專利名稱：一種吡格列酮與格列美脲復方滴丸制劑及制備方法
技術領域：
本發明涉及吡格列酮與格列美脲復方制劑，尤其是吡格列酮與格列美脲復方滴丸制劑及制備方法。
背景技術：
糖尿病是危害人體健康的一個嚴重的內分泌代謝異常性疾病，長期控制不良會影響到病人機體的許多臟器，使眼、心臟、腎臟、腦、神經、血管、下肢、足等發生病變，甚至導致殘廢。還可因酮癥酸中毒，高滲性昏迷等糖尿病急性并發癥而直接威脅病人的生命。
糖尿病是全世界發病率最高的疾病之一，僅次于腫瘤，心血管病而居于第三位。隨著社會進步，人民生活水平的提高，預期壽命的延長以及糖尿病檢測手段的進步，世界各國，糖尿病患病率逐年升高。用于糖尿病防治，治療的資金不斷增加。據世界衛生組織和國際糖尿病聯合會1991年估計，全世界約有已診斷糖尿病人逾6000萬，預計2000年已達1.5億，其中發達國家糖尿病發病率已經高達5％-10％。在歐洲，糖尿病發病率為2％，美國為5％，日本為3-4％。糖尿病發病率在發展中國家增長特別快，甚至遠遠超過發達國家，我國人口眾多，糖尿病患者的數量正在以驚人的速度急劇增多。70年代末期，我國糖尿病的發病率不足1％，現在已超過2.5％，而且還在以每年0.1％的速度遞增。目前我國糖尿病病人已達3000萬人，其中40歲以上者占絕大多數。在北京等經濟比較發達的地區，市區居民糖尿病發病率已高于5.3％，深圳糖尿病的發病率高達11.9％。北京糖尿病病人估計總數達40萬，糖耐量低減者達70萬。隨著我國人民生活水平的不斷提高。糖尿病的發病率將不斷增長。因此開發預防和治療糖尿病的藥物將有十分巨大的社會和經濟效益。
吡格列酮為新一代噻唑烷二酮類胰島素增敏劑，能高效選擇性的激活細胞中的過氧化酶體增生激活受體(PPARγ)，使GLUT4表達增加，導致葡萄糖的攝取，從而降低血糖和循環中的胰島素水平，抑制產生胰島素抵抗的TNF-α的表達，使脂肪組織的游離脂肪酸(FFA)釋放減少，致血漿FFA降低，從而增加組織對胰島素的敏感性，肝糖輸出減少，骨骼肌對糖的利用增加，從而降低血糖，進一步保護胰島β細胞的功能。格列美脲(Glimepiride)屬第二代磺酰脲類促胰島素釋放劑，主要通過刺激胰島β細胞分泌胰島素。格列美脲與胰腺β細胞分散的新結合點結合，導致平滑肌ATP敏感的鉀通道關閉，使β細胞去極化及鈣通道開放，促使胰島素分泌。
國外已有吡格列酮與格列美脲復方片劑上市，國內臨床也普遍將該2種藥物合用。
但是，吡格列酮與格列美脲均為難溶性藥物，目前的制劑均為片劑和膠囊劑，藥物的溶出和吸收受到一定的限制，特別不適合于兒童、老年人以及吞咽困難者服用。
滴丸劑是采用滴制的方法制備的丸劑，即將藥物溶解、混懸或乳化在基質中，然后滴入到與藥物基質不相溶的液體冷卻劑中，經收縮冷凝成球型或扁球型的丸劑，供內服、腔道或配制溶液等用。這種滴法制丸的過程，實際上是將藥物與水溶性高分子材料形成固體分散物與傳統的片劑相比，滴丸具有表面積大、溶出速度快、胃腸刺激作用小、服用方便等優點，由于滴丸是驟冷條件下形成的固體分散體，藥物以極小的晶粒存在，故可提高難溶性藥物的生物利用度，此外滴丸即可以含服也可以吞服，依從性好，特別適合于兒童、老年人以及吞咽困難者服用。
發明內容
本發明需要解決的技術問題是公開一種吡格列酮與格列美脲復方滴丸制劑及制備方法，以克服現有技術存在的上述缺陷。
本發明的吡格列酮與格列美脲復方滴丸制劑的組分包括吡格列酮與格列美脲的混合物和基質；吡格列酮與格列美脲的重量比為15∶1～2；吡格列酮與格列美脲的混合物與基質的的重量比為1∶1.5～4.5。
基質選自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、硬脂酸或泊洛沙姆中的一種或器混合物；基質優選為聚乙二醇4000與聚乙二醇6000的混合物，其重量比為1∶1～3。
按照本發明優選的技術方案，滴丸中還含有重量百分比為0.01％～0.05％的抗氧劑，抗氧劑選自叔丁基-4-羥基苯甲醚或亞硫酸氫鈉，優選叔丁基-4-羥基苯甲醚；按照本發明優選的技術方案，滴丸中還含有重量百分比為1％～5％的崩解劑羧甲基淀粉鈉；按照本發明優選的技術方案，滴丸中還含有重量百分比為0.1％～0.5％的吐溫80。
本發明的制劑的制備方法，包括如下步驟(1)將吡格列酮與格列美脲粉碎成粒徑為10～50微米；(2)將處方量的基質加熱熔化，并于75～85℃保溫。
(3)將粉碎成粒徑為10～50微米的吡格列酮與格列美脲與其余輔料加入75～85℃的基質混合物液中；(4)將步驟(3)的混合物通過常規的滴丸機滴入溫度為為10～40℃的與藥物基質不相溶的液體冷卻劑中，經收縮冷凝成球型或扁球型的丸劑，即為本發明的滴丸。
這種滴法制丸的過程，實際上是將藥物與水溶性高分子材料形成固體分散物，與傳統的片劑相比，滴丸具有表面積大、溶出速度快、胃腸刺激作用小、服用方便等優點，由于滴丸是驟冷條件下形成的固體分散體，藥物以極小的晶粒存在，故可提高難溶性藥物的生物利用度。此外滴丸可以含服也可以吞服，依從性好，特別適合于兒童、老年人以及吞咽困難者服用，且生產設備簡單、操作容易，無粉塵，適合工業化生產。
本發明采用滴丸劑型，將難溶性的藥物與水溶性的高分子材料聚乙二醇制成固體分散物，使藥物以分子狀態均勻分散在水溶性的高分子材料中，大大提高了藥物的溶解性能，使藥物在體內迅速、完全吸收，提高人體生物利用度，且質量穩定，工藝簡單，無粉塵污染，適合工業化生產。
具體實施例方式
實施例1處方以1000粒計吡格列酮 15g格列美脲 1g聚乙二醇4000 10g聚乙二醇6000 20g吐溫80 0.05g叔丁基-4-羥基苯甲醚5mg羧甲基淀粉鈉 1.5g制備方法將處方中聚乙二醇加熱溶解，待基質熔融后，加入微粉化后的藥物及其余輔料，攪拌均勻，80℃條件下保溫，置滴丸機中制丸，滴入低溫的液體石蠟中，除去液體石蠟，選丸、干燥、包裝，即得。
實施例2處方以1000粒計吡格列酮15格列美脲2聚乙二醇400015g聚乙二醇600035g吐溫80 0.1g亞硫酸氫鈉 10mg羧甲基淀粉鈉3g制備方法同實施例1。
權利要求
1.一種吡格列酮與格列美脲復方滴丸制劑，其特征在于，組分包括吡格列酮與格列美脲的混合物和基質，吡格列酮與格列美脲的混合物與基質的的重量比為1∶1.5～4.5。
2.根據權利要求1所述的吡格列酮與格列美脲復方滴丸制劑，其特征在于，基質選自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、硬脂酸或泊洛沙姆中的一種或其混合物。
3.根據權利要求2所述的吡格列酮與格列美脲復方滴丸制劑，其特征在于，基質為聚乙二醇4000與聚乙二醇6000的混合物，其重量比為1∶1～3。
4.根據權利要求1所述的吡格列酮與格列美脲復方滴丸制劑，其特征在于，滴丸中還含有重量百分比為0.01％～0.05％的抗氧劑。
5.根據權利要求1所述的吡格列酮與格列美脲復方滴丸制劑，其特征在于，滴丸中還含有重量百分比為1％～5％的崩解劑羧甲基淀粉鈉。
6.根據權利要求1所述的吡格列酮與格列美脲復方滴丸制劑，其特征在于，滴丸中還含有重量百分比為0.1％～0.5％的吐溫80。
7.根據權利要求1～6任一項所述的吡格列酮與格列美脲復方滴丸制劑，其特征在于，吡格列酮與格列美脲的重量比為15∶1～2。
8.根據權利要求1～7任一項所述的吡格列酮與格列美脲復方滴丸制劑的制備方法，其特征在于，包括如下步驟(1)將吡格列酮與格列美脲粉碎成粒徑為10～50微米；(2)將處方量的基質加熱熔化，并于75～85℃保溫。(3)將粉碎成粒徑為10～50微米的吡格列酮與格列美脲與其余輔料加入75～85℃的基質混合物液中；(4)將步驟(3)的混合物通過滴丸機滴入溫度為為10～40℃的與藥物基質不相溶的液體冷卻劑中，經收縮冷凝成球型或扁球型的丸劑，即為滴丸。
全文摘要
一種吡格列酮與格列美脲復方滴丸制劑及制備方法。組分包括吡格列酮與格列美脲的混合物和基質，吡格列酮與格列美脲的混合物與基質的重量比為1∶1.5～4.5。本發明制備的制劑，藥物溶解迅速完全，起效迅速、生物利用度高、個體差異小，可以含服也可以吞服，依從性好，特別適合于兒童、老年人以及吞咽困難者服用，且生產設備簡單、操作容易，無粉塵，適合工業化生產。
文檔編號A61P3/10GK1977844SQ20051011085
公開日2007年6月13日 申請日期2005年11月29日 優先權日2005年11月29日
發明者王惠明, 吳志明 申請人:興安藥業有限公司