專利名稱：一種治療高血壓的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物組合物，更確切地說，本發明涉及一種治療高血壓的藥物組合物。
背景技術：
高血壓病是目前最常見的心血管疾病之一，臨床以體循環動脈壓增高為主要表現，多伴有腦卒中、心肌梗塞、心衰、冠心病、糖尿病等多種并發癥。歐洲和北美是高血壓病的高發區。調查表明，我國成人高血壓患病率為18.8％，估計全國患病人數為1.6億，比1991年增加7000多萬，農村高血壓患病率上升迅速，城鄉差距不明顯。總體上講，高血壓病人較正常人壽命縮短15-20年。95％的高血壓病人是原發性高血壓，15-30％的原發性高血壓患者與腎臟腎素循環水平異常有關。
目前抗高血壓藥物有很多類型，常用的藥物有利尿劑、α受體阻斷劑、β受體阻斷劑、鈣通道抑制劑和腎素-血管緊張素系統調節劑。CN1562369A中公開了一種治療高血壓的藥物組合物，其中含有一定重量比的鈣離子拮抗劑、利尿劑等。
通常藥物治病一般按圖11所示的三種途徑。
途徑1顯示主要致病因素對少數靶器官產生作用導致細胞病理活動從而出現病理癥狀。然而，體內其它器官或細胞未受到影響，細胞活動正常。“病理缺陷”組織和“正常”組織對致病因素不同的響應是治療藥物設計與開發的關鍵著眼點。
途徑2代表多數西藥治病的現狀，此類藥物針對一個或幾個病理組織發揮作用。大多數情況下機體的生化或生理異常都已闡述得較清楚，設計的藥物通過改變一個或某幾個病變組織以改善臨床癥狀。為了使目標組織或組織癥狀得到實質性的控制，需要服用大量的藥物。這些藥物有很強的藥理活性，同時對其它正常組織也會產生影響，因此產生副作用。
途徑3代表藥物治療的一種較理想的狀態。假若主要致病因素知道，可以通過設計藥物抑制致病因素或直接產生生理活性，因此病變組織恢復正常，從而疾病癥狀得以控制。藥物抑制致病因素對健康組織產生作用，正常健康組織不受致病因素的影響，因而，藥物的副作用較少。在理論上，這是新藥開發的一個很理想的途徑。然而，存在以下問題首先，大部分疾病，其主要致病因素不詳；其次，多數疾病并發癥較多；第三，即使病因知道，一種化學成分能抑制所有病因幾乎是不可能的。
抗高血壓藥物五十年來得到很大的發展。但是，高血壓作為一種病因不確定的疾病，藥物針對一種病因或作用機理產生的一種或幾種的作用治愈率較低，通常一種藥物的治愈率約為40-50％，而且預后較差。近年來，雖有很多新的療效好副作用少的降壓藥，控制血壓率也只能達到50-60％。因此，一種新的治療模式逐漸應用于臨床，復方降壓藥制劑是國際公認的一種治療方向。本發明人多年的研究證明50％的高血壓患者需要聯合用藥。由于復方抗高血壓藥物組方通常遵循不同作用機制藥物進行配比的原則，因此表現為增加療效或者降低副作用的優點，取得了較好血壓控制效果，從而完成了本發明。
發明內容
本發明的一個目的在于提供一種用于治療高血壓的藥物組合物。
本發明的另一個目的在于提供該組合物在制備治療高血壓病藥物中的應用。
本發明提供的一種治療高血壓的藥物組合物，其特征在于該組合物包含利尿劑、一種含鈣組分、制藥上可接受的輔料，其中利尿劑與含鈣組分的配比以重量計為1∶10-2000，其中含鈣組分以Ca2+計。
該組合物中利尿劑與含鈣組分的配比以重量計優選為1∶20-500，其中含鈣組分以Ca2+計。
該組合物中利尿劑與含鈣組分的配比以重量計更優選為1∶30-300，其中含鈣組分以Ca2+計。
所述利尿劑選自速尿(呋噻米)、利尿酸、布美他尼、托拉噻米、氫氯噻嗪(雙氫克尿塞)、氯噻嗪、吲哚帕胺、氯噻酮、美托拉宗、喹乙宗、氨苯蝶啶、阿米洛利、螺內酯或乙酰唑胺之一種。該利尿劑優選為速尿或氫氯噻嗪。
含鈣組分指可供人體服用的各種鈣質，其選自貝殼、龍骨、無機鈣鹽和有機鈣鹽之一種或多種，其中貝殼包括珍珠母、牡蠣、石決明或其活化產品氧化鈣，無機鈣鹽和有機鈣鹽包括氯化鈣、碳酸鈣、磷酸鈣、檸檬酸鈣、乳酸鈣、葡萄糖酸鈣或L-蘇糖酸鈣。該含鈣組分優選為葡萄糖酸鈣和/或檸檬酸鈣。
本發明治療高血壓的藥物組合物中含有適量的輔料，該輔料為蔗糖、乳糖、半乳糖、麥芽糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、玉米淀粉。
本發明的藥物組合物中還可以加入適量的制藥上可接受的崩解劑、潤滑劑、著色劑、矯味劑。
本發明的藥物組合物可以制成口服給藥的片劑、膠囊劑、粉末劑。
本發明還涉及該組合物在制備治療高血壓病藥物中的應用。
利尿劑降壓始于1948年，但由于汞利尿劑的毒性和必須肌肉注射，無法推廣應用。隨著20世紀50年代噻嗪類利尿劑的問世，以藥物改變體內Na+平衡成為治療高血壓的主要方法之一。各類利尿藥單用即有降壓作用，并可增強其它降壓藥的作用。根據國際上大規模臨床試驗的結果，證明利尿劑降壓效果是肯定的。歐美幾個高血壓處理原則委員會都建議無并發癥的高血壓病人，以利尿劑為首選藥物。利尿劑尤其對老年人、肥胖的高血壓患者效果更加明顯。
利尿劑降低血壓，用藥初期可以減少細胞外液容量及心輸出量；長期給藥后心輸出量逐漸恢復至給藥前水平而降壓作用仍能維持，此時細胞外液容量仍有一定程度的減少；長期給藥后血管阻力有所下降。
利尿劑單藥治療高血壓，按一般推薦劑量，典型的情況是與安慰劑對照比，平均血壓為160/95mmHg，則通常單藥治療降低收縮壓7-15mmHg及舒張壓4-10mmHg；聯合其它抗高血壓藥物，可使血壓下降8-15％，即收縮壓下降12-24mmHg及舒張壓下降8-12mmHg。
利尿劑臨床常見的副作用包括“心臟毒性”、低鉀血癥以及糖、脂代謝紊亂等。在各種利尿劑中，噻嗪類利尿劑和速尿引起低血鉀較為明顯，氫氯噻嗪引起的低血鉀與劑量相關，劑量越大，低血鉀的發生率越高。因此，利尿劑劑量宜小。
速尿在臨床上用得比較廣泛，作為一線降壓藥，速尿在治療高血壓方面發揮了重要的作用。速尿的利尿作用迅速、強大，對高血壓急癥以及高血壓合并氮質血癥或尿毒癥的患者宜選速尿。速尿口服降壓，劑量為80mg/日，分兩次服用。噻嗪類利尿藥是利尿降壓藥中最常用的一類。單獨使用噻嗪類作為降壓治療時，劑量應盡量小，12.5mg的氫氯噻嗪即有降壓作用，超過25mg時降壓作用并不一定增強，反而使不良反應增加，長期大量使用氫氯噻嗪除引發電解質改變外，尚對脂質代謝、糖代謝產生不良影響。
由于以上原因，以及新型降血壓藥的研制成功和投放市場，近年來，作為第一代降壓藥的利尿劑在臨床上應用受到了一定的限制。
據報道，大劑量鈣的攝入可以產生降壓效應。然而，這個發現在整個研究過程中不能成功地重復。此外，飲食鈣產生的此類降壓效應在低腎素水平、鹽敏感患者中已相當清楚，鈣拮抗劑對這類患者有較好的療效。這似乎是一個很荒謬的結論。這個研究領域的很多專家試圖找到一個合理的解釋，都沒有取得成功。本發明人發現鈣是一個腎素水平抑制因子，具有甲狀旁腺活性，從而減少患者體內甲狀旁腺高血壓因子(PHF)的循環水平和1，25-二-羥基-維生素D3的生理活性。
經過長期研究和大量試驗，本發明的組合物為上述問題提供了解決方案。
本發明采用自發性高血壓大鼠測試了鈣與利尿劑聯合用藥的降壓效應，并對臨床病人進行觀察。結果如下1.鈣加強了利尿劑的降壓作用；2.鈣提高了預后效果和有效率。但相關作用在單獨服用利尿劑中沒有出現。
本發明的核心是鈣在高血壓治療中的特殊作用，能增強低劑量的利尿劑的降低血壓的作用，實現圖12所示的目標。
圖1表示鈣增強速尿降血壓作用的實驗研究。
圖2表示鈣加速尿對人體收縮壓(SBP)的影響的試驗數據統計表。
圖3表示鈣加速尿對人體舒張壓(DBP)的影響的試驗數據統計表。
圖4表示鈣加速尿對人體壓差(PBP)的影響的試驗數據統計表。
圖5表示鈣加速尿對人體心率(HRR)的影響的試驗數據統計表。
圖6表示鈣增強氫氯噻嗪的降血壓作用的實驗研究。
圖7表示鈣加氫氯噻嗪對人體收縮壓(SBP)的影響的試驗數據統計表。
圖8表示鈣加氫氯噻嗪對人體舒張壓(DBP)的影響的試驗數據統計表。
圖9表示鈣加氫氯噻嗪對人體壓差(PBP)的影響的試驗數據統計表。
圖10表示鈣加氫氯噻嗪對人體心率(HRR)的影響的試驗數據統計表。
圖11表示現有技術中通常藥物治病的三種途徑。
圖12表示鈣在高血壓治療中的特殊作用即實現的目標。
具體實施例方式
下面將通過實施例對本發明作進一步說明。
首先采用以下方法和配比將本發明藥物組合物分別制成片劑和膠囊制備方法1將該藥物組合物中有效成分的細粉以及適量輔料混合均勻，按常規方法干法壓片或制粒壓片。片劑可包糖衣、薄膜衣或不包衣，片重100-1000mg；制備方法2將該藥物組合物中有效成分的細粉以及適量輔料混合均勻，按常規方法濕法制粒或用粉末直接填充膠囊。膠囊重100-1000mg。
實施例1速尿5mg，葡萄糖酸鈣2000mg，蔗糖350mg，淀粉45mg。
實施例2氫氯噻嗪6.25mg，葡萄糖酸鈣2000mg，蔗糖350mg，淀粉43.75mg。
實施例3
吲哚帕胺1.0mg，檸檬酸鈣2000mg，蔗糖350mg，淀粉49mg。
值得一提的是，鈣的用量根據Ca2+在含鈣組分中所占的比例加入。
WCa2+＝WHF*(Mca2+/MHF*100％)WCa2+表示鈣的用量；WHF表示配方中含鈣組分的用量；Mca2+/MHF*100％表示鈣在含鈣組分中的百分含量。
下面將通過動物試驗及人體觀察進一步說明本發明組合物在制備治療高血壓病藥物應用中的有益效果。附圖1至5基于速尿+鈣組的實驗結果；附圖6至10基于氫氯噻嗪+鈣組的實驗效果。
動物試驗SHR是一種具有遺傳背景的最適宜研究人類原發性高血壓病的動物模型。
取8周齡雄性SHR大鼠(購自國立陽明大學實驗動物中心，臺北，臺灣)，在實驗室環境下飼養兩周，然后每天撫摸訓練連續兩周以上，并在完全清醒的狀態下放入尾靜脈血壓測量裝置[I’hysiograph(ModelDMP-4B)Narco Bio-systems，Inc.Houston，TX，USA]，通過夾尾測定尾部血壓，每周測定三次血壓，直到血壓值相對穩定，方可進行試驗。
速尿的降壓試驗試驗時，SHR隨機分成3組。根據大鼠的體重取一定量被測試樣品及蒸餾水。速尿組為35mg/kg/d；速尿+鈣組為速尿35mg/kg/d+珍珠母超微粉2000mg/kg/d；對照組為蒸餾水7.5ml/kg/d。通過一個胃管在清醒狀態下給大鼠喂藥，血壓每周測量三次，當血壓降至一定水平不再下降時，停止給藥并進一步對血壓的恢復情況進行觀測，收集血壓值并計算。觀察兩周，結果表明低劑量時單獨的速尿沒有明顯的降壓作用(血壓下降3-6mmHg)，加鈣可以增強相同劑量的速尿的降血壓作用(血壓下降10-15mmHg)，結果如圖1所示。結果表明鈣可以增強低劑量的速尿的降壓作用。
氫氯噻嗪的降壓試驗試驗時，SHR隨機分成3組，并根據大鼠的體重取被測試樣品及蒸餾水，試驗開始時，氫氯噻嗪組為4mg/kg.qd；氫氯噻嗪+鈣組為氫氯噻嗪4mg/kg.qd+珍珠母超微粉500mg/kg.qd；對照組為蒸餾水7.5ml/kg.qd，通過胃管在清醒狀態下給大鼠喂藥，血壓每周測量三次，當血壓降至一定水平不再下降時，停止給藥并進一步對血壓的恢復情況進行觀測，收集血壓值并計算。觀察兩個月，給藥兩組的血壓均有明顯的下降，加鈣與不加鈣二者的血壓下降值沒有明顯的差異。調整給藥劑量氫氯噻嗪組為1.33mg/kg.qd；氫氯噻嗪+鈣組為氫氯噻嗪1.33mg/kg.qd+珍珠母超微粉500mg/kg.qd；對照組為蒸餾水7.5ml/kg.qd，繼續觀察一個半月，加鈣組較未加鈣組的血壓下降明顯，二者相差5-10mmHg，結果如圖6所示，結果表明加鈣可以增強較低劑量下的氫氯噻嗪的降血壓作用。
人體用藥觀察速尿+鈣對人體血壓的影響圖2-5為鈣增強速尿的降血壓作用的人體觀察研究。選取社區門診輕、中度血壓在140-180/90-109mmHg的原發性高血壓患者，性別不限，年齡35歲以上。繼發性高血壓、高血壓合并心腎功能衰竭、血肌酐≥3mg/dl、對ACEI有過敏史、孕婦和不能和醫生合作的病人不入選，日常服用鈣片的不入選。試驗開始前清空兩周，連續給藥觀察四周。指定藥物每天一次口服，治療期間每周復查血壓和心率，記錄三次右上臂坐位血壓和心率，并詢問患者不良反應情況。病人隨機分為兩組，觀察組C1和對照組C2各為25名患者。C1組劑量為速尿5mg/d+葡萄糖酸鈣2000mg/d(相當于鈣178.6mg/d)，而C2組速尿為5mg/d。圖2-5分別為藥物對患者收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、壓差(PBP，收縮壓-舒張壓)以及心率(HRR)的影響的統計數據。統計結果表明速尿在低劑量時，對照組和觀察組比較，觀察組的收縮壓和舒張壓均較對照組的收縮壓和舒張壓降低明顯，尤其是收縮壓降低明顯。根據″中國高血壓防治指南″的標準，經治療后收縮壓達到＜/＝140mmHg者為正常(即為顯效)；達到＜/＝160mmHg者為控制(即有效)。本實驗中經服藥2周后觀察組顯效率為96％，有效率為4％；而對照組顯效率為48％，有效率為44％，無效率為8％。
氫氯噻嗪+鈣對人體血壓的影響圖7-10鈣增強氫氯噻嗪的降血壓作用的人體觀察研究。選取社區門診輕、中度血壓在140-180/90-109mmHg的原發性高血壓患者，性別不限，年齡35歲以上。繼發性高血壓、高血壓合并心腎功能衰竭、血肌酐≥3mg/dl、對ACEI有過敏史、孕婦和不能和醫生合作的病人不入選，日常服用鈣片的不入選。試驗開始前清空兩周，連續給藥觀察四周。指定藥物每天一次口服，治療期間每周復查血壓和心率，記錄三次右上臂坐位血壓和心率，并詢問患者不良反應情況。病人隨機分為兩組，觀察組F1和對照組F2各為25名患者。F1組劑量為氫氯噻嗪6.25mg/d+葡萄糖酸鈣2000mg/d(相當于鈣178.6mg/d)，而F2組氫氯噻嗪為6.25mg/d。圖7-10分別為藥物對患者收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、壓差(PBP，收縮壓-舒張壓)以及心率(HRR)的影響的統計數據。統計結果表明，對照組和觀察組比較，觀察組的收縮壓和舒張壓均較對照組的收縮壓和舒張壓降低效果明顯，尤其是收縮壓降低明顯。根據″中國高血壓防治指南″的標準，經治療后收縮壓達到＜/＝140mmHg者為正常(即為顯效)；達到＜/＝160mmHg者為控制(即有效)。本實驗中經服藥2周后觀察組顯效率為92％，有效率為8％；而對照組顯效率為72％，有效率為24％，無效率為4％。
將本發明組合物與單獨的利尿劑以及新型的降壓藥物比較如下表
雖然本發明已經進行了詳細說明和描述，但本領域技術人員應當理解在不離開本發明權利要求所述的精神和范圍的前提下，可以對本發明的形式和細節作出各種改變。
權利要求
1.一種治療高血壓的藥物組合物，其特征在于該組合物包含利尿劑、一種含鈣組分、制藥上可接受的輔料，其中利尿劑與含鈣組分的配比以重量計為1∶10-2000，其中含鈣組分以Ca2+計。
2.權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于利尿劑與含鈣組分的配比以重量計為1∶20-500，其中含鈣組分以Ca2+計。
3.權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于利尿劑與含鈣組分的配比以重量計為1∶30-300，其中含鈣組分以Ca2+計。
4.權利要求1-3任意一項所述的藥物組合物，其特征在于利尿劑選自速尿、利尿酸、布美他尼、托拉噻米、氫氯噻嗪、氯噻嗪、吲哚帕胺、氯噻酮、美托拉宗、喹乙宗、氨苯蝶啶、阿米洛利、螺內酯或乙酰唑胺之一種。
5.權利要求4所述的藥物組合物，其特征在于利尿劑為速尿或氫氯噻嗪。
6.權利要求1-5任意一項所述的藥物組合物，其特征在于含鈣組分選自貝殼、龍骨、無機鈣鹽和有機鈣鹽之一種或多種，其中貝殼包括珍珠母、牡蠣、石決明或其活化產品氧化鈣，無機鈣鹽和有機鈣鹽包括氯化鈣、碳酸鈣、磷酸鈣、檸檬酸鈣、乳酸鈣、葡萄糖酸鈣或L-蘇糖酸鈣。
7.權利要求6所述的藥物組合物，其特征在于含鈣組分選自葡萄糖酸鈣或檸檬酸鈣。
8.權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于輔料為蔗糖、乳糖、半乳糖、麥芽糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、玉米淀粉，還可加入適量的制藥上可接受的崩解劑、潤滑劑、著色劑、矯味劑。
9.權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該組合物可制成口服給藥的片劑、膠囊劑、粉末劑。
10.權利要求1所述的藥物組合物在制備治療高血壓病藥物中的應用。
全文摘要
本發明涉及一種治療高血壓的藥物組合物，該組合物含有利尿劑、一種含鈣組分、制藥上可接受的輔料，其中利尿劑與含鈣組分的配比以重量計為1∶10－2000，其中含鈣組分以Ca
文檔編號A61K31/341GK1695738SQ20051005979
公開日2005年11月16日 申請日期2005年4月4日 優先權日2005年4月4日
發明者彭繼道, 劉麗笙, 蘇金平, 楊家秀 申請人:廣州市施柏醫藥科技有限公司