抗濫用阿片樣物質透皮遞送裝置的制作方法

專利名稱：抗濫用阿片樣物質透皮遞送裝置的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種透皮遞送裝置，該裝置可用于遞送阿片樣激動劑同時減少濫用的可能。
背景技術：
阿片樣物質的持續釋放制劑是本技術領域中已知的，并且與施用阿片樣物質的立即釋放制劑之后通常所獲得的藥理作用相比，持續釋放制劑提供了更長的藥理作用。持續釋放制劑所獲得的這種較長期的效能可以提供相應立即釋放制劑所不能獲得的治療益處。
持續遞送治療活性劑的一種方式是使用透皮遞送裝置，例如透皮帖劑。一些市售的遞送例如東莨菪堿或硝酸甘油的透皮裝置包含夾在不透性背襯和膜面之間的貯源(reservoir)，并且通常通過粘合凝膠粘附在皮膚上。
近年來，透皮給藥在治療慢性疼痛綜合癥中已經逐漸得到認同，例如當需要連續不斷的鎮痛來治療時。其中阿片樣鎮痛劑為活性成分的透皮遞送裝置是已知的。通常，透皮遞送裝置在貯源或基質中含有治療活性劑(如阿片樣鎮痛劑)和粘合劑，該粘合劑能夠使透皮裝置粘附在皮膚上并且允許活性劑從裝置穿透患者皮膚。一旦活性劑穿透皮膚層，藥物就被吸收到血流中，在此它可以發揮藥物治療作用例如鎮痛。該領域中專利的實例包括Gale的美國專利No.4,588,580，該專利描述了用于遞送芬太尼或其鎮痛活性衍生物的透皮遞送裝置；Bundgaard的美國專利No.5,908,846，該專利描述了透皮帖劑形式的結合載體的嗎啡衍生物局部制劑；Chien等人的美國專利No.4,806,341，該專利描述了利用一種裝置透皮給藥麻醉鎮痛劑或阿片樣激動劑，所述裝置包含背襯層、含有嗎啡喃麻醉鎮痛劑或拮抗劑和皮膚滲透增強劑的固體聚合物基質的鄰接層以及粘合聚合物；Aunst等人的美國專利No.4,626,539，該專利描述了含有由阿片樣物質、滲透增強劑和藥物載體如丙二醇組成的凝膠、洗劑或膏的透皮帖劑；和Reder等人的美國專利No.5,968,547、6,231,886和6,344,212，該專利描述了含有丁丙諾啡的透皮遞送裝置，用于提供長時間的疼痛治療。通過引用將包括前述的本文引用的所有文獻的全部內容并入本文。
在美國上市的阿片樣鎮痛劑透皮裝置是Duragesic帖劑，其含有作為活性劑的芬太尼(可以從Janssen Pharmaceutical購得)。Duragesic帖劑適合于提供高達48-72小時的鎮痛。
與阿片樣物質使用相關的主要擔憂是這種藥物的濫用以及這種藥物從需要這種治療的患者轉移到非患者，例如轉移給違法使用的非患者。本技術領域中已經認識到，當遞送裝置被篡改(例如通過咀嚼、撕裂或提取藥物)從而釋放阿片樣物質用于非法用途(例如用于口或腸胃外使用)時，透皮阿片樣制劑可能被濫用。另外，已有報道，先前“用過”的透皮芬太尼遞送裝置由于它們的過剩而經常被濫用。
Lee等人的美國專利5,236,714和Granger等人的美國專利No.5,149,538描述了阿片樣激動劑透皮遞送裝置，據稱該裝置降低了濫用的可能。
存在對透皮阿片樣物質遞送裝置的需求，所述裝置具有降低對裝置中所含阿片樣物質濫用的可能。

發明內容
本發明的一個目的是提供一種透皮遞送裝置，該裝置含有阿片樣鎮痛劑并降低了濫用的可能。
本發明的另一目的是提供利用降低濫用可能的含阿片樣物質的透皮遞送裝置來治療疼痛的方法。
根據上述和其它目的，本發明部分涉及一種遞送阿片樣鎮痛劑的透皮遞送裝置，包含鎮痛有效量的阿片樣激動劑、以及當透皮裝置局部施用并完整時為基本不可釋放形式的阿片樣拮抗劑。
在一些實施方案中，本發明涉及一種透皮遞送裝置，包括含有效量阿片樣激動劑的含藥層以及分散在含藥層中的多個微球，所述微球包含阿片樣拮抗劑并且在含藥層中是視覺不可辨識的。
在一些實施方案中，本發明涉及一種透皮遞送裝置，包含背襯層和與背襯層的一面接觸的含藥層，所述含藥層包含有效量的阿片樣激動劑和分散在含藥層中的多個微球，所述微球包含阿片樣拮抗劑以及選自下列物質的聚合物聚酯、聚醚、聚原酸酯、多糖、環糊精、殼聚糖、聚(∑-己內酯)、聚酸酐、白蛋白、它們的共混物和共聚物，微球的平均尺寸為約1-約500μm。
在一些實施方案中，本發明還涉及一種透皮遞送裝置，包含背襯層和與背襯層的一面接觸的含藥層，所述含藥層包含有效量的阿片樣激動劑以及分散在含藥層中的多個微球，所述微球包含分散在聚合物基質中的阿片樣拮抗劑，微球的平均尺寸為約1-約500μm。
在一些實施方案中，本發明涉及一種透皮遞送裝置，包含背襯層和與背襯層的一面接觸的含藥層，所述含藥層包含有效量的阿片樣激動劑以及分散在含藥層中的多個微球，微球的平均尺寸為約1-約500μm并且包含阿片樣拮抗劑。在這種實施方案中，企圖濫用包含在透皮裝置中的阿片樣激動劑的濫用者不容易將含拮抗劑的微球與阿片樣激動劑分離。
在一些實施方案中，本發明涉及一種透皮遞送裝置，包含背襯層和與背襯層的一面接觸的含藥層，所述含藥層包含有效量的阿片樣激動劑以及分散在含藥層中的多個微球，微球基本由阿片樣拮抗劑和選自下列物質的聚合物組成聚酯、聚醚、聚原酸酯、多糖、環糊精、殼聚糖、聚(∑-己內酯)、聚酸酐、白蛋白、它們的共混物或共聚物。
在一些實施方案中，本發明還涉及一種透皮遞送裝置，包含背襯層和與背襯層的一面接觸的含藥層，所述含藥層包含有效量的阿片樣激動劑以及分散在含藥層中的多個微球，微球基本由分散在聚合物基質中的阿片樣拮抗劑組成。
在一些實施方案中，含阿片樣激動劑層選自粘合層、基質層、貯源或其組合。
在一些實施方案中，當透皮裝置局部施用于人患者皮膚并且完整時，拮抗劑從微球不可釋放或基本不可釋放(并因此從裝置中沒有釋放或基本沒有釋放)。但是當遞送裝置被篡改，例如通過咀嚼、浸泡、刺穿、撕裂、或經受破壞微球完整性的任意其它處理時，拮抗劑可以從微球中釋放。
在一些優選的實施方案中，分散在含阿片樣激動劑的基質層中的本發明微球具有類似于基質層其它成分(例如阿片樣激動劑、聚合物等)的視覺外觀，使得阿片樣激動劑和阿片樣拮抗劑不容易通過視覺觀察來分辨，由此增加阿片樣激動劑與阿片樣拮抗劑分離的難度。
在一些優選實施方案中，當將裝置完整的局部施用于人患者皮膚時，基質層的組成抑制微球的溶解以及阿片樣拮抗劑的釋放。
在本發明中，篡改本發明透皮遞送裝置后(例如通過咀嚼、浸泡、刺穿、撕裂、或經受破壞微球完整性的任意其它處理)，從本發明透皮遞送裝置中釋放的拮抗劑的量至少部分阻斷給藥(例如口服、鼻內、腸胃外或舌下)時的阿片樣激動劑。優選的是，阿片樣激動劑的欣快效果將被減弱或阻斷，由此減少誤用或濫用所述給藥形式的趨勢。
可以利用聚合物的物理/化學性質來提供本發明的抗濫用性。例如，酸催化聚原酸酯的水解。因此，經口服攝取含有包含聚原酸酯和阿片樣拮抗劑的微球的透皮遞送裝置而濫用時，在胃酸環境中將引起聚合物的降解以及阿片樣拮抗劑的釋放。另外，酶促切割催化包含多糖和蛋白質的微球的降解。因此，經口服攝取包含葡聚糖的微球的透皮遞送裝置而濫用時，將引起聚合物的降解以及阿片樣拮抗劑釋放在胃腸道中。此外，濫用者可能通過將整個制劑浸入二乙醚中來提取含微球的透皮制劑。微球將溶于二乙醚中，從而釋放拮抗劑，產生不適合于濫用的液體。在另一個實施方案中，在口內濫用透皮劑型的情況下，唾液將滲入透皮制劑并溶解微球，從而釋放拮抗劑并減少透皮制劑對濫用者的價值。在這種實施方案中，微球可包含諸如可被唾液淀粉酶降解的淀粉之類的物質。
在一些優選實施方案中，可包括獨立的粘合層，該粘合層在與背襯層接觸的基質層一側的對側與基質層接觸。在其它的優選實施方案中，含阿片樣激動劑和拮抗劑微球的基質層包含也可用作透皮粘合劑的藥用可接受聚合物，并且不需要另外的粘合層來使透皮裝置能夠粘附在患者的皮膚上。在一些優選實施方案中，用于將透皮裝置粘附到患者皮膚上的粘合層包含壓敏粘合劑。在一些實施方案中，透皮遞送裝置還包含可除去的保護層，該保護層與基質或粘合層接觸并且在將透皮遞送裝置施用到皮膚之前被移除。
在優選實施方案中，當完整保留在人患者的皮膚上時透皮遞送裝置提供2-8天的有效疼痛治療。
在一些實施方案中，透皮遞送裝置是透皮帖劑、透皮膏劑、透皮片劑(disc)、或離子電滲入透皮裝置等。
術語“持續釋放”在本發明中定義為阿片樣激動劑以一定的速率從透皮遞送裝置中釋放，所述釋放速率使得血液(例如血漿)濃度(水平)在至少一天和例如2-8天中達到并維持在治療范圍內但低于毒性水平。
在本發明中，術語“阿片樣激動劑”可以和術語“阿片樣物質”或“阿片樣鎮痛劑”互換，并且包括阿片樣物質的堿及其藥用可接受鹽。本發明還包括施用在患者裝置中轉變為活性激動劑的前藥(例如醚或酯)。阿片樣激動劑可以是完全激動劑、混合的激動劑—拮抗劑或部分激動劑。
在本發明中，術語“阿片樣拮抗劑”包括拮抗劑的堿及其藥用可接受鹽。本發明還包括施用其前藥。阿片樣拮抗劑的實例包括例如烯丙嗎啡、二煙酸烯丙嗎啡、納洛酮、納美芬(nalmephene)、環唑星、烯丙左嗎喃、納曲酮、拉的得(nadide)、環唑星、阿米苯唑和它們的藥用可接受鹽以及它們的混合物。
術語“有效鎮痛”在本文中定義為由人患者確定或通過使用公認的疼痛量表來確定的令人滿意的減少或消除疼痛。在優選實施方案中，有效鎮痛并不伴隨任何副作用，或者是伴隨可耐受水平的副作用，這些副作用由人患者確定。
術語“微球”在本文中是指固體(或半固體)顆粒，該顆粒含有分散在(基質型)生物相容性聚合物中或由生物相容性聚合物包被(微膠囊)的活性劑，用于使拮抗劑不可釋放或基本不可釋放。術語“基本不可釋放”是指拮抗劑可能少量釋放，只要當按預定施用透皮給藥劑型時釋放的量不影響或不明顯影響鎮痛效力即可。
術語“通量(flux)”是指化學實體例如阿片樣激動劑或阿片樣拮抗劑通過個體皮膚的滲透速率。
術語“乳液”在本文中是指一種液體在第二種不混溶液體中的穩定分散體。至于乳液，術語“連續相”是指外相，與作為內相的“分散相”相對。例如，如果乳液是“油包水”(w/o)乳液，則油是連續相；而在“水包油”(o/w)乳液中，水是連續相。
術語“藥用可接受鹽”是指在哺乳動物中、特別是在人體中具有治療特性的阿片樣激動劑或拮抗劑的任意無毒性、適合的鹽。制備這樣的鹽對制藥領域的技術人員是公知的。阿片樣激動劑或阿片樣拮抗劑的可用鹽形式可以包括例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、乙酸鹽、palmeate、硬脂酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、萘磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、琥珀酸鹽、月桂酸鹽、戊酸鹽等。
在一些實施方案中，本發明還涉及制備降低濫用可能的阿片樣激動劑透皮遞送裝置的方法，該方法包括將如本文中所公開的多個包含阿片樣拮抗劑的微球摻入阿片樣透皮裝置中。
在一些實施方案中，本發明還涉及治療疼痛的方法，包括將本文所描述的透皮裝置施用于需要這種治療的患者。


圖1表示本發明的透皮遞送裝置的一個實施方案的橫截面。該裝置具有不可滲透的背襯層10，例如金屬箔、塑料膜或不同材料的片層。包含阿片樣激動劑以及含聚合物和阿片樣拮抗劑的微球11的基質層與背襯層10接觸并在背襯層10下面。該實施方案的基質層用作阿片樣激動劑的貯源以及粘合劑，使得該透皮遞送裝置能夠粘附到人患者的皮膚。
圖2表示本發明的透皮遞送裝置的一個實施方案的橫截面。該裝置類似于圖1中所示裝置，因為它具有不可滲透的背襯層13和與背襯層13接觸并在背襯層13下面的基質層15。基質層包含阿片樣激動劑和含聚合物和阿片樣拮抗劑的微球14。該透皮遞送裝置還具有與基質層接觸并且與背襯層某些部分接觸的獨立粘合層16，使得該透皮遞送裝置能夠粘附于人患者的皮膚。
圖3表示本發明的透皮遞送裝置的一個實施方案的橫截面。該裝置具有不可滲透的背襯層17和與背襯層17接觸并在背襯層17下面的基質層18。基質層包含阿片樣激動劑和含聚合物和阿片樣拮抗劑的微球20。基質層用作粘合劑，使透皮遞送裝置能夠粘附于人患者的皮膚。該透皮遞送裝置還具有與基質層接觸并在基質層下面的可除去的保護層19，該保護層在應用透皮遞送裝置之前被移除。
圖4表示本發明的透皮遞送裝置的一個實施方案的橫截面。該裝置類似于圖3中所示的裝置，它具有不可滲透的背襯層21和與背襯層21接觸并在背襯層21下面的基質層22。基質層包含阿片樣激動劑和含聚合物和阿片樣拮抗劑的微球25。另外，該透皮遞送裝置具有與基質層22接觸并在基質層22下面的粘合層23，使透皮遞送裝置能夠粘附于人患者的皮膚。該透皮遞送裝置還具有與粘合層接觸并在粘合層下面的可除去的保護層24，該保護層在應用透皮遞送裝置之前被移除。
圖5表示納曲酮從根據實施例1制備的微球中的體內釋放。
發明詳述根據本發明制備和使用的一些裝置含有分散在微球中的阿片樣拮抗劑。在一些實施方案中，摻入微球中的阿片樣拮抗劑的量為微球(包括活性劑)的約1wt％-約90wt％，或者約5wt％-約70wt％，或者約30wt％-約50wt％。
在本發明中，阿片樣拮抗劑被摻入微球中從而用于阿片樣透皮遞送裝置中，其目的是使得當局部施用包含拮抗劑微球的完整透皮遞送裝置時阿片樣拮抗劑不可釋放或基本不可釋放。微球優選包含聚合物質。可用于形成含阿片樣物質的拮抗劑微球的適當聚合物包括可溶、不可溶、可生物降解或非生物降解的聚合物。優選使用藥用可接受的非毒性聚合物。
可以選擇聚合物的物理化學性質以提供本發明的進一步的抗濫用性。例如，酸催化聚原酸酯的水解。因此，含有包含阿片樣拮抗劑的聚原酸酯微球的透皮遞送裝置的含阿片樣物質部分經口服攝取濫用時，在胃酸環境中將引起聚合物的降解以及阿片樣拮抗劑的釋放。酶促切割來催化包含多糖和蛋白質的微球降解。因此，例如，包含葡聚糖微球的透皮遞送裝置含阿片樣物質部分經口服攝取濫用時，將引起聚合物在胃腸道中降解以及阿片樣拮抗劑的釋放。
基于它們的來源，可用于本發明的含阿片樣拮抗劑微球的聚合物一般可分為三類，即天然、半合成和合成。天然可生物降解聚合物可進一步分為蛋白質或多糖。
代表性天然來源聚合物包括蛋白質例如玉米醇溶蛋白、改性玉米醇溶蛋白、酪蛋白、明膠、谷蛋白、白蛋白、胎球蛋白、血清類粘蛋白、糖蛋白、膠原、合成多肽和彈性蛋白。可生物降解的合成多肽包括例如聚-(N-羥烷基)-L-天冬酰胺、聚-(N-羥烷基)-L-谷酰胺、和N-羥烷基-L-天冬酰胺及N-羥烷基-L-谷酰胺與其它氨基酸的共聚物，例如與L-丙氨酸、L-賴氨酸、L-苯丙氨酸、L-纈氨酸、L-酪氨酸等的共聚物。還可以使用多糖(例如纖維素、葡聚糖、聚透明質酸、脂多糖)、丙烯酸和甲基丙烯酸酯的聚合物、和海藻酸。
合成改性的、天然(即半合成)聚合物包括烷基纖維素、羥烷基纖維素、纖維素醚、纖維素酯以及硝化纖維素等。
通過修飾天然聚合物以產生具有改變的物理化學性質如熱膠凝性能、機械強度和降解速率的聚合物，從而產生半合成可生物降解聚合物。適用于本發明的半合成、可生物降解聚合物的實例包括改性殼聚糖復合物、硫酸軟骨素-A殼聚糖復合物、和水溶性磷酸化殼聚糖(P-殼聚糖)以及它們的組合，例如海藻酸-殼聚糖。
缺少免疫原性以及更具可重復性和可預測性的物理化學性質使得合成可生物降解聚合物比天然聚合物更優選用于藥物遞送用途。這些聚合物可以是無毒性和可生物降解的，并且已經由這些聚合物制備遞送裝置。因此合成可生物降解聚合物特別適用于本發明的微球。
合成可生物降解聚合物的非限制性實例包括聚酯、聚醚、聚原酸酯、聚(乙烯醇)、聚酰胺、聚碳酸酯、聚丙烯酰胺、聚亞烷基二醇、聚環氧烷、聚亞烷基對苯二甲酸酯、聚乙烯醚、聚乙烯酯、聚乙烯鹵化物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙醇酸交酯、聚硅氧烷、聚交酯、聚氨酯及其共聚物。聚酯的非限制性實例包括聚乳酸、聚羥基乙酸、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚己內酯(poly(e-caprolactone))、聚二氧雜環已酮(polydioxanone)、聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚蘋果酸、聚(丙醇二酸)、聚磷腈、聚原酸酯、聚戊酸、聚丁酸(buteric acid)、聚羥基丁酸、聚羥基戊酸、聚酸酐、和用于合成任意上述聚合物的單體的共聚物，例如聚(乳酸-共-乙醇酸)，或羥基戊酸與聚羥基丁酸的共聚物(Zeneca的Biopol)。已經對乳酸和乙醇酸的共聚物例如聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)在藥物遞送裝置例如微球中的用途進行了廣泛的研究。
在一些實施方案中，聚合物(例如PLGA)可具有約1KD-約100KD的分子量或更大、約5KD-約60KD或約10KD-約40KD。在一些實施方案中，部分PLGA(例如10％-約90％)可具有小于20KD的分子量、或小于15KD的分子量，并且對應的剩余部分(例如90％-10％)可具有大于25KD的分子量或大于35KD的分子量。
聚己內酯可用于制備用于本發明中的微球。聚己內酯的降解速率遠慢于聚乙醇酸或聚(乳酸-共-乙醇酸)的降解速率。聚己內酯具有與許多其它聚合物形成共混物的優異能力。聚己內酯的共聚物可用于控制藥物遞送裝置的滲透性和機械性能。
聚醚和聚原酸酯也可用于制備用于本發明中的微球。這些聚合物已經被摻入具有不同降解速率、機械強度、孔隙率、擴散率和特性粘度的嵌段聚合物的多嵌段中。聚醚的實例包括聚乙二醇和聚丙二醇。多嵌段共聚物的實例是聚(醚酯酰胺)。另外，具有不同聚(乙二醇)含量的聚原酸酯的三嵌段共聚物對于它們在水/油(w/o)乳液中穩定性是有益的，并且當用于制備微球時具有比聚原酸酯更大的效果。其它可用的嵌段聚合物包括聚(乳酸-共-乙醇酸)和聚乙二醇(PEG)的二嵌段共聚物、PEG-PLGA-PEG的三嵌段共聚物、PLGA和聚賴氨酸的共聚物以及聚(酯醚)嵌段共聚物。
在一些實施方案中，可用于實施本發明的微球是球形的并且直徑為約1-約500微米、約1-約300微米、約1-約200微米、約1-約100微米、約300-約500微米、約200-約500微米、約100-約500微米、約125-約200微米、或約50-約100微米。微球的尺寸可以取決于所用的聚合物類型。在一些實施方案中，微球可以是不規則形狀，而不是球形，其中直徑被認為是微球的最大橫截面。
在一些實施方案中，用于本發明的微球包含阿片樣拮抗劑的量為微球(包括活性劑)重量的約5wt％-約70wt％。
在一些實施方案中，阿片樣拮抗劑可以經微囊化而裝載到微球中。根據本發明使用的微囊化技術描述于美國專利3,161,602、3,396,117、3,270,100、3,405,070、3,341,466、3,567,650、3,875,074、4,652,441、5,100,669、4,438,253、4,391,909、4,145,184、4,277,364、5,288,502和5,665,428。此外，微球還可以通過下列方法制備溶劑蒸發，例如E.Mathiowitz et al.，J.Scanning Microscopy，4，329(1990)、L.R.Beck et al.，Fertil.Steril.，31，545(1979)以及S.Benita et al.，J.Pharm.Sci.73，1721(1984)中所述；或熱熔融微囊化，如E.Mathowitz et al.，Reactive Polymers 6，275(1987)中所述；或噴霧干燥。
為了本發明的目的，微膠囊可以功能性地描述為利用膜包封內含物的小容器。膜可以由如上所述的合成、半合成或天然聚合物制成，并且可以控制內含物的釋放(或提供不釋放)。內含物從微膠囊的釋放速率主要由囊膜的化學結構和厚度以及微膠囊的大小決定。在微膠囊制劑中，可以用包衣劑包被阿片樣拮抗劑的小固體顆粒，所述包衣劑由有機聚合物、水膠體、糖、蠟、脂肪、金屬或無機氧化物組成。
在一些實施方案中，利用以下體系將阿片樣拮抗劑摻入微球中油/水(o/w)乳液、水/油(w/o)乳液、油/油(o/o)乳液、油/水/油(o/w/o)乳液、油/水/水乳液，水/油/水(w/o/w)乳液或水/油/油(w/o/o)乳液等。
在一些實施方案中，利用不揮發性油和水溶性阿片樣拮抗劑水溶液的微乳化將阿片樣拮抗劑摻入微球中。這種乳液是“油包水”型。當乳液是“油包水”型時，油是連續相或外相而水是“分散相”或內相；“水包油”裝置則相反，水是連續相。
在一些優選實施方案中，阿片樣拮抗劑可以經多相乳化裝置例如w/o/w而摻入微球中。阿片樣拮抗劑可以摻入由復合乳液溶劑蒸發技術制備的多相微球中。在這種技術中，阿片樣拮抗劑通過乳化工藝摻入可生物降解聚合物微球中。該裝置適用于水溶性或水不溶性阿片樣拮抗劑。
本發明的微球可以是多相聚合物微球，其中阿片樣拮抗劑分散在聚合物基質中的油滴中。微球可以通過如美國專利No.5,288,502中所述的復合乳液溶劑蒸發技術來制備。該專利描述了復合乳液溶劑技術，其中藥物被保護在油滴中，并且避免了接觸聚合物、有機溶劑和其它潛在的變性劑。
復合乳液是一種裝置(devices)，其中油分散相液滴本身含有由與水連續相相同的液體組成的更小水分散液滴。它們是乳液的乳液，具有下列性質包埋藥物容量高、保護所包埋藥物、能夠將不相容的物質引入到同一裝置中以及延長的釋放。
多種不揮發性油的任一種可用于制備微球，包括紅花油、大豆油、花生油、棉籽油、芝麻油、或魚肝油等。在一些優選的實施方案中，使用大豆油、芝麻油或紅花油。油相可以由異十六烷或液體石蠟組成。油濃度影響乳液的穩定性。油百分比優選為總乳液的20-30％w/w范圍時穩定性最理想。
在復合乳液工藝中，可以通過制備含阿片樣拮抗劑和聚合物材料的乳液從而制備有機相。優選的是，阿片樣拮抗劑分散在二氯甲烷或乙酸乙酯中的有機聚合物溶液中。然后將所產生的一級w/o乳液分散到外水相中以形成包含微球的第二乳液，所述微球包含在聚合物基質材料中的阿片樣拮抗劑(即乳化入外相)。后續工藝步驟類似于o/w法。消除了將藥物溶解到內水相的步驟。另外，由于內藥物相僅由固體顆粒而不是藥物溶液組成，因此獲得的更高的理論藥物載荷。
在另一個實施方案中，可以用o/w乳液工藝將阿片樣拮抗劑摻入微球中。對于o/w分散法，阿片樣拮抗劑分散在聚合物相中，隨后在外水相中乳化。然后通過濕法篩分將微球從外水相中分離，接著洗滌并用干燥器干燥。
在一些實施方案中，本發明利用使液體或固體物質能夠被聚合物膠囊化的膠囊技術。在一些優選的實施方案中，阿片樣拮抗劑是結晶形式。晶體阿片樣拮抗劑顆粒可以通過暴露于溶劑蒸氣進行固態結晶來形成。晶體形式可以減少制劑的水含量，因此保存了阿片樣拮抗劑的穩定性。晶體可以包裹在不揮發性油中并與聚合物溶液和分散油中溶劑混合。Savoir的美國專利No.6,287,693描述了形成微球并實現儲存穩定性的結晶有機化合物的穩定成型顆粒。作為替代方案，可以使用產生有機化合物結晶顆粒的任意適當方法。
乳液裝置的穩定性和釋放特征受許多因素的影響，例如乳液組成、液滴大小、粘度、相體積和pH。可以通過在膠囊化期間改變提取介質(淬滅溶液)的體積、溫度和化學組成來使藥物從聚合物中遷移最小化，從而使阿片樣拮抗劑的膠囊化功效最佳。淬滅溶液的目的是在處理期間將大部分有機溶劑從微球中去除。
淬滅液體可以是普通水(plain water)、水溶液或其它合適的液體，其體積、量和類型取決于乳液相中的溶劑。淬滅液體積是飽和體積的大約10倍(即完全吸收乳液中溶劑體積所需淬滅體積的10倍)。淬滅體積變化范圍可以是約2-約20倍飽和體積。
在淬滅之后，例如通過傾析或用篩分柱過濾將微球從水淬滅溶液中分離。可以使用各種其它的分離技術。
微球中殘留的溶劑加速降解過程，因此減少它們的保存期。因此，微球優選用水或可與其混溶的溶劑來洗滌，以進一步去除殘留溶劑，優選去除到約0.2-約2.0％的水平或更低。脂族醇例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇和它們的異構體優選用作洗滌溶液。最優選乙醇。
作為替代方案，可以通過蒸發來去除溶劑。在使用溶劑蒸發方法的實施方案中，聚合物可溶于揮發性有機溶劑中。阿片樣拮抗劑分散或溶于所選聚合物與揮發性有機溶劑例如二氯甲烷的溶液中，所產生的分散體或溶液懸在含有表面活性劑例如聚乙烯醇的水溶液中，并利用溫度梯度去除溶劑。
溶劑蒸發法可涉及在助溶劑裝置中溶解阿片樣拮抗劑和聚合物。然而，可以使用替代方法，省略摻入不可接受的有機溶劑。攪拌所得乳液直到大部分溶劑被蒸發，剩下固體微球。該溶液可以負載阿片樣拮抗劑并懸于200ml含1％(w/v)聚乙烯醇的激烈攪拌的蒸餾水中。攪拌4小時后，有機溶劑從聚合物中蒸發，用水洗滌所產生的微球并在冷凍干燥機中干燥過夜。
在使用噴霧干燥法的實施方案中，可將聚合物溶于二氯甲烷中。將已知量的藥物懸浮于(其中阿片樣拮抗劑不可溶)或共溶于(其中阿片樣拮抗劑可溶)聚合物溶液中。然后噴霧干燥分散體溶液。該方法用于1-10微米之間的小微球。
在一些實施方案中，可以使用熱熔體膠囊化方法。利用該方法，首先可以將聚合物熔融然后與已經篩選至小于50微米的藥物固體顆粒混合。將混合物懸浮于不混溶的溶劑中，在攪拌的同時將其加熱到高于聚合物熔點5℃的溫度。當乳液穩定時，將其冷卻直到聚合物顆粒固化。通過石油醚傾析來洗滌所產生的微球，從而獲得自由流動的粉末。這種技術可用于聚酯、聚酸酐和具有高熔點和不同分子量的聚合物。在這種工藝中微球的典型產率為約80-90％。所產生的微球具有核殼結構。
為了產生含阿片樣拮抗劑的微球，可以組合有機或油(不連續)相和水相。有機和水相很大程度上或基本不可混溶，同時水相構成乳液的連續相。有機相包括活性劑和成壁聚合物，即聚合物基質材料。通過將活性阿片樣拮抗劑分散在有機溶劑中來制備有機相。有機相和水相優選在混合手段優選靜態混合器的影響下組合。
可用于本發明的阿片樣拮抗劑包括但不限于烯丙嗎啡、烯丙嗎啡二煙酸、納洛酮、納美芬、環唑星、烯丙左嗎喃、納曲酮、拉的得、環唑星、阿米苯唑和它們的藥用可接受鹽以及它們的混合物。優選的是，阿片樣拮抗劑是口服可生物利用的拮抗劑，例如納曲酮或其藥用可接受鹽。通過應用可生物利用的拮抗劑，透皮裝置將阻止口服或腸胃外濫用。
在形成含阿片樣拮抗劑的微球之后，微球被摻入含阿片樣激動劑的透皮遞送裝置中。優選的是，微球被包括在透皮遞送裝置中使得它們基本不能夠與含阿片樣激動劑制劑的主體部分相區分(例如微球可以嵌入基質遞送裝置的基質中)。在一些實施方案中，阿片樣激動劑是可以通過人皮膚吸收的形式，即阿片樣激動劑可以有效地經皮膚途徑給藥。在一些實施方案中，可能需要進一步提供吸收增強劑，從而有助于透皮吸收。
在本發明的透皮遞送裝置中，阿片樣激動劑可以通過完整皮膚表面中一般小于50nm的孔而被吸收利用，從而在長時期內提供持續的治療水平。根據本發明制備的透皮遞送裝置可以根據一級藥物動力學(例如，其中在規定的時期內阿片樣激動劑的血漿濃度增加)、或者根據零級藥物動力學(例如，其中在規定時期內血漿濃度維持在相對恒定的水平)、或根據一級和零級藥物動力學而釋放阿片樣激動劑。
可被選擇用于本發明的透皮遞送裝置的阿片樣激動劑包括任意阿片樣激動劑、混合的激動劑-拮抗劑、或部分激動劑，包括但不限于阿芬太尼、烯丙羅定、阿法羅定、芐胺哌替啶、芐基嗎啡、氰苯咪呱啶、丁丙諾啡、布托啡諾、氯尼他秦、可待因、二氫去氧嗎啡、右嗎拉米、地佐辛、二苯丙二胺、二乙酰嗎啡、二氫可待因、雙氫嗎啡、美諾沙多、美沙醇、甲嗯丁胺、嗎苯丁酯、哌美散痛、依他佐辛、乙痛新、乙甲噻嗯丁烯、乙基嗎啡、乙氧硝唑、芬太尼、海洛因、氫可酮、氫嗎啡酮、羥哌替啶、異美沙酮、羥哌替酮、羥甲左嗎喃(levorphanol)、左旋苯酰甲嗎喃、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他左辛、美沙酮、甲基二氫嗎啡酮、嗎啡、麥羅啡、那碎因(narceine)、尼可嗎啡、羥啡烷、氨苯乙酮、烯丙嗎啡、納布啡(nalbuphene)、去甲嗎啡、諾匹帕酮、鴉片、羥可待酮、羥嗎啡酮、潘多邦、鎮痛新、嗎苯庚酮、羥苯乙嗎喃、非那佐新、苯哌利定、去痛定、氰苯雙排酰胺、propheptazine、普魯米多、丙哌利定、丙氧芬、瑞芬太尼、舒芬太尼、替利定、曲馬多、或其藥用可接受鹽或其混合物等。
在優選實施方案中，阿片樣激動劑選自可透皮給藥形式的芬太尼、丁丙諾啡、舒芬太尼(sufentanyl)、氫可酮、嗎啡、氫嗎啡酮、羥可待酮、可待因、羥甲左嗎喃、哌替啶、美沙酮、羥嗎啡酮、二氫可待因、曲馬多、或其藥用可接受鹽或其混合物等。
任何類型的透皮遞送裝置均可用于根據本發明的方法中，只要在至少1天、例如2-8天的時期內獲得所需的藥物動力學和藥效學反應即可。優選的透皮遞送裝置包括例如透皮帖劑、透皮膏劑、透皮片劑等。
在優選實施方案中，本發明的透皮藥物遞送裝置是帖劑，典型為約1-約30平方厘米，優選為2-10平方厘米。術語“帖劑”用于本文中時包括具有背襯元件和壓敏粘合面使得能夠粘附患者皮膚的任意產品。這種產品可以是各種尺寸和結構，例如帶、繃帶、片等。
在本發明的透皮遞送裝置中，阿片樣激動劑優選分散遍布整個基質(例如聚合物基質)。在這種基質裝置中，阿片樣激動劑的釋放可以主要通過阿片樣激動劑從聚合物擴散出來控制，或者通過腐蝕聚合物以釋放阿片樣激動劑來控制，或者通過結合這兩種機制來控制。當阿片樣激動劑的擴散比聚合物的腐蝕快時，藥物釋放由擴散控制。當聚合物的腐蝕比阿片樣激動劑的擴散快時，藥物釋放由聚合物的腐蝕控制。如果用表面腐蝕聚合物制備遞送裝置，則可以通過改變裝載在裝置中的藥物量或通過改變遞送裝置的幾何尺寸來控制藥物的釋放。
通常，用于透皮遞送裝置的聚合物基質的聚合物是能夠形成薄壁或包衣的那些聚合物，阿片樣激動劑可以以受控的速率通過所述薄壁或涂層。用于制備聚合物基質的這種聚合物的實例包括聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、硅氧烷、橡膠、橡膠樣合成均聚、共聚或嵌段聚合物、聚丙烯酸酯及其共聚物、聚氨酯、聚異丁烯、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚甲基丙烯酸酯聚合物(水凝膠)、聚偏二氯乙烯、聚(對苯二甲酸乙二醇酯)、乙烯-乙烯醇共聚物、乙烯-乙烯氧基乙醇共聚物、硅氧烷包括硅氧烷共聚物例如聚硅氧烷-聚甲基丙烯酸酯共聚物、纖維素聚合物(例如，乙基纖維素和纖維素酯)、聚碳酸酯、聚四氟乙烯及其混合物。
用于制備聚合物基質的優選材料是普通聚二甲基硅氧烷結構的硅氧烷彈性體，(例如硅氧烷聚合物)。優選的硅氧烷聚合物是交聯并且藥用可接受的那些。例如，用于制備聚合物基質層的優選材料包括硅氧烷聚合物，該硅氧烷聚合物是可交聯的共聚物并具有二甲基和/或二甲基乙烯硅氧烷單元，所述單元可利用適當的過氧化物催化劑來交聯。而且還優選由基于苯乙烯和1，3-二烯(特別是苯乙烯-丁二烯-嵌段共聚物的線性苯乙烯-異戊二烯-嵌段共聚物)的嵌段共聚物、聚異丁烯、基于丙烯酸酯和/或丙烯酸甲酯的聚合物構成的那些聚合物。
在一些實施方案中，聚合物基質包括藥用可接受交聯劑。適當的交聯劑包括例如四丙氧基硅烷等。
本發明的一些實施方案包括聚合物基質層，該基質層包含阿片樣激動劑以及互混的阿片樣拮抗劑微球。優選的是，為了阿片樣拮抗劑可生物利用，必須破壞微球的完整性。微球與聚合物基質的組合防止了阿片樣拮抗劑從嵌入完整裝置基質內的微球中釋放。阿片樣拮抗劑從微球中釋放可進一步通過微球上的聚合物涂層來防止。
優選的是，本發明的透皮遞送裝置包含由藥用可接受材料制成的背襯層，該背襯層對阿片樣激動劑是不可滲透的。背襯層優選用作阿片樣激動劑的保護性覆蓋層并且還可以提供支撐功能。適合制作背襯層的材料的實例是高和低密度聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚氨酯、聚酯例如聚(鄰苯二甲酸乙二酯)的膜、金屬箔、這種合適聚合物膜的金屬箔疊層、和纖維織物。優選的是，用作背襯層的材料是這種聚合物膜與金屬箔例如鋁箔的層壓制品。背襯層可以是提供所需保護和支撐功能的任意適當的厚度。適當的厚度例如是約10-約200微米。
在一些替代性實施方案中，本發明的透皮遞送裝置可包括包含在貯源中的微球。在這種貯源裝置中，阿片樣激動劑和阿片樣拮抗劑微球分散在貯源中(例如液體或膠狀貯源)，限速可生物降解膜位于藥物流路中，由此限制阿片樣激動劑經皮膚的通量。這種裝置可以提供恒定釋放速率的阿片樣激動劑，但是防止阿片樣拮抗劑的釋放。利用貯源裝置的透皮遞送裝置還可具有背襯層以及任選的與基質裝置一起的可移除保護層，如上所述。
用于根據本發明方法中的優選透皮遞送裝置優選還包括粘合層，以在所需的給藥期間例如2-8天將遞送裝置粘附于患者皮膚。如果遞送裝置的粘合層在所需時期內不能提供足夠的粘附，則可通過例如用粘合帶例如用橡皮膏將遞送裝置粘附于患者皮膚，從而在遞送裝置和皮膚之間維持接觸。是僅通過遞送裝置的粘合層還是通過利用外部粘合源例如橡皮膏來實現遞送裝置對患者皮膚的粘附，這對本發明目的而言不是關鍵的，只要遞送裝置在必要的給藥期間粘附于患者皮膚即可。但是，無論如何，粘合劑必須使帖劑牢固粘附于需要治療患者的皮膚，但是不能強烈粘合使得當去除帖劑時傷害患者。
粘合層可以選自本領域中已知的與遞送裝置藥學相容的任意粘合劑。粘合劑優選是低變應原性的。實例包括聚丙烯酸粘合聚合物、丙烯酸共聚物(例如聚丙烯酸酯)或聚異丁烯粘合聚合物。其它可用的粘合劑包括硅氧烷、聚異烯烴(polyisoalkylenes)、橡膠、乙酸乙烯酯、聚丁二烯、苯乙烯-丁二烯(或異戊二烯)-苯乙烯嵌段共聚物橡膠、丙烯酸橡膠和天然橡膠；乙烯基高分子量材料例如聚乙烯烷基醚、聚乙酸乙烯酯；纖維素衍生物例如甲基纖維素、羰甲基纖維素以及羥丙基纖維素；多糖例如普魯蘭糖、糊精和瓊脂；以及聚氨酯彈性體和聚酯彈性體。盡管這些粘合劑中的許多實際上可以互換，但是特定阿片樣鎮痛劑和特定粘合劑的一些組合可以提供更好的性能。
在一些實施方案中，粘合劑是壓敏接觸粘合劑，其優選是低變應原性的。
在一些實施方案中，透皮藥物遞送材料提供含藥物基質和粘合劑的雙重功能。在一些具有獨立粘合層的實施方案中，藥物將根據它對由不同層提供的不同環境的相對親和力而遍布所有的層中(除背襯層外)。基質“層”可以由一個以上的單亞層組成，其中阿片樣物質裝載在不同的層中，調整以優化它的遞送特性，并且含阿片樣拮抗劑的微球分散在各層中。在這種實施方案中，含藥物基質直接接觸皮膚并且透皮遞送裝置通過周圍的粘合劑或基質本身保持在皮膚上。
在一些實施方案中，本發明的透皮遞送裝置包括滲透增強劑。滲透增強劑是促進阿片樣激動劑通過皮膚滲透和/或吸收從而進入患者血流中的化合物。由于這些滲透增強劑，幾乎所有的藥物在某種程度上可以透皮給藥。通常，滲透增強劑的特征在于4-12個碳原子的單價支化或非支化脂族、脂環族或芳族醇；4-10個碳原子的脂環族或芳族醛或酮、C10-20碳的環烷基酰胺、脂族、脂環族和芳族酯、N，N-二-低級烷基亞砜、不飽和油、萜和乙二醇硅酸鹽。滲透增強劑的非限制性實例包括聚乙二醇、表面活性劑等。
阿片樣激動劑的滲透也可以通過將遞送裝置施加到患者的期望部位之后利用封閉帶(occlusive bandage)封閉遞送裝置來增強。還可以通過削剪、刮或利用脫毛劑將施用部位的毛發去除來增強滲透。增強滲透的另一種途徑是對粘附帖劑的部位加熱，例如用紅外燈。增強阿片樣激動劑滲透的其它方法包括使用離子電滲入手段。
在一些實施方案中，透皮遞送裝置包括軟化劑，以改變粘附點處的皮膚從而促進藥物吸收。適當的軟化劑包括高級醇例如十二醇、十一醇、辛醇、羧酸酯，其中醇組分也可以是聚乙氧基化醇、二羧酸的二酯例如己二酸二正丁基酯(di-n-butyladiapate)和甘油三酯，特別是辛酸/癸酸的中鏈甘油三酯或椰子油。適當軟化劑的其它實例是多價醇，例如乙酰丙酸、辛酸、甘油和1，2-丙二醇，這些醇還可以被聚乙二醇來醚化。
在一些實施方案中，阿片樣激動劑的溶劑包括在本發明的透皮遞送裝置中。優選的是，溶劑將阿片樣激動劑溶解到足夠的程度，由此避免完全形成鹽。適當溶劑的非限制性實例包括具有至少一個酸性基團的溶劑。二羧酸的單酯例如戊二酸單甲酯和己二酸單甲酯是特別適合的。
可以包括在本發明的透皮遞送裝置中的其它藥用可接受化合物包括粘度增強劑，例如纖維素衍生物、天然或合成樹膠例如瓜耳膠等。
在本發明一些實施方案中，透皮遞送裝置還包括可移除保護層。可移除保護層在施用前被去除，并且可以由生產上述背襯層的材料構成，只要它們能夠移除即可，例如通過硅氧烷處理。可移除保護層的其它實例是聚四氟乙烯、處理過的紙、水鋁英石、聚氯乙烯等。通常，可移除保護層與粘合層接觸，并且為維持粘合層的完整性直到期望的應用時間提供一種方便的手段。
為了在給藥期間維持所需的通量速率，必須在透皮遞送裝置中包括實質性大于在期望時間內遞送給患者的量的“過量”活性劑，這在透皮遞送裝置領域中是公知的。例如為了在三天時間內維持所需的通量速率，需要考慮在透皮遞送裝置中包括遠大于100％的三天劑量的活性劑。剩余活性劑保留在透皮遞送裝置中。透皮遞送裝置中存在的活性劑僅有一部分可以被吸收到皮膚中。
術語“過量”在本發明中是指包含在透皮遞送裝置中并且沒有遞送給患者的阿片樣激動劑的量。過量對于產生足夠的濃度梯度是必須的，通過這種梯度，活性劑將從透皮遞送裝置遷移通過患者皮膚以產生充分治療效果。
優選的是，本發明的透皮遞送裝置用于以恒定或脈沖的方式向患者長時間給藥、釋放阿片樣激動劑，然而包含在微球中的阿片樣拮抗劑保持不可釋放或基本不可釋放。
可與阿片樣激動劑組合使用的非阿片樣鎮痛劑是例如乙酰氨基酚、非那西汀和非甾體抗炎藥。適當的非甾體抗炎藥包括阿司匹林、布洛芬、雙氯芬酸、奈普生、苯洛芬、氟比洛芬、苯氧苯丙酸、flubufen、酮洛芬、吲哚洛芬、吡洛芬(piroprofen)、卡洛芬、丙嗪、pramoprofen、muroprofen、trioxaprofen、舒洛芬、氨布洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬、布氯酸、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、佐美酸、硫平酸、齊多美辛、阿西美辛、芬替酸、環氯茚酸、oxpinac、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟滅酸、托芬那酸、二氟尼柳(diflurisal)、氟苯柳、吡羅昔康、舒多昔康或伊索昔康、它們的藥用可接受鹽以及它們的混合物。其它適合的非甾體抗炎藥包括COX-2抑制劑例如塞來昔布、DUP-697、氟舒胺、美洛昔康、6-MNA、L-745337、洛芬昔布、萘丁美酮、尼美舒利、NS-398、SC-5766、T-614、L-768277、GR-253035、JTE-522、RS-57067-000、SC-58125、SC-078、PD-138387、NS-398、氟舒胺、D-1367、SC-5766、PD-164387、etoricoxib、valdecoxib、parecoxib、它們的藥用可接受鹽以及它們的混合物。
可以與阿片樣激動劑組合的其它活性劑可以是例如止吐/抗眩暈劑，例如氯丙嗪、奮乃靜、三氟丙嗪、丙氯拉嗪、三乙基甲哌吡丙嗪(triethylperazine)、賽克利嗪、美其敏、東莨菪堿、苯海拉明、安其敏、dimenhydrate、曲美芐胺；5-HT3受體拮抗劑例如奧丹西隆、格雷西隆、多拉司瓊；抗焦慮藥例如安寧、苯并二氮類、丁螺旋酮、羥嗪和多慮平等。
可以想到的是，可以通過如上述在基質中包括貯源、和/或在粘合層中包括含阿片樣拮抗劑的微球來修飾先前已知的透皮遞送裝置，從而減少濫用這種裝置的可能。例如用于根據本發明中的透皮遞送裝置可以利用下列文獻中所描述的某些方面Hille等人的美國專利No.5,240,711；Hidaka等人的美國專利No.5,225,199；Gale等人的美國專利No.4,588,580；Sharma等人的美國專利No.5,069,909；Chien等人的美國專利No.4,806,341；Drust等人的美國專利No.5,026,556；和McQuinn，R.L.et al.″Sustained Oral Mucosal Delivery in Human Volunteers″J.Controlled Release；(34)1995(243-250)。
本發明還涉及利用不同活性劑/拮抗劑組合(即非阿片樣物質)以阻止濫用所述活性劑的本文公開的透皮給藥形式。例如，當苯并二氮類被用作本發明透皮給藥形式的活性劑時，不可釋放的苯并二氮類拮抗劑可以配制在透皮給藥形式中。當巴比妥酸鹽被用作本發明透皮給藥形式的活性劑時，不可釋放的巴比妥酸鹽拮抗劑可以配制在透皮給藥形式中。當苯丙胺被用作本發明透皮給藥形式的活性劑時，不可釋放的苯丙胺拮抗劑可以配制在透皮給藥形式中。
術語“苯并二氮類”是指苯并二氮類以及能夠抑制中樞神經系統的苯并二氮衍生的藥物。苯并二氮類包括但不限于三唑安定、溴安定、利眠寧(chlordiazepoxied)、氯氮、地西泮、舒樂安定、氟西泮、氟乙安定、酮唑、氯羥安定、硝基安定、去甲羥基安定、環丙安定、氟硫安定、羥基安定、三唑侖、哌醋甲酯及其混合物。
可用于本發明中的苯并二氮類拮抗劑包括但不限于氟馬西尼。
巴比妥酸鹽是從巴比妥酸(2，4，6-三氧六氫嘧啶)衍生的鎮靜催眠藥。巴比妥酸鹽包括但不限于阿米妥、阿普比妥(aprobarbotal)、仲丁巴比妥、布他比妥、甲己炔巴比妥、甲苯比妥、甲巴比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥及其混合物。
可用于本發明中的巴比妥酸鹽拮抗劑包括但不限于苯丙胺，如本文中所描述。
興奮劑是指刺激中樞神經系統的藥物。興奮劑包括但不限于苯丙胺類，例如苯丙胺、右旋苯丙胺樹脂復合物、右旋苯丙胺、甲苯丙胺、利他林及其混合物。
可用于本發明中的興奮劑拮抗劑包括但不限于苯并二氮類，如本文中所描述。
本發明還涉及利用拮抗劑以外的不利藥劑(adverse agents)以阻止濫用活性劑的本文公開的透皮給藥形式。術語“不利藥劑”是指以可釋放形式給藥時可以產生不愉快的作用。除拮抗劑以外，不利藥劑的實例包括催吐劑、刺激劑和苦味劑。
催吐劑包括但不限于吐根和阿樸嗎啡。
刺激劑包括但不限于辣椒素、辣椒素類似物及其混合物。辣椒素類似物包括樹脂毒素(resiniferatoxin)、亭牙毒素、庚酰異丁酰胺、庚酰愈創木基酰胺、其它異丁酰胺或愈創木基酰胺、二氫辣椒素、單香草基辛酯、壬酰香草基酰胺及其混合物。
苦味劑包括但不限于香精油，調味芳香物，油樹脂，植物、葉、花的提取物，水果香精，蔗糖衍生物，三氯蔗糖衍生物，硫酸奎寧，苯甲硫胺及其組合。
下文的實施例并不以任何方式來限制本發明。
實施例1根據在本實施例中公開的程序，利用不同分子量的丙交酯/乙交酯(65∶35)聚合物(40KD、40KD并具有0.01％氯化鈣、40KD和低分子量(約10KD)的50∶50共混物以及11KD)來制備多批次負載納曲酮的微球。
利用水包油包水(w/o/w)雙乳液溶劑提取/蒸發技術來制備加載納曲酮的微球。在本方法中，納曲酮溶于含0.05％(w/v)聚乙烯醇(PVA)作為乳化劑的磷酸鹽緩沖液(PBS)(pH7.4)中，并且與含聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)的乙酸乙酯混合。利用超聲波處理15秒來實施乳化。所產生的乳液被進一步注射到含0.05％(w/v)PVA作為乳化劑的PBS(pH7.4)中，從而產生w/o/w雙乳液。然后在恒溫下攪拌該分散液30分鐘。為了將乙酸乙酯從第一乳液萃取到外相中，以3ml/分鐘的速度連續加入含0.05％(w/v)PVA的第二緩沖液(pH7.4)。利用低溫循環器在整個溶劑萃取/蒸發階段維持第二乳液的溫度恒定。利用真空過濾收集所產生的載有納曲酮的微球并且用PBS洗滌三次。然后將微球真空干燥過夜并儲存在4℃。
微球的納曲酮負載在表1中列出。
表1

實施例2將實施例1中制備的微球暴露于模擬提取條件下，以測定納曲酮從微球的體外釋放程度。利用0.5N NaCl、pH6.5的磷酸緩沖溶液來實施提取。樣品量為100mg微球，在0.5、1和4小時時測量納曲酮的釋放。結果在表2和圖5中列出。
表2

基于從任意給定微球制劑中釋放的拮抗劑量，可以調整加載在微球中的拮抗劑的量，以便當篡改使用時獲得期望量的釋放。
實施例3(預示性)微球制備如下。將納曲酮與必要量的明膠、Tween 80和水混合，并加熱。然后將混合物分散在單硬脂酸鋁、Span80和大豆油的混合物中，以形成微乳液。利用微射流儀來均化微乳液。之后，將微乳液分散在PLGA-乙腈溶液中。然后通過在大氣壓下蒸發將乙腈從乳液中去除，由此形成待摻入透皮遞送裝置中的含納曲酮微球。
實施例4(預示性)根據LTS GMBH的1996年7月4日公開的WO 96/19975中所公開的內容，通過加入在實施例1中制備的含納曲酮的微球來制備透皮帖劑，如下所示將下列物質均化1.139g的47.83w/w％具有自交聯丙烯酸共聚物的聚丙烯酸酯溶液，所述共聚物含有丙烯酸2-乙基己基酯、乙酸乙烯酯、丙烯酸(溶解劑比例為37∶26∶26∶4∶1的乙酸乙酯∶庚烷(heptan)∶異丙醇∶甲苯∶乙酰丙酮化物)；100g乙酰丙酸；150g油酸油醇酯；100g聚乙烯吡咯烷酮；150g乙醇；200g乙酸乙酯和100g丁丙諾啡堿。攪拌混合物約2小時，然后視覺觀察以確定所有的固體物質均被溶解。如若需要，通過后稱重和添加乙酸乙酯補充溶劑的方法來控制蒸發損失。之后，使混合物與上述實施例1中制備的納曲酮微球組合。然后將該混合物轉移到420mm寬的透明聚酯箔。通過熱空氣干燥去除溶劑。之后，用聚酯箔覆蓋密封膜。在適當的切割工具幫助下切成約16cm2的表面。
雖然已經描述并參考一些優選的實施方案舉例說明了本發明，但是本領域技術人員將理解，可以做出許多修改而不偏離本發明精神和范圍。這種變化被認為是在所附權利要求的范圍之內。
權利要求
1.一種透皮遞送裝置，包含包含有效量阿片樣激動劑的含藥層和分散在含藥層中的多個微球，所述微球包含阿片樣拮抗劑并且在所述含藥層中是視覺不可辨識的。
2.權利要求1的透皮遞送裝置，其中所述微球具有直徑約1-約500μm的平均大小。
3.一種透皮遞送裝置，包含包含有效量阿片樣激動劑的含藥層和分散在含藥層中的多個微球，所述微球包含阿片樣拮抗劑并且具有直徑約1-約500μm的平均大小。
4.權利要求3的透皮遞送裝置，其中所述微球具有直徑約1-約300μm的平均大小。
5.權利要求1或3的透皮遞送裝置，其中所述多個微球包含分散在聚合物基質中的阿片樣拮抗劑。
6.權利要求1或3的透皮遞送裝置，其中所述微球還包含選自以下的聚合物聚酯、聚醚、聚原酸酯、多糖、環糊精、殼聚糖、聚(ε-己內酯)、聚酸酐、白蛋白、它們的共混物和共聚物以及它們的混合物。
7.權利要求1或3的透皮遞送裝置，其中所述微球基本由阿片樣拮抗劑和選自以下的聚合物組成聚酯、聚醚、聚原酸酯、多糖、環糊精、殼聚糖、聚(ε-己內酯)、聚酸酐、白蛋白、它們的共混物和共聚物。
8.權利要求1或3的透皮遞送裝置，其中所述微球基本由分散在聚合物基質中的阿片樣拮抗劑組成。
9.權利要求1或3的透皮遞送裝置，其中所述微球具有直徑約300-約500μm的平均大小。
10.權利要求1或3的透皮遞送裝置，其中所述微球具有直徑約200-約500μm的平均大小。
11.權利要求1或3的透皮遞送裝置，其中所述微球具有直徑約125-約200μm的平均大小。
12.權利要求1或3的透皮遞送裝置，其中如果所述透皮遞送裝置被咀嚼、浸泡、刺穿、撕裂、或經受破壞微球完整性的任意其它處理時，阿片樣拮抗劑變為可以釋放。
13.權利要求1或3的透皮遞送裝置，其中當所述透皮遞送裝置被咀嚼、壓碎或溶于溶劑中、或經受破壞微球完整性的任意其它處理，并以口服、鼻內、腸胃外或舌下給藥時，阿片樣激動劑的作用至少部分被阻滯。
14.權利要求1或3的透皮遞送裝置，其中阿片樣拮抗劑是穩定的結晶顆粒的形式。
15.權利要求1或3的透皮遞送裝置，其中微球均勻地分散在藥物層內。
16.權利要求1或3的透皮遞送裝置，其中阿片樣激動劑選自芬太尼、舒芬太尼、丁丙諾啡、氫可酮、嗎啡、氫嗎啡酮、羥可待酮、可待因、羥甲左嗎喃、哌替啶、美沙酮、羥嗎啡酮、二氫可待因、曲馬多、其藥用可接受鹽、及其混合物。
17.權利要求1、3或16的透皮遞送裝置，其中阿片樣拮抗劑選自納曲酮、納洛酮、納美芬、地利洛非、戊烯二氫嗎啡、環丙諾啡、alazocine、奧昔啡烷、cyclophan、烯丙嗎啡、納布啡、丁丙諾啡、環丁羥嗎喃、環唑星、鎮痛新、烯丙左嗎喃、其藥用可接受鹽、及其混合物。
18.權利要求1或3的透皮遞送裝置，其中阿片樣拮抗劑是納曲酮或其藥用可接受加成鹽。
19.權利要求1或3的透皮遞送裝置，其中所述微球具有直徑約50-約100μm的平均大小。
20.權利要求1或3的透皮遞送裝置，其中當粘附于患者皮膚時，阿片樣鎮痛劑為提供2-8天鎮痛的有效量。
21.權利要求1或3的透皮遞送裝置，其中含藥層是基質層。
22.權利要求21的透皮遞送裝置，其中基質包含選自下列物質的材料聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、硅氧烷、橡膠、橡膠樣合成均聚、共聚或嵌段聚合物、聚丙烯酸酯及其共聚物、聚氨酯、聚異丁烯、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚甲基丙烯酸酯聚合物(水凝膠)、聚偏二氯乙烯、聚(對苯二甲酸乙二酯)、乙烯-乙烯醇共聚物、乙烯-乙烯氧基乙醇共聚物、硅氧烷(例如硅氧烷共聚物，如聚硅氧烷-聚甲基丙烯酸酯共聚物)、纖維素聚合物(例如，乙基纖維素和纖維素酯)、聚碳酸酯、聚四氟乙烯及其混合物。
23.權利要求5的透皮遞送裝置，其中基質選自硅氧烷聚合物、可交聯的硅氧烷聚合物、具有可交聯的二甲基和/或二甲基乙烯基硅氧烷單元的共聚物、基于苯乙烯和1，3-二烯的嵌段共聚物、聚異丁烯、基于丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯的聚合物。
24.權利要求21的透皮遞送裝置，還包含與基質層鄰接和接觸并且對治療活性劑可滲透的粘合層。
25.權利要求1或3的透皮遞送裝置，其中含藥層是粘合層。
26.權利要求1或3的透皮遞送裝置，其中含藥層是貯源層。
27.權利要求26的透皮遞送裝置，還包含速率控制膜層，所述膜層疊合在貯源層上并且與貯源層基本具有共同邊界。
28.權利要求27的透皮遞送裝置，還包含與膜層鄰接和接觸并且對治療活性劑可滲透的粘合層。
29.權利要求24的透皮遞送裝置，還包含覆蓋并粘附于粘合層的保護層，并且所述保護層可以從粘合層去除從而使用透皮遞送裝置。
30.權利要求1或3的透皮遞送裝置，其中透皮遞送裝置是選自透皮帖、透皮膏、透皮片、離子電滲入透皮裝置的裝置。
31.權利要求1或3的透皮遞送裝置，其中微球具有直徑約1-約200μm的平均大小。
32.權利要求1或3的透皮遞送裝置，其中微球具有直徑約1-約100μm的平均大小。
33.權利要求1或3的透皮遞送裝置，其中微球具有直徑約100-約500μm的平均大小。
34.一種治療疼痛的方法，包括將權利要求1或3的透皮遞送裝置施加到需要減輕疼痛的患者的皮膚。
35.一種防止濫用阿片樣激動劑透皮遞送裝置的方法，包括制作權利要求1或3的透皮遞送裝置。
36.權利要求1-33中任一項的透皮遞送裝置的用途，用于為需要鎮痛的患者提供鎮痛。
全文摘要
本發明提供抗濫用透皮遞送裝置，該裝置含有用于在疼痛患者中鎮痛目的的阿片樣激動劑。
文檔編號A61K9/16GK1921814SQ200580005704
公開日2007年2月28日 申請日期2005年2月15日 優先權日2004年2月23日
發明者布魯斯·雷登貝格, 伊霍爾·舍夫丘克, 利諾·塔瓦雷斯, 凱文·隆, 理查德·馬斯基維茲, 穆罕默德·沙默 申請人:歐洲凱爾特公司