專利名稱：一種氨基酸(－)氧氟沙星水溶性鹽的制作方法
技術領域：
本發明涉及醫藥技術領域，確切的說它是一種喹諾酮類抗菌藥物(-)氧氟沙星的氨基酸鹽及由此鹽組成的藥物制劑-一種氨基酸(-)氧氟沙星水溶性鹽。
背景技術：
左旋氧氟沙星(L-ofloxacin)是第三代喹諾酮類抗菌藥物，在體外對葡萄球菌、鏈球菌(包括腸球菌)、肺炎鏈球菌、淋球菌、大腸桿菌、枸椽酸桿菌、志賀桿菌、肺炎克雷白桿菌、腸桿菌屬、沙雷桿菌屬、變形桿菌、流感嗜血桿菌、不支桿菌、螺旋桿菌等均有較好的抗菌作用，對綠膿桿菌和沙眼衣原體也有一定的抑制作用。可用于由敏感細菌引起的呼吸道、咽喉、扁桃體、泌尿道、皮膚及軟組織、膽囊及膽管、中耳、鼻竇、淚囊、腸道等部位的急、慢性感染。左旋氧氟沙星在水中溶解度很小，難以滿足臨床需要，目前應用的主要是其無機酸如鹽酸鹽等，有機酸鹽如乳酸鹽、甲磺酸鹽等。
氨基酸如(-)門冬氨酸在水中微溶，當其與一些有機弱堿類藥物成鹽后可以使其溶解度增大數十倍至數千倍，使這此弱堿類藥物可以很容易制成液體制劑如注射劑、口服液等，同時可增加口服固體劑型的溶出度和生物利用度，甚至可以增強此抗菌藥物的抗菌效果。目前喹諾酮類藥物中已有洛美沙星和氟羅沙星制成了門冬氨酸鹽用于臨床，而且已證明其臨床作用與由其它酸類制備的鹽的效果相當或勝出。因此通過將(-)氧氟沙星與(-)門冬氨酸作用制備其鹽，可有效的擴展(-)氧氟沙星的應用范圍，同時也可以增強(-)氧氟沙星的抑菌效果。
發明內容
本發明的目的是提供一種氨基酸(-)氧氟沙星水溶性鹽。其特點是可用于制備注射液和凍干針劑，也可用于制備其他的用于口服或局部給藥的制劑。擴展了(-)氧氟沙星的應用范圍，同時也可以增強(-)氧氟沙星的抑菌效果。
左氧氟沙星為氟嗪酸，在其結構中有三個氮原子，因此其顯較弱的堿性，而門冬氨酸為弱酸性的氨基酸，可以與左氧氟沙星形成水溶性鹽水溶性鹽。用(-)氧氟沙星與氨基酸制成的水溶性鹽，其結構式為C18H20FN3O4·A·nH2O。所述氨基酸(A)可以是左旋門冬氨酸，谷氨酸，甘氨酸，丙氨酸，絲氨酸，半胱氨酸，蛋氨酸，纈氨酸，亮氨酸，門冬酰胺，谷氨酰胺，苯丙氨酸，洛氨酸，色氨酸等酸性氨基酸。所述氨基酸(-)氧氟沙星水溶性鹽，可以含有結晶水，也可以不含，即n＝0-3.所述氨基酸(-)氧氟沙星水溶性鹽，作為抗菌劑加適當醫藥用輔料制成的口服劑，注射劑，滴眼劑，膏劑及栓劑。藥用制劑中氨基酸也可以是(-)氧氟沙星制劑配制時加入。所述氨基酸(-)氧氟沙星水溶性鹽制成的抗菌劑供人用及動物應用。
本發明的技術要點在于以(-)氧氟沙星半水合物(C18H20FN3O4·1/2H2O)和酸性氨基酸為原料，在室溫條件下采用化學方法制備水溶性鹽，即氨基酸(-)氧氟沙星。其分子式通式為C18H20FN3O4·A·nH2O。
本發明的制備工藝如下左旋氧氟沙星門冬氨酸鹽和谷氨酸鹽的制備將左旋氧氟沙星半水合物和門冬氨酸或谷氨酸一起加入水中，得澄明溶液，測得pH5.0-7.0。將該溶液注入裝有95％乙醇10升的容器中，析出類白色結晶物質，干燥得淡黃色結晶粉末即為左旋氧氟沙星左旋門冬氨酸鹽或左旋氧氟沙星谷氨酸鹽，將上述鹽類分別與各種藥物輔料混合按常規制藥方法混合制成各種藥物劑型。
本發明的優點在于本發明提高了(-)氧氟沙星的溶解度，使其可以制成液體制劑，并可增加口服固體劑型的溶出度和生物利用度，擴展了(-)氧氟沙星的應用范圍，同時也增強了(-)氧氟沙星的抑菌效果。并且制備過程簡便易行。
圖1為(-)氧氟沙星于(-)門冬氨酸物理混合物的圖譜圖2為(-)氧氟沙星(-)門冬氨酸鹽的圖譜
具體實施例方式下面舉幾個實施例，實施例只起解釋說明的作用，并不是本專利中保護的全部實施例1左旋氧氟沙星門冬氨酸鹽的制備原料(-)氧氟沙星半水合物 370g(-)門冬氨酸 133g純水2L95％乙醇10L制備方法將(-)氧氟沙星半水合物(370克)和(-)門冬氨酸(133克)一起加入水中，得澄明溶液，測得pH5.0-7.0。將該溶液注入裝有95％乙醇(10升)的容器中，析出類白色結晶物質，干燥得淡黃色結晶粉末即為(-)氧氟沙星(-)門冬氨酸鹽，產物收率約70％。
(-)氧氟沙星(-)門冬氨酸鹽的確認和分析1.溶解度比較(-)氧氟沙星(-)門冬氨酸鹽在水中極易溶解(1克(-)氧氟沙星門冬氨酸鹽可溶解在大于0.5毫升且小于1毫升純水中)；而其原料(-)氧氟沙星和(-)門冬氨酸在水中分別成微溶(1克(-)氧氟沙星半水合物需在大于250毫升的純水中溶解)。
2.紅外光譜鑒別由紅外光譜圖上羧基氫及氨基氫化學位移及振動強度的變化情況可以判斷(-)氧氟沙星(-)門冬氨酸鹽的生成(見說明書附圖，圖1為(-)氧氟沙星于(-)門冬氨酸物理混合物的圖譜，圖2為(-)氧氟沙星(-)門冬氨酸鹽的圖譜)。
實施例2(-)氧氟沙星(-)谷氨酸鹽的制備原料(-)氧氟沙星半水合物 370g(-)谷氨酸 147g純水2L95％乙醇10L制備方法將(-)氧氟沙星半水合物(370克)和(-)谷氨酸(133克)一起加入水中，得澄明溶液，測得pH5.0-7.0。將該溶液注入裝有95％乙醇(10升)的容器中，析出類白色結晶物質，干燥得淡黃色結晶粉末即為(-)氧氟沙星(-)谷氨酸鹽，產物收率約70％。
實施例3片劑的處方(-)氧氟沙星(-)門冬氨酸鹽 140g微晶纖維素30g淀粉 60gHPMC 10g硬脂酸鎂 5g制成 1000片制備方法取處方量的(-)氧氟沙星(-)門冬氨酸鹽與微晶纖維素及1/2處方量的淀粉混勻，加1％HPMC溶液制軟材，16目篩制粒，70℃干燥6小時，加入剩余的淀粉及硬脂酸鎂，混勻，壓片，即得。
實施例4膠囊的處方(-)氧氟沙星(-)門冬氨酸鹽 70gCMC-Na10gMCC 10g乳糖 60g制成膠囊 1000粒制備方法取處方量的(-)氧氟沙星(-)門冬氨酸鹽、CMC-Na、MCC、乳糖過80目篩混合均勻，用50％的乙醇制軟才，經16目篩制粒，于70℃干燥4小時，經20目整粒，裝入2號膠囊，即得。
實施例5糖漿劑的處方(-)氧氟沙星(-)門冬氨酸鹽 27g蔗糖 200g阿斯巴坦 4g
香精 1ml加水至 1000ml制備方法取取處方量蔗糖、阿斯巴坦加水溶解，趁熱過濾，冷卻至室溫，另取處方量(-)氧氟沙星(-)門冬氨酸鹽加水溶解后，與前述溶液混勻，滅菌，加入香精，分裝，即得。
實施例6水針劑的處方(-)門冬氨酸(-)氧氟沙星 68g注射用水加至 1000ml制備方法取處方量(-)氧氟沙星(-)門冬氨酸鹽加水溶解后，加針用活性炭，50℃攪拌15～30min，過濾除炭，過0.22μm微孔濾膜，分裝，滅菌，即得。
實施例7水針劑的處方(-)氧氟沙星半水合物 50g(-)門冬氨酸 18g注射用水加至 1000ml制備方法將處方量(-)氧氟沙星和(-)門冬氨酸在注射用水中成澄清透明溶液，并加注射用水至1000ml，加針用活性炭，50℃攪拌15～30min，過濾除炭，過0.22μm微孔濾膜，分裝，滅菌，即得。
實施例8凍干針劑的處方(-)氧氟沙星半水合物 50g(-)門冬氨酸 18g注射用水加至 1000ml制備方法將處方量(-)氧氟沙星和(-)門冬氨酸在注射用水中成澄清透明溶液，并加注射用水至1000ml，加針用活性炭，50℃攪拌15～30min，過濾除炭，過0.22μm微孔濾膜，分裝，冷凍干燥，即得。
實施例9粉針劑的處方(-)氧氟沙星(-)門冬氨酸鹽 50g注射用水加至 1000ml制備方法取(-)氧氟沙星(-)門冬氨酸鹽加水溶解后，加針用活性炭，50℃攪拌15～30min，過濾除炭，過0.22μm微孔濾膜，分裝，噴霧干燥，即得。
實施例10滴眼劑的處方(-)氧氟沙星(-)門冬氨酸鹽 10.0g氯化鈉 9.0g玻璃酸鈉 1.0g
苯扎溴氨 1.0g注射用水加至 1000ml制備方法取處方量的(-)氧氟沙星(-)門冬氨酸鹽，加適量注射用水溶解，再加入處方量的氯化鈉、玻璃酸鈉、苯扎溴氨，調PH6.0左右，加注射用水至1000ml，分裝，即得。
實施例11滴耳劑的處方(-)氧氟沙星(-)門冬氨酸鹽 30g甘油 300ml枸櫞酸鈉 10g注射用水加至 1000ml制備方法取處方量的(-)氧氟沙星(-)門冬氨酸鹽加適量注射用水溶解，邊攪拌邊加入處方量的甘油；另取處方量的枸櫞酸鈉加適量注射用水溶解，將該溶液加入前述溶液中，調PH5.5～6.0，再加注射用水至1000ml，分裝，即得。
實施例12乳膏劑的處方(-)氧氟沙星(-)門冬氨酸鹽 270g硬脂酸30g液狀石蠟 30g凡士林200g吐溫805g油酸山梨坦80 5g加蒸餾水至1000g制備方法按處方量將油相成分(硬脂酸，液狀石蠟，凡士林及油酸山梨坦80，)與水相成分((-)氧氟沙星(-)門冬氨酸鹽，吐溫80及蒸餾水)分別加熱到80℃，將水相加入到油相中，邊加邊攪拌至冷凝，分裝，即得。
實施例13栓劑的處方(-)氧氟沙星(-)門冬氨酸鹽 400g甘油明膠 300g甘油 50g加水制成 1000g制備方法取甘油明膠在水浴上融化，將(-)氧氟沙星(-)門冬氨酸鹽溶于適量水中，向該鹽溶液中加入甘油，然后邊攪拌邊緩慢加入甘油明膠液體中，攪勻，保溫，灌模，即得。
權利要求
1.一種氨基酸(-)氧氟沙星水溶性鹽，其特征在于所述水溶性鹽是用(-)氧氟沙星與氨基酸制成的水溶性鹽，其結構式為C18H20FN3O4·A·nH2O。
2.根據權利要求1所述氨基酸(-)氧氟沙星水溶性鹽，其特征在于所述氨基酸(A)可以是左旋門冬氨酸，谷氨酸，甘氨酸，丙氨酸，絲氨酸，半胱氨酸，蛋氨酸，纈氨酸，亮氨酸，門冬酰胺，谷氨酰胺，苯丙氨酸，洛氨酸，色氨酸等酸性氨基酸。
3.根據權利要求2所述氨基酸(-)氧氟沙星水溶性鹽，其特征在于所述氨基酸(-)氧氟沙星水溶性鹽，可以含有結晶水，也可以不含，即n＝0-3。
4.根據權利要求3所述氨基酸(-)氧氟沙星水溶性鹽，其特征在于所述氨基酸(-)氧氟沙星水溶性鹽，作為抗菌劑加適當醫藥用輔料制成的口服劑，注射劑，滴眼劑，膏劑及栓劑。
5.根據權利要求4所述氨基酸(-)氧氟沙星水溶性鹽，其特征在于藥用制劑中氨基酸也可以是(-)氧氟沙星制劑配制時加入。
6.一種如權利要求4所述的(-)氧氟沙星水溶性鹽藥物劑型的制備方法，其特征在于本發明的制備工藝如下a.左旋氧氟沙星門冬氨酸鹽和谷氨酸鹽的制備將左旋氧氟沙星半水合物和門冬氨酸或谷氨酸一起加入水中，得澄明溶液，測得pH5.0-7.0。將該溶液注入裝有95％乙醇10升的容器中，析出類白色結晶物質，干燥得淡黃色結晶粉末即為左旋氧氟沙星左旋門冬氨酸鹽或左旋氧氟沙星谷氨酸鹽；b.將上述鹽類分別與各種藥物輔料混合按常規制藥方法混合制成各種藥物劑型。
全文摘要
本發明公開了一種氨基酸(－)氧氟沙星水溶性鹽及其制備方法。它改善了(－)氧氟沙星水溶性鹽的溶出度和生物利用度，增強了(－)氧氟沙星的抗菌效果。本發明通過(－)氧氟沙星半水合物(C18H20FN3O4·1/2H2O)與氨基酸成水溶性鹽，其分子式為C18H20FN3O4·A·nH2O。將左旋氧氟沙星半水合物和門冬氨酸或谷氨酸一起加入水中，得澄明溶液，測得pH5.0－7.0。將該溶液注入裝有95％乙醇10升的容器中，析出類白色結晶物質，干燥得淡黃色結晶粉末即為左旋氧氟沙星左旋門冬氨酸鹽或左旋氧氟沙星谷氨酸鹽，將上述鹽類分別與各種藥物輔料混合按常規制藥方法混合制成各種藥物劑型。本發明擴展了(－)氧氟沙星的應用范圍。
文檔編號A61K9/02GK1785193SQ20051012524
公開日2006年6月14日 申請日期2005年11月21日 優先權日2005年11月21日
發明者王東凱, 宋濤, 徐颯 申請人:沈陽藥科大學