專利名稱：阿德福韋酯口崩片藥物制劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及的是一種阿德福韋酯的口崩片藥物制劑及其制備方法。
背景技術：
阿德福韋酯(adefovir dipivoxil)為嘌呤類衍生物，是一類新型的開鏈核苷酸，阿德福韋酯能抑制HBV的DNA多聚酶的活性，并能滲入到乙肝病毒的DNA中，抑制病毒的復制，對拉米夫定和泛昔洛韋耐藥的HBV病毒株均有很強的抑制作用，該藥物現在已有報道和使用，但僅涉及的是其普通片劑劑型的藥物。由于普通片劑藥物在服用時一般都需要借助飲水以幫助吞咽，并可減少對人消化道的損傷。因此，目前這一藥物對于一些如老年人、兒童和有吞咽困難的患者依從性差，在如外出或缺乏飲用水等特殊條件下的使用也會受到很大的制約。
發明內容
針對上述情況，本發明將為解決上述問題而提供一種制備方法簡單、服用方便，對適應癥起效快、達峰早、療效明顯的阿德福韋酯口崩片藥物制劑，以及該藥物制劑的制備方法。
本發明的阿德福韋酯口崩片藥物制劑，是以阿德福韋酯為有效藥物成分，與藥學可接受的輔助成分共同組成。其中所說的輔助成分主要為固體分散體載體、填充劑、崩解劑、矯味劑、潤滑劑和助流劑。上述所說各組分的重量份組成比例為阿德福韋酯10固體分散體載體4-12填充劑80-140崩解劑5-15矯味劑適量潤滑劑0.5-3.5助流劑0-5其中，固體分散體載體選聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，聚乙二醇(如PEG6000、PEG4000等)中的至少一種；填充劑選自微晶纖維素(MCC)或乳糖中的至少一種；崩解劑選自羧甲基淀粉鈉(CMC-Na)、纖維素羥基為羥丙基取代的摩爾比為4％-10％的低取代羥丙纖維素(L-HPC)、交聯聚乙烯吡咯烷酮(PPVP)或交聯羧甲基纖維素鈉及其混合物中的至少一種；潤滑劑選自硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉或滑石粉中的至少一種；助流劑選自微粉硅膠或水合硅鋁酸鈉中的至少一種。
在上述的藥物制劑中，所說的固體分散體載體的優選使用量為8-10重量份，除以單一形式成分使用外，還可以采用由聚乙烯吡咯烷酮/聚乙二醇按重量比5～7/7～5(如最方便的可取等比例量的組合方式)組成的混合物形式。上述組成中所說的填充劑的優選使用量為100-120重量份；崩解劑的優選使用量為8-12重量份。這些組分的除可以單一方式使用外，可以根據需要同樣也可以適當的組合方式使用，根據經驗，采用組合方式使用時，一般同時使用的成分以不超過2～3種為宜。試驗顯示，采用混合組成形式的固體分散體和/或崩解劑時的優點，有助于減少該類成分的總用量，還可以改善壓片顆粒的可壓性，在使所成藥片的硬度提高的同時，還可以不影響崩解的時限。
上述口崩片藥物制劑中所說的矯味劑可在目前藥物中常用具有矯味作用的天然或人工甜味劑或水果香精中，如阿司帕坦、甘露醇、甜菊苷、山梨醇、薄荷腦等常用矯味劑成分中選擇其中的一種或幾種。矯味劑的作用在于掩蔽藥物的不良味道，以利于吞咽，因此其使用量比例可按常規方式操作，例如，一般在5-25重量份范圍內均可。
在上述的組成形式中，尤其推薦將十二烷基硫酸鈉與固體分散體載體相互配合使用，可以使其同時還能具有促進主藥溶出的作用。
本發明上述的阿德福韋酯口崩片藥物制劑可通過濕法制粒壓片法，或直接壓片法等方式制備得到。
濕法制粒壓片方法的過程為將有效藥物成分阿德福韋酯與藥學可接受輔助成分中的填充劑和矯味劑充分混合均勻并粉碎過100目篩(粒徑≤0.14毫米)，與由輔助成分中的固體分散體載體制成重量比為10-25％的水溶液混合制成濕顆粒后，于40℃-60℃真空干燥(崩解劑可于制前同時加入并混合，或可于制粒干燥后與潤滑劑共同被覆于顆粒表面)，干顆粒并過40目篩(粒徑≤0.38毫米)整粒后壓片。其中所說崩解劑的加入方式優選采用為預干燥(例如在105℃條件下的干燥)后被覆于已制顆粒表面的方式處理。
直接壓片方法的過程為將有效藥物成分阿德福韋酯用溶解度適當的常用溶劑，如甲醇、乙醇、丙酮、氯仿等溶劑，其中特別推薦使用乙醇溶解后，加入上述藥學可接受輔助成分中的矯味劑及填充劑吸收后，除盡溶劑，再加入其余的輔助成分充分混合均勻直接壓片。其中所說溶解量的溶劑用量，一般可為阿德福韋酯/溶劑的重量/體積比為1/1-4的范圍。
試驗結果顯示，本發明的上述藥物能具有合適的硬度，即在制備及運輸中具有不會破裂的足夠硬度；而進行的崩解性試驗結果則同時顯示按照藥典規定方法，在2ml水中于1分鐘以內可完全崩解散開成能通過40目篩的細粒(藥典規定標準為過30目篩)。因此作為胃腸道給藥途徑的本發明上述藥物，其崩解速度和效果以及對藥物不良味道的掩蔽都十分理想，可以滿意地解決對老年人、兒童和有吞咽困難的患者，以及在外出或缺乏飲用水條件等特殊情況下的用藥患者的服藥問題，服用時將藥物含在嘴里無需輔助飲水60秒鐘內即能在口腔內充分崩解。
本發明的上述藥物制劑可以直接使用常規的片劑制藥設備生產并使用壓制工藝制備，無需重復投資，制備工藝簡單方便，具有很好的推廣前景。
以下通過實施例的具體實施方式
再對本發明的上述內容作進一步的詳細說明。但不應將此理解為本發明上述主題的范圍僅限于以下的實例。在不脫離本發明上述技術思想情況下，根據本領域普通技術知識和慣用手段做出的各種替換或變更，均應包括在本發明的范圍內。
具體實施例方式
實施例1藥物組成阿德福韋酯10g微晶纖維素100g聚乙二醇-6000 8g十二烷基硫酸鈉2g甜菊苷0.75g薄荷腦0.75g低取代羥丙基纖維素(L-HPC) 6g速溶山梨醇8g草莓香精 0.5g滑石粉1g硬脂酸鎂 0.3g制成為 1000片制備方法用常規片劑設備以濕法制粒工藝制備將速溶山梨醇、微晶纖維素與阿德福韋酯共混合并研細過100目篩，將聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉、甜菊苷、薄荷腦制成30ml水溶液，加入上述混合細粉，制成軟材，60℃以下真空干燥，水分控制在2.5％。篩取細粉適量加入草莓香精，再分別加入處方量的預干燥的低取代羥丙基纖維素及硬脂酸鎂、滑石粉，過40目篩整粒混勻，進行顆粒含量檢測。確定片重后壓片，即得口腔崩解片。
體外崩解試驗取去離子水1ml，加入試制品1片，重復6次，均在60秒內崩解。
實施例2藥物組成阿德福韋酯 10g聚乙烯吡咯烷酮 4g甜菊苷 1g薄荷腦 0.75g草莓香精0.5g微晶纖維素 110g羧甲基淀粉鈉6g甘露醇 20g微粉硅膠5g硬脂酸鎂0.75g制成為1000片制備方法在常規片劑制藥設備中已直接壓片工藝方式制備將阿德福韋酯、甜菊苷、薄荷腦、草莓香精用乙醇溶解或輔以超聲波處理促進溶解后，用甘露醇、微晶纖維素吸收，拌勻，于真空度-0.096Mpa和≤50℃的條件下揮盡乙醇，干燥。將羧甲基淀粉鈉過80目篩，并經適宜溫度下干燥，水分控制在1％以下，與硬脂酸鎂、微粉硅膠一并加入上述物料中，過篩混勻，進行混合料含量檢測。確定片重后壓片，即得口腔崩解片。
體外崩解試驗取去離子水1ml，加入試制品1片，重復6次，均在60秒內崩解。
實施例3藥物組成阿德福韋酯 10g微晶纖維素 80g乳糖 35g低取代羥丙纖維素 6g聚乙烯吡咯烷酮 4g甜菊苷 0.75g薄荷腦 0.75g
草莓香精 0.5g山梨醇 5g微粉硅膠 5g硬脂酸鎂 0.75g制成為 1000片制備方法在常規片劑制藥設備中以濕法壓片工藝制備將乳糖、微晶纖維素與阿德福韋酯混勻研細過100目篩。聚乙烯吡咯烷酮、甜菊苷、薄荷腦、草莓香精制成30ml水溶液，加入上述混合細粉，制成濕顆粒，于60℃以下真空干燥，水分含量不超過2.5％，再加入處方量的經適宜溫度預干燥的低取代羥丙纖維素(水分≤1％)及硬脂酸鎂、微粉硅膠，過40目篩混勻，進行顆粒含量檢測，確定片重后壓片，即得口腔崩解片。
體外崩解試驗取去離子水1ml，加入試制品1片，重復6次，均在60秒內崩解。
實施例4藥物組成阿德福韋酯10g微晶纖維素100g聚乙二醇-6000 3g聚乙烯吡咯烷酮3g十二烷基硫酸鈉2g甜菊苷0.75g薄荷腦0.75g低取代羥丙基纖維素(L-HPC) 3g羧甲基淀粉鈉 3g速溶山梨醇8g草莓香精 0.5g滑石粉1g硬脂酸鎂 0.3g制成為 1000片制備方法及崩解試驗均同實施例1。
實施例5藥物組成阿德福韋酯10g
微晶纖維素100g聚乙二醇-6000 3.5g聚乙烯吡咯烷酮2.5g十二烷基硫酸鈉2g甜菊苷0.75g薄荷腦0.75g低取代羥丙基纖維素(L-HPC) 2.5g羧甲基淀粉鈉 2.5g甘露醇8g草莓香精 0.5g滑石粉1g硬脂酸鎂 0.3g制成為 1000片制備方法及崩解試驗均同實施例2。
在上述的實施例4和5中，固體分散體載體和崩解劑均采用的是由兩種不同成分混合組成的形式，其顯著優點在于可以改善顆粒的可壓性，在使所成藥片的硬度提高的同時，并不影響藥片的崩解時限。
權利要求
1.阿德福韋酯口崩片藥物制劑，以阿德福韋酯為有效藥物成分，與藥學可接受的輔助成分共同組成，其特征是所說的輔助成分主要為固體分散體載體、填充劑、崩解劑、矯味劑、潤滑劑和助流劑，所說各組分的重量份組成比例為阿德福韋酯10固體分散體載體4-12填充劑80-140崩解劑5-15矯味劑適量潤滑劑0.5-3.5助流劑0-5其中，固體分散體載體選自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇中的至少一種；填充劑選自微晶纖維素或乳糖中的至少一種；崩解劑選自交聯羧甲基纖維素鈉及其混合物、羧甲基淀粉鈉、羥基為羥丙基取代的摩爾比為4％-10％的低取代羥丙纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮中的至少一種；潤滑劑選自硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉或滑石粉中的至少一種；助流劑選自微粉硅膠或水合硅鋁酸鈉中的至少一種。
2.如權利要求1所述的阿德福韋酯口崩片藥物制劑，其特征是所說的固體分散體載體的優選使用量為8-10重量份。
3.如權利要求1或2所述的阿德福韋酯口崩片藥物制劑，其特征是所說的固體分散體載體為由聚乙烯吡咯烷酮/聚乙二醇按重量比5～7/7～5組成的混合物。
4.如權利要求1所述的阿德福韋酯口崩片藥物制劑，其特征是所說的填充劑的優選使用量為100-120重量份。
5.如權利要求1所述的阿德福韋酯口崩片藥物制劑，其特征是所說的崩解劑的優選使用量為6-9重量份。
6.如權利要求1或5所述的阿德福韋酯口崩片藥物制劑，其特征是所說的崩解劑為由兩種不同成分組成的混合物形式。
7.如權利要求1所述的阿德福韋酯口崩片藥物制劑，其特征是所說的輔助成分中的固體分散體載體與十二烷基硫酸鈉聯合使用。
8.阿德福韋酯口崩片藥物制劑的制備方法，其特征在于將阿德福韋酯與藥學可接受輔助成分中的填充劑和矯味劑充分混合均勻并粉碎至粒徑≤0.14毫米，與由輔助成分中的固體分散體載體制成重量比為10-25％的水溶液混合制粒后，于40℃-60℃真空干燥，崩解劑可于制粒前加入并混合或于制粒后與潤滑劑共同被覆于顆粒表面，制成粒徑≤0.38毫米顆粒后壓片。
9.如權利要求8所述的阿德福韋酯口崩片藥物制劑的制備方法，其特征在于優選采用將預干燥的崩解劑被覆于已制顆粒表面的方式處理。
10.阿德福韋酯口崩片藥物制劑的制備方法，其特征在于將有效藥物成分阿德福韋酯用溶解度適當的溶劑溶解，用藥學可接受輔助成分中的矯味劑及填充劑吸收后除盡溶劑，再加入其余的輔助成分充分混合均勻直接壓片。
全文摘要
阿德福韋酯口崩片藥物制劑及其制備方法，該藥物制劑以阿德福韋酯為有效藥物成分，與藥學可接受的輔助成分共同組成。其中所說的輔助成分主要為固體分散體載體、填充劑、崩解劑、矯味劑、潤滑劑和助流劑。該藥物可通過濕法制粒壓片方法，或直接壓片方法制備得到。該藥物制劑尤其適合于如老年人、兒童、有吞咽困難的患者，或是在外出缺水等條件下病人的服用，且具有起效快、生物利用度高的特點。
文檔編號A61P31/00GK1903208SQ200510021349
公開日2007年1月31日 申請日期2005年7月28日 優先權日2005年7月28日
發明者鐘聲榮, 江桂清 申請人:重慶圣華曦藥業有限公司