專利名稱：酒石酸托特羅定軟膠囊及其制備方法
技術領域：
本發明涉及酒石酸托特羅定軟膠囊及其制備方法，通過對其組成的選擇，制得內容物為溶液型或混懸液型的軟膠囊。
背景技術：
酒石酸托特羅定(tolterodine tartrate)為一種新型強效竟爭性M膽堿受體拮抗劑，對毒草堿(M)受體只有高親和性和專一性，是一種療效較好的治療不穩定性或活動過度性膀膚炎的藥物。主要用于緩解膀膚過度活動所致的尿頻、尿急和緊迫性尿失禁癥狀。臨床應用具有良好的療效和不良反應低的特點。
目前已有酒石酸托特羅定口服劑型為片劑，片劑等固體口服制劑的崩解慢、體內吸收差、生物利用度低。軟膠囊劑型相對于片劑加快了體內崩解、分解、溶出的過程，使有效成份更容易吸收。
發明內容
本發明旨在克服已有酒石酸托特羅定固體口服制劑的穩定性差、生物利用度低等問題，改變了酒石酸托特羅定口服制劑的溶出度和生物利用度低下的缺點，提高了療效。
本發明酒石酸托特羅定軟膠囊可以通過軟膠囊制劑的各種合適方法制備得到，優選的酒石酸托特羅定軟膠囊的制備方法如下將酒石酸托特羅定和溶解劑、助溶劑、增溶劑、助懸劑、表面活性劑中的一個和/或多個混合溶解制得溶液型或混懸液型內容物，采用壓膜法制備軟膠囊，軟膠囊經冷風固化、干燥，用適當的溶劑洗丸、終干，即得產品。
本發明制備方法中所述的酒石酸托特羅定軟膠囊內容物的組成如下由酒石酸托特羅定和輔料組成。其中所述輔料包括溶解劑、助溶劑、增溶劑、助懸劑、表面活性劑中的一個和/或多個。其中溶解劑為PEG400或PEG600液態的聚乙二醇、魚油、大豆油、精制花生油、月見草油、水飛薊油、葡萄籽油、葵花籽油、紅花油、沙棘油等動植物油，優選PEG400或大豆油，溶解劑的加入量為10％--95％，優選20％-80％，更優選30％-70％；助溶劑為丙二醇、丙三醇、異丙醇等低級醇類和/或幾種醇的混合物、普朗尼克F-68、單硬脂酸、玉米朊、氫化棕櫚油、大豆卵磷脂、卵磷脂、聚甘油脂、蔗糖脂等，優選丙二醇或單硬脂酸，助溶劑的加入量為1％--60％，優選2％-50％，更優選3％-40％；助懸劑為PEG4000、PEG6000固態的聚乙二醇、氣相二氧化硅、液體石蠟、羊毛脂、蜂蠟、單硬脂酸甘油酯、高級脂肪醇，優選PEG4000或蜂蠟，加入量為1％～10％，優選1.5％-8％，更優選2％-6％；增溶劑為氫氧化鈉溶液或碳酸氫鈉溶液或不飽和脂肪酸，優選氫氧化鈉溶液或油酸，加入量為0.1％～10％優選0.5％-8％，更優選1％-5％；表面活性劑為司盤80、司盤60、吐溫80、吐溫60、十二烷基硫酸鈉、中性液體脂，優選中性液體脂，表面活性劑的加入量為1％～30％，優選3％-25％，更優選3％-20％；其中酒石酸托特羅定的含量為0.1％～10％，優選0.2-5％，更優選0.2-2％；內容物各組分之和為100％。囊殼采用明膠、甘油和/或山梨醇等為主要原料，可加入0.2～0.8％的二氧化鈦作遮光劑制成。
具體實施例方式本發明酒石酸托特羅定軟膠囊可以通過軟膠囊制劑的各種合適方法制備得到，優選通過如下制備方法制得取酒石酸托特羅定、溶解劑(溶解劑為PEG400或PEG600液態的聚乙二醇、魚油、大豆油、精制花生油、月見草油、水飛薊油、葡萄籽油、葵花籽油、紅花油、沙棘油等動植物油，優選PEG400或大豆油)、助溶劑(丙二醇、丙三醇、異丙醇等低級醇類和/或幾種醇的混合物、普朗尼克F-68、單硬脂酸、玉米朊、氫化棕櫚油、大豆卵磷脂、卵磷脂、聚甘油脂、蔗糖脂等，優選丙二醇或單硬脂酸)、助懸劑(PEG4000、PEG6000固態的聚乙二醇、氣相二氧化硅、液體石蠟、羊毛脂、蜂蠟、單硬脂酸甘油酯、高級脂肪醇，優選PEG6000或蜂蠟)、增溶劑(氫氧化鈉溶液或碳酸氫鈉溶液或不飽和脂肪酸，優選氫氧化鈉溶液或油酸)、表面活性劑(司盤80、司盤60、吐溫80、吐溫60、十二烷基硫酸鈉、中性液體脂，優選中性液體脂)中的一個和/或多個混合溶解制得溶液型或混懸液型內容物；取明膠、純化水、甘油充分混勻得膠液，通過壓制機調節壓制為0.5-2.0mm厚度的膠帶備用；采用壓膜法制備軟膠囊，經冷風固化、干燥，用適當的溶劑洗丸、終干，即得。
列舉幾個用于說明本發明實施過程而不是用來限定保護范圍的實施例，如下實施例1)大豆油312g酒石酸托特羅定5g氫化棕櫚油54g油酸 15g吐溫8020g制粒1000粒囊殼膠液配方明膠∶甘油∶水＝1∶0.6∶0.7采用以上配方采用制備方法制得的軟膠囊，經過藥學研究影響因素試驗，考察結果如下
結論經過高溫、高濕、強光條件的影響因素考察，本品外觀檢查無變化、崩解時間和含量均穩定。
實施例2)PEG600 320g酒石酸托特羅定 5g異丙醇 41g氫氧化鈉溶液 18g氣體二氧化硅 16g制粒1000粒囊殼膠液配方明膠∶山梨醇∶水∶＝1∶0.6∶0.7采用以上配方采用制備方法制得的軟膠囊，經過藥學研究影響因素試驗，考察結果如下
結論經過高溫、高濕、強光條件的影響因素考察，本品外觀檢查無變化、崩解時間和含量均穩定。
實施例3)PEG600 320g酒石酸托特羅定 5g丙二醇 40g碳酸氫鈉溶液 17gPEG6000 18g制粒1000粒囊殼膠液配方明膠∶山梨醇∶水＝1∶0.5∶0.8采用以上配方采用制備方法制得的軟膠囊，經過藥學研究影響因素試驗，考察結果如下
結論經過高溫、高濕、強光條件的影響因素考察，本品外觀檢查無變化、崩解時間和含量均穩定。
實施例4)PEG600 320g酒石酸托特羅定 5g異丙醇 38g氫氧化鈉溶液 20gPEG4000 17g制粒1000粒囊殼膠液配方明膠∶甘油∶水＝1∶0.4∶0.9
采用以上配方采用制備方法制得的軟膠囊，經過藥學研究影響因素試驗，考察結果如下
結論經過高溫、高濕、強光條件的影響因素考察，本品外觀檢查無變化、崩解時間和含量均穩定。
實施例5)水飛薊油 320g酒石酸托特羅定 5g單硬脂酸 45g油酸 20g中性液體脂 15g制粒1000粒囊殼膠液配方明膠∶山梨醇∶水∶＝1∶0.6∶0.7采用以上配方采用制備方法制得的軟膠囊，經過藥學研究影響因素試驗，考察結果如下
結論經過高溫、高濕、強光條件的影響因素考察，本品外觀檢查無變化、崩解時間和含量均穩定。
3、按照該工藝制備的酒石酸托特羅定軟膠囊的溶出特點如下與現有制劑酒石酸托特羅定片溶出度比較
結論酒石酸托特羅定軟膠囊劑的溶出度優于片劑，溶出率高。
權利要求
1.一種酒石酸托特羅定軟膠囊，其特征在于內容物含有酒石酸托特羅定和其他輔料。
2.權利要求1所述的軟膠囊，其特征在于內容物為溶液型、混懸液型。
3.權利要求1所述的軟膠囊，其中所述的輔料包括溶解劑、助溶劑、增溶劑、助懸劑、表面活性劑中的一個和/或多個。
4.權利要求3所述的軟膠囊，其中所述的溶解劑為液態聚乙二醇和/或動植物油。
5.權利要求4所述的軟膠囊，其中所述的溶解劑為所述的溶解劑為PEG400或PEG600液態的聚乙二醇、魚油、大豆油、精制花生油、月見草油、水飛薊油、葡萄籽油、葵花籽油、紅花油、沙棘油等動植物油，優選PEG400或大豆油；溶解劑的加入量為10％--95％，優選20％-80％，更優選30％-70％。
6.權利要求1-5任一項所述的軟膠囊，其中所述的助溶劑為丙二醇、丙三醇、異丙醇等低級醇類和/或幾種醇的混合物、普朗尼克F-68、單硬脂酸、玉米朊、氫化棕櫚油、大豆卵磷脂、卵磷脂、聚甘油脂、蔗糖脂等，優選丙二醇或單硬脂酸；助溶劑的加入量為1％--60％，優選2％-50％，更優選3％-40％。
7.權利要求1-6任一項所述的軟膠囊，其中所述的增溶劑為氫氧化鈉溶液或碳酸氫鈉溶液或不飽和脂肪酸，優選氫氧化鈉溶液或油酸，加入量為0.1％～10％優選0.5％-8％，更優選1％-5％。
8.權利要求1-7任一項所述的軟膠囊，其中所述的助懸劑為PEG4000、PEG6000固態的聚乙二醇、氣相二氧化硅、液體石蠟、羊毛脂、蜂蠟、單硬脂酸甘油酯、高級脂肪醇，優選PEG6000或蜂蠟；加入量為1％～10％，優選1.5％-8％，更優選2％-6％。
9.權利要求1-8任一項所述的軟膠囊，其中所述的表面活性劑為司盤80、司盤60、吐溫80、吐溫60、十二烷基硫酸鈉、中性液體脂，優選中性液體脂；表面活性劑的加入量為1％～30％，優選3％-25％，更優選3％-20％。
10.權利要求1-9任一項所述的軟膠囊，其中所述的酒石酸托特羅定的含量為0.1％～10％，優選0.2％-5％，更優選0.2-2％.
11.權利要求1-10任一項所述軟膠囊的制備方法，將酒石酸托特羅定和溶解劑、助溶劑、增溶劑、助懸劑、表面活性劑中的一個和/或多個，混合溶解制得溶液型或混懸液型內容物，制備軟膠囊。
全文摘要
本發明涉及一種酒石酸托特羅定軟膠囊及其制備方法，所述軟膠囊的內容物由酒石酸托特羅定和溶解劑、助溶劑、助懸劑、增溶劑、表面活性劑中的一個和/或多個混合溶解制得溶液型或混懸型，制備軟膠囊。
文檔編號A61K31/137GK1709231SQ20051008036
公開日2005年12月21日 申請日期2005年7月4日 優先權日2005年7月4日
發明者宛六一 申請人:宛六一, 溫光輝