專利名稱：一種結腸定位釋藥的膠囊殼及其制備方法
技術領域：
本發明屬于藥物制劑領域，涉及一種結腸定位釋藥的膠囊殼及其制備方法。該膠囊殼不依賴于pH，能夠“智能”識別到結腸部位以預定速率釋放藥物。
背景技術：
腸道疾病十分常見，它不僅原發于腸道，也可繼發于其他系統的疾病中。有人統計成人胃腸道疾病約占各種疾病的10%，因此對人體的健康影響很大。目前，治療胃腸道疾病的藥物多以口服為主，產品亦非常多，然而，針對結腸的疾病，特異性非常差，這是因為，結腸作為消化系統的最后一部分，很多制劑到達結腸時已經先在在胃腸道環境中存在較長時間，例如，通常情況下，胃里停留2-4h，小腸3-6h，因此，很多常規制劑中的藥物在進入結腸以前已經釋放或被吸收或被首過消除，藥物利用非常低，對于某些藥物而言，還有明顯的胃腸道副作用。因此，結腸定位釋藥成為研究熱點。經研究發現，結腸處物質轉運速度緩慢， 藥物能在此滯留20 30h，因此，為了保持藥物平穩釋放，非常有必要制備成緩控釋制劑。
發明內容
本發明旨在提供一種不依賴于pH，能夠“智能”識別到結腸部位以預定速率釋放藥物的結腸定位釋藥的膠囊殼。為實現上述發明主旨，本發明采用如下技術方案制備一種結腸定位釋放藥物的膠囊殼，該膠囊殼的殼體含有成膜材料和致孔劑， 具體來說，致孔劑為含有單糖為單體之一的聚合物，其中，單糖與其他小分子單體以糖苷鍵或糖醛鍵或酰胺鍵等化學鍵合方式共同組成聚合物的重復單元。在本發明中，上述聚合物包括但不限于殼聚糖、瓜爾豆膠、角豆膠、阿拉伯膠、海藻酸及其鹽或酯、黃原膠、亞麻籽膠、 糊精、麥芽糖糊精、葡聚糖、羥丙甲纖維素的一種或兩種及以上。該大分子聚合物形成的致孔劑能夠在結腸中酶的作用下，能夠迅速降解，使得該包衣膜上形成均勻分散的小孔，并且通過該孔道，水等小分子物質，特別是藥物可以快速或按照一定速率擴散，從而可以將釋放藥物。本發明驚訝地發現，該聚合物形成的孔道在初期并不釋放藥物或者很少，而經過結腸中酶降解后藥物釋放速度增快，并且能夠快速釋放藥物或者按照預定速度釋放4-12h。這可能是因為，雖然上述聚合物有不同程度的親水性，但是由于只是均勻而單一地分布在包衣膜上，在胃腸道環境中很難很快形成孔道，從而能夠阻滯藥物釋放，而進入結腸后，在結腸酶環境下，特別是在結腸下的無氧環境下，能夠將糖苷鍵或糖醛鍵或酰胺鍵等化學鍵合迅速降解，水通透性大大增加，從而形成釋藥孔道。更驚訝的發現，致孔劑的用量不高于50%，藥物在胃及小腸中的釋放率低于 10%,而不聞于40%時,低于5%。更進一步，經過大量實驗證明，在分子量大于10000時釋放較為順利。上述結腸定位膠囊殼，其中所述的成膜材料包括但不限于醋酸纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂中的一種或兩種以上組成的混合物，優選為醋酸纖維素。
更進一步，上述結腸定位膠囊殼，所述的包衣膜中還可包含增塑劑。其中所述的增塑劑選自檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸酯、聚乙二醇4000中的一種或兩種以上組成的混合物，優選為癸二酸二丁酯。該膠囊殼還具有遮光劑、人工色素等藥學上接受的輔料具體地，該膠囊殼可以設計為任何適合給藥的形狀，如橢圓形，劍形等。上述膠囊殼，由膠囊帽和膠囊體2部分組成，兩者之間可以通過內外徑或凹凸槽相互卡合，如現有技術，不再贅述。選擇性地，可單獨選用膠囊體或帽作為具有上述特點的膠囊殼，而另一相配合的膠囊體或帽的致孔劑為小分子物質或分子量小于5000的親水性聚合物，例如氯化鈉、 PEG400、甘露醇、乳糖、甘油等一種或2種及以上的混合物。本發明還包括所述的結腸定位釋藥膠囊殼的方法。
具體實施例方式以下通過實施例來進一步解釋或說明本發明內容。所述的實施例僅為了幫助理解本發明內容，不應被理解為對本發明主旨和保護范圍的限定。本發明的釋放度測定方法參見中國藥典2010年版二部附錄XD第一法，依次測定膠囊殼在人工胃液2小時、人工小腸液4小時、人工結腸液12h的累積釋放度。實施例I內容物組成去氫可的松30g乳糖45g膠囊殼組成 醋酸纖維素 18g
瓜爾豆膠 18g
癸二酸二丁酯 4g二氧化鈦 0.2g通過如下制備方法制成1000個制劑單位I)將內容物混勻待用；2)膠囊殼組分溶于丙酮中，攪勻，超聲后靜置除盡氣泡。通過蘸膠工藝制胚，干燥， 封明膠液烘干，拔殼，切割，整理，既得。3)將內容物裝入膠囊殼。實施例2
丸芯組成
甲硝唑50g
甘露醇96g
膠囊殼組成
乙基纖維素31g
葡聚糖45g檸檬酸三乙酯4g通過如實施例1的制備方法制成1000個制劑單位實施例3內容物組成甲硝唑100g微晶纖維素65g膠囊體組成二醋酸纖維素7g海藻酸鈉12g癸二酸二丁酯5g膠囊帽組成二醋酸纖維素7. 5gPEG4008. 5g癸二酸二丁酯2. 5g制備方法同實施例1。實施例4內容物組成
去氫可的松80g
微晶纖維素54g
乳糖20
氯化鈉45g膠囊體組成
二醋酸纖維素35g
海藻酸丙二酯10g
癸二酸二丁酯4g
檸檬黃0.2g膠囊帽組成二醋酸纖維素8g甘露醇4g癸二酸二丁酯3g制備方法同實施例1。制備方法同實施例1。實施例5內容物組成
去氫可的松120g
甘露醇34g
包衣膜組成
二醋酸纖維素25g
黃耆膠Hg
癸二酸二丁酯3g
制備方法同實施例I。
表I各實施例藥物累積釋放度)
時間(h) 項目人工胃液人工小腸液人工結腸液I2412實施例I3623457189實施例221113659596實施例3I561798995實施例44936598598實施例53821527891 需說明的是，以上的實施例僅僅為了舉例說明本發明。在不偏離本發明的精神和實質的前提下，本領域技術人員可以設計出本發明的多種替換方案和改進方案，其均應被理解為在本發明的保護范圍之內。
權利要求
1.一種結腸定位釋藥的膠囊殼，包括成膜材料和致孔劑，其中，致孔劑為含有單糖為單體之一的聚合物。
2.如權利要求I的膠囊殼，其特征在于，所述單糖與其他小分子單體以糖苷鍵或糖醛鍵或酰胺鍵等化學鍵合方式共同組成聚合物的重復單元。
3.如權利要求2的膠囊殼，其特征在于，所述聚合物包括殼聚糖、瓜爾豆膠、角豆膠、阿拉伯膠、海藻酸及其鹽或酯、黃原膠、亞麻籽膠、糊精、麥芽糖糊精、葡聚糖、羥丙甲纖維素的一種或兩種及以上。
4.如權利要求3的膠囊殼，其特征在于，所述致孔劑的用量小于等于50%。
5.如權利要求4的膠囊殼，其特征在于，所述致孔劑的用量小于等于40%。
6.如權利要求5的膠囊殼，其特征在于，所述致孔劑的分子量大于10000。
7.如權利要求6的膠囊殼，其特征在于，所述成膜材料包括醋酸纖維素、乙基纖維素、 聚丙烯酸樹脂中的一種或兩種以上組成的混合物。
8.如權利要求7的膠囊殼，其特征在于，所述的包衣膜中還可包含增塑劑。
9.如權利要求1-8的膠囊殼，其特征在于上述膠囊殼，由膠囊帽和膠囊體2部分組成。
10.如權利要求1-8的膠囊殼，其特征在于，所述膠囊殼作為膠囊體或帽部分，而另一相配合的膠囊帽或體的致孔劑為小分子物質或分子量小于5000的親水性聚合物。
全文摘要
本發明涉及一種結腸定位釋藥的膠囊殼及其制備方法，該結腸定位膠囊殼含有致孔劑，所述致孔劑為含有單糖為單體之一的聚合物，該聚合物形成的孔道在初期并不釋放藥物或者很少，而經過結腸中酶降解后藥物釋放速度增快，并且能夠按照預定速度釋放，其釋放不依賴于pH，能夠“智能”識別到結腸部位以釋放藥物。
文檔編號A61K9/48GK102600103SQ20121005395
公開日2012年7月25日 申請日期2012年3月2日 優先權日2012年3月2日
發明者王錦剛, 蔣海松 申請人:北京科信必成醫藥科技發展有限公司