專利名稱：錫類散結腸定位釋放膠囊及制備方法
技術領域：
本發明涉及一種錫類散結腸定位釋放膠囊制劑及制備方法，屬于中藥領域。
背景技術：
本發明公開了一種錫類散結腸定位釋放膠囊制劑及制備方法。錫類散為傳統古方，出自《金匱翼》，收載于《部頒標準》中藥第2冊，主要成分象牙屑、青黛、人指甲(滑石粉制)、壁錢炭、珍珠、冰片、牛黃等。功能解毒化腐，用于咽喉糜爛腫痛。目前在臨床上應用范圍日趨擴大，已引伸應用于內、兒、婦、外各科，尤其是在潰瘍性結腸炎的治療中應用較多。
潰瘍性結腸炎又稱慢性非特異性潰瘍性結腸炎，是我國及全球的常見病、多發病，與腸癌的發生有關。潰瘍性結腸炎屬結腸局部病變，病因未完全明確，在臨床上尚無特效療法，因此局部治療的意義非常大。目前臨床上治療潰瘍性結腸炎的藥物多半是水楊酸偶氮磺胺類藥物如SASP、腎上腺皮質激素及免疫抑制劑等西藥，采用保留灌腸的給藥方式，副作用大，給病人帶來較大的痛苦。錫類散屬純中藥制劑，由七味中藥組成，具有解毒化腐作用之外，還有燥濕止痛，收斂生肌之功效。在臨床上，除用于咽喉糜爛腫痛外，還以保留灌腸的給藥方式廣泛用于治療結腸炎，療效十分肯定。雖然采用灌腸的給藥方法可使藥物直達結腸局部病灶而發揮作用，但由于給藥十分不方便，患者順應性差。
發明內容
開發出一種可定位于結腸釋放的、使用方便的錫類散新劑型是臨床迫切需要的。到目前為止，尚未發現有任何破壞本發明新穎性的資料，本發明者經過的精心研究，通過臨床應用及反復驗證，收集了大量臨床觀察資料，取得了對治療治療潰瘍性結腸炎具有更好療效的錫類散新劑型，從而完成了本發明。
本發明的目的之一是要提供一種對治療治療潰瘍性結腸炎具有更好療效的錫類散結腸定位釋放膠囊。
本發明的目的之二是要提供所述錫類散結腸定位釋放膠囊的制備方法。
本發明是這樣實現的它包括膠囊、膠囊內容物、輔料，膠囊內容物主要為原料藥，其特征在于主要是由下列重量份的原料藥及輔料制成象牙屑85～105份、青黛165份～205份、人指甲10～20份、壁錢炭25～35份、珍珠85～105份、冰片7～12份、牛黃10～20份，人指甲用滑石粉制備，助流劑1～50份、包衣層包衣材料0～50份組成。
所述原料藥及輔料的重量份數優選為象牙屑93.8份、青黛187.5份、人指甲15.6份、壁錢炭31.3份、珍珠93.8份、冰片9.4份、牛黃15.6份，助流劑1～25份、包衣層包衣材料8～25份。
所述錫類散結腸定位釋放膠囊的制備方法將象牙屑、青黛、人指甲、壁錢炭、珍珠、冰片、牛黃按所述重量份數混合，粉碎成120目～納米級細粉，加入適宜輔料所述重量份數的助流劑，混勻，填充入空心膠囊中，采用封口溶液封口；質檢、成品或對膠囊進行包衣、質檢、成品。
制備方法優選一將象牙屑、青黛、人指甲、壁錢炭、珍珠、冰片、牛黃按所述重量份數混合，粉碎成200目細粉；加入的重量份數的助流劑微粉硅膠或滑石粉；封口溶液為2％～50％EC乙醇溶液、10～30％明膠乙醇(40％)溶液、1～15％PVP與0.1～5％聚乙烯聚丙二醇共聚物的乙醇溶液、1～10％苯乙烯馬來酸共聚物乙醇溶液中的一種。
空心膠囊為普通藥用硬膠囊，對膠囊進行包衣；包衣材料為普通藥用硬膠囊包衣，包衣增重為2～5％。
包衣材料優選為丙烯酸樹脂類聚合物、鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)中的一種和增塑劑苯二甲酸二乙酯、二乙酰單甘油酯、蟲膠、蓖麻油、十八醇中的一種組成。
包衣材料最佳優選為采用下列五組中的任一組，各組分別由所述重量百分數的成份制成(1)、Eudrait S100 1～6％、Eudrait L100 0.5～5％、苯二甲酸二乙酯0.5～5％、滑石粉0.5～6％、乙醇80～97％。
(2)、Eudrait S100 2～10％、二乙酰單甘油酯1～7％、滑石粉0.5～6％、乙醇80～95％。
(3)、Eudrait S100 1～7％、Eudrait L100 0.2～5％、苯二甲酸二乙酯0.2～5％、滑石粉0.5～6％、乙醇80～97％。
(4)、II號丙烯酸樹酯1～10％、III號丙烯酸樹酯0.1～5％、苯二甲酸二乙酯0.5～7％、滑石粉0.5～7％、吐溫-80 0.1～6％、乙醇70～95％。
(5)、Eudrait RS 0.1～5％、Eudrait S 0.1～6％、Eudrait L 2～12％、苯二甲酸二乙酯0.1～6％、乙醇45～85％、丙酮10～30％。
制備方法優選二將象牙屑、青黛、人指甲、壁錢炭、珍珠、冰片、牛黃按所述重量份數混合，粉碎成200目細粉。空心膠囊為結腸溶型膠囊；所述助流劑為微粉硅膠或滑石粉；結腸溶型膠囊為果膠鈣型空心膠囊或結腸溶型(B型)膠囊(廣東省潮州藥用膠囊廠研制)，果膠鈣型空心膠囊的含鈣量為2～20％；封口溶液為2％～50％EC乙醇溶液、10～30％明膠乙醇(40％)溶液、1～15％PVP與0.1～5％聚乙烯聚丙二醇共聚物的乙醇溶液、1～10％苯乙烯馬來酸共聚物乙醇溶液中的一種。
所述的結腸定位制劑為膠囊劑，釋放方式為pH型與酶控型。
目前，結腸定位釋放藥物劑型多為片劑、膠囊劑，其中膠囊劑的生產工藝更為簡單，使用輔料少，崩解迅速，起效快，比較受市場歡迎。
pH型結腸溶型膠囊劑常見的制備方法有藥物直接灌裝于結腸溶型膠囊中，或灌裝于普通硬膠囊后再包pH敏感型結腸溶衣，即得。常用的包衣材料有丙烯酸樹酯類，如德國rohm公司的優特奇L型、S型與RS型(EudraitL型、S型與RS型)，或兩者按一定比例的混合物；國內有腸溶II號、III號丙烯酸樹酯，或兩者按一定比例的混合物；還有鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)等。由于包衣的厚度會直接影響制劑的崩解時間，因此本發明所述的包衣增重均為2～5％。
本發明所述的酶控型結腸溶型膠囊劑的制備原理是利用果膠不能被胃及小腸的酶類所降解，而能被結腸酶降解的特點而設計的制劑，由于果膠為水溶性多糖，直接用于結腸定位給藥效果差，將其鈣化成果膠鈣后水溶性降低，而降解性質不變，因此是理想的結腸定位材料。制備時，直接將藥物填充入果膠鈣空心膠囊中即可。果膠鈣空心膠囊的制備方法是將模棒浸入果膠溶液后再浸入氯化鈣溶液鈣化，即得。
本發明錫類散屬純中藥制劑，采用現代制藥技術將其經劑型改進成結腸定位釋放膠囊，可將藥物輸送至結腸定位釋放，直接作用于病灶，作用強，因本制劑給藥方式同普通口服固體制劑，使用更方便，病人順應性更好。因此，本發明在治療潰瘍性結腸炎時有明顯地治療優勢。
具體實施例方式
本發明通過臨床觀察試驗及實施例作進一步說明。
一、處方象牙屑、青黛、人指甲(滑石粉制)、壁錢炭、珍珠、冰片、牛黃。收載于《中華人民共和國衛生部藥品標準》中藥第2冊二、方解方中青黛清瀉心胃熱毒，利咽消腫，涼血止痛；配合牛黃、冰片以加強清熱解毒消腫之功；珍珠、象牙屑、人指甲助青黛拔毒清熱，化腐生肌，利咽；壁錢碳成平無毒，清熱解毒，涼血止痛。諸藥合用，共奏解毒化腐，生肌消腫之功。
三、藥材的臨床作用(1)青黛為爵床科植物馬藍、豆科植物木藍、十字花科植物菘藍、草大青或蓼科植物蓼藍葉中的干燥色素。清熱、涼血、解毒。治溫病熱盛、斑疹、吐血、咯血、小兒驚癇，瘡腫，丹毒，蛇蟲咬傷。在體外藥理試驗中，其醇浸液(0.5g/ml)對炭疽桿菌、肺炎桿菌、志賀氏痢疾桿菌、金黃色葡萄和白色葡萄球菌都有抑制作用。
(2)牛黃為牛科動物黃牛或水牛的膽囊、膽管或肝管中的結石。清心，利膽，化痰，鎮驚。治熱病神昏、譫語、癲癇發狂、小兒驚風抽搐、牙疳、喉腫、口舌生瘡、癰疽、療毒。
(3)冰片為龍腦香科植物龍腦香樹脂的加工品，或為樟腦、松節油等用化學方法合成的加工制成品。通諸竅，散郁火，去翳明目，消腫止痛。治中風口噤，熱病神昏，驚癇痰迷，氣閉耳聾，喉痹，口瘡，中耳炎，癰腫，痔瘡，目赤翳膜，蟯蟲病。
(4)珍珠為珍珠貝科動物珍珠貝、馬氏珍珠貝或蚌科動物三角帆蚌、褶紋冠蚌、背角無齒蚌等貝類動物珍珠囊中形成的無核珍珠。鎮心安神，養陰熄風，清熱墜痰，去翳明目，解毒生肌。治驚悸，怔忡，癲癇，驚風，煩熱消渴，喉痹口疳，目生翳障，瘡瘍久不收口。
(5)象牙屑為象科動物亞洲象的牙齒。清熱鎮驚，解毒生肌。治癇病驚悸，骨蒸痰熱，癰腫瘡毒，痔漏。
(6)人指甲治鼻衄，尿血，喉蛾，目生翳障，中耳炎。
(7)壁錢炭(壁錢)為壁錢科動物壁錢的全蟲。治喉痹，牙疳，鼻衄，痔瘡下血，金瘡出血。
以上藥材收載于中藥大辭典，江蘇新醫學院編，人民衛生出版社出版。
四、試驗例臨床療效觀察資料1.臨床資料 參照1993年太原全國慢性非感染性腸道疾病學術研討會制訂的《潰瘍性結腸炎的診斷及療效標準》，根據臨床表現，結腸鏡，粘膜活體組織病理，鋇灌腸，大便常規及細菌培養等檢查，并排除克隆病，貧血性結腸炎，放射性結腸炎，細菌性痢疾，阿米巴痢疾，血吸蟲病，腸結核，結腸癌及腸易激綜合癥等疾患，確診潰瘍性結腸炎病例。按臨床病情程度分輕、中、重3度，按結腸鏡檢查炎癥程度以Truelove分級法分I級、II級、III級。
2.治療方法(1)一般治療重癥患者臥床休息，予易消化、少纖維和富含維生素飲食；精神過度緊張者予適量鎮靜劑；腹痛較重者給小量解痙止痛藥；及時補液，糾正電解質紊亂及酸堿平衡；必要時選用抗生素控制繼發感染。
(2)試驗分組①錫類散組口服錫類散結腸定位釋放膠囊(每粒含錫類散0.3份)2粒，每日3次，4周為1療程；②對照組將氫化可的松100m份溶于0.5％甲硝唑100ml中，每晚保留灌腸1次2h，每次灌腸前排空大便，采用頭低腳高位及左右側臥位，交替變換體位，使藥液與腸壁充分接觸，療程4周。所有病例4周后均做結腸鏡及病理學檢查。
3.療效標準 (1)顯效臨床主要癥狀消失，大便常規檢驗正常，腸粘膜恢復正常或僅留瘢痕；(2)有效臨床主要癥狀減輕，大便常規紅細胞在5個/HP以下，腸粘膜病變面積改善在50％以上，或僅有輕度粘膜充血；(3)無效癥狀無改善，大便常規紅細胞在5個/HP以上，腸粘膜病變面積改善在50％以下或無變化。
4.試驗結果(1)一般資料將患者分為2組
①治療組病例30例，其中升結腸、橫結腸及降結腸病變6例，直腸、乙狀結腸病變23例，全結腸病變1例；男21例，女9例；年齡20-67歲，平均37歲；病程3個月-24年，平均9.4年；輕度12例、中度17例、重度1例，I級12例、II級15例、III級3例。
②對照組病例30例，其中升結腸、橫結腸及降結腸病變8例，直腸、乙狀結腸病變22例；男18例，女12例；年齡19-61歲，平均35歲；病程2個月-19年，平均11.3年；輕度13例、中度16例、重度1例，I級13例、II級15例、III級2例。
(2)治療結果①治療組顯效20例(66.67％)，有效8例(26.67％)，無效2例(6.67％)，總有效率28例(93.34％)。
②對照組顯效14例(46.67％)，有效11例36.67％)，無效5例(16.67％)，總有效率25例(83.34％)。
(3)資料分析Ridit分析兩組臨床試驗結果，可見治療組與對照組無顯著性差異(u＝1.6516，P＞0.05)。結果見下表。
兩組臨床試驗結果(n，％)
5.討論錫類散成分為象牙屑、青黛、壁錢炭、人指甲、珍珠、冰片、牛黃等，具有清熱解毒、收斂生肌、消腫止痛、防腐止癢的作用，有效促進潰瘍愈合。現代研究證實其可促使胃腸粘膜PEG2的合成，能降低毛細血管通透性，使胃粘膜的分泌及血流量增加，促進上皮細胞增生，同時有廣普抗菌作用，從而促進潰瘍面愈合。
在潰瘍性結腸炎常規的治療中，除一般治療外，主要是首選水楊酸偶氮磺胺類藥物如磺氮磺胺吡啶，或配合使用腎上腺皮質激素、免疫抑制劑等，常常采用保留灌腸的給藥方式，使用非常不便，且這些藥物不良反應大，給患者帶來極大痛苦。錫類散屬純中藥制劑，采用現代制藥技術將其經劑型改進成結腸定位釋放膠囊，可將藥物輸送至結腸定位釋放，直接作用于病灶，作用強，療效與采用腎上腺皮質激素保留灌腸的給藥方式相當，但不良反應更小。因本制劑給藥方式同普通口服固體制劑，使用更方便，病人順應性更好。因此，本發明在治療潰瘍性結腸炎時有明顯地治療優勢。
五、實施例實施例1膠囊內容物象牙屑93.8份、青黛187.5份、人指甲(滑石粉制)15.6份、壁錢炭31.3份、珍珠93.8份、冰片9.4份、牛黃15.6份助流劑微粉硅膠1.5份或滑石粉25份包衣層包衣材料15份包衣材料由所述重量百分數的成份組成Eudrait S100 6％、苯二甲酸二乙酯4％、滑石粉2％、乙醇88％。
封口溶液為2％～50％EC乙醇溶液。
將藥物細粉及輔料混勻，填充入硬膠囊，封口，包衣，干燥，即得。
實施例2膠囊內容物象牙屑93.8份、青黛187.5份、人指甲(滑石粉制)15.6份、壁錢炭31.3份、珍珠93.8份、冰片9.4份、牛黃15.6份；助流劑微粉硅膠2.2份或滑石粉18份；包衣層包衣材料20份包衣材料由所述重量百分數的成份組成Eudrait S100 6％、二乙酰單甘油酯3％、滑石粉2.5％、乙醇88.5％。
封口溶液為10～30％明膠乙醇(40％)溶液。
將藥物細粉及輔料混勻，填充入硬膠囊，封口，包衣，干燥，即得。
實施例3膠囊內容物象牙屑93.8份、青黛187.5份、人指甲(滑石粉制)15.6份、壁錢炭31.3份、珍珠93.8份、冰片9.4份、牛黃15.6份；助流劑微粉硅膠2.2份或滑石粉18份；包衣層包衣材料20份包衣材料由所述重量百分數的成份組成Eudrait S100 3.75％、Eudrait L100 1.25％、苯二甲酸二乙酯1.5％、滑石粉2.5％、乙醇91％。
封口溶液為1～15％PVP與0.1～5％聚乙烯聚丙二醇共聚物的乙醇溶液。
將藥物細粉及輔料混勻，填充入硬膠囊，封口，包衣，干燥，即得。
實施例4膠囊內容物象牙屑93.8份、青黛187.5份、人指甲(滑石粉制)15.6份、壁錢炭31.3份、珍珠93.8份、冰片9.4份、牛黃15.6份；助流劑微粉硅膠2.2份或滑石粉18份；包衣層包衣材料15份包衣材料由所述重量百分數的成份組成II號丙烯酸樹酯5％、III號丙烯酸樹酯1％、苯二甲酸二乙酯3％、滑石粉3％、吐溫-80 2％、乙醇87％。
封口溶液為1～10％苯乙烯馬來酸共聚物乙醇溶液。
將藥物細粉及輔料混勻，填充入硬膠囊，封口，包衣，干燥，即得。
實施例5膠囊內容物象牙屑93.8份、青黛187.5份、人指甲(滑石粉制)15.6份、壁錢炭31.3份、珍珠93.8份、冰片9.4份、牛黃15.6份；助流劑微粉硅膠2.2份或滑石粉18份；包衣層包衣材料15份包衣材料由所述重量百分數的成份組成Eudrait RS 1％、Eudrait S 2％、Eudrait L 7％、苯二甲酸二乙酯2％、乙醇68％、丙酮20％。
封口溶液為10～30％明膠乙醇(40％)溶液。
將藥物細粉及輔料混勻，填充入硬膠囊，封口，包衣，干燥，即得。
實施例6膠囊內容物象牙屑93.8份、青黛187.5份、人指甲(滑石粉制)15.6份、壁錢炭31.3份、珍珠93.8份、冰片9.4份、牛黃15.6份；助流劑微粉硅膠2.2份或滑石粉18份；將藥物細粉及輔料混勻，填充入結腸溶型空心膠囊(廣東省潮州藥用膠囊廠)中，封口，即得。
封口溶液為1～15％PVP與0.1～5％聚乙烯聚丙二醇共聚物的乙醇溶液。
實施例7膠囊內容物象牙屑93.8份、青黛187.5份、人指甲(滑石粉制)15.6份、壁錢炭31.3份、珍珠93.8份、冰片9.4份、牛黃15.6份；助流劑微粉硅膠1.5份或滑石粉25份；封口溶液為1～10％苯乙烯馬來酸共聚物乙醇溶液。
空心膠囊的制備15％低甲氧基果膠溶液400ml、5％氯化鈣乙醇(70％)溶液400ml、5％PVP乙醇液400ml。
采用蘸膠法制備膠囊。將低甲氧基果膠溶液超聲脫氣，用金屬棒浸入膠液中1分鐘，取出，再浸入氯化鈣溶液中約1小時，充分鈣化，取出，于30℃吹干，浸入PVP乙醇液中約2分鐘，取出，于30℃干燥，拔殼，切割，整理，即得。
將藥物細粉及輔料混勻，填充入果膠鈣空心膠囊中，封口，即得。
權利要求
1.一種錫類散結腸定位釋放膠囊，它包括膠囊、膠囊內容物、輔料，膠囊內容物主要為原料藥，其特征在于主要是由下列重量份的原料藥及輔料制成象牙屑85～105份、青黛165份～205份、人指甲10～20份、壁錢炭25～35份、珍珠85～105份、冰片7～12份、牛黃10～20份，人指甲用滑石粉制備，助流劑1～50份、包衣層包衣材料0～50份組成。
2.權利要求1的錫類散結腸定位釋放膠囊的制備方法，其特征是將象牙屑、青黛、人指甲、壁錢炭、珍珠、冰片、牛黃按所述重量份數混合，粉碎成細粉，加入適宜輔料所述重量份數的助流劑，混勻，填充入空心膠囊中，采用封口溶液封口；質檢、成品或對膠囊進行包衣、質檢、成品。
3.根據權利要求3所述的錫類散結腸定位釋放膠囊的制備方法，其特征還在于將象牙屑、青黛、人指甲、壁錢炭、珍珠、冰片、牛黃按所述重量份數混合，粉碎成120目～納米級細粉。
4.根據權利要求3所述的錫類散結腸定位釋放膠囊的制備方法，其特征還在于空心膠囊為普通藥用硬膠囊或結腸溶型膠囊，采用普通藥用硬膠囊時，對膠囊進行包衣。
5.根據權利要求3所述的錫類散結腸定位釋放膠囊的制備方法，其特征還在于封口溶液為2％～50％EC乙醇溶液、10～30％明膠乙醇(40％)溶液、1～15％PVP與0.1～5％聚乙烯聚丙二醇共聚物的乙醇溶液、1～10％苯乙烯馬來酸共聚物乙醇溶液中的一種。
6.根據權利要求3所述的錫類散結腸定位釋放膠囊的制備方法，其特征是所述助流劑為微粉硅膠或滑石粉。
7.根據權利要求5所述的錫類散結腸定位釋放膠囊的制備方法，其特征還在于包衣材料采用普通藥用硬膠囊包衣，包衣材料增重為2～5％；所述包衣材料主要由丙烯酸樹脂類聚合物、鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)中的一種和增塑劑苯二甲酸二乙酯、二乙酰單甘油酯、蟲膠、蓖麻油、十八醇中的一種組成。
8.根據權利要求5所述的錫類散結腸定位釋放膠囊的制備方法，其特征還在于包衣材料可采用下列五組中的任一組，各組分別由所述重量百分數的成份制成(1)、Eudrait S100 1～6％、Eudrait L100 0.5～5％、苯二甲酸二乙酯0.5～5％、滑石粉0.5～6％、乙醇80～97％。(2)、Eudrait S100 2～10％、二乙酰單甘油酯1～7％、滑石粉0.5～6％、乙醇80～95％。(3)、Eudrait S100 1～7％、Eudrait L100 0.2～5％、苯二甲酸二乙酯0.2～5％、滑石粉0.5～6％、乙醇80～97％。(4)、II號丙烯酸樹酯1～10％、III號丙烯酸樹酯0.1～5％、苯二甲酸二乙酯0.5～7％、滑石粉0.5～7％、吐溫-80 0.1～6％、乙醇70～95％。(5)、Eudrait RS 0.1～5％、Eudrait S 0.1～6％、Eudrait L 2～12％、苯二甲酸二乙酯0.1～6％、乙醇45～85％、丙酮10～30％。
9.根據權利要求5所述的錫類散結腸定位釋放膠囊的制備方法，其特征還在于結腸溶型膠囊為果膠鈣型空心膠囊或結腸溶型B型膠囊，果膠鈣型空心膠囊的含鈣量為2～20％。
10.根據權利要求5所述的錫類散結腸定位釋放膠囊的制備方法，其特征還在于結腸溶型膠囊為果膠鈣型空心膠囊，所述果膠鈣型空心膠囊的制備為15％低甲氧基果膠溶液400ml、5％氯化鈣乙醇(70％)溶液400ml、5％PVP乙醇液400ml；采用蘸膠法制備膠囊。將低甲氧基果膠溶液脫氣，用金屬棒浸入膠液中1～3分鐘，取出，再浸入氯化鈣溶液中鈣化1～3小時，取出，于30℃吹干，浸入PVP乙醇液中2～5分鐘，取出，于30℃干燥，拔殼，切割，整理，即得。
全文摘要
本發明公開了一種錫類散結腸定位釋放膠囊制劑及制備方法，它是將象牙屑、青黛、人指甲、壁錢炭、珍珠、冰片、牛黃混合，粉碎成細粉，加入適宜輔料助流劑，混勻，填充入空心膠囊中，采用封口溶液封口，質檢，成品。其定位方式為pH型與酶控型，可將藥物輸送至結腸定位釋放，直接作用于病灶，作用強，不良反應小，且給藥方式同普通口服固體制劑，使用方便，病人順應性好。用于治療潰瘍性結腸炎。
文檔編號A61P1/04GK1660357SQ20051000247
公開日2005年8月31日 申請日期2005年1月24日 優先權日2005年1月24日
發明者王小平, 何曉輝, 鄭小吉 申請人:王小平