柴胡和黃芩苷的藥物組合物及其制備方法和用途的制作方法

專利名稱：柴胡和黃芩苷的藥物組合物及其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種由柴胡及黃芩苷制成的用于抗菌、抗病毒以及解熱鎮痛的藥物組合物，及其制備方法和用途，屬于醫藥技術領域。
2、背景技術由于目前對如青霉素、阿莫西林等許多傳統抗生素抗藥性的蔓延已引起了醫藥界的高度關注和重視，多種耐藥性菌株大量出現及新病毒的出現，使難治性感染越來越多。與此同時，由于傳統中草藥等天然藥物的配伍或有效成分的組合物往往具有互補、協同增效作用，亦不產生耐藥性，因而對天然藥物的發掘和研究日益受到重視。
柴胡是我國的傳統中藥和常用中藥，《中國藥典》規定傘形科多年生草本植物柴胡(北柴胡)BupleurumChinese DC.和狹葉柴胡(南柴胡)Bupleurum scorzonerifolium Willd.為中藥正品的原植物，其性味苦涼，有疏散退熱、疏肝解郁、升陽舉氣之功效，用于治療寒熱往來，胸滿脅痛，口苦耳聾，頭痛目眩等。近代藥理研究表明，柴胡具有多種生理生物活性，主要有抗炎，解熱，抗病毒，抗細菌內毒素，降血脂，保肝，提高免疫力，抗腫瘤等。柴胡的主要有效成分為柴胡皂苷和揮發油。
黃芩為唇形科植物黃芩Scutellaria baicalensis Georgi的干燥根，性苦、寒，歸肺、膽、脾、大腸、小腸經，具有清熱燥濕、瀉火解毒之功效，用于濕溫、暑溫胸悶嘔惡，肺熱咳嗽，高熱煩渴等癥。黃芩苷為黃芩中提取的有效活性成分，為β-D-葡萄糖酸-5，6-二羥基-4-氧-2-苯基-4H-苯并吡喃-7，已收載入國家藥品監督管理局國家藥品標準化學藥品地方標準上升國家標準第10冊239頁(國家藥典委員會編)，其中規定含黃芩苷(C21H18O11)不得少于90.0％(注射用)；不得少于83.0％(口服用)。黃芩苷為抗菌藥，具有抑菌抗炎、清熱解毒、螯合金屬離子、鎮靜、降壓、神經保護作用等藥理作用，主要用于感染、肺炎、肝炎、高血壓等疾病。目前黃芩苷原料國內已有5家上市。黃芩苷的結構式如下圖所示。
黃芩苷結構式大量的藥理和臨床研究表明，柴胡和黃芩苷在抗菌、抗病毒以及解熱鎮痛等方面有良好的療效。目前用于治療細菌、病毒等致病微生物引起的感染和/或具有解熱鎮痛作用的藥物雖有不少，但它們大多作用單一，或只有抗菌作用，或只有抗病毒作用，使其應用受到局限。目前急需一種同時具有抗菌、抗病毒作用的藥物，且劑量小、顯效快，毒副作用小。目前利用柴胡與黃芩苷的相互作用，配伍組方，用于抗菌、抗病毒等方面的藥物，尚未見報道。
3、發明內容本發明的目的是提供一種用于抗菌、抗病毒以及解熱鎮痛的藥物組合物及其制備方法和用途，其特征在于它是由柴胡和黃芩苷制成的，其重量份數為柴胡500～8000份、黃芩苷60～1000份；優選為柴胡1000～4000份、黃芩苷125～500份；最優為柴胡2000份、黃芩苷250份。
以上組成是按重量份作為配比的，在生產時可按照相應比例增大或減小，如大規模生產可以以千克為原料，或以噸為單位，小規模生產也可以以克為單位，重量可以增大或者減小，但各組成之間重量配比的比例不變。
以上組成，若以克為單位，可以制成100～10000次用量的制劑，如作為注射劑，可制成100～10000支，每次用量1～10支；如作為片劑，可制成100～10000片，每次服用1～10片。
以上重量配比的比例是經過科學篩選得到的，對于特殊病人，可以相應調整組成的比例，增加或者減少不超過100％。
本發明藥物組分的用量是經過發明人進行大量摸索總結得出的，各組分用量在上述重量份范圍內都具有較好療效。
上面所述的柴胡系經過提取加工得到柴胡揮發油，再與黃芩苷混合加工制成藥學上可接受的制劑。柴胡揮發油的提取方法為水蒸氣蒸餾法或超臨界萃取法，也可通過其它方法制備。
本發明藥物還可以由一定比例的柴胡揮發油和黃芩苷制成，其重量配比為1∶15～500；優選配比為1∶30～250；最優配比為1∶180。
本發明提供了柴胡揮發油的提取工藝，柴胡水蒸氣蒸餾法的揮發油得率為0.05-0.1％，超臨界萃取法的揮發油得率為0.2～0.6％。現列舉部分工藝如下，但不僅限于下述工藝工藝一水蒸氣蒸餾取柴胡藥材粉末，用20％NaCl、pH值為1(50％硫酸調節)的酸水5倍量，浸泡5～10小時，水蒸氣蒸餾提取6小時，收集揮發油，即得。得率0.04％～0.06％；工藝二水蒸氣蒸餾取柴胡藥材粉末，用少量水潤濕，進行蒸餾，收集初餾液7倍量，進行二次水蒸氣蒸餾，收集精餾液5倍量，合并精餾液，用乙醚振搖提取，無水硫酸鈉干燥12h左右，揮干乙醚，即得。得率0.06％～0.09％；工藝三水蒸氣蒸餾取柴胡藥材粉末，用5倍量、20％NaCl、pH＝1(硫酸調)的酸水浸泡5～10h。進行蒸餾，收集初餾液7倍量之后，進行二次蒸餾，收集精餾液5倍量，合并精餾液，用乙醚萃取，無水硫酸鈉干燥12h左右，揮干乙醚，即得。得率0.05％～0.07％；工藝四超臨界萃取取柴胡藥材粉末，投入萃取釜中。萃取條件萃取壓力為20MPa，溫度30℃，解析釜I壓力為12MPa，溫度65℃，解析釜II壓力為6MPa，溫度40℃，萃取時間3h，稱油重，計算平均得油率。得率0.2％～0.6％。
本發明的另一目的在于提供一種用于制備治療抗菌、抗病毒、抗炎以及解熱鎮痛等方面疾病的藥物。
本發明藥物組合物具有抗菌、抗病毒、抗炎、抗腫瘤、鎮痛、解熱、保肝、降血脂、抗驚厥、免疫調節等作用。主要用于感冒，上呼吸道感染，急、慢性肝炎，支氣管肺炎，病毒性肺炎，發熱等疾病。
該組合物可以加一種或多種藥學上可接受的載體，以口服、鼻吸入或腸胃外給藥的方式施用于需要這種治療的患者。用于口服時，可將其制成常規的固體制劑，如片劑、膠囊、軟膠囊、分散片、口服液、顆粒、咀嚼片、口崩片、滴丸、緩釋片、緩釋膠囊、控釋片、控釋膠囊，制成液體制劑如水或油懸浮劑或其它液體制劑如糖漿等；用于腸胃外給藥時，可將其制成注射用的溶液、水或油懸浮劑等，如水針、凍干粉針、無菌粉針、輸液等；還可以將其制成滴眼劑。本組合物的優選的形式是注射劑或口服制劑。
本發明的藥物可采用現有制藥領域中的常規方法生產，需要的時候可以添加各種藥學上可接受的載體。所述的載體包括藥學領域常規的稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤劑、崩解劑、吸收促進劑、表面活性劑、吸附載體、潤滑劑等。
本發明在制成注射劑時，為了增加其溶解度，可以加入吐溫-80等增溶劑。輸液中可以加入用于調節滲透壓的等滲調節劑，例如，氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、乳酸鈉、葡萄糖、木糖醇、山梨醇和右旋糖苷等，優選氯化鈉或葡萄糖。粉針中可加入賦形劑，例如，甘露醇、葡萄糖等；在制成口服制劑時，由于柴胡揮發油溶解性小，可以將其制成β-環糊精包合物以增加其溶解度。
本發明經過藥理學研究和藥效動物實驗研究結果證明，由柴胡與黃芩苷為主要成分制成的藥物，可以降低體外抑菌的最小抑菌濃度；對被細菌感染的小鼠有明顯的保護作用；能明顯抑制小鼠腹腔毛細血管通透性的增高，有很好的抗炎作用；對病毒感染小鼠引起的肺炎有明顯的抑制作用；還可以對菌苗引起的家兔體溫升高有明顯的抑制作用。本發明實驗研究結果證明，柴胡與黃芩苷合并用藥呈協同作用，藥效明顯增強。
本發明組合物具有以下優點(1)提供了一種用于抗菌、抗病毒以及解熱鎮痛的藥物組合物及其制備方法和用途，滿足了臨床急需；(2)對本發明組合物各配比進行了藥效學研究，得出了本發明組合物的最優配比；(3)對柴胡和黃芩苷的相互作用和配伍組方進行了藥理學研究，證明兩藥協同增效，療效顯著，明顯優于單用柴胡或黃芩苷；(4)進行的穩定性試驗證明本發明藥物組合物注射液各項指標均比較穩定，保證了臨床用藥的安全。
(5)黃芩苷結構明確，以黃芩苷直接投料，制備工藝簡單，避免了提取時造成的藥物損失和由于原藥材質量差異造成的不同產品質量差異較大的缺點，使藥品純度更高，雜質少，安全性更高，且不同批次藥品間質量差異小，藥品質量更均勻穩定；
(6)柴胡和黃芩苷療效確切，且減小了相對用藥劑量，具有廣泛的應用前景。
以下通過實驗例來進一步闡述本發明所述藥物的有益效果，這些實驗例包括本發明藥物組合物的藥效學實驗，柴胡和黃芩苷的組合物以下簡稱柴黃組合物。其中的柴胡的制備根據實施例1中的工藝二的制備方法制備。
實驗例1 柴黃組合物合并用藥藥效研究供試品陰性對照組0.9％氯化鈉注射液，自制；陽性對照組左氧氟沙星注射液，自制；柴胡組柴胡注射液，自制；黃芩苷組黃芩苷注射液，自制；柴黃組合物注射液(柴胡和黃芩苷不同劑量配比)組9組(柴+黃＝1000mg+125mg；柴+黃＝1000mg+250mg；柴+黃＝1000mg+500mg；柴+黃＝2000mg+125mg；柴+黃＝2000mg+250mg；柴+黃＝2000mg+500mg；柴+黃＝4000mg+125mg；柴+黃＝4000mg+250mg；柴+黃＝4000mg+500mg)，自制。
供試菌種金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、肺炎雙球菌、流感嗜血桿菌。
供試液的制備取陰性對照組、陽性對照組、柴胡組、黃芩苷組、柴黃組合物注射液(柴胡和黃芩苷不同劑量配比)組(柴+黃＝1000mg+125mg；柴+黃＝1000mg+250mg；柴+黃＝1000mg+500mg；柴+黃＝2000mg+125mg；柴+黃＝2000mg+250mg；柴+黃＝2000mg+500mg；柴+黃＝4000mg+125mg；柴+黃＝4000mg+250mg；柴+黃＝4000mg+500mg)，分別配制成濃度為8mg/ml的供試液，系列稀釋為4mg/ml、2mg/ml、1mg/ml、0.5mg/ml、0.25mg/ml、0.125mg/ml的供試液。
菌懸液的制備將上述供試菌種用適宜的斜面活化后，以無菌水制成含菌數約為108個/ml菌懸液。
最低抑菌濃度(MIC)的測定配制細菌液體培養基，按每管準確量取8ml，分裝試管，細菌每個菌種分裝21支，于121.3℃溫熱滅菌20分鐘，然后準確量取8mg/ml、4mg/ml、2mg/ml、1mg/ml、0.5mg/ml、0.25mg/ml、0.125mg/ml系列濃度的藥物1ml，注入已滅菌的液體培養基中，每一個濃度重復3次，每一系列接種一種菌，每支試管準確注入0.1ml菌懸液，細菌置培養箱中37℃培養1～2d，觀察生長現象。另一系列不接種任何菌種作為空白對照。
最低抑菌濃度，細菌用OD值表示。在550nm波長下用721型分光光度計測定細菌培養液的OD值，培養液OD值與培養液內細菌繁殖速度成正相關；培養后的培養物與空白對照在721分光光度計上進行比色測定，以二者吸收完全相同，培養基中沒有菌生長的最低濃度作為柴黃注射液的最低抑菌濃度。結果見表1。
實驗結果柴黃組合物對各供試菌種的最低抑菌濃度分別與陰性對照組、陽性對照組、柴胡組、黃芩苷組的最低抑菌濃度相比較，前者對每一供試菌種的最低抑菌濃度均明顯小于后面四者的。柴黃組合物各個劑量配比組都對供試的細菌均有明顯的抑菌作用，對金黃色葡萄球菌的MIC值小于0.125mg/ml，對大腸桿菌的為0.125mg/ml，對肺炎雙球菌的小于0.125mg/ml，對流感嗜血桿菌的為0.5mg/ml。其中以柴+黃＝2000mg+250mg的劑量配比抑菌作用最強。提示柴胡與黃芩苷配伍有協同增效作用。
表1 柴黃組合物注射液對供試菌的最低抑菌濃度(MIC)
注表中最低抑菌濃度為平均值。
實驗例2 柴黃組合物小鼠體內抑菌實驗供試品對照組氯化鈉注射液，自制；柴胡組柴胡注射液，自制；黃芩苷組黃芩苷注射液，自制；柴黃組合物注射液(柴胡和黃芩苷不同劑量配比)組3組(柴+黃＝2000mg+125mg；柴+黃＝2000mg+250mg；柴+黃＝2000mg+500mg)，自制。
受試動物健康小鼠360只，體重18～22g，雌雄兼用，隨機分為對照組、柴胡組、黃芩苷組、柴黃組合物注射液組(柴+黃＝2000mg+125mg；柴+黃＝2000mg+250mg；柴+黃＝2000mg+500mg)，共18組，每組20只。
菌液用5％胃膜素稀釋金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、肺炎雙球菌混懸液，含菌量均為1010個/ml。
實驗方法每只小鼠腹腔注射菌液0.5ml感染，注射菌液后1、6小時分別腹腔注射氯化鈉注射液、柴胡注射液、黃芩苷注射液、柴黃組合物注射液(柴+黃＝2000mg+125mg；柴+黃＝2000mg+250mg；柴+黃＝2000mg+500mg)，給藥劑量均為15mg/kg。感染后觀察24小時動物生存數，判斷藥品保護作用。結果見表2。
實驗結果大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、肺炎雙球菌感染小鼠各治療組中，柴黃組合物注射液組(柴胡和黃芩苷不同劑量配比)的作用明顯強于柴胡組、黃芩苷組和對照組。其中以柴+黃＝2000mg+250mg的劑量配比的作用最強。
表2 柴黃組合物對感染小鼠的保護作用
*小鼠處于瀕死狀態而被處死。
實驗例3 柴黃組合物對小鼠抗炎實驗供試品對照組氯化鈉注射液，自制；柴胡組柴胡注射液，自制；黃芩苷組黃芩苷注射液，自制；柴黃組合物注射液組柴+黃＝2000mg+250mg，分為低、中、高三個劑量組，自制。
受試動物昆明種小鼠60只，雄性，體重18～22g，隨機分為6組。
實驗方法取昆明種小鼠60只，雄性，隨機分為6組，每組10只，各組小鼠分別灌胃給與對照藥及受試藥。實驗分為6組，分別給與柴黃組合物注射液50mg/kg、100mg/kg、150mg/kg，黃芩苷150mg/kg和柴胡150mg/kg，另設一組陰性對照給予同體積生理鹽水。藥后一小時后，尾靜脈注射0.5％伊文思蘭液0.2ml/20g，10分鐘后腹腔注射1.0％醋酸0.2ml/20g，10分鐘后腹腔注射5ml生理鹽水注射液，處死小鼠，輕揉腹部50次，剪開皮膚，用吸管吸取腹腔液，在波長590nm下測光密度。結果見表3。
實驗結果各給藥組都具有明顯的抗炎作用(*P＜0.05和**P＜0.01)，均能明顯抑制小鼠腹腔毛細血管通透性的增高。其中柴黃組合物的作用強于單用柴胡或黃芩苷(#P＜0.05)。證明柴胡和黃芩苷配伍有很好的抗炎作用，且與組合物的給藥劑量有關，給藥劑量為150mg/kg時作用最好。
表3 柴黃組合物抗炎作用結果
注*P＜0.05，**P＜0.01，與對照組相比；#P＜0.05，與柴胡組或黃芩苷組相比實驗例4 柴黃組合物的解熱實驗供試品對照組氯化鈉注射液，自制柴胡組柴胡注射液，自制；黃芩苷組黃芩苷注射液，自制；柴黃組合物注射液組柴+黃＝2000mg+250mg，分為低、中、高三個劑量組，自制。
受試動物健康大耳白家兔，雌雄兼用，體重2.4～2.8kg。于實驗前兩天，每天測家兔正常肛門溫度4次，選肛門溫每天波動不超過0.2℃的家兔48只，隨機分為6組。
致熱源傷寒、副傷寒甲、乙三聯菌苗，市購。
實驗方法實驗當日早晨先測動物的基礎體溫，以0.5ml/kg的傷寒、副傷寒甲、乙三聯菌苗給家兔耳靜脈注射致熱，半小時后分別測肛溫，并靜脈注射相應的藥物。給藥后每1小時測肛溫一次，共4次，以不同時間所測肛溫與基礎肛溫之差值，為體溫變化的指標。結果見表4。
表4 柴黃組合物對菌苗致熱家兔的解熱作用(x±s；n＝8)
注*P＜0.05，**P＜0.01，與對照組相比；#P＜0.05，與柴胡組或黃芩苷組相比。
實驗結果各給藥組都具有明顯的解熱作用(*P＜0.05和**P＜0.01)。其中柴黃組合物對菌苗引起的家兔體溫升高有明顯的抑制作用，且較單獨使用柴胡或黃芩苷持續時間長，用藥4小時后仍有解熱效果。且與組合物的給藥劑量有關，高劑量時作用最好。
實驗例5 柴黃組合物注射劑體內抗病毒實驗供試品感染對照組流感病毒液(FM1)，自制；柴胡組柴胡注射液，自制；黃芩苷組黃芩苷注射液，自制；柴黃組合物注射液組柴+黃＝2000mg+250mg，分為低、中、高三個劑量組，自制。
受試動物昆明種小鼠70只，雌雄各半，體重18～22g，隨機分為7組。
實驗方法取昆明種小鼠70只，雌雄各半，隨機分為7組，分別為感染對照組、正常對照組、柴胡組、黃芩苷組、柴黃組合物注射液組(柴+黃＝2000mg+250mg)分為低、中、高三個劑量組，每組10只。除正常組外，將小鼠用乙醚輕度麻醉，以1/5個LD50流感病毒液(FM1)滴鼻感染。從感染前一天開始腹腔注射給藥，每天2次，連續5天，其中感染組與正常對照組給予同體積生理鹽水。第6天稱取小鼠體重后解剖，摘取全肺稱重，逐個計算肺指數值，并求出肺指數抑制率。公式肺指數＝肺重(g)/體重(g)×100，肺指數抑制率％＝(病毒對照組肺指數均值-實驗組肺指數均值)/病毒對照組肺指數均值×100％。實驗結果見表5。(注肺指數大，表示肺重量大，肺病變程度嚴重。)表5 柴黃組合物對流感病毒感染小鼠肺部炎癥的影響(x±s；n＝10)
注*P＜0.05，**P＜0.01，與感染對照組相比#P＜0.05，與柴胡組或黃芩苷組相比。
實驗結果感染后小鼠肺指數值明顯增大。各給藥組都具有明顯的抗病毒感染作用(*P＜0.05，**P＜0.01)，其中柴黃組合物的作用強于單用柴胡或黃芩苷(#P＜0.05)。證明柴胡和黃芩苷配伍對病毒感染小鼠引起的肺炎有明顯的抑制作用，肺指數值明顯降低，肺組織病變程度明顯減輕，且與組合物的給藥劑量有關，給藥劑量為150mg/kg時作用最好。
實驗例6 小鼠注射給藥急性毒性實驗(1)實驗方法供試品柴黃組合物注射液(自制，2ml相當于生藥材2g的柴胡提取物和黃芩苷250mg)。
受試動物小鼠，每組雌雄各40只，雄性體重25～28g，雌性體重21～24g。
給藥途徑靜脈注射、腹腔注射。
觀察項目死亡數、一般狀態、體重、剖檢、半數致死劑量。
(2)實驗結果按照急性毒性試驗要求進行預試，腹腔注射及靜脈注射兩給藥途徑皆無法測出藥物的半數致死量，也未見明顯的毒性反應，故進行一日內最大給藥量試驗。給藥劑量尾靜脈注射0.15ml/10g，腹腔注射0.15ml/10g，一日2次。
死亡數未出現死亡。
一般狀態未見異常變化。
體重于給藥前1天，給藥日，給藥后1、3、7、14天測量；未見異常變化。
剖檢心、肝、肺、腎等組織未見異常變化。
(3)結論本實驗中未出現死亡，柴黃組合物注射液對雌雄小鼠靜脈和腹腔注射給藥的最大耐受量為0.3ml/10g，相當于50kg體重人日最大用量10ml的150倍。表明本品低毒，安全性高。
實驗例7 柴黃組合物注射液穩定性實驗供試品柴黃組合物注射液(自制，柴胡2000mg，黃芩苷250mg)考察項目性狀、PH值、澄明度長期穩定性實驗方法及結果將本品置溫度25℃±2℃、相對濕度60％±10％的條件下放置6個月、12個月，各項指標均無明顯變化，實驗結果表明組合物注射液長期放置基本穩定。
綜上所述，本發明提供的柴胡與黃芩苷組合物具有協同增效作用，明顯優于柴胡或黃芩苷單獨給藥的藥效。對柴黃組合物注射液(自制，柴胡2000mg，黃芩苷250mg)進行的穩定性實驗結果表明，本發明提供的柴胡與黃芩苷組合物制成的注射劑的各項指標均比較穩定，可以用于放大生產。
具體實施方式
以下通過實施例形式的具體實施方式
，對本發明的上述內容作進一步的詳細說明。但不應將此理解為本發明上述主題的范圍僅限于以下的實施例。凡基于本發明上述內容所實現的技術均屬于本發明的范圍。以下實施例中各劑型的輔料可以用藥學上可接受的輔料替換，或者減少、增加。實驗例2～11中的柴胡揮發油的的制備方法可以參見實施例1中的工藝一、二、三。
實施例1 柴胡揮發油的制備工藝一水蒸氣蒸餾取柴胡藥材粉末，用20％NaCl、pH值為1(50％硫酸調節)的酸水5倍量，浸泡5～10小時，水蒸氣蒸餾提取6小時，收集揮發油，即得。得率0.04％～0.06％。
工藝二水蒸氣蒸餾取柴胡藥材粉末，用少量水潤濕，進行蒸餾，收集初餾液7倍量，進行二次水蒸氣蒸餾，收集精餾液5倍量，合并精餾液，用乙醚振搖提取，無水硫酸鈉干燥12h左右，揮干乙醚，即得。得率0.06％～0.09％。
工藝三水蒸氣蒸餾取柴胡藥材粉末，用5倍量、20％NaCl、pH＝1(硫酸調)的酸水浸泡5～10h，進行蒸餾，收集初餾液7倍量之后，進行二次蒸餾，收集精餾液5倍量，合并精餾液，用乙醚萃取，無水硫酸鈉干燥12h左右，揮干乙醚，即得。得率0.05％～0.07％。
工藝四超臨界萃取取柴胡藥材粉末，投入萃取釜中。萃取條件萃取壓力為20MPa，溫度30℃，解析釜I壓力為12MPa，溫度65℃，解析釜II壓力為6MPa，溫度40℃，萃取時間3h，稱油重，計算平均得油率。得率0.2％～0.6％。
柴胡揮發油鑒別實驗(1)取本品各2ml，分置甲、乙兩試管中，乙管置水浴中蒸干后，殘渣加水2ml使溶解。兩管各加0.05％二硝基苯肼的2mol/L鹽酸溶液2滴，混勻，再分別加入10％氫氧化鉀溶液4～5滴，甲管所顯葡萄酒紅色應比乙管深。
(2)取本品各2ml，分置甲、乙兩支試管中，乙管置水浴中蒸干后，殘渣加水2ml使溶解。兩管各加品紅亞硫酸試液2滴，混勻，稍放置后，甲管所顯玫瑰紅色應比乙管深。
實施例2 柴黃組合物水針劑的制備1、處方處方1柴胡揮發油 1g(相當于柴胡原藥材2000g)黃芩苷 250g聚山梨酯80 50g注射用水加至2000ml共制備 1000支處方2柴胡揮發油 1.4g(相當于柴胡原藥材2000g)黃芩苷 250g聚山梨酯80 50g注射用水加至2000ml共制備 1000支處方3柴胡揮發油 1.2g(相當于柴胡原藥材2000g)黃芩苷 250g聚山梨酯80 50g注射用水加至2000ml共制備 1000支2、具體步驟1)提前一天處理配液用的管道及容器等，臨用前再用新鮮的注射用水沖洗。
2)取配液量40％的注射用水，先加入聚山梨酯80溶解完全，再加入處方量的柴胡揮發油，加熱攪拌溶解完全，黃芩苷加少量注射用水，并加適量10％氫氧化鈉溶液調pH至9～10，加熱使溶解。
3)合并上述溶液，補加注射用水至全量。
4)加入配液量0.1％的針用活性炭，加熱攪拌15分鐘。
5)經砂濾棒過濾脫炭。測定并加稀鹽酸調節溶液的pH值至5～7。
6)經0.45μm的微孔濾膜精濾。
7)檢查溶液的澄明度，半成品化驗。
8)將溶液熔封于玻璃安瓿中。
9)100℃流通蒸汽滅菌30分鐘。
10)趁熱將樣品放入0.01％的亞甲藍溶液中檢漏。
11)燈檢，成品全檢，包裝入庫。
實施例3 柴黃組合物氯化鈉輸液的制備1、處方處方1柴胡揮發油1g(相當于柴胡原藥材2000g)黃芩苷250g聚山梨酯8050g氯化鈉900g注射用水 加至100000ml共制備1000瓶處方2柴胡揮發油1.4g(相當于柴胡原藥材2000g)黃芩苷250g聚山梨酯8050g氯化鈉900g注射用水 加至100000ml共制備1000瓶處方3柴胡揮發油1.2g(相當于柴胡原藥材2000g)黃芩苷250g聚山梨酯8050g氯化鈉900g注射用水 加至100000ml共制備1000瓶2、具體步驟1)前一天處理配液用的管道及容器等，臨用前再用新鮮的注射用水沖洗。
2)取配液量40％的注射用水，先加入聚山梨酯80溶解完全，再加入處方量的柴胡揮發油，加熱攪拌溶解完全。黃芩苷加少量注射用水，并加適量10％氫氧化鈉溶液調pH至9～10，加熱使溶解。將氯化鈉用配液量40％的注射用水溶解完全。
3)合并上述溶液，補加注射用水至全量。
4)加入配液量0.1％的針用活性炭，加熱攪拌15分鐘。
5)經砂濾棒過濾脫炭。測定并加稀鹽酸調節溶液的pH值至5～7。
6)經0.45μm的微孔濾膜精濾。
7)檢查溶液的澄明度，半成品化驗。
8)灌裝于100ml的輸液瓶中。
9)115℃熱壓滅菌30分鐘。
10)燈檢，成品全檢，包裝入庫。
實施例4 柴黃組合物葡萄糖輸液的制備1、處方處方1柴胡揮發油1g(相當于柴胡原藥材2000g)黃芩苷250g聚山梨酯8050g葡萄糖5000g注射用水 加至100000ml共制備1000瓶處方2柴胡揮發油1.4g(相當于柴胡原藥材2000g)黃芩苷250g聚山梨酯8050g葡萄糖5000g注射用水 加至100000ml共制備1000瓶處方3柴胡揮發油1.2g(相當于柴胡原藥材2000g)黃芩苷250g聚山梨酯8050g葡萄糖5000g注射用水 加至100000ml共制備1000瓶2、具體步驟1)提前一天處理配液用的管道及容器等，臨用前再用新鮮的注射用水沖洗。
2)取配液量40％的注射用水，先加入聚山梨酯80溶解完全，再加入處方量的柴胡揮發油，加熱攪拌溶解完全。黃芩苷加少量注射用水，并加適量10％氫氧化鈉溶液調pH至9～10，加熱使溶解。將葡萄糖用配液量40％的注射用水溶解完全。
3)合并上述溶液，補加注射用水至全量。
4)加入配液量0.1％的針用活性炭，加熱攪拌15分鐘。
5)經砂濾棒過濾脫炭，測定并加稀鹽酸調節溶液的pH值至5～7。
6)經0.45μm的微孔濾膜精濾。
7)檢查溶液的澄明度，半成品化驗。
8)灌裝于100ml的輸液瓶中。
9)115℃熱壓滅菌30分鐘。
10)燈檢，成品全檢，包裝入庫。
實施例5 柴黃組合物片劑的制備1、處方處方1柴胡揮發油 1g(相當于柴胡原藥材2000g)黃芩苷 250gβ-環糊精 6g淀粉 120.0g微晶纖維素 40.0g2％HPMC水溶液 適量硬脂酸鎂 2.0g羧甲淀粉鈉 4.0g共制備 1000片處方2柴胡揮發油 1.4g(相當于柴胡原藥材2000g)黃芩苷 250gβ-環糊精 8.4g淀粉 120.0g微晶纖維素 40.0g2％HPMC水溶液 適量硬脂酸鎂 2.0g羧甲淀粉鈉 4.0g共制備 1000片處方3柴胡揮發油 1.2g(相當于柴胡原藥材2000g)黃芩苷 250gβ-環糊精 7.2g淀粉 120.0g微晶纖維素 40.0g2％HPMC水溶液 適量硬脂酸鎂 2.0g羧甲淀粉鈉 4.0g共制備 1000片2、具體步驟1)按照處方量稱取原料和輔料。
2)將黃芩苷粉碎過100目篩備用，取柴胡揮發油，加入用水已調成糊狀的β-環糊精中，研磨1小時，低溫干燥(≤60℃)，即得包合物，粉碎，過100目篩，備用。
3)將羥丙甲纖維素溶于水中制成2％的水溶液備用。
4)將柴胡揮發油β-環糊精包合物、黃芩苷、淀粉、微晶纖維素混合均勻，加入2％HPMC水溶液適量，攪拌均勻，制成適宜軟材。
5)過20目篩制顆粒。
6)顆粒在60℃的條件下烘干。
7)干燥好的顆粒加入硬脂酸鎂和羧甲淀粉鈉，過18目篩整粒，混合均勻。
8)取樣，半成品化驗。
9)按照化驗確定的片重壓片。
10)成品全檢，包裝入庫。
實施例6 柴黃組合物膠囊劑的制備1、處方處方1柴胡揮發油 1g(相當于柴胡原藥材2000g)黃芩苷 250gβ-環糊精 6g淀粉 60.0g微晶纖維素 20.0g2％HPMC水溶液 適量硬脂酸鎂 1.0g共制備 1000粒處方2柴胡揮發油 1.4g(相當于柴胡原藥材2000g)黃芩苷 250gβ-環糊精 8.4g淀粉 60.0g微晶纖維素 20.0g2％HPMC水溶液 適量硬脂酸鎂 1.0g共制備 1000粒處方3柴胡揮發油 1.2g(相當于柴胡原藥材2000g)黃芩苷 250gβ-環糊精7.2g淀粉 60.0g微晶纖維素 20.0g2％HPMC水溶液適量硬脂酸鎂 1.0g共制備 1000粒2、具體步驟1)按照處方量稱取原料和輔料。
2)將黃芩苷粉碎過100目篩備用，取柴胡揮發油，加入用水已調成糊狀的β-環糊精中，研磨1小時，低溫干燥(≤60℃)，即得包合物，粉碎，過100目篩，備用。
3)將羥丙甲纖維素溶于水中制成2％的水溶液備用。
4)將柴胡揮發油β-環糊精包合物、黃芩苷、淀粉、微晶纖維素混合均勻，加入2％HPMC水溶液適量，攪拌均勻，制成適宜軟材。
5)過20目篩制顆粒。
6)顆粒在60℃的條件下烘干。
7)干燥好的顆粒加入硬脂酸鎂，過18目篩整粒，混合均勻。
8)取樣，半成品化驗。
9)按照化驗確定的裝量裝入膠囊。
10)成品全檢，包裝入庫。
實施例7 柴黃組合物軟膠囊劑的制備1、處方處方1柴胡揮發油 1g(相當于柴胡原藥材2000g)黃芩苷 250g大豆油 500.0g大豆磷脂 50g蜂蠟 50g共制備 1000粒處方2柴胡揮發油1.4g(相當于柴胡原藥材2000g)黃芩苷250g大豆油500.0g大豆磷脂 50g蜂蠟 50g共制備1000粒處方3柴胡揮發油1.2g(相當于柴胡原藥材2000g)黃芩苷250g大豆油500.0g大豆磷脂 50g蜂蠟 50g共制備1000粒2、具體步驟將柴胡揮發油和黃芩苷分別粉碎過100目篩，將處方量的大豆油和大豆磷脂、蜂蠟加熱熔融，混勻，放冷，加入柴胡揮發油和黃芩苷研勻，壓制成軟膠囊即可。
實施例8 柴黃組合物顆粒劑的制備1、處方處方1柴胡揮發油1g(相當于柴胡原藥材2000g)黃芩苷250gβ-環糊精 6g糖粉 1000.0g2％HPMC50％乙醇溶液 適量共制備1000包處方2柴胡揮發油1.4g(相當于柴胡原藥材2000g)黃芩苷250gβ-環糊精 8.4g糖粉 1000.0g2％HPMC50％乙醇溶液 適量共制備1000包處方3柴胡揮發油1.2g(相當于柴胡原藥材2000g)黃芩苷250gβ-環糊精 7.2g糖粉 1000.0g2％HPMC50％乙醇溶液 適量共制備1000包2、具體步驟
1)按照處方量稱取原料和輔料。
2)將蔗糖粉碎過100目篩備用。將黃芩苷粉碎過100目篩備用，取柴胡揮發油，加入用水已調成糊狀的β-環糊精中，研磨1小時，低溫干燥(≤60℃)，即得包合物，粉碎，過100目篩，備用。
3)將柴胡揮發油β-環糊精包合物、黃芩苷與糖粉以等量遞加的方法混合均勻，加入2％HPMC50％乙醇溶液適量，攪拌均勻，制成適宜軟材，4)過20目篩制顆粒。
5)顆粒在60℃的條件下烘干。
6)干顆粒過18目篩整粒。
7)取樣，半成品化驗顆粒中主藥的含量，確定裝量。
8)包裝，成品全檢，包裝入庫。
實施例9 柴黃組合物滴丸劑的制備1、處方處方1柴胡揮發油 1g(相當于柴胡原藥材2000g)黃芩苷 250g聚乙二醇6000 600g處方2柴胡揮發油 1.4g(相當于柴胡原藥材2000g)黃芩苷 250g聚乙二醇6000 600g處方3柴胡揮發油 1.2g(相當于柴胡原藥材2000g)黃芩苷 250g聚乙二醇6000 600g2、具體步驟將聚乙二醇6000在水浴中加熱熔融，待全部熔融后加入柴胡揮發油和黃芩苷，攪拌溶解，60目篩過濾，保持60℃滴入冷至10℃以下的液體石蠟中制成丸。
實施例10 柴黃組合物口服液制備1、處方
處方1柴胡揮發油 1g(相當于柴胡原藥材2000g)黃芩苷 250g聚山梨酯80 50gβ-環糊精 6g苯甲酸鈉15g甜菊甙 10g水 加至10000ml共制備 1000支處方2柴胡揮發油 1.4g(相當于柴胡原藥材2000g)黃芩苷 250g聚山梨酯80 50gβ-環糊精 8.4g苯甲酸鈉15g甜菊甙 10g水 加至10000ml共制備 1000支處方3柴胡揮發油 1.2g(相當于柴胡原藥材2000g)黃芩苷 250g聚山梨酯80 50gβ-環糊精 7.2g苯甲酸鈉15g甜菊甙 10g水 加至10000ml共制備 1000支2、具體步驟1)取柴胡揮發油，加入用水已調成糊狀的β-環糊精中，研磨1小時，低溫干燥(≤60℃)，即得包合物，粉碎，過100目篩，備用。
1)先將聚山梨酯80用配液量40％的水溶解完全，再將柴胡揮發油β-環糊精包合物加入加熱攪拌溶解完全。黃芩苷加少量水加熱后加適量氫氧化鈉溶解完全。
2)將苯甲酸鈉和甜菊甙用配液量20％的水溶解完全。
3)合并上述溶液，補加水至全量。
4)過0.8μm的微孔濾膜過濾。
5)半成品化驗。
6)灌裝。成品全檢，包裝入庫。
實施例11 柴黃組合物滴眼劑制備1、處方
處方1柴胡揮發油 1g(相當于柴胡原藥材2000g)黃芩苷 250g聚山梨酯80 50g氫氧化鈉適量氯化鈉 70g尼泊金乙酯 3.0g水 加至10000ml處方2柴胡揮發油 1.4g(相當于柴胡原藥材2000g)黃芩苷 250g聚山梨酯80 50g氫氧化鈉適量氯化鈉 70g尼泊金乙酯 3.0g水 加至10000ml處方3柴胡揮發油 1.2g(相當于柴胡原藥材2000g)黃芩苷 250g聚山梨酯80 50g氫氧化鈉適量氯化鈉 70g尼泊金乙酯 3.0g水 加至10000ml2、具體步驟1)先將聚山梨酯80用配液量40％的水溶解完全，再將柴胡揮發油加入加熱攪拌溶解完全。黃芩苷加少量水加熱后加適量氫氧化鈉溶解完全。
2)氯化鈉和尼泊金乙酯用配液量20％的水溶解完全。
3)合并上述溶液，補加水至全量。測定并調節pH值。
4)過0.8μm的微孔濾膜過濾。
5)半成品化驗。
6)灌裝。成品全檢，包裝入庫。
權利要求
1.一種藥物組合物，其特征在于該組合物由柴胡利黃芩苷制成，其重量份數為柴胡500～8000份、黃芩苷60～1000份。
2.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于柴胡及黃芩苷的重量份數為柴胡1000～4000份、黃芩苷125～500份。
3.根據權利要求2所述的藥物組合物，其特征在于柴胡及黃芩苷的重量份數為柴胡2000份、黃芩苷250份。
4.根據權利要求1～3所述的任一藥物組合物，其特征在于所述的柴胡經過提取加工得到柴胡揮發油，再與黃芩苷混合加工制成藥學上可接受的制劑。
5.根據權利要求4所述的藥物組合物，其特征在于其中的柴胡揮發油的提取方法為水蒸氣蒸餾法或超臨界萃取法。
6.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物還可以由柴胡揮發油和黃芩苷制成，其重量比為1∶15～500。
7.根據權利要求6所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物還可以由柴胡揮發油和黃芩苷制成，其重量比為1∶30～250。
8.根據權利要求1～3、6、7所述的任一藥物組合物，其特征在于該組合物可以與藥學上可接受的輔料結合制成任何一種臨床上或藥學上可接受的劑型。
9.根據權利要求8所述的藥物組合物，其特征在于臨床上或藥學上可接受的劑型為注射劑。
10.根據權利要求8所述的藥物組合物，其特征在于臨床上或藥學上可接受的劑型為口服劑型。
全文摘要
本發明屬于醫藥技術領域，公開了一種用于抗菌、抗病毒以及解熱鎮痛的藥物組合物及其制備方法和用途，該組合物由柴胡和黃芩苷制成，其重量比為柴胡500～8000份、黃芩苷60～1000份。該組合物還可以由柴胡揮發油和黃芩苷制成，其重量比為1∶15～500，可制成各種藥學上可接受的劑型；該組合物具有協同增效作用，穩定性好，比單用同劑量的柴胡或黃芩苷的效果大大提高。
文檔編號A61K36/233GK1947742SQ200510104218
公開日2007年4月18日 申請日期2005年10月10日 優先權日2005年10月10日
發明者黃振華 申請人:黃振華