專利名稱：治療勃起功能障礙的方法
技術領域：
本發明涉及大環內酯化合物用于治療或預防勃起功能障礙的應用。
背景技術：
WO02/07757描述了通過給藥有效量的血管內皮生長因子(VEGF)、腦衍生的神經營養因子(BDNF)、堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)等，來治療或預防男性勃起功能障礙或女性性喚醒障礙的方法。
WO02/096420描述了使用某些化合物來治療或預防由于前列腺手術而引起的神經損傷。
WO96/40140描述了對FKBP-型親免素具有親和性的某些2-哌啶酸衍生物例如他克羅姆，能夠刺激傷害的外周神經生長或者促進神經元再生。
WO02/053159描述了下面所述化合物(I)的神經營養活性。
發明公開本發明的發明者發現，下面所述化合物(I)具有治療或預防勃起功能障礙的極好活性，所述勃起功能障礙是由下列因素誘導的或者繼發于下列因素疾病、酒精中毒、衰老、動脈功能不全、靜脈滲漏(venous leakage)、激素不足、藥物使用、手術、化療或放射。
因此，本發明提供了化合物(I)在治療或預防勃起功能障礙中的新應用。而且，本發明提供預防或治療勃起功能障礙的方法。
用于本發明的大環內酯化合物具有下面的化學式。
其在USP 5,376,663實施例29中已經被制備。
就使用于本發明的化合物(I)而論，應當理解，由于不對稱碳原子或雙鍵，可以有構象異構體以及一個或多個立體異構體，例如旋光和幾何異構體，并且這樣的構象異構體和異構體也包括在本發明中的化合物的范圍內。最優選的化合物(I)是下面的化合物(Ia)。
而且，化合物(I)可以是可藥用鹽、衍生物、溶劑化物或前藥的形式，所述形式包括在本發明的范圍內。溶劑化物優選包括水合物和乙醇鹽。
可以將本發明中的化合物(I)作為純化合物或者與其它化合物的混合物給藥，優選在可藥用賦形劑或載體中的混合物。
可以將本發明中的化合物(I)以藥物制劑的形式使用，例如以固體、半固體或液體的形式，所述藥物制劑包含作為活性組分的化合物(I)，以及適用于外部(局部)、腸、靜脈內、肌內或腸胃外施用的有機或無機載體或賦形劑。可以將活性組分與例如通常使用的無毒可藥用載體混合，以形成片劑、丸劑、膠囊、眼滴劑、栓劑、溶液(例如鹽水)、乳液、懸浮液(例如橄欖油)、軟膏、氣霧劑、乳膏、皮膚硬膏劑、貼劑以及任何其它適合使用的形式。能夠使用的載體是水、葡萄糖、乳糖、阿拉伯樹膠、明膠、甘露醇、淀粉糊、三硅酸鎂、滑石粉、玉米淀粉、角蛋白、膠態二氧化硅、馬鈴薯淀粉、尿素以及適用于制備制劑的固體、半固體或液體形式的其它載體，另外，輔助劑、穩定劑、增稠劑和著色劑以及香料也可予以使用。本活性化合物以足對疾病的過程和狀態產生期望作用的有效量包含于藥物組合物中。
可以用本發明方法進行治療的哺乳動物包括家畜哺乳動物例如母牛、馬等，家庭動物例如狗、貓、大鼠等，以及人。
盡管化合物(I)的治療有效量的劑量因每一個體被治療患者的年齡和疾病狀態而不同，或取決于被治療患者的年齡和疾病狀態，但對于治療疾病，通常給藥日劑量大約0.0001-1000mg，優選0.001-500mg，而更優選0.01-100mg活性組分，并且通常給藥平均單次劑量大約0.001-0.01mg、0.2-0.5mg、1mg、5mg、10mg、50mg、100mg、250mg和500mg。持續長時間給藥于人類的日劑量在大約0.1-30mg/kg/天的范圍內。
另外，可以將化合物(I)與具有治療或預防勃起功能障礙的其它活性劑同時、分別或相續給藥。
下面實施例對本發明進一步詳細舉例說明。應當理解，這些實施例并非意圖限制本發明的范圍。
實施例1通過用常規方法將化合物(Ia)和HCO-60溶解于乙醇，來制備包含下列組分的化合物(Ia)的溶液。
-化合物(Ia) 1mg-HCO-60 400mg
(聚氧乙烯氫化蓖麻油60)-乙醇至1ml實施例2通過大鼠海綿體損傷模型來證實化合物(Ia)對勃起功能障礙的作用。
方法(1)以類似于BJU International 92，470-475(2003)的方法，基本測定海綿體神經損傷后勃起功能障礙的恢復。
(2)從手術后第一天到收獲之前的8周時間內，把以類似于上述實施例1的方法制備的溶液形式的化合物(Ia)或者其安慰劑，用適宜量的HCO-60/EtOH在生理鹽水中的溶液稀釋后，皮下給藥于大鼠。
結果化合物(Ia)對海綿體內壓力的作用顯示于下面表1。
表1
###P＜0.001，v.s.假治療(Dunnett′s后檢驗)**P＜0.01，v.s.載體治療(Dunnett′s后檢驗)上面試驗結果顯示，化合物(Ia)對海綿體內壓力具有顯著的恢復作用(cm H2O)。
因此，上面結果表明，化合物(I)，尤其是化合物(Ia)，對于治療或預防勃起功能障礙是有用的。所述勃起功能障礙是由下列因素誘導的或者繼發于下列因素疾病、酒精中毒、衰老、動脈功能不全、靜脈滲漏、激素不足、藥物使用、手術、化療或放射。
特別是，化合物(I)可用于治療或預防由糖尿病誘導的或繼發于糖尿病的勃起功能障礙。
而且，可以將由手術例如前列腺手術誘導的或繼發于手術的勃起功能障礙，作為特別情況舉例說明。更特別地，可以將作為前列腺手術結果而引起的勃起功能障礙，例如由對哺乳動物的陰莖海綿體神經損傷而引起的勃起功能障礙，作為例子。
本發明還提供治療或預防勃起功能障礙的方法，所述勃起功能障礙是例如由下列因素誘導的或者繼發于下列因素疾病、酒精中毒、衰老、動脈功能不全、靜脈滲漏、激素不足、藥物使用、手術、化療或放射，所述方法包括向哺乳動物給藥有效量的化合物(I)。
按照本發明，可以將化合物(I)全身給藥。
本發明還提供了下面的形式。商業包裝，所述包裝包含藥物組合物和與其有關的說明書，所述藥物組合物包含上述化合物(I)，其中說明書指出化合物(I)能夠或應當用于預防或治療勃起功能障礙，所述勃起功能障礙例如由下列因素誘導的或者繼發于下列因素疾病、酒精中毒、衰老、動脈功能不全、靜脈滲漏、激素不足、藥物使用、手術、化療或放射。
將本文引用的專利、專利申請和公開引入作為參考。
權利要求
1.下式化合物 在制備用于治療或預防勃起功能障礙的藥物中的應用。
2.權利要求1的應用，其中勃起功能障礙是由下列因素誘導的或者繼發于下列因素疾病、酒精中毒、衰老、動脈功能不全、靜脈滲漏、激素不足、藥物使用、手術、化療或放射。
3.權利要求2的應用，其中勃起功能障礙是由糖尿病誘導的或繼發于糖尿病。
4.權利要求3的應用，其中糖尿病是糖尿病性神經病。
5.權利要求2的應用，其中勃起功能障礙是由手術誘導的或繼發于手術。
6.權利要求5的應用，其中手術是前列腺手術。
7.權利要求2的應用，其中勃起功能障礙是由于陰莖海綿體神經受損傷而引起的。
8.權利要求1的應用，其中化合物(I)是具有下式的化合物(Ia)
9.預防或治療勃起功能障礙的方法，所述方法包括向哺乳動物給藥有效量的權利要求1中所述的化合物(I)。
10.預防或治療勃起功能障礙的藥物制劑，所述藥物制劑包含作為活性組分的權利要求1所述的化合物(I)。
11.權利要求1-10的應用、方法或藥物制劑，其中化合物(I)呈其可藥用鹽、衍生物、前藥或溶劑化物的形式。
12.商業包裝，所述包裝包含藥物組合物和與其有關的說明書，所述藥物組合物包含權利要求1中所述的化合物(I)，其中說明書指出化合物(I)能夠或應當用于預防或治療勃起功能障礙。
全文摘要
提供大環內酯化合物(I)用于治療或預防勃起功能障礙，所述勃起功能障礙是例如由下列因素誘導的或者繼發于下列因素疾病、酒精中毒、衰老、動脈功能不全、靜脈滲漏、激素不足、藥物使用、手術、化療或放射，尤其是，用于預防或或治療哺乳動物的勃起功能障礙。
文檔編號A61P15/10GK1909905SQ20058000286
公開日2007年2月7日 申請日期2005年1月17日 優先權日2004年1月20日
發明者山路隆之, 山崎俊司, R·普賴斯 申請人:安斯泰來制藥有限公司