(I)化合物所有的立體化學異構形式，無論是純的形式或是彼此混合的形式，都被包括在本發明的范圍內。
一些式(I)的化合物也可以其互變異構形式存在。這種形式雖然沒有在上式中表示出，但是其應包括在本發明的范圍內。
式(I)化合物的N-氧化物形式包括其中一個或幾個氮原子被氧化為所謂的N-氧化物的那些式(I)的化合物。
優選的化合物的一個組由其中采用一個或多個以下限制條件的那些式(I)的化合物組成Z表示NH；Y表示-C3-9烷基-、-C2-9烯基-、-C1-5烷基-氧基-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR12-C1-5烷基-、-C1-6烷基-NH-CO-、-CO-C1-7烷基-、-C1-7烷基-CO-或C1-6烷基-CO-C1-6烷基；X1表示O、-O-C1-2烷基-、-O-N＝CH-、NR10或-NR10-C1-2烷基-；在一具體的實施方案中，X1表示-O-或-O-CH2-；X2表示直接鍵、O、-O-C1-2烷基-、-O-N＝CH-、C1-2烷基、NR11或NR11-C1-2烷基-；在一具體的實施方案中，X2表示直接鍵、-O-N＝CH-、-NR11-C1-2烷基-、-NR11-CH2-、-C1-2烷基-、-O-C1-2烷基、-O-或-O-CH2-；R1表示氫、氰基、鹵素或羥基，優選鹵素；R2表示氫、氰基、鹵素、羥基、羥基羰基-、C1-4烷基氧基羰基-、Het16-羰基-、C2-6炔基-、Ar5或Het1；在另一個實施方案中，R2表示氫、氰基、鹵素、羥基、C2-6炔基-或Het1；R3表示氫、羥基、C1-4烷基氧基-、Ar4-C1-4烷基氧基；或R3表示被一個或當可能時被兩個或更多個選自C1-4烷基氧基-或Het2-的取代基取代的C1-4烷基氧基；R10表示氫、C1-4烷基-或C1-4烷基-氧基-羰基-；R11表示氫、C1-4烷基-或C1-4烷基-氧基-羰基-；R12表示Het14-C1-4烷基，特別是嗎啉基-C1-4烷基；Het1表示任選被氨基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-單-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-取代的噻唑基；Het2表示選自嗎啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基的雜環，其中所述Het2任選被一個或當可能時被兩個或更多個選自羥基、氨基或C1-4烷基的取代基取代；在另一個實施方案中，Het2表示選自嗎啉基或哌啶基的雜環，其任選被C1-4烷基-取代，優選被甲基取代；Het14表示選自嗎啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基的雜環，其中所述Het14任選被一個或當可能時被兩個或更多個選自羥基、氨基或C1-4烷基的取代基取代；Het16表示選自哌啶基、嗎啉基或吡咯烷基的雜環；Ar4表示任選被氰基、羥基-、C1-4烷基氧基或C1-4烷基取代的苯基；Ar5表示任選被氰基、羥基、C1-4烷基氧基或C1-4烷基取代的苯基。
化合物的另一個組由其中采用一個或多個以下限制的那些式(I)的化合物組成Z表示NH；Y表示-C3-9烷基-、-C1-5烷基-NR12-C1-5烷基-、-C1-6烷基-NH-CO-或-CO-NH-C1-6烷基-；X1表示-O-；X2表示直接鍵、-NR11-C1-2烷基-、-NR11-CH2-、-C1-2烷基、-O-C1-2烷基、-O-或-O-CH2-；R1表示氫或鹵素；R2表示氫、氰基、鹵素、羥基羰基-、C1-4烷基氧基羰基-、Het16-羰基-或Ar5；R3表示氫、羥基、C1-4烷基氧基-、Ar4-C1-4烷基氧基；或R3表示被一個或當可能時被兩個或更多個選自C1-4烷基氧基-或Het7-的取代基取代的C1-4烷基氧基；R10表示氫；
R11表示氫、C1-4烷基-或C1-4烷基-氧基-羰基-；R12表示Het14-C1-4烷基，特別是嗎啉基-C1-4烷基；Het2表示選自嗎啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基的雜環，其中所述Het2任選被一個或當可能時被兩個或更多個選自羥基、氨基或C1-4烷基-的取代基取代；在另一個實施方案中，Het2表示選自嗎啉基或哌啶基的雜環，其任選被C1-4烷基-取代，優選被甲基取代；Het14表示嗎啉基；Het16表示選自嗎啉基或吡咯烷基的雜環；Ar4表示苯基；Ar5表示任選被氰基取代的苯基。
化合物的另一個組由其中采用一個或多個以下限制條件的那些式(I)的化合物組成Z表示NH；Y表示-C3-9烷基-、-C2-9烯基-、-C1-5烷基-氧基-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR12-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR13-CO-C1-5烷基-、-C1-6烷基-NH-CO-、-CO-C1-7烷基-、-C1-7烷基-CO-或C1-6烷基-CO-C1-6烷基；X1表示O、-O-C1-2烷基-、-O-N＝CH-、NR16-CO、-NR16-CO-C1-2烷基-、NR10或-NR10-C1-2烷基-；在一具體的實施方案中，X1表示-O-、-O-CH2-、NR10或-NR10-C1-2烷基-；X2表示直接鍵、O、-O-C1-2烷基-、-O-N＝CH-、Het20-C1-2烷基、C1-2烷基、NR17-CO、-NR17-CO-C1-2烷基-、NR11或NR11-C1-2烷基-；在一具體的實施方案中，X2表示直接鍵、-O-N＝CH-、-NR11-C1-2烷基-、-NR11-CH2-、Het20-C1-2烷基、NR17-CO、-NR17-CO-C1-2烷基--C1-2烷基-、-O-C1-2烷基、-O-或-O-CH2-；R1表示氫、氰基、鹵素或羥基，優選鹵素；R2表示氫、氰基、鹵素、羥基、羥基羰基-、C1-4烷基氧基羰基-、Het16-羰基-、C2-6炔基-、Ar5或Het1；在另一個實施方案中，R2表示氫、氰基、鹵素、羥基、C2-6炔基-或Het1；R3表示氫、羥基、C1-4烷基氧基-、Ar4-C1-4烷基氧基；或R3表示被一個或當可能時被兩個或更多個選自C1-4烷基氧基-或Het2-的取代基取代的C1-4烷基氧基；R10表示氫、C1-4烷基-或C1-4烷基-氧基-羰基-；
R11表示氫、C1-4烷基-或C1-4烷基-氧基-羰基-；R12表示Het14-C1-4烷基，特別是嗎啉基-C1-4烷基；R16表示氫、C1-4烷基-、Het21-C1-4烷基或C1-4烷基-氧基-C1-4烷基；特別是，R16表示氫或C1-4烷基；R17表示氫、C1-4烷基-、Het21-C1-4烷基或C1-4烷基-氧基-C1-4烷基；特別是R16表示氫或C1-4烷基；Het1表示任選被氨基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-單-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-取代的噻唑基；Het2表示選自嗎啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基的雜環，其中所述Het2任選被一個或當可能時被兩個或更多個選自羥基、氨基或C1-4烷基-的取代基取代；在另一個實施方案中，Het2表示選自嗎啉基或哌啶基的雜環，其任選被C1-4烷基-取代，優選被甲基取代；Het14表示選自嗎啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基的雜環，其中所述Het14任選被一個或當可能時被兩個或更多個選自羥基、氨基或C1-4烷基-的取代基取代；Het16表示選自哌啶基、嗎啉基或吡咯烷基的雜環；Het20表示選自吡咯烷基、2-吡咯烷基或哌啶基的雜環；Het21表示選自嗎啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基的雜環，其中所述Het21任選被一個或當可能時被兩個或更多個選自羥基、氨基或C1-4烷基-的取代基取代；Ar4表示任選被氰基、羥基-、C1-4烷基氧基或C1-4烷基取代的苯基；Ar5表示任選被氰基、羥基、C1-4烷基氧基或C1-4烷基取代的苯基。
化合物的另一個組由其中采用一個或多個以下限制條件的那些式(I)的化合物組成Z表示NH；Y表示-C3-9烷基、-C1-5烷基-NR12-C1-5烷基、-C1-5烷基-NR13-CO-C1-5烷基-、-C1-5烷基-CO-NR14-C1-5烷基-、-C1-6烷基-NH-CO-或-CO-NH-C1-6烷基-；特別是，Y表示-C3-9烷基-、-C1-5烷基-NR12-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR13-CO-C1-5烷基-、-C1-6烷基-NH-CO-或-CO-NH-C1-6烷基-；X1表示直接鍵、NR10、-NR10-C1-2烷基-、-NR10-CH2-、-C1-2烷基-、-O-C1-2烷基、-O-或-O-CH2-；
X2表示-O-、NR11、NR17-CO、NR17-CO-C1-2烷基或Het20-C1-2烷基；R1表示氫或鹵素；R2表示氫、氰基、鹵素、羥基羰基-、C1-4烷基氧基羰基-、Het16-羰基-或Ar5；R3表示氫、羥基、C1-4烷基氧基-、Ar4-C1-4烷基氧基；或R3表示被一個或當可能時被兩個或更多個選自C1-4烷基氧基-或Het2-的取代基取代的C1-4烷基氧基；R10表示氫；R11表示氫、C1-4烷基-或C1-4烷基-氧基-羰基-；R12表示Het14-C1-4烷基，特別是嗎啉基-C1-4烷基；R13表示氫；R17表示氫；Het2表示選自嗎啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基的雜環，其中所述Het2任選被一個或當可能時被兩個或更多個選自羥基、氨基或C1-4烷基-的取代基取代；在另一個實施方案中，Het2表示選自嗎啉基或哌啶基的雜環，其任選被C1-4烷基-取代，優選被甲基取代；Het14表示嗎啉基；Het16表示選自嗎啉基或吡咯烷基的雜環；Het20表示吡咯烷基或哌啶基；Ar4表示苯基；Ar5表示任選被氰基取代的苯基。
化合物的其它具體組為-其中-X1-表示-O-的那些式(I)的化合物；-其中-X1-表示-NR10，特別是-NH-的那些式(I)的化合物；-其中-X2-表示-NR17-CO-C1-2烷基-，特別是-NH-CO-C1-2烷基-的那些式(I)的化合物；-其中-X2-表示-NR11-C1-2烷基-，特別是-NH-C1-2烷基-的那些式(I)的化合物；-其中-Y-表示-C1-5烷基-NR13-CO-C1-5烷基-或-C1-5烷基-CO-NR14-C1-5烷基-，特別是-C1-5烷基-NH-CO-C1-5烷基-的那些式(I)的化合物；-其中R1為氟、氯或溴的那些式(I)的化合物；-其中R2為氟、氯或溴的那些式(I)的化合物；
-其中R1和R2表示鹵素的那些式(I)的化合物，特別是其中R1表示氟和R2表示氯的那些式(I)的化合物；-其中R為Het1，特別是任選被甲基取代的噻唑基的那些式(I)的化合物；-其中R2為C2-6炔基-，特別是乙炔基的那些式(I)的化合物；-其中R2為Ar5，特別是任選被氰基取代的苯基的那些式(I)的化合物；-其中R3表示甲氧基并且其中所述甲氧基在式(I)結構的7-位的那些式(I)的化合物；-其中R3表示被選自C1-4烷基氧基-或Het2-的一個取代基取代的C1-4烷基氧基，特別是被嗎啉基取代的丙基氧基的那些式(I)的化合物；-其中R11為氫或C1-4烷基-，特別是甲基或其中R11為C1-4烷基-氧基-羰基-，特別是叔丁基-氧基-羰基-的那些式(I)的化合物；-其中Het2表示任選被C1-4烷基取代的嗎啉基，優選通過氮原子連接于式(I)化合物其余部分的嗎啉基的那些式(I)的化合物；-其中Het3表示任選被C1-4烷基取代的嗎啉基，優選通過氮原子連接于式(I)化合物其余部分的嗎啉基的那些式(I)的化合物；-其中Het12表示任選被C1-4烷基取代的嗎啉基，優選通過氮原子連接于式(I)化合物其余部分的嗎啉基的那些式(I)的化合物。
在本發明的另一個實施方案中，R1取代基在式(I)結構的4′-位，R2取代基在式(I)結構的5′-位，R3取代基在式(I)結構的7-位。
本發明的化合物可通過有機化學領域技術人員通常采用并且在例如以下參考文獻中描述的幾種標準合成過程中的任一種制備“Heterocyclic Compounds”，Vol.24(部分4)第261-304頁，Fusedpyrimidines，Wiley-Interscience；Chem.Pharm.Bull.，Vol 41(2)362-368(1993)；J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，2001，130-137。
Y1和Y2表示C1-5烷基或CO-C1-5烷基X3和X4表示任選被保護的官能團，諸如例如，伯胺、仲胺或叔胺、羥基或鹵素(Cl、Br或I)，其在反應時分別與它們所連接的Y1和Y2取代基一起形成式(I)中定義的二價Y基團。
如在說明書的實驗部分中進一步舉例說明的，其中X1表示-O-的式(I)的化合物通常從式(II)的6-乙酰氧基-4-氯-3-氰基喹啉開始制備，式(II)可從已知的5-乙酰氧基-4-烷氧基-2-硝基苯甲酸制備(圖解2)。
式(II)的喹啉與適當取代的苯胺(III)偶聯，得到中間化合物(IV)，適當取代的苯胺(III)可根據反應圖解3-7制備。
式(IV)的中間體根據T.W.Greene和P.G.M.Wuts的Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，1998中所述脫保護，隨后在Mitsunobu條件下閉環，得到目標化合物(I)(圖解1)。
圖解1
V＝保護基，諸如例如，甲基羰基、叔丁基、甲基、乙基、芐基或三烷基甲硅烷基R18表示Ar3、Ar4-C1-4烷基、C1-4烷基、任選被Het12取代的C2-6烯基；或R18表示被一個或當可能時被兩個或更多個選自C1-4烷基氧基、羥基、鹵素、Het2、NR6R7、NR8R9-羰基或Het3-羰基的取代基取代的C1-4烷基，其中Ar3、Ar4、Het12、Het2、R6、R7、R8、R9和Het3的定義參見對式(I)化合物的定義。
6-乙酰氧基-4-氯-3-氰基-喹啉(II)可根據圖解2生產。在這個合成圖解中，2-氨基-苯甲酸酯衍生物(VII)可通過在堿如碳酸鉀的存在下用例如硫酸二甲酯將5-乙酰氧基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸(V)酯化制得，隨后用例如鐵/乙酸還原硝基。
然后根據所述的方法將如此得到的化合物(VII)轉化為式(IX)的喹啉環，例如用在二甲基甲酰胺(DMF)中的1，1-二甲氧基三甲基胺(DMFDMA)，隨后進行親電取代反應以引入3-氰基取代基。
然后，通過氯化劑如在DMF中的SOCl2的作用將如此得到的3-氰基-喹啉衍生物氯化，以得到式(II)的喹啉衍生物。
圖解2
R18表示Ar3、Ar4-C1-4烷基，C1-4烷基、任選被Het12取代的C2-6烯基；或R18表示被一個或當可能時被兩個或更多個選自C1-4烷基氧基、羥基、鹵素、Het2、NR6R7、NR8R9-羰基或Het3-羰基的取代基取代的C1-4烷基，其中Ar3、Ar4、Het12、Het2、R6、R7、R8、R9和Het3的定義參見對式(1)化合物的定義。
對于其中X2表示-O-的那些化合物，式(IIIa)的適當取代的苯胺通常在堿性條件下、在反應惰性溶劑(如使用二甲基乙酰胺(DMA)在K2CO3的存在下)從市售的硝基苯酚(X)和α，ω-保護的鹵代醇(XI)制得。隨后根據標準條件，將得到的硝基-苯基衍生物(XII)還原，如使用鐵/乙酸，以得到式(IIIa)的取代苯胺(圖解3)。
圖解3 X表示鹵素，諸如例如，Cl、Br、I和FV表示保護基，諸如例如，甲基羰基對于其中X2表示-NR11-和-NR11-C1-2烷基-的那些化合物，式(IIIb)的適當取代的苯胺通常通過在標準條件下的還原胺化，從市售的2-硝基-苯甲醛(XIII)和胺取代的醇(XIV)制備，例如在作為溶劑的乙醇中使用NaBH4和異丙醇鈦(IV)，在第一步得到式(XV)的硝基芐基胺。
然后，使用本領域已知的方法將游離的伯醇例如在吡啶的存在下與乙酸酐進行酯化反應。
隨后根據標準條件將如此得到的式(XVI)的中間體還原，例如使用鐵/乙酸，得到式(IIIb)的取代苯胺(圖解4)。
圖解4 V表示保護基，諸如例如，甲基羰基。
對于X2表示-O-N＝CH-的那些化合物，式(IIIc)的適當取代的苯胺通常根據反應圖解5制備。
在第一步中，使用例如本領域中已知的與羥胺的縮合反應，將已知的2-硝基-苯甲醛(XIII)轉化為相應的肟(XVII)。
然后，使所述式XVII的肟與鹵代烷基乙酸酯在堿性條件下反應，例如使用在DMSO中的K2CO3，隨后使用例如鐵/乙酸還原硝基，得到式(IIIc)的適當取代的苯胺。
圖解5 X表示鹵素，諸如例如，Cl、Br、I或F對于其中X2表示直接鍵和Y表示C1-6烷基-NH-CO-的那些化合物，式(IIId)的適當取代的苯胺通常根據反應圖解6制備。
在第一步中，在本領域已知的條件下將已知的2-硝基苯甲酸(XX)酰胺化，得到式(XXII)的中間體，例如使用在1，1′-羰基雙-1H-咪唑的存在下將式(XXI)的羥基化胺滴加到(XX)在CH2Cl2中的混合物中。
然后，使用本領域已知的方法保護游離的伯醇，例如在吡啶的存在下與乙酸酐進行酯化反應。
隨后根據標準條件將如此得到的式(XXIII)的中間體還原，例如使用鐵/乙酸，得到式(IIId)的取代苯胺。
圖解6 V表示保護基，諸如例如，甲基羰基。
對于其中X2表示直接鍵的那些化合物，式(IIIe)的適當取代的苯胺通常根據反應圖解7制備。
在第一步中，將已知的2-硝基-苯甲醛(XIII)在本領域已知的條件下烯化，得到式(XXV)的中間體，例如用適合的式(XXIV)的磷鹽的魏悌錫(Wittig)反應。
在標準條件下例如在酸性條件下使用乙醇將游離羧酸酯化之后，將式(XXVI)的中間體還原，得到所需的式(IIIe)的取代苯胺。
圖解7
Y3表示C1-7烷基。
或者，其中Y表示-C1-5烷基-NR12-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR13-CO-C1-5烷基-、-C1-2烷基-NH-CO-CH2R15-NH-或-C1-5烷基-CO-NR14-C1-5烷基-的那些式(I′b)的化合物通過以下合成圖解制備。如上所述得到式(IVb)的中間體。在標準條件下脫保護和隨后使用適當的胺化醇形成相應的醚，得到式(XXVIII)的中間體。脫保護隨后閉環，得到式(I′b)的目標化合物。
圖解8
V＝保護基，諸如例如，甲基羰基、叔丁基、甲基、乙基、芐氧羰基或三烷基甲硅烷基，或者在固相化學的情況中，是連接分子其余部分的樹脂，R18表示Ar3、Ar4-C1-4烷基、C1-4烷基、任選被Het12取代的C2-6烯基；或者R18表示被一個或當可能時被兩個或更多個選自C1-4烷基氧基、羥基、鹵素、Het2、NR6R7、NR8R9-羰基或Het3-羰基的取代基取代的C1-4烷基，其中Ar3、Ar4、Het12、Het2、R6、R7、R8、R9，Het3的定義參見對式(I)化合物的定義，Y1和Y2各自獨立地表示C1-5烷基、CO-C1-5烷基或CO-CH2R15-NH-。
當必要或期望時，可以任意順序進行以下的任何一個或多個另外的步驟(i)除去任何剩余的保護基；(ii)將式(I)的化合物或其保護形式轉化為另一個式(I)的化合物或其保護形式；(iii)將式(I)的化合物或其保護形式轉化為式(I)的化合物或其保護形式的N-氧化物、鹽、季銨或溶劑化物；(iv)將式(I)的化合物或其保護形式的N-氧化物、鹽、季銨或溶劑化物轉化為式(I)的化合物或其保護形式；(v)將式(I)的化合物或其保護形式的N-氧化物、鹽、季銨或溶劑化物轉化為式(I)的化合物或其保護形式的另一種N-氧化物、可藥用加成鹽、季銨或溶劑化物；(vi)當式(I)的化合物作為(R)的(S)的對映異構體混合物得到時，拆分混合物以得到所需的對映異構體。
可以使用本領域中已知的方法將式(I)的化合物、其N-氧化物、加成鹽、季銨和立體化學異構形式轉化為本發明另外的化合物。
本領域技術人員應該理解，在上述工藝中，中間化合物的官能團可能需要被保護基封閉。
期望被保護的官能團包括羥基、氨基和羧酸。用于羥基的適當的保護基包括三烷基甲硅烷基(如，叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、芐基和四氫吡喃基。用于氨基的適當的保護基包括叔丁氧基羰基或芐氧羰基。用于羧酸的適當的保護基包括C1-6烷基酯或芐基酯。
官能團的保護和脫保護可以在反應步驟之前或之后進行。
另外，式(I)化合物中的N-原子可以通過本領域中已知的方法在適當的溶劑諸如例如丙酮、四氫呋喃或二甲基甲酰胺中用CH3I甲基化。
式(I)的化合物還可以根據本領域已知的官能團轉化方法彼此轉化，其中一些例子在下文中提及。
式(I)的化合物也可根據本領域已知用于將三價氮轉化為其N-氧化物形式的方法轉化為相應的N-氧化物。所述N-氧化反應通常可通過將式(I)的起始原料與3-苯基-2-(苯基磺酰基)氧雜氮丙啶或與適當的有機或無機過氧化物反應進行。適當的無機過氧化物包括例如過氧化氫、堿金屬或堿土金屬的過氧化物，例如，過氧化鈉、過氧化鉀；適當的有機過氧化物可包括過氧酸，諸如例如，過氧苯甲酸和鹵素取代的過氧苯甲酸，如3-氯代過氧苯甲酸、過氧鏈烷酸，如，過氧乙酸、烷基過氧化氫如叔丁基過氧化氫。適當的溶劑為例如水；低級鏈烷醇如乙醇等；烴如甲苯；酮如2-丁酮；鹵代烴如二氯甲烷；和這樣的溶劑的混合物。
式(I)化合物的純的立體化學異構形式可以通過本領域中已知的方法得到。可以通過物理方法如選擇結晶和色譜技術如逆流分配法、液相色譜法等分離非對映異構體。
本發明中的一些式(I)的化合物和一些中間體可包含不對稱碳原子。所述化合物和所述中間體的純的立體化學異構形式可以通過使用本領域已知的方法得到。例如，可通過物理方法如選擇結晶或色譜技術如逆流分配法、液相色譜法等方法分離非對映異構體。可通過首先用適當的拆分試劑諸如例如手性酸將所述外消旋混合物轉化為非對映體鹽或化合物的混合物；然后通過例如選擇結晶或色譜技術如液相色譜法等方法物理分離所述非對映體鹽或化合物的混合物；和最后將所述分離的非對映體鹽或化合物轉化為相應的對映異構體而得到對映異構體。純的立體化學異構形式也可從適當的中間體和起始原料的純的立體化學異構形式得到，條件是中間的反應以立體專一性的方式進行。
分離式(I)的化合物和中間體的對映體形式的替代方法涉及液相色譜法，特別是使用手性固定相的液相色譜法。
前述反應方法中使用的一些中間體和起始原料為已知的化合物并且為市售的或可根據本領域已知的方法制備。然而在合成大環激酶抑制劑諸如例如式(I)的化合物時，本發明另外提供a)式(III)的中間體 及其可藥用加成鹽和立體化學異構形式，其中Y表示-C3-9烷基-、-C3-9烯基-、-C1-5烷基-氧基-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR12-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR13-CO-C1-5烷基-、-C1-5烷基-CO-NR14-C1-5烷基-、-C1-6烷基-CO-NH-、-C1-6烷基-NH-CO-、-C1-7烷基-CO-、C1-6烷基-CO-C1-6烷基；X2表示直接鍵、O、-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基-、NR11、-NR11-C1-2烷基-、-CH2-、-O-N＝CH-或C1-2烷基；R1表示氫、氰基、鹵素、羥基、甲酰基、C1-6烷氧基-、C1-6烷基-、被鹵素取代的C1-6烷氧基-、被一個或當可能時被兩個或更多個選自羥基或鹵素的取代基取代的C1-4烷基；和R2表示氫、氰基、鹵素、羥基、羥基羰基-、Het16-羰基-、C1-4烷基氧基羰基-、C1-4烷基羰基-、氨基羰基-、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基-、Het1、甲酰基、C1-4烷基-、C2-6炔基-、C3-6環烷基-、C3-6環烷基氧基-、C1-6烷氧基-、Ar5、Ar1-氧基-、二羥基硼烷、被鹵素取代的C1-6烷氧基-、被一個或當可能時被兩個或更多個選自鹵素、羥基或NR4R5的取代基取代的C1-4烷基、C1-4烷基羰基-，其中所述C1-4烷基任選被一個或當可能時被兩個或更多個選自羥基或C1-4烷基-氧基-的取代基取代；R4和R5各自獨立地選自氫或C1-4烷基；R11表示氫、C1-4烷基、C1-4烷基-氧基-羰基-、Het17、Het18-C1-4烷基-、任選被Het19-C1-4烷基氨基羰基-取代的C2-4烯基羰基-、C2-4烯基磺酰基-、C1-4烷基氧基C1-4烷基-、或任選被一個或當可能時被兩個或更多個選自氫、羥基、氨基或C1-4烷基氧基-的取代基取代的苯基；R12表示氫、C1-4烷基、Het13、Het14-C1-4烷基-、或任選被一個或當可能時被兩個或更多個選自氫、羥基、氨基或C1-4烷基氧基-的取代基取代的苯基；R13和R14各自獨立地選自氫、C1-4烷基、Het15-C1-4烷基-或C1-4烷基氧基C1-4烷基-；Het1表示選自哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、呋喃基、吡唑基、二氧雜環戊烷基、噻唑基、唑基、咪唑基、異唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基的雜環，其中所述Het1任選被氨基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-單-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-取代；Het13表示選自吡咯烷基或哌啶基的雜環，其中所述雜環任選被一個或當可能時被兩個或更多個選自C1-4烷基、C3-6環烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷基氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-的取代基取代；Het14表示選自嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基的雜環，其中所述Het14任選被一個或當可能時被兩個或更多個選自C1-4烷基、C3-6環烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷基氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-的取代基取代；
Het15表示選自嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基的雜環，其中所述Het15任選被一個或當可能時被兩個或更多個選自C1-4烷基、C3-6環烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷基氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-的取代基取代；Het16表示選自嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基、1，3，2-二氧雜硼雜環戊烷或哌啶基的雜環，其中所述雜環任選被一個或多個選自C1-4烷基的取代基取代；和Het17表示選自吡咯烷基或哌啶基的雜環，其中所述雜環任選被一個或當可能時被兩個或更多個選自C1-4烷基、C3-6環烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷基氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-的取代基取代；Het18和Het19各自獨立地表示選自嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基的雜環，其中所述Het18和Het19任選被一個或當可能時被兩個或更多個選自C1-4烷基、C3-6環烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷基氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-的取代基取代；Ar1、Ar2、Ar3、Ar4和Ar5各自獨立地表示任選被氰基、C1-4烷基磺酰基-、C1-4烷基磺酰基氨基-、氨基磺酰基氨基-、羥基-C1-4烷基、氨基磺酰基-、羥基-、C1-4烷基氧基-或C1-4烷基取代的苯基。
特別是其中采用一個或多個以下限制條件的式(III)的中間體i)Y表示-C3-9烷基-、-C1-5烷基-氧基-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR12-C1-5烷基-、-C1-6烷基-NH-CO-；ii)X2表示直接鍵、O、-O-C1-2烷基-、NR11、-NR11-C1-2烷基-、-CH2-、-O-N＝CH-或C1-2烷基；iii)R1表示氫、氰基、鹵素或羥基，優選鹵素；iv)R2表示氫、氰基、鹵素、羥基、羥基羰基-、C1-4烷基氧基羰基-、Het16-羰基-、C1-4烷基-、C2-6炔基-、Ar5或Het1；在另一個實施方案中，R2表示氫、氰基、鹵素、羥基、C2-6炔基-或Het1；特別是R2表示氫、氰基、鹵素、羥基、或Ar5；v)R11表示氫、C1-4烷基、或C1-4烷基氧基羰基；vi)R12表示Het14-C1-4烷基，特別是嗎啉基-C1-4烷基；vii)Het1表示任選被氨基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-單-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-取代的噻唑基；
viii)Het16表示選自哌啶基或吡咯烷基的雜環。
b)式(XXX)的中間體 及其可藥用加成鹽和立體化學異構形式，其中Y1和Y2各自獨立地表示C1-5烷基、CO-C1-5烷基或CO-CH2R15-NH-；X1表示直接鍵、O、-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基-、NR10、-NR10-C1-2烷基-、-CH2-、-O-N＝CH-或-C1-2烷基-；X2表示直接鍵、O、-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基-、NR11、-NR11-C1-2烷基-、-CH2-、-O-N＝CH-或C1-2烷基；R1表示氫、氰基、鹵素、羥基、甲酰基、C1-6烷氧基-、C1-6烷基-、被鹵素取代的C1-6烷氧基-、被一個或當可能時被兩個或更多個選自羥基或鹵素的取代基取代的C1-4烷基；和R2表示氫、氰基、鹵素、羥基、羥基羰基-、Het16-羰基-、C1-4烷基氧基羰基-、C1-4烷基羰基-、氨基羰基-、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基-、Het1、甲酰基、C1-4烷基-、C2-6炔基-、C3-6環烷基-、C3-6環烷基氧基-、C1-6烷氧基-、Ar5、Ar1-氧基-、二羥基硼烷、被鹵素取代的C1-6烷氧基-，被一個或當可能時被兩個或更多個選自鹵素、羥基或NR4R5的取代基取代的C1-4烷基，C1-4烷基羰基-，其中所述C1-4烷基任選被一個或當可能時被兩個或更多個選自羥基或C1-4烷基-氧基-的取代基取代；R4和R5各自獨立地選自氫或C1-4烷基；R6和R7各自獨立地選自氫、C1-4烷基、Het8、氨基磺酰基-、單-或二(C1-4烷基)-氨基磺酰基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、羥基羰基-C1-4烷基-、C3-6環烷基、Het9-羰基-C1-4烷基-、Het10-羰基-、多羥基-C1-4烷基-、Het11-C1-4烷基-或Ar2-C1-4烷基-；R8和R9各自獨立地選自氫、C1-4烷基、C3-6環烷基、Het4、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷基氧基C1-4烷基-或多羥基-C1-4烷基-；R10表示氫、C1-4烷基、C1-4烷基-氧基-羰基-、Het17、Het18-C1-4烷基-、任選被Het19-C1-4烷基氨基羰基-取代的C2-4烯基羰基-、C2-4烯基磺酰基-、C1-4烷基氧基C1-4烷基-、或任選被一個或當可能時被兩個或更多個選自氫、羥基、氨基或C1-4烷基氧基-的取代基取代的苯基；R11表示氫、C1-4烷基、Het13、Het14-C1-4烷基-、或任選被一個或當可能時被兩個或更多個選自氫、羥基、氨基或C1-4烷基氧基-的取代基取代的苯基；R18表示Ar3、Ar4-C1-4烷基、C1-4烷基、任選被Het12取代的C2-6烯基；或R18表示被一個或當可能時被兩個或更多個選自C1-4烷基氧基、羥基、鹵素、Het2、NR6R7、NR8R9-羰基或Het3-羰基的取代基取代的C1-4烷基；R15表示氫、或任選被苯基、吲哚基、甲硫基、羥基、硫醇、羥基苯基、氨基羰基、羥基羰基、胺、咪唑基或胍基取代的C1-4烷基；Het1表示選自哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、呋喃基、吡唑基、二氧雜環戊烷基、噻唑基、唑基、咪唑基、異唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基的雜環，其中所述Het1任選被氨基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-單-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-取代；Het2表示選自嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、硫代嗎啉基、或二硫雜環己烷基的雜環，其中所述Het2任選被一個或當可能時被兩個或更多個選自羥基、鹵素、氨基、C1-4烷基-、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、羥基-C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、單-或二(C1-4烷基)氨基-、單-或二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基-、氨基C1-4烷基-、單-或二(C1-4烷基)氨基-磺酰基-、氨基磺酰基-的取代基取代；Het3、Het4和Het8各自獨立地表示選自嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、呋喃基、吡唑基、二氧雜環戊烷基、噻唑基、唑基、咪唑基、異唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基的雜環，其中所述Het3、Het4或Het8任選被一個或當可能時被兩個或更多個選自羥基-、氨基-、C1-4烷基-、C3-6環烷基-C1-4烷基-、氨基磺酰基-、單-或二(C1-4烷基)氨基磺酰基或氨基-C1-4烷基-的取代基取代；Het9和Het10各自獨立地表示選自呋喃基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、吡唑基、二氧雜環戊烷基、噻唑基、唑基、咪唑基、異唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基的雜環，其中所述Het9或Het10任選被C1-4烷基、C3-6環烷基-C1-4烷基-或氨基-C1-4烷基-取代；Het11表示選自吲哚基或下式的雜環 Het12表示選自嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、硫代嗎啉基或二硫雜環己烷基的雜環，其中所述Het12任選被一個或當可能時被兩個或更多個選自羥基、鹵素、氨基、C1-4烷基-、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、羥基-C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、單-或二(C1-4烷基)氨基-或單-或二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基-的取代基取代；Het13表示選自吡咯烷基或哌啶基的雜環，其中所述Het13任選被一個或當可能時被兩個或更多個選自C1-4烷基、C3-6環烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷基氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-的取代基取代；Het14表示選自嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基的雜環，其中所述雜環任選被一個或當可能時被兩個或更多個選自C1-4烷基、C3-6環烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷基氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-的取代基取代；Het16表示選自嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基、1，3，2-二氧雜硼雜環戊烷或哌啶基的雜環，其中所述雜環任選被一個或多個選自C1-4烷基的取代基取代；和Het17表示選自吡咯烷基或哌啶基的雜環，其中所述雜環任選被一個或當可能時被兩個或更多個選自C1-4烷基、C3-6環烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷基氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-的取代基取代；Het18和Het19各自獨立地表示選自嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基的雜環，其中所述Het18和Het19任選被一個或當可能時被兩個或更多個選自C1-4烷基、C3-6環烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷基氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-的取代基取代；Ar1、Ar3、Ar4和Ar5各自獨立地表示任選被氰基、C1-4烷基磺酰基-、C1-4烷基磺酰基氨基-、氨基磺酰基氨基-、羥基-C1-4烷基、氨基磺酰基-、羥基-、C1-4烷基氧基-或C1-4烷基取代的苯基。
特別是其中采用一個或多個以下限制條件的那些式(XXX)的中間體i)X1表示-O-；ii)X2表示直接鍵、-NR11-C1-2烷基-、-NR11-CH2-、-C1-2烷基-、-O-C1-2烷基、-O-或-O-CH2-；iii)R1表示氫或鹵素；iv)R2表示氫、氰基、鹵素、羥基羰基-、C1-4烷基氧基羰基-、Het16-羰基-或Ar5；v)R18表示氫、C1-4烷基-、Ar4-C1-4烷基；或R18表示被一個或當可能時被兩個或更多個選自C1-4烷基氧基-或Het2-的取代基取代的C1-4烷基；vi)R11表示氫、C1-4烷基-或C1-4烷基-氧基-羰基-；vii)R12表示Het14-C1-4烷基，特別是嗎啉基-C1-4烷基；viii)Het2表示選自嗎啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基的雜環，其中所述Het2任選被一個或當可能時被兩個或更多個選自羥基、氨基或C1-4烷基-的取代基取代；在另一個實施方案中，Het2表示選自嗎啉基或哌啶基的雜環，其任選被C1-4烷基-取代，優選被甲基取代；ix)Het14表示嗎啉基；x)Het16表示選自嗎啉基或吡咯烷基的雜環；xi)Ar4表示苯基；xii)Ar5表示任選被氰基取代的苯基。
本發明的目的還在于提供式(III)或(XXX)的中間體在式(I)的化合物的合成中的應用。
本發明的化合物是有用的，因為它們具有藥理學性質。因此它們可用作藥物。
如以下實驗部分中描述的，本發明的化合物已經在體外、在受體酪氨酸激酶EGFR的酶促試驗中顯示出生長抑制作用和抗腫瘤活性。在替代性的分析中，使用本領域已知的細胞毒性試驗如LIVE/DEAD(Molecular Probes)或MTT在卵巢癌細胞系SKOV3上試驗化合物的生長抑制作用。
因此，本發明提供用于治療應用的式(I)的化合物及其可藥用的N-氧化物、加成鹽、季銨和立體化學異構形式。更特別地，用于治療或預防細胞增殖介導的疾病。式(I)的化合物及其可藥用的N-氧化物、加成鹽、季銨和立體化學異構形式在下文中可稱為本發明的化合物。
本發明的化合物可特別應用的疾病為動脈粥樣硬化、再狹窄、癌癥、和糖尿病并發癥如視網膜病變。
考慮到本發明的化合物的實用性，提供治療患有細胞增殖性疾病如動脈粥樣硬化、再狹窄、和癌癥的動物如哺乳動物(包括人)的方法，其包括給藥有效量的本發明的化合物。
所述方法包括對動物(包括人)系統地或局部地給藥有效量的本發明的化合物。
由于上述定義的式(I)的化合物作為EGFR抑制劑的高度選擇性，它們也可用于標記或識別受體酪氨酸激酶受體內的激酶域。為此，可將本發明的化合物作標記，具體地，用分子中的一個或多個原子的放射性同位素部分或完全地代替原來的原子。感興趣的被標記化合物的例子為具有至少一個為碘、溴或氟的放射性同位素的鹵素的那些化合物；或具有至少一個11C-原子或氚原子的那些化合物。
一個具體的組由其中R1為放射性鹵素原子的那些式(I)的化合物組成。原則上，包含鹵素原子的任何式(I)的化合物都傾向于用適當的同位素代替鹵素原子用于放射性標記。用于此目的的適當的鹵素放射性同位素為放射性碘，如122I、123I、125I、131I；放射性溴如，75Br、76Br、77Br和82Br；和放射性氟如18F。放射性鹵素原子的引入可通過適當的交換反應進行、或通過使用上述制備式(I)的鹵素衍生物的方法中的任一種進行。
放射性標記的另一個感興趣的形式為通過用11C-原子代替碳原子或用氚原子代替氫原子。
因此，所述放射性同位素標記的式(I)的化合物可用于特異性地標記生物材料中受體部位的方法。所述方法包括以下步驟(a)放射性標記式(I)的化合物，(b)對生物材料給用這種放射性標記的化合物，隨后(c)檢測來自放射性同位素標記的化合物的輻射。
術語生物材料包括生物來源的任何類型的材料。更特別地，這個術語是指組織樣品、血漿或體液，也指動物，特別是恒溫動物或動物的一部分如器官。
當用于體內分析時，將放射性同位素標記的化合物在適當的組合物中對動物給藥并使用成像技術諸如例如單光子發射計算機化斷層X射線照相法(SPECT)或正電子發射斷層X射線照相法(PET)等檢測所述放射性同位素標記的化合物的位置。以這種方式，可以檢測在整個體內的特定受體部位的分布并且可以通過上述成像技術將包含所述受體部位的器官顯像。通過給藥放射性同位素標記的式(I)的化合物并檢測來自放射性化合物的輻射使器官成像的方法也構成本發明的一部分。
在另一方面中，本發明提供本發明的化合物在生產用于治療任何上述細胞增殖性疾病或適應癥的藥物中的應用。
達到療效所需的本發明的化合物(這里也稱為活性組分)的量當然隨特定的化合物、給藥途徑、接受者的年齡和狀況、治療的特定病癥或疾病的變化而變化。適當的日劑量為0.01mg/kg體重到300mg/kg體重，特別是10mg/kg體重到100mg/kg體重。治療方法還包括根據每天一到四次攝取方案給藥活性組分。
雖然有可能將活性組分單獨給藥，但是優選將其作為藥物組合物提供。因此，本發明另外提供包括本發明的化合物以及可藥用載體或稀釋劑的藥物組合物。載體或稀釋劑必須在與組合物的其它組分相容的方面和不會對其接受者有害的方面是“可接受的”。
本發明的藥物組合物可通過藥學領域中公知的任何方法制備，例如使用例如在Gennaro等人的Remington′s PharmaceuticalSciences(第18版，Mack Publishing Company，1990，尤其參見Part8Pharmaceutical preparations and their Manufacture)中所述的方法。將治療有效量的作為活性組分的堿形式或加成鹽形式的具體化合物與可藥用載體混合為緊密混合物，可藥用載體可采取多種形式，根據期望用于給藥的劑型而定。這些藥物組合物期望為適用于系統給藥如口服、經皮或非腸道給藥；或局部給藥如通過吸入、鼻噴霧、滴眼劑或通過霜劑、凝膠劑、洗發劑等給藥的單位劑型。例如，在制備口服劑型的組合物時，可使用任何通常的藥用介質，諸如例如，在口服液體制劑如懸浮液、糖漿劑、酏劑和溶液的情況中使用水、二醇、油類、醇等；或在粉末、丸劑、膠囊和片劑的情況中使用固體載體如淀粉、糖、高嶺土、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。由于片劑和膠囊容易給藥，因此片劑和膠囊是最有利的口服單位劑型，在這種情況中，顯然使用固體藥用載體。對于非腸道組合物，載體通常包括無菌水(至少包括大部分的無菌水)，還可包括例如有助于溶解度的其它組分。可以制備例如注射液，其中載體包括鹽水溶液、葡萄糖溶液、或鹽水和葡萄糖溶液的混合物。也可制備可注射懸浮液，在這種情況中，可使用適當的液體載體、助懸劑等。在適于經皮給藥的組合物中，載體任選包括滲透增強劑和/或適當的潤濕劑，它們任選與微量比的具有任何性質的適當的添加劑組合，所述添加劑不對皮膚造成任何顯著的有害作用。所述添加劑可促進對皮膚給藥和/或可有助于制備所需的組合物。這些組合物可通過多種方式給藥，如作為透皮貼片、作為滴劑(spot-on)、或作為膏劑。
特別有利的是將上述藥物組合物配制為便于劑量的給藥和均勻性的單位劑型。用于本文中說明書和權利要求中的單位劑型是指適合作為單位劑量的物理非連續單位，每個單位包含與需要的藥用載體結合的計劃產生所需療效的預定量的活性組分。這種單位劑型的例子為片劑(包括刻痕片或包衣片)、膠囊、丸劑、粉袋、糯米紙囊劑、可注射的溶液或懸浮液、茶匙劑、大湯匙劑等、及其分開的多劑量劑型。
實驗部分以下術語″ADDP″定義為1，1′-(偶氮二羰基)雙哌啶，″BuLi″定義為丁基鋰，″DCM″定義為二氯甲烷，″DIPE″定義為二異丙基醚，″DMF″定義為N，N-二甲基甲酰胺，″MeOH″定義為甲醇，″THF″定義為四氫呋喃，″iPrOH″定義為異丙醇，″t-BuOT″定義為2-甲基-2-丁醇，″AcOEt″定義為乙酸乙酯，″TFA″定義為三氟乙酸，″DIPEA″定義為二異丙基乙基胺，″HBTU″定義為(1-)六氟磷酸1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-[3-氧化(1H-苯并三唑)]，″(n-Bu)4NI″定義為碘化四丁基銨，″NMP″定義為1-甲基-2-吡咯烷酮，″Et3N″定義為N，N-二乙基乙胺。
實施例01-式12的化合物的合成的一般描述圖解9
如前述圖解9中使用的，R1和R2各自獨立地表示氫或C1-4烷基；或R1和R2一起形成選自吡咯烷基、咪唑啉基、哌啶基、嗎啉基、吡唑烷基、或哌嗪基的雜環；n表示0、1、2或3。
還原胺化向1(1當量)和2(1當量)的1，2-二氯乙烷(3mL/mmol)溶液中加入MgSO4(1.5當量)并將混合物在室溫下攪拌90分鐘。向得到的混合物中加入NaBH(OAc)3(1.1當量)，分為三批加入(每小時一批)，并將得到的混合物在室溫下攪拌另外的2小時。將反應混合物傾入到Na2CO3的飽和溶液中并以二氯甲烷提取(3x)。將合并的有機層用鹽水洗，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。粗產物通過急驟色譜法(SiO2，AcOEt/己烷混合物)純化，得到純的3。
硝基的還原向3(1當量)的甲醇(5mL/mmol)溶液中加入Pt/C(10％w/w)并將得到的混合物置于H2氣氛下(氣球)，在室溫下攪拌過夜(14小時)。將混合物通過短硅藻土墊過濾并濃縮至干燥。在某些情況中，要求通過急驟色譜法純化，以提供純的類型4的苯胺。
親核取代向攪拌的氯代氰基喹啉5(1.05當量)在iPrOH或t-BuOH(11mL/mmol)中的懸浮液中加入4(1當量)。混合物在回流溫度下在N2下反應6-8小時。將反應混合物蒸干并將得到的殘余物通過急驟色譜法純化(SiO2，AcOEt/己烷混合物)，得到純的6。
脫乙酰化將化合物6溶解于MeOH/NH37N(8mL/mmol)中。向該溶液中加入iPrOH(2mL/mmol)并將反應混合物在室溫下攪拌30-120分鐘(TLC監控)。將混合物濃縮至干燥并將得到的產物不經進一步純化用于下一步。
烷基化反應向攪拌的7的DMF溶液(5mL/mmol)中加入Cs2CO3(3當量)，隨后加入烷基化試劑(2.5當量)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。在必要時，加入另外的3當量的Cs2CO3和2.5當量的烷基化試劑并將反應混合物進一步在室溫下攪拌直到反應全部完成(TLC監控)。將反應混合物在鹽水和AcOEt之間分配并分層。將有機層用MgSO4干燥，過濾并蒸發。殘余物通過急驟色譜法純化(AcOEt/正己烷)，得到純的9。
Boc基團的裂解向冷(0℃)的9的CH2Cl2溶液(3mL/mmol)中滴加TFA(2mL/mmol)。將得到的混合物回溫到室溫并攪拌1-2小時。向反應混合物中加入NaHCO3飽和溶液直到達到堿性pH。混合物用CH2Cl2提取(2x)。將有機層用MgSO4干燥，過濾并濃縮至干燥。得到的游離胺具有足夠的純度，不經進一步純化用于下一步。
酯基的皂化向10在MeOH/H2O(10∶1)中的溶液中加入LiOH·H2O(5當量)并將反應混合物在室溫下攪拌最多2小時。在真空下蒸發溶劑并將殘余物溶于DMF中并通過燒結玻璃漏斗過濾。除去DMF并將產物直接用于以下反應。
環化反應將11(0.25mmol，1當量)和DIPEA(6當量)在DMF(10mL)中的溶液滴加到HBTU(3當量)在DMF(100mL/mmol的11)中的溶液中。將得到的混合物在室溫下攪拌1小時。蒸發溶劑并將產物通過反相HPLC純化。
通過上述合成方法，得到以下化合物7-氯-8-氟-21-甲氧基-13-氧代-10，11，12，13，14，15，16，17-八氫-5H-1，19-(聯亞甲基)吡啶并[4，3-b][6，1，10，13]苯并氧雜三氮雜環十六碳炔-4-甲腈(化合物1.1)20-氯-19-氟-23-甲氧基-12-氧代-9，10，11，12，12a，13，14，15，17，22-十氫-8H-4，6-(聯亞甲基)吡啶并[4，3-b]吡咯[2，1-1][6，1，10，13]苯并氧雜三氮雜環十六碳炔-1-甲腈(化合物1.2)7-氯-8-氟-21-甲氧基-11-甲基-13-氧代-10，11，12，13，14，15，16，17-八氫-5H-1，19-(聯亞甲基)吡啶并[4，3-b][6，1，10，13]苯并氧雜三氮雜環十六碳炔-4-甲腈(化合物1.3)17-氯-16-氟-20-甲氧基-13-甲基-11-氧代-8，9，10，11，12，13，14，19-八氫-4，6-(聯亞甲基)吡啶并[4，3-b][6，1，9，12]苯并氧雜三氮雜環十五碳炔-4-甲腈(化合物1.4)7-氯-8-氟-12-異丁基-21-甲氧基-13-氧代-10，11，12，13，14，15，16，17-八氫-5H-1，19-(聯亞甲基)吡啶并[4，3-b][6，1，10，13]苯并氧雜三氮雜環十六碳炔-4-甲腈(化合物1.5)實施例02-式13的化合物的合成的一般描述圖解10
如以上圖解10中使用的；X表示鹵素，特別是氯、氟或溴；n表示0、1、2或3；m表示0、1、2或3。
酰胺形成向攪拌的1(1當量)的CH2Cl2(5mL/mmol)溶液中加入二異丙基碳二亞胺(1.05當量)。反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后加入胺2(1.05當量)并繼續攪拌另外的30分鐘。然后將反應混合物在1N檸檬酸和CH2Cl2之間分配。分層并將有機層用MgSO4干燥，過濾并蒸發，得到3，其具有足夠的純度用于下一步。
硝基的還原向3(1當量)的MeOH(5mL/mmol)溶液中加入Pt/C(10％ w/w)并將得到的混合物置于H2氣氛下(氣球)，在室溫下攪拌過夜(14小時)。將混合物通過短硅藻土墊過濾并濃縮至干燥。在某些情況中，要求通過急驟色譜法純化，以提供純的類型4的苯胺。
親核取代向攪拌的氯代氰基喹啉5(1.05當量)在iPrOH(11mL/mmol)中的懸浮液中加入4(1當量)和幾滴濃HCl。混合物在回流溫度下在N2下反應6-8小時。將反應混合物蒸干并將得到的殘余物通過急驟色譜法純化(SiO2，AcOEt/己烷混合物)，得到純的6。
Boc基團的裂解向冷(0℃)的6的CH2Cl2(3mL/mmol)溶液中滴加TFA(2mL/mmol)。將得到的混合物回溫到室溫并攪拌1-2小時。向反應混合物中加入NaHCO3飽和溶液直到達到堿性pH。混合物用CH2Cl2提取(2x)。將合并的有機層用MgSO4干燥，過濾并濃縮至干燥。得到的游離胺具有足夠的純度，不經進一步純化用于下一步。
磺酰化反應向冷(0℃)的7(1當量)的CH2Cl2(2mL/mmol)溶液中加入Et3N(1.5當量)和DMAP(10％mol)。滴加鄰硝基苯磺酰氯(1.1當量)的CH2Cl2溶液(1mL/mmol的7)。將反應混合物在0℃攪拌并使其回溫到室溫過夜。加入1N HCl，直到達到酸性pH，分層。將有機層用MgSO4干燥，過濾并蒸發。得到的殘余物通過急驟色譜法純化(AcOEt/己烷)，得到純的9。
脫乙酰化將化合物9溶解于MeOH-NH37N(8mL/mmol)中。向該溶液中加入iPrOH(2mL/mmol)并將反應混合物在室溫下攪拌30-120分鐘(TLC監控)。將混合物濃縮至干燥并將得到的產物不經進一步純化用于下一步。
烷基化反應向攪拌的10的DMF(5mL/mmol)溶液中加入Cs2CO3(3當量)隨后加入烷基化試劑(2.5當量)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。在必要時，加入另外的3當量的Cs2CO3和2.5當量的烷基化試劑并將反應混合物進一步在室溫下攪拌直到反應全部完成(TLC監控)。將反應混合物在鹽水和AcOEt之間分配并分層。將有機層用MgSO4干燥，過濾并蒸發。殘余物通過急驟色譜法純化(AcOEt/正己烷)，得到純的11。
環化反應在室溫下將11(1當量)的MeCN(60mL/mmol)溶液滴加到Cs2CO3(5當量)和(n-Bu)4NI(2當量)在MeCN(30mL/mmol)中的混合物中。將反應混合物在65℃下攪拌過夜。在反應完成時(LC監控)，加入H2O。通過過濾收集得到的沉淀物并以H2O洗。產物在65℃在真空下干燥。使固體物質在iPrOH中沸騰。將固體物質過濾并干燥。
脫磺酰基化反應將12(1當量)、苯硫酚(1.2當量)和Cs2CO3(3當量)在DMF(45mL/mmol的12)中的混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物用冰-H2O淬滅并以CH2Cl2/MeOH(90∶10)提取。將分離的有機層用MgSO4干燥，過濾并蒸發。將產物通過反相HPLC純化。
通過上述合成方法，得到以下化合物7-溴-23-甲氧基-12-氧代-10，11，12，13，14，15，16，17，18，19-十氫-5H-1，21-(聯亞甲基)吡啶并[4，3-b][6，1，10，13]苯并氧雜三氮雜環十八碳炔-4-甲腈(化合物1.6)7-氯-23-甲氧基-11-氧代-10，11，12，13，14，15，16，17，18，19-十氫-5H-1，21-(聯亞甲基)吡啶并[4，3-b][6，1，10，14]苯并氧雜三氮雜環十八碳炔-4-甲腈(化合物2.1)7-氯-24-甲氧基-12-氧代-5，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20-十二氫-1，22-(聯亞甲基)吡啶并[4，3-b][6，1，10，14]苯并氧雜三氮雜環十九碳炔-4-甲腈(化合物2.2)7-氯-23-甲氧基-12-氧代-10，11，12，13，14，15，16，17，18，19-十氫-5H-1，21-(聯亞甲基)吡啶并[4，3-b][6，1，10，13]苯并氧雜三氮雜環十八碳炔-4-甲腈(化合物2.4)實施例03-式8的化合物的合成的一般描述圖解11
22-甲氧基-14-氧代-11，12，13，14，15，16，17，18-八氫-5H-1，20-(聯亞甲基)吡啶并[3，4-m][1，10，6，15]苯并二氧雜二氮雜環十七碳炔-4-甲腈(化合物2.3)親核取代向攪拌的氯代氰基喹啉2(1.05當量)在iPrOH(11mL/mmol)中的懸浮液中加入1(1當量)，隨后加入Et3N(1當量)。在N2下將混合物加熱到回流，維持6小時。將反應混合物蒸干并將得到的殘余物通過急驟色譜法純化(SiO2，AcOEt/己烷混合物)，得到純的3。
脫乙酰化將化合物3溶解于MeOH/NH37N(8mL/mmol)中。向該溶液中加入iPrOH(2mL/mmol)并將反應混合物在室溫下攪拌30-120分鐘(TLC監控)。將混合物濃縮至干燥并將得到的產物不經進一步純化用于下一步。
烷基化反應向攪拌的4的DMF溶液(5mL/mmol)中加入Cs2CO3(3當量)隨后加入烷基化試劑(2.5當量)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物在鹽水和AcOEt之間分配并分層。將有機層用MgSO4干燥，過濾并蒸發。殘余物通過急驟色譜法純化(AcOEt/正己烷)，得到純的5。
Boc基團的裂解向冷(0℃)的5的CH2Cl2溶液(3mL/mmol)中滴加TFA(2mL/mmol)。將得到的混合物回溫到室溫并攪拌1-2小時。向反應混合物中加入NaHCO3飽和溶液直到達到堿性pH。混合物用CH2Cl2提取(2x)。將合并的有機層用MgSO4干燥，過濾并濃縮至干燥。得到的游離胺具有足夠的純度，不經進一步純化用于下一步。
酯基的皂化向6的MeOH/H2O(10∶1)溶液中加入LiOH·H2O(5當量)并將反應混合物在室溫下攪拌最多2小時。在真空下蒸發溶劑并將殘余物溶于DMF中并通過燒結玻璃漏斗過濾。除去DMF并將產物直接用于以下反應。
環化反應將7(0.25mmol，1當量)和DIPEA(6當量)在DMF(10mL)中的溶液滴加到HBTU(3當量)在DMF(100mL/mmol的7)中的溶液中。將得到的混合物在室溫下攪拌1小時。蒸發溶劑并將產物通過反相HPLC純化。
實施例04-式6的化合物的合成的一般描述圖解12
17-氯-16-氟-20-甲氧基-8，9，10，11，12，13，14，19-八氫-4，6-(聯亞甲基)吡啶并[4，3-b][6，1，12]苯并二氧雜二氮雜十五碳炔-1-甲腈(化合物2.5)親核取代向攪拌的氯代氰基喹啉2(1.05當量)的t-BuOH/DMF 12∶1(11mL/mmol)溶液中加入1。在N2下將混合物升溫到80℃，維持6小時。將反應混合物蒸干并將得到的殘余物在MeCN中攪拌1小時。通過過濾收集固體沉淀物，用MeCN洗并干燥，以63％收率得到純的3。
氯化反應在室溫下將甲磺酰氯(9.4mL)加入到3(12.50mmol)在50mL的NMP中的溶液中。然后將反應混合物在90℃攪拌1小時。然后將反應混合物傾倒在300mL的H2O中，水層用AcOEt提取(3×100mL)。合并的有機層用H2O洗(2×100mL)，最后將有機層干燥，過濾并在減壓下濃縮。得到的殘余物通過柱色譜法純化，以90％收率得到純的4。
環化反應將化合物4(5.0mmol)和K2CO3(5當量)在預熱的密封反應器中在83mL的DMA/H2O(1∶1)中在150℃下攪拌30分鐘。將反應混合物減壓濃縮并將殘余物通過反相HPLC純化，得到5。
CBz基團的除去向5(1當量)的MeOH(5mL/mmol)溶液中加入Pt/C(10％ w/w)并將得到的混合物置于H2氣氛(氣球)下，在室溫下攪拌過夜(14小時)。將混合物通過短硅藻土墊過濾并濃縮至干燥。殘余物通過反相HPLC純化，得到純的6。
實施例05-式10的化合物的合成的一般描述圖解13 7-氯-8-氟-21-甲氧基-11-甲基-10，11，12，13，14，15，16，17-八氫-5H-1，19-(聯亞甲基)吡啶并[4，3-b][6，1，13]苯并氧雜二氮雜環十六碳炔-4-甲腈(化合物2.6)還原胺化向1(1當量)和2(1當量)在1，2-二氯乙烷(3mL/mmol)中的溶液中加入MgSO4(1.5當量)并將混合物在室溫下攪拌90分鐘。向得到的混合物中加入NaBH(OAc)3(1.1當量)，分三批加入(每小時一批)，并將得到的混合物在室溫下攪拌另外的2小時。將反應混合物傾入到Na2CO3飽和溶液中并用CH2Cl2提取(3x)。將合并的有機層用鹽水洗，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。粗產物通過急驟色譜法(SiO2，AcOEt/己烷混合物))純化，得到純的3。
硝基的還原在室溫下將5當量的0.5M NH4Cl的H2O溶液加入到0.1M的硝基衍生物3(1當量)在甲苯中的溶液中。在劇烈攪拌下加入鐵粉(5當量)。將反應混合物在回流溫度下攪拌1小時，然后冷卻到室溫，通過硅藻土墊過濾并分離有機層，用MgSO4干燥并減壓蒸發。定量得到苯胺4，其為足夠純的，不經進一步純化用于下一步。
親核取代向攪拌的氯代氰基喹啉5(1.05當量)在iPrOH(11mL/mmol)中的懸浮液中加入4(1當量)。混合物在回流溫度下在N2下反應6-8小時。將反應混合物蒸干并將得到的殘余物通過急驟色譜法純化(SiO2，AcOEt/己烷混合物)，得到純的6。
脫乙酰化將化合物6溶解于MeOH/NH37N(8mL/mmol)中。向該溶液中加入iPrOH(2mL/mmol)并將反應混合物在室溫下攪拌30-120分鐘(TLC監控)。將混合物濃縮至干燥并將得到的產物不經進一步純化用于下一步。
烷基化反應向攪拌的7的DMF(5mL/mmol)溶液中加入Cs2CO3(3當量)隨后加入烷基化試劑(2.5當量)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。
閉環易位向8(1當量)在無水CH2Cl2(100mL/mmol)中的溶液中加入第二代Grubbs催化劑(20％ mol)。在N2氣氛下使得到的混合物在攪拌下回流4小時。之后，加入另外的催化劑(20％摩爾)并將混合物攪拌另外的2小時，這時反應基本上完成。減壓除去溶劑并將得到的粗產物通過急驟色譜法純化(AcOEt/己烷)，得到純的產物9。
雙鍵的氫化向9(1當量)的MeOH(5mL/mmol)溶液中加入Pt/C(10％ w/w)并將得到的混合物置于H2氣氛下(氣球)，在室溫下攪拌過夜(14小時)。將混合物通過短硅藻土墊過濾并濃縮至干燥。殘余物通過反相HPLC純化，得到純的10。
A.中間體的制備實施例A1a)5-[[(4-溴-2-硝基苯基)甲基]氨基]-1-戊醇(中間體1)的制備將4-溴-2-硝基苯甲醛(0.013mol)、5-氨基-1-戊醇(0.013mol)和四(異丙醇)鈦(0.014mol)在乙醇(15ml)中的溶液在室溫下攪拌1小時，然后將反應混合物加熱到50℃并攪拌30分鐘。將混合物冷卻到室溫并分批加入硼氫化鈉(0.013mol)。將反應混合物攪拌過夜，然后傾倒在冰水(50ml)中。將得到的混合物攪拌20分鐘，濾出形成的沉淀物(得到濾液(I))，用水洗并在DCM中攪拌(以溶解產物和從中除去Ti鹽)。將混合物過濾，然后將濾液干燥(MgSO4)并過濾，最后將溶劑蒸干。將濾液(I)蒸發直到除去乙醇并將含水濃縮物用DCM提取2次。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾并將溶劑蒸干，得到3.8g(93％)的中間體1。
b)[(4-溴-2-硝基苯基)甲基](5-羥基戊基)-氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(中間體2)的制備將中間體1(0.0032mol)的DCM(20ml)溶液在室溫下攪拌并滴加二碳酸雙(1，1-二甲基乙基)酯(0.0032mol)的DCM(5ml)溶液。將反應混合物在室溫下攪拌1小時并用水洗2次。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾并將溶劑蒸干，得到中間體2。
c)[5-(乙酰氧基)戊基][(4-溴-2-硝基苯基)甲基]-氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(中間體3)的制備將中間體2(0.0032mol)與吡啶(0.032mol)的乙酸酐(15ml)溶液在室溫下攪拌16小時，然后減壓蒸發溶劑并與甲苯共同蒸發。殘余物直接用于下一反應步驟，得到1.47g(100％)的中間體3。
d)[5-(乙酰氧基)戊基][(2-氨基-4-溴-苯基)-甲基]-氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(中間體4)的制備在噻吩溶液(0.5ml)的存在下，將中間體3(0.0033mol)在THF(50ml)中的混合物用作為催化劑的Pt/C 5％(0.5g)氫化。在吸收H2(3當量)之后，濾掉催化劑并將濾液蒸發，得到中間體4。
實施例A2a)2-氨基-4-甲氧基-5-(苯基甲氧基)-苯甲酸甲基酯(中間體5)的制備在噻吩的DIPE(4ml)溶液的存在下，將4-甲氧基-2-硝基-5-(苯基甲氧基)-苯甲酸甲基酯(0.166mol)與三乙胺(0.198mol)在THF(400ml)中的混合物用作為催化劑的Pt/C(5g)進行氫化。在吸收氫(3當量)之后，濾掉催化劑并將濾液蒸發。殘余物用DIPE(300ml)處理并攪拌3小時，然后濾出得到的沉淀物并在真空烘箱中干燥，得到45.9g(96％)的中間體5。
b)4-羥基-7-甲氧基-6-(苯基-甲氧基)-3-喹啉甲腈(中間體6)的制備將中間體5(0.029mol)與1，1-二甲氧基三甲胺(0.058mol)在DMF(30ml)中的混合物攪拌并回流2.5小時，然后將溶劑蒸發并與甲苯(2x)共蒸發，得到殘余物(I)。將n-BuLi(2.5M，在己烷中，0.058mol)的THF(40ml)溶液攪拌并冷卻到-75℃，在30分鐘內滴加乙腈(0.058mol)。在15分鐘之后，滴加殘余物(I)的THF(40ml)溶液并將反應在-75℃用乙酸(0.058mol)淬滅，然后使混合物回溫到室溫并用水(50ml)稀釋。將有機溶劑(THF)蒸發并將含水濃縮物用異丙醇(10ml)稀釋。將混合物攪拌1小時，然后將得到的沉淀物過濾并空氣干燥，得到4.4g的中間體6。將濾液蒸發，然后將殘余物用水、和DCM/MeOH(90/10)處理。將得到的混合物攪拌15分鐘，將得到的固體收集并空氣干燥，得到1.8g的中間體6。總收率6.2g(70.4％)。
c)4，6-二羥基-7-甲氧基-3-喹啉甲腈(中間體7)的制備將中間體6(0.016mol)在三乙胺(3ml)和THF中的混合物用作為催化劑的Pd/C(1.0g)進行氫化。在吸收H2(1當量)之后，濾掉催化劑并將濾液蒸發，得到2.8g的中間體7(直接用于下一個反應步驟)。
d)6-(乙酰氧基)-4-羥基-7-甲氧基-3-喹啉甲腈(中間體8)的制備將中間體7(0.011mol)的吡啶(0.016mol)在乙酸酐(30ml)中的混合物在95℃的油浴上加熱1小時，然后使反應混合物回溫到室溫并攪拌過夜。蒸發溶劑，然后將殘余物用DIPE(30ml)處理，并將混合物攪拌2小時。將得到的沉淀物收集并干燥，得到2.58g(90.8％)的中間體8。
e)6-(乙酰氧基)-4-氯-7-甲氧基-3-喹啉甲腈(中間體9)的制備將中間體8(0.01mol)和DMF(3滴)在氯化亞砜(25ml)中的混合物在80℃的油浴上加熱2小時，然后將溶劑蒸發。殘余物用DIPE處理并將混合物攪拌1小時。將得到的固體過濾并空氣干燥。將殘余物(2.7g)溶解于DCM中并用NaHCO3溶液洗。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發溶劑，得到2.5g的中間體9。
f)[[2-[[6-(乙酰氧基)-3-氰基-7-甲氧基-4-喹啉基]氨基]-4-溴代苯基]甲基][5-(乙酰氧基)戊基]-氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(中間體10)的制備將中間體9(0.0018mol)和中間體4(0.0018mol)在異丙醇(20ml)中的混合物在65℃的油浴上加熱過夜，然后蒸發溶劑。殘余物通過硅膠上的柱色譜法純化(洗脫液DCM/MeOH＝99.7/0.3)。收集一個級分并將柱用DCM/MeOH/THF(90/5/5)再次洗脫。收集另一個級分并進一步通過硅膠上的柱色譜法純化(洗脫液DCM/MeOH梯度)。收集產物級分并蒸發溶劑，得到0.61g(50.6％)的中間體10。
g)[[4-溴-2-[(3-氰基-6-羥基-7-甲氧基-4-喹啉基)氨基]苯基]甲基](5-羥基戊基)-氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(中間體11)的制備將攪拌的中間體10(0.000896mol)的MeOH(20ml)溶液用碳酸鉀(0.0018mol)的(5ml)水溶液處理。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，然后用乙酸中和直到pH為7。將溶劑蒸發。將殘余物用DCM稀釋并用水洗。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發溶劑，得到0.38g(73.1％)的中間體11，熔點114.3-136.2℃。
B.化合物的制備實施例B1a)17-溴-1-氰基-9，10，11，12，14，19-六氫-20-甲氧基-4，6-聯亞甲基吡啶并[4，3-b][6，1，12]苯并氧雜二氮雜環十五碳炔-13(8H)-羧酸1，1-二甲基乙基酯(化合物1)的制備將中間體11(0.000649mol)和ADDP(0.00094mol)在THFp.a.(40ml)中的混合物用三丁基膦(0.00094mol)處理一小時，然后加入額外的ADDP(0.00094mol)和三丁基膦(0.00094mol)。16小時之后，將溶劑部分地蒸發，并將得到的濃縮物過濾，將濾液蒸發。將殘余物溶解于THF p.a.(40ml)中，然后加入ADDP(2當量)，隨后加入三丁基膦(2當量)。得到的混合物通過反相高效液相色譜純化。收集產物級分并將溶劑蒸發，得到0.0955g(26.0％)的化合物1。
b)17-溴-8，9，10，11，12，13，14，19-八氫-20-甲氧基-4，6-聯亞甲基吡啶并[4，3-b][6，1，12]苯并氧雜二氮雜環十五碳炔-1-甲腈單鹽酸鹽(化合物2)的制備將化合物1(0.00012mol)的MeOH(5ml)溶液用HCl/異丙醇(6N)(1ml)處理并將反應混合物攪拌過周末。收集得到的沉淀物并在真空烘箱中干燥，得到0.0197g的化合物2，以單鹽酸鹽形式分離。
C.藥理學實施例實施例C.1體外的EGFR抑制如Davies，S.P.等人，Biochem J.(2000)，351，第95-105頁所述，使用Flash Plate技術或玻璃纖維過濾技術評價體外EGFR抑制。Flash Plate技術一般性地由B.A.Brown等人在High ThroughputScreening(1997)，第317-328頁，編輯Devlin，John P.，出版者Dekker，New York，N.Y.中描述。
在Flash Plate EGFR激酶反應試驗中，將由生物素酰化的聚(L-谷氨酸-L-酪氨酸)(聚(GT)生物素)組成的激酶底物在(33P)放射性標記的ATP的存在下與上述蛋白質進行培養。隨后使用涂有鏈霉親和素的Flash Plate(PerkinElmer Life Sciences)通過截留和量化生物素標記和放射標記的底物的結合而測量底物的(33P)磷酸化，以發射的光能量表示。
詳細說明EGFR激酶反應在96孔微量滴定板FlashPlate(PerkinElmerLife Sciences)中在30℃下進行60分鐘。對于每種試驗化合物，進行1.10-6M到1.10-10M的全劑量反應。將IRESSA和TarcevaTM(erlotinib)用作參考化合物。100μl的反應量包含54.5mMTrisHCl(pH 8.0)、10mM MgCl2、100μM Na3VO4、5.0μM未標記的ATP、1mM DTT、0.009％BSA、0.8μCi AT33P、0.35μg/孔的聚(GT)生物素和0.5μg的EGFR-激酶域/孔。
通過吸出反應混合物并用200μl洗滌/終止緩沖液(PBS+100mMEDTA)洗滌板3x，使反應終止。在最后一次洗滌步驟之后，向每個孔中加入200μl洗滌/終止緩沖液并通過在微量滴定板閃爍計數器中計數(30sec/孔)測定磷酸化(33P)聚(GT)生物素的量。
在玻璃纖維過濾技術EGFR激酶反應試驗中，將由聚(L-谷氨酸-L-酪氨酸)(聚(GT)生物素)組成的激酶底物在(33P)放射性標記的ATP的存在下與上述蛋白質進行培養。隨后測量底物的(33P)磷酸化，以結合于玻璃纖維濾器上的放射性表示。
詳細說明EGFR激酶反應在96孔微量滴定板中在25℃下進行10分鐘。對于每種試驗的化合物，進行1.10-6M到1.10-10M的全劑量反應。將IRESSA和TarcevaTM(erlotinib)用作參考化合物。25μl的反應量包含60mM的TrisHCl(pH 7.5)、3mM MgCl2、3mM MnCl2、3μM Na3VO4、50μg/mlPEG20000、5.0μM的未標記的ATP、1mM DTT、0.1μCi AT33P、62.5ng/孔的聚(GT)和0.5μg EGFR-激酶域/孔。
通過加入5μl的3％磷酸溶液終止反應。然后將10μl的反應混合物點在Filtermat A過濾器(Wallac)上并在75mM磷酸中洗滌3次(每次5分鐘)和在甲醇中洗滌一次(5分鐘)，然后干燥并使用LEphosphorage存儲篩選在Typhoon(Amersham)上量化。
實施例C.2在卵巢癌SKOV3細胞上的缺血清增殖試驗卵巢癌細胞系(SKOV3)用于表皮生長因子刺激的細胞增殖試驗中，以評價在全細胞中化合物對EGF的抑制作用。
在第一步驟中，將SKOV3細胞在10％FCS血清的存在下培養24小時。在第二步驟中，將細胞在不含血清的條件下(37℃和5％(v/v)CO2)與試驗化合物培養并且隨后用100ng/ml最終濃度的EGF刺激72小時。最后在標準的MTT細胞存活試驗中評價化合物對EGF刺激的作用。
下表提供使用上述激酶試驗得到的本發明的化合物的pIC50值。
D.組合物實施例以下制劑用于舉例說明適用于根據本發明對動物和人受試者系統給藥的典型的藥物組合物。
在這些實施例中使用的“活性組分”(A.I.)是指式(I)的化合物或其可藥用加成鹽。
實施例D.1薄膜包衣片片芯的制備將A.I.(100g)、乳糖(570g)和淀粉(200g)的混合物充分混合。然后用在約200ml水中的十二烷基硫酸鈉(5g)和聚乙烯吡咯烷酮(10g)的溶液濕潤。將濕的粉末混合物過篩，干燥并再次過篩。然后向其中加入微晶纖維素(100g)和氫化植物油(15g)。將全部物質充分混合并壓縮為片劑，得到10,000個片劑，每片包括10mg活性組分。
包衣向甲基纖維素(10g)的變性乙醇(75ml)溶液中加入乙基纖維素(5g)的CH2Cl2(150ml)溶液。然后加入CH2Cl2(75ml)和1，2，3-丙三醇(2.5ml)。將聚乙二醇(10g)熔融并溶解于二氯甲烷(75ml)中。將后一種溶液加入到前一種溶液中，然后向其中加入十八烷酸鎂(2.5g)、聚乙烯吡咯烷酮(5g)和濃縮顏料懸浮液(30ml)并將全部物質均勻混合。在包衣裝置中將片芯用如此得到的混合物進行包衣。
權利要求
1.下式(I)表示的化合物 其N-氧化物形式、可藥用加成鹽和立體化學異構形式，其中Z表示O、NH或S；Y表示-C3-9烷基-、-C3-9烯基-、-C1-5烷基-氧基-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR12-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR13-CO-C1-5烷基-、-C1-5烷基-CO-NR14-C1-5烷基-、-C1-6烷基-CO-NH-、-C1-6烷基-NH-CO-、-CO-NH-C1-6烷基-、-NH-CO-C1-6烷基-、-CO-C1-7烷基-、-C1-7烷基-CO-、C1-6烷基-CO-C1-6烷基、-C1-2烷基-NH-CO-CH2R15-NH-；X1表示直接鍵、O、-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基-、NR10、-NR10-C1-2烷基-、NR16-CO-、NR16-CO-C1-2烷基、-O-N＝CH-或C1-2烷基；X2表示直接鍵、O、-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基-、NR11、NR11-C1-2烷基-、NR17-CO-、NR17-CO-C1-2烷基、Het20-C1-2烷基、-O-N＝CH-或C1-2烷基；R1表示氫、氰基、鹵素、羥基、甲酰基、C1-6烷氧基-、C1-6烷基-、被鹵素取代的C1-6烷氧基-、被一個或當可能時被兩個或更多個選自羥基或鹵素的取代基取代的C1-4烷基；R2表示氫、氰基、鹵素、羥基、羥基羰基-、Het16-羰基-、C1-4烷基氧基羰基-、C1-4烷基羰基-、氨基羰基-、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基-、Het1、甲酰基、C1-4烷基-、C2-6炔基-、C3-6環烷基-、C3-6環烷基氧基-、C1-6烷氧基-、Ar5、Ar1-氧基-、二羥基硼烷、被鹵素取代的C1-6烷氧基-、被一個或當可能時被兩個或更多個選自鹵素、羥基或NR4R5的取代基取代的C1-4烷基、C1-4烷基羰基-，其中所述C1-4烷基任選被一個或當可能時被兩個或更多個選自羥基或C1-4烷基-氧基-的取代基取代；R3表示氫、羥基、Ar3-氧基、Ar4-C1-4烷基氧基-、C1-4烷基氧基-、任選被Het12取代的C2-4烯基氧基-；或R3表示被一個或當可能時被兩個或更多個選自C1-4烷基氧基-、羥基、鹵素、Het2、-NR6R7、-羰基-NR8R9或Het3-羰基-的取代基取代的C1-4烷基氧基；R4和R5各自獨立地選自氫或C1-4烷基；R6和R7各自獨立地選自氫、C1-4烷基、Het8、氨基磺酰基-、單-或二(C1-4烷基)-氨基磺酰基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、羥基羰基-C1-4烷基-、C3-6環烷基、Het9-羰基-C1-4烷基-、Het10-羰基-、多羥基-C1-4烷基-、Het11-C1-4烷基-或Ar2-C1-4烷基-；R8和R9各自獨立地選自氫、C1-4烷基、C3-6環烷基、Het4、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷基氧基C1-4烷基-、或多羥基-C1-4烷基-；R10表示氫、C1-4烷基、Het5、Het6-C1-4烷基-、任選被Het7-C1-4烷基氨基羰基-取代的C2-4烯基羰基-、C2-4烯基磺酰基-、C1-4烷基氧基C1-4烷基-、或任選被一個或當可能時被兩個或更多個選自氫、羥基、氨基或C1-4烷基氧基-的取代基取代的苯基；R11表示氫、C1-4烷基、C1-4烷基-氧基-羰基-、Het17、Het18-C1-4烷基-、任選被Het19-C1-4烷基氨基羰基-取代的C2-4烯基羰基-、C2-4烯基磺酰基-、C1-4烷基氧基C1-4烷基-、或任選被一個或當可能時被兩個或更多個選自氫、羥基、氨基或C1-4烷基氧基-的取代基取代的苯基；R12表示氫、C1-4烷基、Het13、Het14-C1-4烷基-、或任選被一個或當可能時被兩個或更多個選自氫、羥基、氨基或C1-4烷基氧基-的取代基取代的苯基；R13和R14各自獨立地選自氫、C1-4烷基、Het15-C1-4烷基-或C1-4烷基氧基C1-4烷基-；R15表示氫，或任選被苯基、吲哚基、甲硫基、羥基、硫醇、羥基苯基、氨基羰基、羥基羰基、胺、咪唑基或胍基取代的C1-4烷基；R16和R17各自獨立地選自氫、C1-4烷基、Het21-C1-4烷基或C1-4烷基氧基C1-4烷基；Het1表示選自哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、呋喃基、吡唑基、二氧雜環戊烷基、噻唑基、唑基、咪唑基、異唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基的雜環，其中所述Het1任選被氨基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-單-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-取代；Het2表示選自嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、硫代嗎啉基、或二硫雜環己烷基的雜環，其中所述Het2任選被一個或當可能時被兩個或更多個選自羥基、鹵素、氨基、C1-4烷基-、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、羥基-C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、單-或二(C1-4烷基)氨基-、單-或二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基-、氨基C1-4烷基-、單-或二(C1-4烷基)氨基-磺酰基-、氨基磺酰基-的取代基取代；Het3、Het4和Het8各自獨立地表示選自嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、呋喃基、吡唑基、二氧雜環戊烷基、噻唑基、唑基、咪唑基、異唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基的雜環，其中所述Het3、Het4或Het8任選被一個或當可能時被兩個或更多個選自羥基-、氨基-、C1-4烷基-、C3-6環烷基-C1-4烷基-、氨基磺酰基-、單-或二(C1-4烷基)氨基磺酰基或氨基-C1-4烷基-的取代基取代；Het5表示選自吡咯烷基或哌啶基的雜環，其中所述Het5任選被一個或當可能時被兩個或更多個選自C1-4烷基、C3-6環烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷基氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-的取代基取代；Het6和Het7各自獨立地表示選自嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基的雜環，其中所述Het6和Het7任選被一個或當可能時被兩個或更多個選自C1-4烷基、C3-6環烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷基氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-的取代基取代；Het9和Het10各自獨立地表示選自呋喃基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、吡唑基、二氧雜環戊烷基、噻唑基、唑基、咪唑基、異唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基的雜環，其中所述Het9或Het10任選被C1-4烷基、C3-6環烷基-C1-4烷基-或氨基-C1-4烷基-取代；Het11表示選自吲哚基或下式的雜環 Het12表示選自嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、硫代嗎啉基、或二硫雜環己烷基的雜環，其中所述Het12任選被一個或當可能時被兩個或更多個選自羥基、鹵素、氨基、C1-4烷基-、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、羥基-C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、單-或二(C1-4烷基)氨基-或單-或二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基-的取代基取代；Het13表示選自吡咯烷基或哌啶基的雜環，其中所述Het13任選被一個或當可能時被兩個或更多個選自C1-4烷基、C3-6環烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷基氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-的取代基取代；Het14表示選自嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基的雜環，其中所述Het14任選被一個或當可能時被兩個或更多個選自C1-4烷基、C3-6環烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷基氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-的取代基取代；Het15和Het21各自獨立地表示選自嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基的雜環，其中所述雜環任選被一個或當可能時被兩個或更多個選自C1-4烷基、C3-6環烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷基氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-的取代基取代；Het16表示選自嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基、1，3，2-二氧雜硼雜環戊烷或哌啶基的雜環，其中所述雜環任選被一個或多個選自C1-4烷基的取代基取代；和Het17表示選自吡咯烷基或哌啶基的雜環，其中所述Het17任選被一個或當可能時被兩個或更多個選自C1-4烷基、C3-6環烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷基氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-的取代基取代；Het18和Het19各自獨立地表示選自嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基的雜環，其中所述Het18和Het19任選被一個或當可能時被兩個或更多個選自C1-4烷基、C3-6環烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷基氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-的取代基取代；Het20表示選自吡咯烷基、2-吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、咪唑基或吡唑烷基的雜環，其中所述Het20任選被一個或當可能時被兩個或更多個選自C1-4烷基、C3-6環烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷基氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-的取代基取代；和Ar1、Ar2、Ar3、Ar4和Ar5各自獨立地表示任選被氰基、C1-4烷基磺酰基-、C1-4烷基磺酰基氨基-、氨基磺酰基氨基-、羥基-C1-4烷基、氨基磺酰基-、羥基-、C1-4烷基氧基-和C1-4烷基取代的苯基。
2.權利要求1的化合物，其中化合物的另一個組由其中采用一個或多個以下限制條件的那些式(I)的化合物組成Z表示NH；Y表示-C3-9烷基-、-C2-9烯基-、-C1-5烷基-氧基-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR12-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR13-CO-C1-5烷基-、-C1-6烷基-NH-CO-、-CO-C1-7烷基-、-C1-7烷基-CO-或C1-6烷基-CO-C1-6烷基；X1表示O、-O-C1-2烷基-、-O-N＝CH-、NR16-CO、-NR16-CO-C1-2烷基-、NR10或-NR10-C1-2烷基-；在具體的實施方案中，X1表示-O-、-O-CH2-、NR10或-NR10-C1-2烷基-；X2表示直接鍵、O、-O-C1-2烷基-、-O-N＝CH-、Het20-C1-2烷基、C1-2烷基、NR17-CO、-NR17-CO-C1-2烷基-、NR11或NR11-C1-2烷基-；在一的實施方案中，X2表示直接鍵、-O-N＝CH-、-NR11-C1-2烷基-、-NR11-CH2-、Het20-C1-2烷基、NR17-CO、-NR17-CO-C1-2烷基--C1-2烷基-、-O-C1-2烷基、-O-或-O-CH2-；R1表示氫、氰基、鹵素或羥基，優選鹵素；R2表示氫、氰基、鹵素、羥基、羥基羰基-、C1-4烷基氧基羰基-、Het16-羰基-、C2-6炔基-、Ar5或Het1；在另一個實施方案中，R2表示氫、氰基、鹵素、羥基、C2-6炔基-或Het1；R3表示氫、羥基、C1-4烷基氧基-、Ar4-C1-4烷基氧基；或R3表示被一個或當可能時被兩個或更多個選自C1-4烷基氧基-或Het2-的取代基取代的C1-4烷基氧基；R10表示氫、C1-4烷基-或C1-4烷基-氧基-羰基-；R11表示氫、C1-4烷基-或C1-4烷基-氧基-羰基-；R12表示Het14-C1-4烷基，特別是嗎啉基-C1-4烷基；R16表示氫、C1-4烷基-、Het21-C1-4烷基或C1-4烷基-氧基-C1-4烷基；特別是，R16表示氫或C1-4烷基；R17表示氫、C1-4烷基-、Het21-C1-4烷基或C1-4烷基-氧基-C1-4烷基；特別是R16表示氫或C1-4烷基；Het1表示任選被氨基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-單-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-取代的噻唑基；Het2表示選自嗎啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基的雜環，其中所述Het2任選被一個或當可能時被兩個或更多個選自羥基、氨基或C1-4烷基-的取代基取代；在另一個實施方案中，Het2表示選自嗎啉基或哌啶基的雜環，其任選被C1-4烷基-取代，優選被甲基取代；Het14表示選自嗎啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基的雜環，其中所述Het14任選被一個或當可能時被兩個或更多個選自羥基、氨基或C1-4烷基-的取代基取代；Het16表示選自哌啶基、嗎啉基或吡咯烷基的雜環；Het20表示選自吡咯烷基、2-吡咯烷基或哌啶基的雜環；Het21表示選自嗎啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基的雜環，其中所述Het21任選被一個或當可能時被兩個或更多個選自羥基、氨基或C1-4烷基-的取代基取代；Ar4表示任選被氰基、羥基-、C1-4烷基氧基或C1-4烷基取代的苯基；Ar5表示任選被氰基、羥基、C1-4烷基氧基或C1-4烷基取代的苯基。
3.權利要求1的化合物，其中Z表示NH；Y表示-C3-9烷基-、-C1-5烷基-NR12-C1-5烷基-、-C1-5烷基-NR13-CO-C1-5烷基-、-C1-6烷基-NH-CO-或-CO-NH-C1-6烷基-；X1表示直接鍵、NR10、-NR10-C1-2烷基-、-NR10-CH2-、-C1-2烷基-、-O-C1-2烷基、-O-或-O-CH2-；X2表示-O-、NR11、NR17-CO、NR17-CO-C1-2烷基或Het20-C1-2烷基；R1表示氫或鹵素；R2表示氫、氰基、鹵素、羥基羰基-、C1-4烷基氧基羰基-、Het16-羰基-或Ar5；R3表示氫、羥基、C1-4烷基氧基-、Ar4-C1-4烷基氧基；或R3表示被一個或當可能時被兩個或更多個選自C1-4烷基氧基-或Het2-的取代基取代的C1-4烷基氧基；R10表示氫；R11表示氫、C1-4烷基-或C1-4烷基-氧基-羰基-；R12表示Het14-C1-4烷基，特別是嗎啉基-C1-4烷基；R13表示氫；R17表示氫；Het2表示選自嗎啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基的雜環，其中所述Het2任選被一個或當可能時被兩個或更多個選自羥基、氨基或C1-4烷基-的取代基取代；在另一個實施方案中，Het2表示選自嗎啉基或哌啶基的雜環，其任選被C1-4烷基-取代，優選被甲基取代；Het14表示嗎啉基；Het16表示選自嗎啉基或吡咯烷基的雜環；Het20表示吡咯烷基或哌啶基；Ar4表示苯基；Ar5表示任選被氰基取代的苯基。
4.權利要求1到3中任一項的化合物，其中R1取代基在式(I)結構的4′-位，R2取代基在式(I)結構的5′-位，R3取代基在式(I)結構的7-位。
5.式(I)表示的激酶抑制劑。
6.權利要求1到4中任一項的化合物，其用作藥物。
7.權利要求1到4中任一項的化合物在生產用于治療細胞增殖性病癥如動脈粥樣硬化、再狹窄和癌癥的藥物中的應用。
8.藥物組合物，包括可藥用載體、和有效激酶抑制量的權利要求1到4中任一項的化合物作為活性組分。
9.制備權利要求1到4中的化合物的方法，其包括a)使已知的式(II)的6-乙酰氧基-4-氯-3-氰基-喹啉與適當的式(III)的取代苯胺偶聯，得到式(IV)的中間體，以及使式(IV)的中間體脫保護并隨后在適當的條件下閉環 V＝保護基，諸如例如，甲基羰基、叔丁基、甲基、乙基、芐基或三烷基甲硅烷基R18表示Ar3、Ar4-C1-4烷基、C1-4烷基、任選被Het12取代的C2-6烯基；或R18表示被一個或當可能時被兩個或更多個選自C1-4烷基氧基、羥基、鹵素、Het2、NR7R8、NR9R10-羰基或Het3-羰基的取代基取代的C1-4烷基，其中Ar3、Ar4、Het12、Het2、R7、R8、R9、R10和Het3如對式(I)化合物中的定義，b)式(IVb)的中間體的脫保護和隨后在標準條件下使用適當的胺化醇形成相應的醚，得到式(XXVIII)的中間體。脫保護，隨后閉環，得到式(I′b)的目標化合物 V＝保護基，諸如例如，甲基羰基、叔丁基、甲基、乙基、芐基或三烷基甲硅烷基，或者在固相化學的情況中，為連接分子其余部分的樹脂，R18表示Ar3、Ar4-C1-4烷基、C1-4烷基、任選被Het12取代的C2-6烯基；或R18表示被一個或當可能時被兩個或更多個選自C1-4烷基氧基、羥基、鹵素、Het2、NR6R7、NR8R9-羰基或Het3-羰基的取代基取代的C1-4烷基，其中Ar3、Ar4、Het12、Het2、R6、R7、R8、R9和Het3如對式(I)化合物中的定義，Y1和Y2各自獨立地表示C1-5烷基、CO-C1-5烷基或CO-CH2R15-NH-。
10.治療細胞增殖性病癥的方法，該方法包括對需要這種治療的動物給藥治療有效量的權利要求1到4中任一項的化合物。
11.式(XXX)的中間體、 其可藥用加成鹽和立體化學異構形式，其中Y1和Y2各自獨立地表示C1-5烷基、CO-C1-5烷基或CO-CH2R15-NH-；X1表示直接鍵、O、-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基-、NR10、-NR10-C1-2烷基-、-CH2-、-O-N＝CH-或-C1-2烷基-；X2表示直接鍵、O、-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基-、NR11、-NR11-C1-2烷基-、-CH2-、-O-N＝CH-或C1-2烷基；R1表示氫、氰基、鹵素、羥基、甲酰基、C1-6烷氧基-、C1-6烷基-、被鹵素取代的C1-6烷氧基-、被一個或當可能時被兩個或更多個選自羥基或鹵素的取代基取代的C1-4烷基；和R2表示氫、氰基、鹵素、羥基、羥基羰基-、Het16-羰基-、C1-4烷基氧基羰基-、C1-4烷基羰基-、氨基羰基-、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基-、Het1、甲酰基、C1-4烷基-、C2-6炔基-、C3-6環烷基-、C3-6環烷基氧基-、C1-6烷氧基-、Ar5、Ar1-氧基-、二羥基硼烷、被鹵素取代的C1-6烷氧基-，被一個或當可能時被兩個或更多個選自鹵素、羥基或NR4R5的取代基取代的C1-4烷基，C1-4烷基羰基-，其中所述C1-4烷基任選被一個或當可能時被兩個或更多個選自羥基或C1-4烷基-氧基-的取代基取代；R4和R5各自獨立地選自氫或C1-4烷基；R6和R7各自獨立地選自氫、C1-4烷基、Het8、氨基磺酰基-、單-或二(C1-4烷基)-氨基磺酰基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、羥基羰基-C1-4烷基-、C3-6環烷基、Het9-羰基-C1-4烷基-、Het10-羰基-、多羥基-C1-4烷基-、Het11-C1-4烷基-或Ar2-C1-4烷基-；R8和R9各自獨立地選自氫、C1-4烷基、C3-6環烷基、Het4、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷基氧基C1-4烷基-或多羥基-C1-4烷基-；R10表示氫、C1-4烷基、C1-4烷基-氧基-羰基-、Het17、Het18-C1-4烷基-、任選被Het19-C1-4烷基氨基羰基-取代的C2-4烯基羰基-、C2-4烯基磺酰基-、C1-4烷基氧基C1-4烷基-、或任選被一個或當可能時被兩個或更多個選自氫、羥基、氨基或C1-4烷基氧基-的取代基取代的苯基；R11表示氫、C1-4烷基、Het13、Het14-C1-4烷基-、或任選被一個或當可能時被兩個或更多個選自氫、羥基、氨基或C1-4烷基氧基-的取代基取代的苯基；R15表示氫、或任選被苯基、吲哚基、甲硫基、羥基、硫醇、羥基苯基、氨基羰基、羥基羰基、胺、咪唑基或胍基取代的C1-4烷基；R18表示Ar3、Ar4-C1-4烷基、C1-4烷基、任選被Het12取代的C2-6烯基；或R18表示被一個或當可能時被兩個或更多個選自C1-4烷基氧基、羥基、鹵素、Het2、NR6R7、NR8R9-羰基或Het3-羰基的取代基取代的C1-4烷基；Het1表示選自哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、呋喃基、吡唑基、二氧雜環戊烷基、噻唑基、唑基、咪唑基、異唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基的雜環，其中所述Het1任選被氨基、C1-4烷基、羥基-C1-4烷基-、苯基、苯基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-單-或二(C1-4烷基)氨基-或氨基-羰基-取代；Het2表示選自嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、硫代嗎啉基、或二硫雜環己烷基的雜環，其中所述Het2任選被一個或當可能時被兩個或更多個選自羥基、鹵素、氨基、C1-4烷基-、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、羥基-C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、單-或二(C1-4烷基)氨基-、單-或二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基-、氨基C1-4烷基-、單-或二(C1-4烷基)氨基-磺酰基-、氨基磺酰基-的取代基取代；Het3、Het4和Het8各自獨立地表示選自嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、呋喃基、吡唑基、二氧雜環戊烷基、噻唑基、唑基、咪唑基、異唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基的雜環，其中所述Het3、Het4或Het8任選被一個或當可能時被兩個或更多個選自羥基-、氨基-、C1-4烷基-、C3-6環烷基-C1-4烷基-、氨基磺酰基-、單-或二(C1-4烷基)氨基磺酰基或氨基-C1-4烷基-的取代基取代；Het9和Het10各自獨立地表示選自呋喃基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、吡唑基、二氧雜環戊烷基、噻唑基、唑基、咪唑基、異唑基、二唑基、吡啶基或吡咯烷基的雜環，其中所述Het9或Het10任選被C1-4烷基、C3-6環烷基-C1-4烷基-或氨基-C1-4烷基-取代；Het11表示選自吲哚基或下式的雜環 Het12表示選自嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、硫代嗎啉基或二硫雜環己烷基的雜環，其中所述Het12任選被一個或當可能時被兩個或更多個選自羥基、鹵素、氨基、C1-4烷基-、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、羥基-C1-4烷基-氧基-C1-4烷基-、單-或二(C1-4烷基)氨基-或單-或二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基-的取代基取代；Het13表示選自吡咯烷基或哌啶基的雜環，其中所述Het13任選被一個或當可能時被兩個或更多個選自C1-4烷基、C3-6環烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷基氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-的取代基取代；Het14表示選自嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基的雜環，其中所述Het14任選被一個或當可能時被兩個或更多個選自C1-4烷基、C3-6環烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷基氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-的取代基取代；Het16表示選自嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基、1，3，2-二氧雜硼雜環戊烷或哌啶基的雜環，其中所述雜環任選被一個或多個選自C1-4烷基的取代基取代；和Het17表示選自吡咯烷基或哌啶基的雜環，其中所述Het17任選被一個或當可能時被兩個或更多個選自C1-4烷基、C3-6環烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷基氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-的取代基取代；Het18和Het19各自獨立地表示選自嗎啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基的雜環，其中所述Het18和Het19任選被一個或當可能時被兩個或更多個選自C1-4烷基、C3-6環烷基、羥基-C1-4烷基-、C1-4烷基氧基C1-4烷基或多羥基-C1-4烷基-的取代基取代；Ar1、Ar3、Ar4和Ar5各自獨立地表示任選被氰基、C1-4烷基磺酰基-、C1-4烷基磺酰基氨基-、氨基磺酰基氨基-、羥基-C1-4烷基、氨基磺酰基-、羥基-、C1-4烷基氧基-或C1-4烷基取代的苯基。
12.式(XXX)的中間體在合成式(I)的化合物中的應用。
全文摘要
本發明涉及式(I)的化合物及其N－氧化物形式、可藥用加成鹽和立體化學異構形式。式(I)的化合物抑制酪氨酸激酶。
文檔編號A61P35/00GK1893944SQ200480037566
公開日2007年1月10日 申請日期2004年12月15日 優先權日2003年12月18日
發明者E·J·E·弗雷尼, P·J·J·A·布伊恩斯特斯, K·范埃米倫, W·C·J·恩布里齊特斯, T·P·S·佩雷拉 申請人:詹森藥業有限公司