專利名稱：一種無定形阿德福韋酯的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種核苷酸類藥物的制備，更具體的說涉及阿德福韋酯無定形固化物的制備方法。
背景技術：
阿德福韋酯(Adefovir Dipivoxil)是一種抗病毒新藥，于2002年9月經美國FDA批準上市，具有廣譜抗病毒活性，對逆轉錄病毒，痘病毒，皰疹病毒和肝病毒均有很強的抑制作用。臨床試驗表明，短期口服治療慢性乙型肝炎，能使病毒明顯下降，與其它藥物合并用藥可增強療效。
阿德福韋酯最早由Starrott等在1990年合成，之后在WO99/04774中公開了結晶型阿德福韋酯的制備工藝。《阿德福韋酯新晶態、新晶態組合物及其制備方法》(CN1425673)公開了其他一種阿德福韋酯晶態的制備方法。這些晶態的制備方法比較繁瑣，生產成本高。
《阿德福韋酯無定形固化物及制備方法》(CN1374314)公開了一種制備無定形阿德福韋酯的方法，它通過阿德福韋酯無定形油狀物溶解、冷卻固化、真空干燥來制備，雖然可制得高達90％的無定形，但其冷卻固化的溫度條件要求高(-120℃～-30℃)，而且必須快速，對冷卻的速度要求很高，這樣會引起設備要求高，操作難度大從而給工業化生產帶來不便。
發明內容
本發明需要解決的技術問題是公開一種無定形阿德福韋酯的制備方法，以克服現有技術存在的上述缺陷。
本發明的阿德福韋酯無定形固化物的制備方法包括如下步驟將含有在阿德福韋酯無定形油狀物的鹵代烴和酮組成的混合物快速噴入溫度為-10～-70℃，以-30℃為佳的烷烴溶劑中，然后從中收集本發明所說的無定形阿德福韋酯，為一種粉狀固體，該固體經X--衍射檢測，75％是以無定形形式存在。
按照本發明，可將烷烴溶劑趁冷過濾，抽干，用烷烴洗滌，再抽干，室溫下真空干燥，即得。優選的真空干燥控制負壓為0.03-0.1Mpa，溫度為30～50℃，干燥時間為10～96小時；所述及的鹵代烴包括氯仿、二氯乙烷或二氯甲烷中的一種或一種以上；所說的酮優選丙酮、丁酮或環已酮等中的一種或一種以上；所述及的烷烴溶劑優選正己烷或石油醚中的一種；鹵代烴∶酮＝3∶1～1∶3，體積比，以1∶1為佳；鹵代烴與酮的量按體積比是阿德福韋酯無定形油狀物的5～15倍；烷烴的量按體積比是阿德福韋酯無定形油狀物的50～1000倍，以200～400倍為佳。
本發明所公開的制備方法的特點是，在烷烴溶劑事先冷卻至-10～-70℃后，再將已完全溶解在鹵代烴和酮組成的混合溶劑中的阿德福韋酯無定形油狀物快速噴入。因為阿德福韋酯無定形油狀物與冷卻溶液的接觸面積大，可以使得阿德福韋酯無定形油狀物在-10～-70℃，甚至在-10～-30℃的溫度條件下完全固化，從而使得生產工藝大大的簡化。
本發明的制備方法，對溫度，對設備的要求低，更適合于工業化的生產。而且用本方法制得的阿德福韋酯無定形化合物容易過濾和干燥，具有良好的流動性能或堆積密度性能，使含阿德福韋酯藥物的組合物的制造和配制簡單容易。
圖1為無定形阿德福韋酯的X衍射圖譜。
具體實例方式實施例1取5.0g阿德福韋酯無定形油狀物加至由25.0ml丙酮和25.0ml二氯甲烷組成的混合溶劑中，充分溶解，配成溶液。在3000ml三口燒瓶中加入2500ml正己烷，冷卻至-30℃，攪拌下將上述溶液快速呈霧狀噴入，析出固體，后立即趁冷抽濾，并用75ml石油醚洗滌二次，抽干。濾餅轉入干燥器，負壓下干燥72小時，控制負壓＝-0.095MPa，溫度38℃，得無定形粉狀固體，經X-衍射檢測，無定形占75.10％。
實施例2取5.0g阿德福韋酯無定形油狀物加至由37.0ml環己酮和13.0ml氯仿組成的混合溶劑中，充分溶解，配成溶液。在500ml三口燒瓶中加入250ml正己烷，冷卻至-10℃，攪拌下將上述溶液快速呈霧狀噴入，析出固體，后立即趁冷抽濾，并用75ml正已烷洗滌二次，抽干。濾餅轉入干燥器，負壓下干燥72小時(控制負壓＝-0.095MPa，溫度20℃)，得無定形粉狀固體，經X-衍射檢測，無定形占78.40％。
實施例3取5.0g阿德福韋酯無定形油狀物加至由14.0ml丁酮和36.0ml二氯乙烷組成的混合溶劑中，充分溶解，配成溶液。在101三口燒瓶中加入5000ml正己烷，冷卻至-70℃，攪拌下將上述溶液快速呈霧狀噴入，析出固體，后立即趁冷抽濾，并用75ml石油醚洗滌二次，抽干。濾餅轉入干燥器，負壓下干燥72小時(控制負壓＝-0.095MPa，溫度10℃)，得無定形粉狀固體，經X-衍射檢測，無定形占76.90％。
權利要求
1.一種阿德福韋酯無定形固化物的制備方法，其特征在于包括如下步驟將含有在阿德福韋酯無定形油狀物的鹵代烴和酮組成的混合物噴入溫度為-10～-70℃的烷烴溶劑中，然后從中收集所說的無定型阿德福韋酯。
2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述及的鹵代烴包括氯仿、二氯乙烷或二氯甲烷中的一種或一種以上。
3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所說的酮包括丙酮、丁酮或環己酮等中的一種或一種以上。
4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述及的烷烴溶劑為正己烷或石油醚中的一種。
5.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，鹵代烴∶酮＝3∶1～1∶3，體積比，鹵代烴與酮的量按體積比是阿德福韋酯無定形油狀物的5～15倍，烷烴的量按體積比是阿德福韋酯無定形油狀物的50～1000倍。
6.根據權利要求5所述的方法，其特征在于，鹵代烴∶酮＝1∶1，烷烴的量按體積比是阿德福韋酯無定形油狀物的200～400倍。
7.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，將含有在阿德福韋酯無定形油狀物的鹵代烴和酮組成的混合物快速噴入溫度為-30℃的烷烴溶劑中。
8.根據權利要求1～7任一項所述的方法，其特征在于，將含有在阿德福韋酯無定形油狀物的鹵代烴和酮組成的混合物噴入烷烴溶劑中后，趁冷過濾，抽干，用烷烴洗滌，再抽干，室溫下真空干燥。
9.根據權利要求8所述的方法，其特征在于，真空干燥溫度為溫度為30～50℃，干燥時間為10～96小時。
全文摘要
本發明公開了一種制備阿德福韋酯無定形固化物的方法，先將阿德福韋酯無定形油狀物溶解于鹵代烴及酮組成的混合溶劑中，再將上述溶液快速噴入已冷至－10～－70℃的烷烴溶劑中，趁冷過濾，抽干，用烷烴溶劑洗滌，再抽干，室溫下真空干燥。該固體經X－衍射檢測75％以上為無定形形式存在。本發明提供的制備方法工藝更簡單，更適合于工業上的生產。
文檔編號C07F9/00GK1621408SQ20031010889
公開日2005年6月1日 申請日期2003年11月27日 優先權日2003年11月27日
發明者萬國成, 胡祖耀 申請人:杭州華東醫藥集團生物工程研究所有限公司