專利名稱：一種緩釋金屬離子的納米磷酸三鈣粉末的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種用作生物骨修復或替代材料的磷酸三鈣粉末的制備方法，尤其涉及緩釋金屬離子的納米磷酸三鈣粉末的制備方法。
背景技術：
β-磷酸三鈣因其具有優良的生物相容性，骨傳導性和生物降解性能，而被廣泛地用于骨組織工程材料。但是，β-磷酸三鈣陶瓷作為硬組織承載材料時較差的力學性能限制其應用。因此，更多的研究集中于將β-磷酸三鈣粉末與具有良好的生物相容性和粘彈性的有機物復合上來。如中國專利CN1647826采用通過膠原與β相磷酸三鈣的原位絡合，在膠原基體上沉積納米級β相磷酸三鈣粉末。中國專利CN 1389503提供了一種在常溫、常壓下制備殼聚糖/羥基磷灰石納米復合材料新方法。其中無機相顆粒尺寸越小，越有利于獲得理想微觀結構和性能的有機無機復合材料。中國專利CN1079401由磷酸三鈣人工骨浸漬骨生長因子溶液而形成的復合人工骨，可使骨生長因子緩慢釋放并誘導新骨形成。然而，β-磷酸三鈣作為生物活性材料在植入體內后無法刺激蛋白活性，促進骨的生長或是抑制骨的吸收，限制其進一步的應用。通過新的制備方法和化學改性有望研究制備具有小顆粒尺寸及優良的生物活性的磷酸三鈣粉末。
發明內容
本發明的目的在于提供一種顆粒尺寸小，具有良好的生物活性和可控的緩釋金屬離子的納米磷酸三鈣粉末的制備方法。
本發明的緩釋金屬離子的納米磷酸三鈣粉末的制備方法，采用的是低溫液相共沉淀法，包括以下步驟1)將含鈣化合物溶于水中，配制成濃度為2.0M～5M的A溶液，置于0～20℃下；2)將含金屬離子化合物溶于水中，配制成濃度為0.01M～1.0M的B溶液，置于0～20℃下；3)將含磷化合物溶于水中，配制成濃度為0.1M～5M的C溶液，置于0～20℃下；4)將A溶液和B溶液混合形成D溶液，D溶液中N/(N+Ca)的摩爾比為0.0001～0.1，N表示Zn，Sr，Mg，La，Eu，Er，Mn，Si，Zr，Na或K離子；
5)將聚乙二醇溶于D溶液中形成E溶液，置于0～20℃下，其中聚乙二醇以結構單元的摩爾數計算，聚乙二醇的加入量按聚乙二醇與鈣離子的摩爾比為1∶10～10∶1；6)按Ca/P摩爾比為1.00～2.00，將C溶液滴加入E溶液中，反應時滴加堿性溶液調節pH值7～12，反應在不斷地攪拌下進行，反應溫度為0℃～5℃，反應結束后，分離、洗滌、冷凍干燥，獲得無定形含金屬離子磷酸鈣；7)將所得的無定形含金屬離子磷酸鈣在800℃～1100℃下燒結，得到緩釋金屬離子的納米磷酸三鈣粉末。
本發明中，所述的含鈣化合物可以是硝酸鈣、氯化鈣或氫氧化鈣。含金屬離子化合物選自鋅，鍶，鎂，鑭，銪，鉺，錳，硅，鋯，鈉或鉀離子的硝酸鹽中的一種或幾種或選自鋅，鍶，鎂，鑭，銪，鉺，錳，硅，鋯，鈉或鉀離子的氯化物中的一種或幾種。含磷化合物可以是磷酸氫銨、磷酸鈉、磷酸或磷酸鉀。用于調節pH值的堿性溶液可采用氨水、氫氧化鈉或氫氧化鉀溶液，滴加堿性溶液的速率一般為1～20ml/min。
本發明摻入的金屬離子可抑制磷酸三鈣晶體的長大，從而減小粉末的顆粒尺寸，并通過調節反應物中N/(N+Ca)的摩爾比可以調節磷酸三鈣中金屬離子的含量，以達到可控的緩釋金屬離子的目的。
本發明制備的緩釋金屬離子的納米磷酸三鈣粉末在生理環境中釋放的金屬離子是人體內必須的微量元素比如鋅可激活多種蛋白，刺激骨生長，而且還有抑制骨吸收的能力；鎂是促進骨生長，維護骨細胞結構與功能的重要礦物質；錳與骨細胞的分化，膠原蛋白及粘多糖的合成等都有關系；鍶與骨骼形成密切相關，并且是人體骨骼及牙齒的正常組成成分；硅與人的骨骼生長與結構有關，起到調節骨骼中有機質的生成作用和無機質特別是鈣鎂磷的沉聚的作用；試驗表明，稀土元素如鑭離子在適當濃度下可促進成骨細胞增殖并增強堿性磷酸酶活性。
本發明制備過程中，采用抽濾或離心分離等方法進行分離，干燥采用冷凍干燥。防止無定形磷酸鈣的顆粒的團聚和長大，通過改變制備工藝條件可以使無定形磷酸鈣的顆粒在10nm～500nm之間調節。
本發明制備的緩釋金屬離子的納米磷酸三鈣粉末的顆粒尺寸在90nm～200nm之間，而采用同樣的方法制備的純的磷酸三鈣粉末的顆粒尺寸在300nm～500nm之間。
本發明具有以下優點
(1)本發明制備過程中得到的含金屬離子無定形磷酸鈣粉末活性高，顆粒分布均勻，顆粒尺寸可以在10nm～500nm之間調節，不團聚，易分散。
(2)本發明制備緩釋金屬離子的納米磷酸三鈣粉末所需燒結溫度低，結晶性能好，無雜相。
(3)本發明制備的緩釋金屬離子的納米磷酸三鈣粉末顆粒尺寸小，在90nm～200nm之間，分布均勻，易分散。
(4)本發明制備的緩釋金屬離子的納米磷酸三鈣粉末可以通過調節M/(M+Ca)的摩爾比來調節其金屬離子的含量，以達到可控的金屬離子釋放速率。
(5)本發明制備的緩釋金屬離子的納米磷酸三鈣可通過緩釋金屬離子來刺激蛋白活性，促進骨生長等。可用作生物骨修復或替代材料。
(6)本發明采用的制備工藝條件簡單易行，操作簡單，成本低，易于產業化。
具體實施例方式
以下結合實施例進一步說明本發明。
實施例1將Ca(NO3)2·6H2O溶于蒸餾水中形成鈣濃度為2.0M的A溶液。將Zn(NO3)2·4H2O溶于蒸餾水中形成金屬濃度為0.01M的B溶液。把(NH4)2HPO4溶于蒸餾水中攪拌溶解后形成磷濃度為0.1M的C溶液。將A溶液和B溶液按設計的Zn/(Zn+Ca)摩爾比為0.0001混合為D溶液，在D溶液中加入聚乙二醇，摩爾比為聚乙二醇∶Ca(NO3)2＝3∶1，聚合物以結構單元的摩爾數計算，溶解后形成E溶液，將C和E溶液放在5℃下冷藏。待溫度穩定后在5℃下，將C溶液以2ml/min的速率滴加到E溶液中，pH用氨水調節保持在7左右，滴加結束后在磁力攪拌下反應30min，Ca/P比為1.50。沉淀物經抽濾、洗滌，冷凍干燥72小時，得無定形含鋅磷酸鈣，取出后在800℃下燒結2小時后得到緩釋鋅離子的納米磷酸三鈣。
實施例2將CaCl2·6H2O溶于蒸餾水中形成鈣濃度為5.0M的A溶液。將Mg(NO3)2·6H2O溶于蒸餾水中形成金屬濃度為1.0M的B溶液。把(NH4)2HPO4溶于蒸餾水中攪拌溶解后形成磷濃度為5M的C溶液。將A溶液和B溶液按設計的Mg/(Mg+Ca)摩爾比為0.1混合為D溶液，在D溶液中加入聚乙二醇，摩爾比為聚乙二醇∶CaCl2＝3∶1，聚合物以結構單元的摩爾數計算，溶解后形成E溶液，將C和E溶液放在5℃下冷藏。待溫度穩定后在5℃下，將C溶液以2ml/min的速率滴加到E溶液中，pH用氨水調節保持在12左右，滴加結束后在磁力攪拌下反應30min，Ca/P比為1.50。沉淀物經抽濾、洗滌，冷凍干燥72小時，得無定形含鎂磷酸鈣，取出后在1100℃下燒結2小時后得到緩釋鎂離子的納米磷酸三鈣。
實施例3將Ca(NO3)2·6H2O溶于蒸餾水中形成鈣濃度為3.0M的A溶液。將SrCl2溶于蒸餾水中形成金屬濃度為0.1M的B溶液。把(NH4)2HPO4溶于蒸餾水中攪拌溶解后形成磷濃度為0.5M的C溶液。將A溶液和B溶液按設計的Sr/(Sr+Ca)摩爾比為0.09混合為D溶液，在D溶液中加入聚乙二醇，摩爾比為聚乙二醇∶Ca(NO3)2＝1∶10，聚合物以結構單元的摩爾數計算，溶解后形成E溶液，將C和E溶液放在5℃下冷藏。待溫度穩定后在5℃下，將C溶液以2ml/min的速率滴加到E溶液中，pH用氨水調節保持在10左右，滴加結束后在磁力攪拌下反應30min，Ca/P比為1.50。沉淀物經抽濾、洗滌，冷凍干燥72小時，得無定形含鍶磷酸鈣，取出后在900℃下燒結2小時后得到緩釋鍶離子的納米磷酸三鈣。
實施例4將Ca(NO3)2·6H2O溶于蒸餾水中形成鈣濃度為2.0M的A溶液。將Zn(NO3)2·4H2O和Mg(NO3)2·6H2O分別溶于蒸餾水中形成金屬離子濃度為0.05M的B和F溶液。把Na3PO4·12H2O溶于蒸餾水中攪拌溶解后形成磷濃度為0.15M的C溶液。將A，B和F水溶液按設計的(Zn+Mg)/(Zn+Mg+Ca)摩爾比為0.09混合為D溶液，在D溶液中加入聚乙二醇，摩爾比為聚乙二醇∶Ca(NO3)2＝1∶1，聚合物以結構單元的摩爾數計算，溶解后形成E溶液，將C和E溶液放在5℃下冷藏。待溫度穩定后在5℃下，將C溶液以2ml/min的速率滴加到E溶液中，pH用氨水調節保持在10左右，滴加結束后在磁力攪拌下反應30min，Ca/P比為1.50。沉淀物經抽濾、洗滌，冷凍干燥72小時，得無定形含鋅和鎂離子磷酸鈣，取出后在800℃下燒結2小時后得到緩釋鋅和鎂離子的納米磷酸三鈣。
實施例5將Ca(NO3)2·6H2O溶于蒸餾水中形成鈣濃度為2.0M的A溶液。將Mn(NO3)2·6H2O溶于蒸餾水中形成金屬濃度為0.1M的B溶液。把(NH4)2HPO4溶于蒸餾水中攪拌溶解后形成磷濃度為0.1M的C溶液。將A溶液和B溶液按設計的Mn/(Mn+Ca)摩爾比為0.06混合為D溶液，在D溶液中加入聚乙二醇，摩爾比為聚乙二醇∶Ca(NO3)2＝1∶5，聚合物以結構單元的摩爾數計算，溶解后形成E溶液，將C和E溶液放在5℃下冷藏。待溫度穩定后在5℃下，將C溶液以2ml/min的速率滴加到E溶液中，pH用氨水調節保持在10左右，滴加結束后在磁力攪拌下反應30min，Ca/P比為1.50。沉淀物經抽濾、洗滌，冷凍干燥72小時，得無定形含錳磷酸鈣，取出后在800℃下燒結2小時后得到緩釋錳離子的納米磷酸三鈣。
實施例6將Ca(NO3)2·6H2O溶于蒸餾水中形成鈣濃度為2.0M的A溶液。將La(NO3)3溶于蒸餾水中形成金屬濃度為0.01M的B溶液。把(NH4)2HPO4溶于蒸餾水中攪拌溶解后形成磷濃度為0.1M的C溶液。將A溶液和B溶液按設計的La/(La+Ca)摩爾比為0.0005混合為D溶液，在D溶液中加入聚乙二醇，摩爾比為聚乙二醇∶Ca(NO3)2＝10∶1，聚合物以結構單元的摩爾數計算，溶解后形成E溶液，將C和E溶液放在5℃下冷藏。待溫度穩定后在5℃下，將C溶液以2ml/min的速率滴加到E溶液中，pH用氨水調節保持在10左右，滴加結束后在磁力攪拌下反應30min，Ca/P比為1.50。沉淀物經抽濾、洗滌，冷凍干燥72小時，得無定形含錳磷酸鈣，取出后在800℃下燒結2小時后得到緩釋鑭離子的納米磷酸三鈣。
權利要求
1.緩釋金屬離子的納米磷酸三鈣粉末的制備方法，其特征是包括以下步驟1)將含鈣化合物溶于水中，配制成濃度為2.0M～5M的A溶液，置于0～20℃下；2)將含金屬離子化合物溶于水中，配制成濃度為0.01M～1.0M的B溶液，置于0～20℃下；3)將含磷化合物溶于水中，配制成濃度為0.1M～5M的C溶液，置于0～20℃下；4)將A溶液和B溶液混合形成D溶液，D溶液中N/(N+Ca)的摩爾比為0.0001～0.1，N表示Zn，Sr，Mg，La，Eu，Er，Mn，Si，Zr，Na或K離子；5)將聚乙二醇溶于D溶液中形成E溶液，置于0～20℃下，其中聚乙二醇以結構單元的摩爾數計算，聚乙二醇的加入量按聚乙二醇與鈣離子的摩爾比為1∶10～10∶1；6)按Ca/P摩爾比為1.00～2.00，將C溶液滴加入E溶液中，反應時滴加堿性溶液調節pH值7～12，反應在不斷地攪拌下進行，反應溫度為0℃～5℃，反應結束后，分離、洗滌、冷凍干燥，獲得無定形含金屬離子磷酸鈣；7)將所得的無定形含金屬離子磷酸鈣在800℃～1100℃下燒結，得到緩釋金屬離子的納米磷酸三鈣粉末。
2.按權利要求1所述的緩釋金屬離子的納米磷酸三鈣粉末的制備方法，其特征是所述的含鈣化合物為硝酸鈣、氯化鈣或氫氧化鈣。
3.按權利要求1所述的緩釋金屬離子的納米磷酸三鈣粉末的制備方法，其特征是所述的含金屬離子化合物選自鋅，鍶，鎂，鑭，銪，鉺，錳，硅，鋯，鈉或鉀離子的硝酸鹽中的一種或幾種，或選自鋅，鍶，鎂，鑭，銪，鉺，錳，硅，鋯，鈉或鉀離子的氯化物中的一種或幾種。
4.按權利要求1所述的緩釋金屬離子的納米磷酸三鈣粉末的制備方法，其特征是所述的含磷化合物是磷酸氫銨、磷酸鈉、磷酸或磷酸鉀。
5.按權利要求1所述的緩釋金屬離子的納米磷酸三鈣粉末的制備方法，其特征是用于調節pH值的堿性溶液為氨水、氫氧化鈉或氫氧化鉀溶液。
6.按權利要求1所述的緩釋金屬離子的納米磷酸三鈣粉末的制備方法，其特征是分離采用抽濾或離心分離。
全文摘要
本發明公開了一種緩釋金屬離子的納米磷酸三鈣粉末的制備方法，該方法以含金屬離子化合物、含鈣化合物和含磷化合物為原料，以聚乙二醇為穩定劑，在水溶液中0～5℃溫度下發生反應，生成含金屬離子的無定形磷酸鈣，再在800℃～1100℃下燒結制成。采用本發明方法可獲得金屬離子釋放速率可控、顆粒尺寸小的納米磷酸三鈣粉末。解決了磷酸三鈣粉末在低溫下難以制備，粉末顆粒尺寸較大的難題，克服了磷酸三鈣作為生物活形材料不能促進骨生長和抑制骨吸收等缺點。本發明制備工藝簡單易行，操作簡單，成本低，易于產業化。
文檔編號A61L27/40GK1772603SQ20051006093
公開日2006年5月17日 申請日期2005年9月28日 優先權日2005年9月28日
發明者翁文劍, 苗順東, 程逵, 宋晨路, 杜丕一, 沈鴿, 趙高凌, 張溪文, 徐剛, 汪建勛, 韓高榮 申請人:浙江大學