左旋多巴前藥、和組合物及其應用的制作方法

專利名稱：左旋多巴前藥、和組合物及其應用的制作方法
專利說明左旋多巴前藥、和組合物及其應用 本申請要求2004年6月4日提交的美國臨時申請號60/577,087的權益，通過參考將其整體結合于此。本發明實施方案涉及左旋多巴前藥、制造左旋多巴前藥的方法、使用左旋多巴前藥的方法、和左旋多巴前藥的組合物。帕金森病是影響1,000人中的一個的失能性的、進行性的疾病并且一般發生在超過50歲的人們中。帕金森病患者在腦中缺乏神經遞質多巴胺，這是作為由黑質的退化引起的黑質紋狀體的路徑阻斷的結果。左旋多巴(L-多巴或L-3，4-二羥基苯丙氨酸)，多巴胺的直接前體，是用于這個疾病治療的最普通處方藥。在口服給藥后，左旋多巴通過在上部小腸中存在的氨基酸轉運蛋白快速吸收。由于這個轉運蛋白體系的狹窄分布，左旋多巴吸收可用的窗口是有限的并且吸收的程度可以依賴于所述藥物通過上部胃腸道的速率。在患者口服后，大約35％施用劑量作為完整的左旋多巴到達體循環(Sasahara，1980，J.Pharm.Sci.，69，261)。左旋多巴的絕對生物利用度是劑量-依賴的，原因在于活性轉運路徑的飽和。對于每一個患者必須仔細滴定左旋多巴的血漿水平以實現最佳的治療活性。如果血漿中(并從而在腦中)左旋多巴的濃度太低那么患者可能經歷帕金森病癥狀的恢復(強直、震顫、運動徐緩)。另一方面，如果血漿藥物水平太高則運動波動可以成為顯著的副作用。未受控制的血漿左旋多巴水平的波動可以非常大地促使“斷續的”波動的發生(運動障礙)。當左旋多巴的血漿水平保持在狹窄的范圍中時，例如通過連續的十二指腸內的注入，觀察到帕金森病的最有效控制。一旦吸收，在外周組織(例如，腸和肝)中左旋多巴被L-芳族氨基酸脫羧酶(AADC)快速轉化成多巴胺。已經知道，左旋多巴的腸代謝是首過藥物損失的主要來源。在患者中，在通過中性氨基酸轉運蛋白穿過血-腦屏障的轉運之后，只有1％的施用劑量完整地到達中樞神經系統。為此原因，左旋多巴通常與設計成抑制其外周脫羧作用的藥物例如卡比多巴或芐絲肼聯合施用。當與卡比多巴施用時，血漿完整左旋多巴量增加并且因而更多的左旋多巴成為可用于被轉運到中樞神經系統中，在那里它被轉化成多巴胺。卡比多巴和芐絲肼自身不能穿過血-腦屏障到顯著程度，并且因此不抑制腦中必需的左旋多巴到多巴胺的轉化。來自常規劑型的左旋多巴/卡比多巴(例如，Sinemet)的左旋多巴的口服生物利用度是84-99％(醫生的辦公參考(Physician’s DeskReference))。當單獨施用時，左旋多巴在患者血漿中的半衰期約為50min，或者當與卡比多巴提供時所述半衰期是1至2小時。為此，所述藥物必須每天施用三次或更多次。意欲提供兩種藥物控釋的左旋多巴/卡比多巴(SinemetCR)的劑型是可商購的。SinemetCR是為在4-6小時期間的左旋多巴和卡比多巴的釋放設計的。然而，左旋多巴的吸收受限于小腸并且來自SinemetCR的左旋多巴引起的生物利用度相對于直接釋放產品是減少的。在大多數情況下，也必須每天提供兩次以上的SinemetCR而實現左旋多巴的治療水平。在約10-24小時期間釋放藥物并且因此釋放大量藥物裝入大腸中的延時或延長釋放劑型對于遞送左旋多巴已經不是有效的，因為左旋多巴很少吸收自大腸。左旋多巴的簡單腸溶衣劑型產生增加的胃腸副作用(惡心)但是并不改善吸收。已經描述了采用可膨脹基質(Geomatrix)遞送體系的左旋多巴/卡比多巴的緩釋劑型以在胃中保留藥物(Genta Jago產品許可信息，1997年6月)。然而，這個劑型被設計成與可商購的SinemetCR劑型生物等效的并且因此不提供每天一次或兩次劑量給藥方案的理想目標。已經提出了左旋多巴的簡單的酯前藥的使用以改善所述藥物的藥物代謝動力學(美國專利號5,017,607；4,826,875；4,873,263；4,771,073；4,663,349；4,311,706；日本專利號JP58024547；Juncos等，1987，Neurology，371242；和Cooper等，1987，J.Pharm.Pharmacol.，39627-635)。已經描述了左旋多巴甲酯的口服劑型(Levomet，CHF 1301)(ChiesiPharmaceuticals)。與卡比多巴聯合施用時的左旋多巴乙酯(TV-1203)作為帕金森病的潛在療法正在臨床研究下(美國專利號5,607,969)。已經描述了羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和羧乙烯基聚合物的混合物中左旋多巴乙酯的持續的纖維素劑型(美國專利號5,840,756)。然而，對于用卡比多巴預治療的健康成人的這個劑型的口服給藥產生血漿左旋多巴末期的半衰期僅為2hr，可以和SinemetCR的半衰期相比較。已經描述了左旋多巴的新戊酯(NB-355)(歐洲專利號0 309827)。在NB-355的口服給藥之后，沒有觀察到左旋多巴的快速增加或消除并且持續時間延長，而左旋多巴的水平低。已經描述了使用左旋多巴酯前藥以提高所述藥物的直腸吸收的潛力(美國專利號4,663,349；4,771,073；和4,873,263)。值得注意地，已經顯示簡單左旋多巴烷基酯的吸收在直腸吸收之后大于在口服給藥之后。(Fix等，Pharm.Res.，1989，6501-5；Fix等，Pharm.Res.，1990，4384-7)。這個效果歸因于相對于小腸的大腸中降低的酯酶豐度。因此，可以預期在緩釋劑型中左旋多巴前藥到大腸的選擇性遞送將為所述藥物提供更大的口腔生物利用度和延長的接觸。已經描述了一系列含有左旋多巴前藥的乙醇酸酯(Wermuth，美國專利號4,134,991)。也已經描述了促進藥物進入細胞和組織的左旋多巴的脂質綴合物(Yatvin，美國專利號5,827,819)。通過卡比多巴的聯合施用，左旋多巴半衰期延長并且它的生物利用度增加。兩種藥物都具有小于約2小時的相對短的半衰期。左旋多巴持續遞送到體循環的任何方法將因此需要充分水平的卡比多巴以連續抑制左旋多巴的外周脫羧。為了避免左旋多巴和卡比多巴經常(每天多于兩次)給藥的需要，最好是以持續方式同時遞送左旋多巴和卡比多巴(或其前藥)。已經提出了，AADC抑制劑例如卡比多巴與左旋多巴的酯前藥的直腸聯合給藥將可以作為降低左旋多巴的代謝清除率的方法(美國專利號4,663,349；4,771,073；和4,873,263)。然而，大鼠中的研究以前已經指出直腸施用后的卡比多巴吸收差(Leppert等，1988，Pharm.Res.，5587-591)。因而，可以有效地通過胃腸道包括結腸吸收并且減少左旋多巴首過代謝的左旋多巴前藥的開發是非常理想的。本發明的某些實施方案涉及能夠通過主動的和/或被動的轉運進行穿過腸上皮的吸收的左旋多巴前藥。本發明的某些實施方案涉及能夠通過主動轉運機制進行穿過腸上皮的吸收的左旋多巴前藥，更具體而言涉及作為整個胃腸道中表達的有機陽離子轉運蛋白的底物的左旋多巴前藥。人的胃腸道包括小腸和大腸。人的小腸是胃和大腸之間長度約為20英尺的盤繞管。小腸被細分成十二指腸、空腸和回腸。大腸約為5英尺長并且從回腸到肛門延伸。大腸被分成盲腸、結腸和直腸。結腸被分成四個部分包括上行的、橫向的、下行的和S形的頸曲。一般地，口腔攝取的化合物在胃中停留約1至6小時，在小腸中停留約2至7小時，和在結腸中停留約8至18小時。因而，化合物緩釋的最大時期發生在當化合物通過結腸時。已知某些主動轉運體蛋白質在整個胃腸道中表達。主動轉運體指通過載體介導的轉運或受體介導的轉運而識別底物并且影響所述底物進入細胞或者從細胞離去的膜結合蛋白質。主動轉運包括直接或間接依賴于能量介導過程的分子穿過細胞膜的運動，例如由ATP水解或離子梯度驅動的，其通過與特定轉運體蛋白質相互作用介導的促進擴散而發生，并且其通過調節溶質通道而發生。例如，有機陽離子轉運體如OCTN1和OCTN2在沿人結腸排列的上皮細胞中也在小腸中表達。因而，在所述化合物通過胃腸道的延長時段中，作為一種或多種有機陽離子轉運體底物的左旋多巴前藥可以表現增加的主動轉運體介導的吸收。左旋多巴前藥的增加的吸收并且特別是結腸吸收可以經過延長時段導致增加的所述化合物的全身生物利用度。全身生物利用度指經過一段時間反映在積分的全身血液濃度中的對藥物或其活性代謝物的全身接觸的速率和程度，也稱為“曲線下面積”。由某些實施方案預期的左旋多巴前藥之一是左旋多巴的羧基部分被掩蔽而形成羧基酯的前藥，其可以在體內被裂解而釋放母體藥物(例如，左旋多巴)。任選地，左旋多巴的兒茶酚部分可以另外用前部分(promoiety)掩蔽，在羧基酯前部分裂解之前或之后裂解這些前部分。上述前藥中適合的兒茶酚保護部分可以通過酰化或其它適當方法官能化一個或多個酚式羥基而設計。可以將相應的酯、碳酸酯、和(半)縮醛/(半)縮酮在體內裂解而再生所述母體藥物的兒茶酚部分。本發明的某些實施方案提供至少一種式(I)的左旋多巴前藥 其立體異構體、其對映異構體、其藥學上可接受的鹽、其水合物、或者上述任一種的溶劑合物，其中Q選自-X-CO-、和-CO-X-；X選自-O-、和-NR6-；n是從2至4的整數；R1和R2各自獨立地選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環烷基、取代的環烷基、環雜烷基、取代的環雜烷基、鹵素(halo)、雜烷基、取代的雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基、和取代的雜芳基烷基；R3和R4獨立地選自氫、-C(O)OR7、-C(O)R7、和-(CR8R9)OC(O)R10；
R5選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環烷基、取代的環烷基、雜烷基、取代的雜烷基、環雜烷基、取代的環雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基、和取代的雜芳基烷基；并且當Q是-X-CO-時、R5還選自烷氧基、取代的烷氧基、環烷氧基、和取代的環烷氧基；R6選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、和取代的芳基烷基；R7選自烷基、取代的烷基、環烷基、取代的環烷基、環雜烷基、取代的環雜烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基、和取代的雜芳基烷基；R8和R9獨立地選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環烷基、取代的環烷基、環雜烷基、取代的環雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基、和取代的雜芳基烷基，或任選地，R8和R9連同R8和R9連接的碳原子一起形成環烷基、取代的環烷基、環雜烷基或取代的環雜烷基環；和R10選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環烷基、取代的環烷基、雜烷基、取代的雜烷基、環雜烷基、取代的環雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基、和取代的雜芳基烷基；條件是式(I)的化合物不是從1，3-雙十六烷酰丙烷-1，2，3-三醇(1，3-dihexadecanoylpropane-1，2，3-triol)衍生的。本發明的某些實施方案提供包含至少一種左旋多巴前藥的組合物。在某些實施方案中，所述組合物包含至少一種左旋多巴前藥，或者上述任一種的對映異構體和立體異構體，或者其藥學上可接受的鹽、其水合物，或者上述任一種的溶劑合物和上述任一種的藥學上可接受的稀釋劑、載體、賦形劑和/或輔藥。稀釋劑、載體、賦形劑和/或輔藥的選擇可以依賴于希望的給藥方式以及其它因素。本發明的某些實施方案提供了治療帕金森病的方法。所述方法包含對需要這樣治療的患者聯合施用治療有效量的下列至少一種(i)至少一種左旋多巴前藥；(ii)至少一種左旋多巴前藥和至少一種脫羧酶抑制劑；(iii)至少一種左旋多巴前藥和至少一種脫羧酶抑制劑前藥；(iv)上述任一種的立體異構體或對映異構體；和(v)其藥學上可接受的鹽、其水合物或上述任一種的溶劑合物。在某些實施方案中，利用緩釋的劑型將所述組合物施用給患者。在某些實施方案中，所述至少一種左旋多巴前藥可以從劑型例如口服劑型釋放，經過充分時段而在患者血液中提供延長的左旋多巴治療濃度使所述劑型的施用僅在每天一次或兩次的基礎上。在某些實施方案中左旋多巴前藥的口服給藥經過至少4小時的時期、在某些實施方案中經過至少8小時的時期、和在某些實施方案中經過至少12小時的時期之后，所述至少一種左旋多巴前藥可以在患者的體循環中保持左旋多巴或左旋多巴前藥的治療的或預防性的血液濃度。類似地，脫羧酶抑制劑(例如，卡比多巴、芐絲肼或其前藥)，當與左旋多巴前藥給藥時，在所述劑型施用時可以從劑型或裝置立即釋放，經過可達幾小時的時段例如在所述劑型施用之后16小時，大于75％的脫羧酶抑制劑釋放，或者與所述左旋多巴前藥的釋放同延釋放。供某些實施方案用的口服緩釋劑型可以采取任何形式，只要上面的釋放特征和藥物動力學曲線是符合要求的。例如，所述劑型可以是以滲透劑型、釋放前藥的聚合物、釋放前藥的微小延時藥丸、釋放前藥的脂質、釋放前藥的蠟和/或釋放前藥的珠的形式。本發明的某些實施方案對需要這樣治療的患者提供用于治療帕金森病的組合物。所述組合物包含治療有效量的下列至少一種(i)左旋多巴前藥；(ii)左旋多巴前藥和脫羧酶抑制劑；(iii)左旋多巴前藥和脫羧酶抑制劑前藥；(iv)上述任一種的立體異構體或對映異構體；和(v)其藥學上可接受的鹽、其水合物或上述任一種的溶劑合物。在某些實施方案中，所述組合物還包含緩釋劑型。本發明的某些實施方案制造左旋多巴前藥的方法、包含至少一種左旋多巴前藥的組合物、使用左旋多巴前藥的方法、和使用包含至少一種治療帕金森病的左旋多巴前藥的組合物的方法。
具體實施方案定義
除非另外指出，表示說明書和權利要求中使用的組分的量、反應條件等的全部數字應當理解為在一切情況下由術語“約”修飾。因此，除非相反地指出，在下面的說明書中和后附權利要求中闡明的數字參數是近似值，它可以取決于試圖獲得的性質而變化。最低限度，并且不作為限制等效原則的應用到所述權利要求范圍的嘗試，每一個數字參數應當至少按照報道的有效數字并且通過適用普通舍入法來解釋。盡管陳述實施方案的寬范圍的數值域和參數是近似值，但是盡可能精確地報道具體實例中陳述的數值。然而，任何數值固有地含有由它們各自試驗測量中確定的標準偏差而必要產生的某些誤差。就通過參考結合于此的出版物、專利和專利申請中術語的定義與這個說明書中陳述的定義不同來說，這個說明書中的定義支配全部說明書，包括權利要求。通過參考結合于此的出版物、專利和專利申請中的未明確提供在這個說明書中的任何其它定義只適用于通過參考結合于此的出版物、專利和專利申請中討論的實施方案。“化合物”指由這里公開的同屬式、這些同屬式的任何亞屬和在那些同屬或亞屬式內的特定化合物構成的化合物。所述化合物可以是由它們的化學結構和/或化學名稱確定的特定種、亞屬或更大的屬。此外，化合物也可以包括這里所述的這樣的種、亞屬或屬的取代或改性。當化學結構和化學名稱沖突時，化學結構是所述化合物同一性的決定因素。所述化合物可以含有一個或多個手性中心和/或雙鍵并且因此可以作為立體異構體存在，例如雙鍵同分異構體(即，幾何異構體)、對映異構體或非對映異構體。因此，在說明書范圍內的化學結構包括圖解化合物的全部可能的對映異構體和立體異構體，包括立體異構純形式(例如，幾何純、對映異構純或非對映異構純)和對映異構和立體異構的混合物。此外，當圖解所述化合物的部分結構時，星號指示所述部分結構對所述分子其余部分結合的點。可以利用技術人員熟知的分離工藝或手性合成工藝將對映異構和立體異構的混合物拆分成它們成分的對映異構體或立體異構體。“烷基”指通過從母體鏈烷、烯或炔的單個碳原子除去一個氫原子而衍生的飽和或不飽和的、支鏈的、直鏈的或環狀的一價烴基。典型的烷基包括，但不限于，甲基；乙基類例如乙烷基，乙烯基，乙炔基；丙基類例如丙烷-1-基，丙烷-2-基，環丙烷-1-基，丙-1-烯-1-基，丙-1-烯-2-基，丙-2-烯-1-基(烯丙基)，環丙-1-烯-1-基；環丙-2-烯-1-基，丙-1-炔-1-基，丙-2-炔-1-基；丁基類例如丁烷-1-基，丁烷-2-基，2-甲基-丙烷-1-基，2-甲基-丙烷-2-基，環丁烷-1-基，丁-1-烯-1-基，丁-1-烯-2-基，2-甲基-丙-1-烯-1-基，丁-2-烯-1-基，丁-2-烯-2-基，丁-1，3-二烯-1-基，丁-1，3-二烯-2-基，環丁-1-烯-1-基，環丁-1-烯-3-基，環丁-1，3-二烯-1-基，丁-1-炔-1-基，丁-1-炔-3-基，丁-3-炔-1-基；等。術語“烷基”特定地意欲包括具有任何飽和度或水平的基團，即，具有全部碳-碳單鍵的基團、具有一個或多個碳-碳雙鍵的基團、具有一個或多個碳-碳三鍵的基團和具有碳-碳單、雙和三鍵混和的基團。在意欲特定水平飽和的地方，使用表達“鏈烷基(alkanyl)”、“鏈烯基”、和“炔基”。在某些實施方案中，烷基包含1至20個碳原子。“鏈烷基”指通過從母體鏈烷的單個碳原子除去一個氫原子而衍生的飽和的支鏈的、直鏈或環狀烷基。典型的鏈烷基包括，但不限于，甲烷基；乙烷基；丙烷基類例如丙烷-1-基，丙烷-2-基(異丙基)，環丙烷-1-基；丁烷基類例如丁烷-1-基，丁烷-2-基(仲-丁基)，2-甲基-丙烷-1-基(異丁基)，2-甲基-丙烷-2-基(叔-丁基)，環丁烷-1-基；等。“鏈烯基”指通過從母體烯的單個碳原子除去一個氫原子而衍生的具有至少一個碳-碳雙鍵的不飽和的支鏈的、直鏈或環狀烷基。所述基團可以是所述雙鍵的順式或反式構象。典型的鏈烯基包括，但不限于，乙烯基；丙烯基類例如丙-1-烯-1-基，丙-1-烯-2-基，丙-2-烯-1-基(烯丙基)，丙-2-烯-2-基，環丙-1-烯-1-基；環丙-2-烯-1-基；丁烯基類例如丁-1-烯-1-基，丁-1-烯-2-基，2-甲基-丙-1-烯-1-基，丁-2-烯-1-基，丁-2-烯-1-基，丁-2-烯-2-基，丁-1，3-二烯-1-基，丁-1，3-二烯-2-基，環丁-1-烯-1-基，環丁-1-烯-3-基，環丁-1，3-二烯-1-基；等。“炔基”指通過從母體炔的單個碳原子除去一個氫原子而衍生的具有至少一個碳-碳三鍵的不飽和的支鏈的、直鏈或環狀烷基。典型的炔基包括，但不限于，乙炔基；丙炔基類例如丙-1-炔-1-基，丙-2-炔-1-基；丁炔基類例如丁-1-炔-1-基，丁-1-炔-3-基，丁-3-炔-1-基；等。“亞烷基”指通過從母體烷、烯或炔的單個碳原子除去兩個氫原子而衍生的飽和的或不飽和的、支鏈的、直鏈或環狀二價烴基。典型的亞烷基包括，但不限于，亞甲基、1，2-亞乙基、1，2-亞丙基、亞丁基等。“酰基”指-C(O)R基，其中R是如這里所定義的氫、烷基、環烷基、環雜烷基、芳基、芳基烷基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基。代表性實例包括，但不限于，甲酰基、乙酰基、環己基羰基、環己基甲基羰基、苯甲酰基、芐基羰基等。“烷氧基”指-OR基團，其中R表示如這里定義的烷基或環烷基。代表性實例包括，但不限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環己氧基等。“芳基”指通過從母體芳族環系的單個碳原子除去一個氫原子而衍生的一價芳族烴基。典型的芳基包括，但不限于，從醋蒽烯、苊、acephenanthrylene、蒽、甘菊環、苯、 、暈苯、熒蒽、芴、并六苯、己芬、己烯(hexalene)、不對稱引達省(as-indacene)、對稱引達省s-indacene、1，2-二氫化茚、茚、萘、辛烯(octacene)、并八苯(octaphene)、艾氏劑(octalene)、卵苯、戊-2，4-二烯、并五苯、并環戊二烯、戊芬、苝、非那烯(phenalene)、菲、二萘品并苯、七曜烯(pleiadene)、芘、皮蒽、玉紅省、苯并菲、三萘(trinaphthalene)等衍生的基團。在某些實施方案中，芳基包含6至20個碳原子。“亞芳基”指通過從母體芳族環系除去兩個氫原子衍生的二價芳族烴基。“芳基烷基”指其中結合到碳原子的氫原子之一用芳基替代的無環烷基，所述碳原子典型地是末端或sp3碳原子。典型的芳基烷基包括，但不限于，芐基、2-苯基乙烷-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙烷-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘并芐基、2-萘并苯基乙烷-1-基等。在意指具體烷基部分的地方，使用術語芳基鏈烷基、芳基鏈烯基、和/或芳基炔基。在某些實施方案中，芳基烷基是(C6-C30)芳基烷基，例如，所述芳基烷基的鏈烷基、鏈烯基或炔基部分是(C1-C10)并且所述芳基部分是(C5-C20)。“芳基亞烷基”指其中結合到碳原子的氫原子之一用芳基替代的二價無環烷基，所述碳原子典型地是末端或sp3碳原子。“芳基烷氧基”指-O-芳基烷基，其中芳基烷基如這里所定義。“氰基”指-CN基。“環烷基”指飽和或不飽和的環烷基。在意指具體飽和水平的地方，使用術語“環鏈烷基”或“環鏈烯基”。典型的環烷基包括，但不限于，從環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷等衍生的基團。在某些實施方案中，所述環烷基是(C3-C10)環烷基，或者在某些實施方案中是(C3-C6)環烷基。“環雜烷基”指飽和或不飽和的環烷基，其中一個或多個碳原子(和任何締合的氫原子)用相同或不同的雜原子獨立替代。替代所述碳原子的典型雜原子包括，但不限于，N、P、O、S、和Si。在意指具體飽和水平的地方，使用術語“環雜鏈烷基”或“環雜鏈烯基”。典型的環雜烷基包括，但不限于，從環氧化物類、咪唑烷、嗎啉、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷、奎寧環等衍生的基團。“從1，3-雙十六烷酰丙烷-1，2，3-三醇衍生的式(I)的化合物”指下列結構式部分
“鹵素”指氟、氯、溴、或碘。“雜烷氧基”指-O-雜烷基，其中雜烷基如這里所定義。“雜烷基、雜鏈烷基、雜鏈烯基、雜炔基”分別指烷基、鏈烷基、鏈烯基、和炔基，其中一個或多個碳原子(和任何締合的氫原子)各自獨立地用相同或不同的雜原子基團替代。典型的雜原子基團包括，但不限于，-O-、-S-、-O-O-、-S-S-、-O-S-、-NR’、＝N-N＝、-N＝N-、-N＝N-NR’-、-PH-、-P(O)2-、-O-P(O)2-、-S(O)-、-S(O)2-、-SnH2-等，其中R’是氫、烷基、取代的烷基、環烷基、取代的環烷基、芳基或取代的芳基。“雜芳基”指通過從母體雜芳族環狀系統的單個原子除去一個氫原子而衍生的一價雜芳族基團。典型的雜芳基包括，但不限于，從吖啶、砷雜茚(arsindole)、咔唑、β-咔啉、色原烷、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、二氫吲哚、中氮茚、異苯并呋喃、異色烯、異吲哚、異二氫吲哚、異喹啉、異噻唑、異噁唑、1，5-二氮雜萘、噁二唑、噁唑、萘嵌間二氮雜苯、菲啶、菲咯啉、吩嗪、2，3-二氮雜萘、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、pyrrolizine、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫噸等衍生的基團。在某些實施方案中，雜芳基是5-20元的雜芳基，并且在其它實施方案中是5-10元的雜芳基。在某些實施方案中，雜芳基是從噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、吡啶、喹啉、咪唑、噁唑、和吡嗪衍生的那些。“雜芳氧基羰基”指-C(O)-OR基，其中R是如這里定義的雜芳基。“雜芳基烷基”指無環烷基，其中將結合到碳原子的氫原子之一用雜芳基替代，所述碳原子典型地是末端或sp3碳原子。在意指具體的烷基部分的地方，使用術語雜芳基鏈烷基、雜芳基鏈烯基、和/或雜芳基炔基。在某些實施方案中，雜芳基烷基是6-30元的雜芳基烷基，例如，雜芳基烷基的鏈烷基、鏈烯基或炔基部分是1-10元并且雜芳基部分是5-20-元雜芳基。“離去基團”具有在合成有機化學中按照慣例與之相關的含義，即，能夠被親核體替代的原子或基團并且包括鹵素(例如氯、溴、和碘)，酰氧基(例如，乙酰氧基、和苯甲酰氧基)，甲磺酰基，甲苯磺酰基，三氟甲磺酰氧基，芳氧基(例如，2，4-二硝基苯氧基)，甲氧基，N，O-二甲基羥氨基等。“藥學上可接受的”指由美國聯邦政府或州政府批準或可批準的或者登記在美國藥典或其它一般公認的藥典中用于動物更特別是用于人。“藥學上可接受的鹽”指藥學上可接受的并且具有理想的母體化合物的藥理活性的化合物的鹽。這樣的鹽包括(1)酸加成鹽類，用無機酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成；或者用有機酸例如乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、延胡索酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲酰)苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基二環[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、三丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸等形成；或(2)當存在于母體化合物中的酸質子被金屬離子例如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子替代；或者被含有有機堿例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺、二環己基胺等的配位時形成的鹽。“藥學上可接受的媒介物(vehicle)”指稀釋劑、輔藥、賦形劑或載體，用其將化合物施用。“延長釋放”指提供化合物或組合物的延時的、延緩一段時間的、連續的、不連續的、或持續的釋放的劑型。“患者”包括哺乳動物和人。術語“人”和“患者”在這里是可交換使用的。“前藥”指需要一種或多種轉化例如在患者體內引起所述活性藥物形成的前藥代謝的藥物分子衍生物。前藥在轉變成母體藥物之前可以(雖然不必要)是藥理學無活性的。“前部分”指共價結合到活性分子的基團，所述活性分子在體內通過酶促的或非酶促的方法是潛在可裂的。前部分可以是，例如，用于掩蔽官能團的保護基、作為一種或多種主動或被動轉運機制底物的基團、或例如作為對分子賦予或提高某種性質如溶解度的基團。“保護基”指當在分子中結合到反應基時掩蔽、減少或阻止那個反應性的一類原子。可以在Green等，“Protective Groups in OrganicChemistry，”(Wiley，2nded.1991)和Harrison等，“Compendium of SyntheticOrganic Methods，”Vols.1-8(John Wiley and Sons，1971-1996)中發現保護基的實例。代表性的氨基保護基包括，但不限于，甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、芐基、芐氧基羰基(“CBZ”)、叔-丁氧羰基(“Boc”)、三甲代甲硅烷基1(“TMS”)、2-三甲代甲硅烷基-乙磺酰基(“SES”)、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基(“FMOC”)、硝基-藜蘆基氧基羰基(“NVOC”)等。代表性的羥基保護基包括，但不限于，其中羥基或者是酰化的或者是烷基化的那些例如芐基，和三苯甲基醚還有烷基醚，四氫吡喃醚，三烷基甲硅烷基醚，和烯丙醚。“取代的”指其中用相同或不同取代基各自獨立替代一個或多個氫原子的基團。典型的取代基包括，但不限于，-X、-R33、-O-、＝O、-OR33、-SR33、-S-、＝S、-NR33R34、＝NR33、-CX3、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)2O-、-S(O)2OH、-S(O)2R33、-OS(O2)O-、-OS(O)2R33、-P(O)(O-)2、-P(O)(OR33)(O-)、-OP(O)(OR33)(OR34)、-C(O)R33、-C(S)R33、-C(O)OR33、-C(O)NR33R34、-C(O)O-、-C(S)OR33、-NR35C(O)NR33R34、-NR35C(S)NR33R34、-NR35C(NR33)NR33R34和-C(NR33)NR33R34，其中每一個X獨立地是鹵素；每一個R33和R34獨立地是氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環烷基、取代的環烷基、環雜烷基、取代的環雜烷基、雜烷基、取代的雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基、取代的雜芳基烷基、-NR35R36、-C(O)R35或-S(O)2R35或任選R33和R34與R33和R34連接的原子一起形成環雜烷基或取代的環雜烷基環；并且R35和R36獨立地是氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環烷基、取代的環烷基、環雜烷基、取代的環雜烷基、雜烷基、取代的雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基或取代的雜芳基烷基。在某些實施方案中，取代基選自鹵素、-CN、-NO2、-OH、C1-6烷基、和C1-6烷氧基。在某些實施方案中，取代基選自鹵素、-OH、C1-3烷基、和C1-3烷氧基。任何疾病或病癥的“治療(Treating)”或“治療(treatment)”指阻止或改善疾病或病癥，減少得疾病或病癥的風險，減少疾病或病癥或所述疾病或病癥的至少一種臨床癥狀的發展，或者減少發展疾病或病癥或所述疾病或病癥的至少一種臨床癥狀的風險。“治療(Treating)”或“治療(treatment)”也指抑制或者身體上(例如，可辨別癥狀的穩定)、生理上(例如，身體參數的穩定)或者二者的疾病或病癥，并且抑制至少一種對于患者不是可辨別的身體參數。此外，“治療(treating)”或“治療(treatment)”指在可能易受或易患疾病或病癥的患者中延遲所述疾病或病癥或者至少其癥狀的發作，即使那個患者還沒有經歷或顯示所述疾病或病癥的癥狀。“治療有效量”指當施用的患者用于治療疾病或病癥時足以影響對疾病或病癥的這種治療的化合物的量。“治療有效量”將依賴于所述化合物、疾病或病癥和它的嚴重性和所要治療患者的年齡和體重而變化。除非由上下文清楚指出，“裂解”指化學鍵的破裂并且不限于化學的或酶促的反應或機理。現在將詳細地提及某些實施方案。
化合物
化合物包括前部分已經連接的左旋多巴前藥。在某些實施方案中，化合物包括式(I)的左旋多巴衍生物 其立體異構體、其對映異構體、其藥學上可接受的鹽、其水合物、或者上述任一種的溶劑合物，其中Q選自-X-CO-、和-CO-X-；X選自-O-、和-NR6-；n是從2至4的整數；R1和R2各自獨立地選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環烷基、取代的環烷基、環雜烷基、取代的環雜烷基、鹵素、雜烷基、取代的雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基、和取代的雜芳基烷基；R3和R4獨立地選自氫、-C(O)OR7、-C(O)R7、和-(CR8R9)OC(O)R10；R5選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環烷基、取代的環烷基、雜烷基、取代的雜烷基、環雜烷基、取代的環雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基、和取代的雜芳基烷基；并且當Q是-X-CO-時、R5還選自烷氧基、取代的烷氧基、環烷氧基、和取代的環烷氧基；R6選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、和取代的芳基烷基；R7選自烷基、取代的烷基、環烷基、取代的環烷基、環雜烷基、取代的環雜烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基、和取代的雜芳基烷基；R8和R9獨立地選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環烷基、取代的環烷基、環雜烷基、取代的環雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基、和取代的雜芳基烷基，或任選地，R8和R9連同結合到R16和R17的碳原子形成環烷基、取代的環烷基、環雜烷基或取代的環雜烷基環；和R10選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環烷基、取代的環烷基、雜烷基、取代的雜烷基、環雜烷基、取代的環雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基、和取代的雜芳基烷基；條件是式(I)的化合物不是從1，3-雙十六烷酰丙烷-1，2，3-三醇衍生的。在式I化合物的某些實施方案中，Q是-X-CO-。在式I化合物的某些實施方案中，其中Q是-X-CO-，X是O。在式I化合物的某些實施方案中，其中Q是-X-CO-，X是-NR6-。在式I化合物的某些實施方案中，Q是-CO-X-。在式I化合物的某些實施方案中，其中Q是-CO-X，X是O。在式I化合物的某些實施方案中，其中Q是-CO-X，X是-NR6-。在式I化合物的某些實施方案中，R1和R2各自獨立地選自氫、-OH、C1-6烷基、和取代的C1-6烷基。在式I化合物的某些實施方案中，R1和R2各自獨立地選自氫、-OH、C1-3烷基、和取代的C1-3烷基。在式I化合物的某些實施方案中，R5選自鏈烷基、取代的鏈烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、芳基鏈烷基、取代的芳基鏈烷基、芳基鏈烯基、取代的芳基鏈烯基、環鏈烷基、取代的環鏈烷基、環雜鏈烷基、取代的環雜鏈烷基、雜芳基鏈烷基、和取代的雜芳基鏈烷基。在式I化合物的某些實施方案中，R5選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、芐基、苯乙基、和苯乙烯基，其中任選用一個或多個選自鹵素、-CN、-NO2、-OH、C1-6烷基、和C1-6烷氧基的取代基取代芐基或苯乙烯基的芳環。在式I化合物的某些實施方案中，R5選自芳基、取代的芳基、雜芳基、和取代的雜芳基。在式I化合物的某些實施方案中，R5選自C5-8芳基，和用一個或多個選自鹵素、-CN、-NO2、-OH、C1-6烷基、和C1-6烷氧基的取代基取代的C5-8芳基。在式I化合物的某些實施方案中，R5選自用鹵素、-OH、C1-3烷基、和C1-3烷氧基取代的苯基和吡啶基。在式I化合物的某些實施方案中，R1和R2各自獨立地選自氫、鏈烷基、取代的鏈烷基、芳基鏈烷基、取代的芳基鏈烷基、環鏈烷基、取代的環鏈烷基、環雜鏈烷基、取代的環雜鏈烷基、鹵素、雜鏈烷基、取代的雜鏈烷基、雜芳基鏈烷基、和取代的雜芳基鏈烷基。在式I化合物的某些實施方案中，R1和R2各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、和芐基。在式I化合物的某些實施方案中，R1和R2各自獨立地選自氫、芳基、取代的芳基、雜芳基、和取代的雜芳基。在式I化合物的某些實施方案中，R1和R2各自獨立地選自氫和苯基，其中任選用一個或多個選自鹵素、-CN、-NO2、-OH、C1-6烷基、和C1-6烷氧基的取代基取代苯基。在式I化合物的某些實施方案中，R1和R2各自獨立地選自氫、-OH、C1-4烷基、和取代的C1-4烷基。在式I化合物的某些實施方案中，R1和R2各自獨立地選自氫、-OH、C1-3烷基、和取代的C1-3烷基。在式I化合物的某些實施方案中，R1和R2各自是氫。在式I化合物的某些實施方案中，R6選自氫和C1-6烷基。在某些實施方案中，R6是氫，并且在某些實施方案中，R6是甲基。在式I化合物的某些實施方案中，R3和R4獨立地選自氫、-C(O)OR7、和-C(O)R7。在式I化合物的某些實施方案中，R7選自鏈烷基、取代的鏈烷基、環鏈烷基、取代的環鏈烷基、芳基鏈烷基、取代的芳基鏈烷基、雜芳基鏈烷基、和取代的雜芳基鏈烷基。在某些實施方案中，R7選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、和芐基，其中任選用一個或多個選自鹵素、-CN、-NO2、-OH、C1-6烷基、和C1-6烷氧基的取代基取代芐基的芳環。在式I化合物的某些實施方案中，R7選自芳基、取代的芳基、雜芳基、和取代的雜芳基。在某些實施方案中，R7選自C5-8芳基、取代的C5-8芳基、C6-10芳基烷基、和取代的C6-10芳基烷基。在某些實施方案中，R7選自苯基、吡啶基、呋喃基、和噻吩基，任選用一個或多個選自鹵素、-CN、-NO2、-OH、C1-6烷基、和C1-6烷氧基的取代基取代其芳族環。在式I化合物的某些實施方案中，R3和R4獨立地選自氫和-(CR8R9)OC(O)R10。在式I化合物的某些實施方案中，R10選自氫、C1-10烷基、取代的C1-10烷基、C5-8芳基、取代的C5-8芳基、C1-15烷氧基、和取代的C1-15烷氧基。在式I化合物的某些實施方案中，R8和R9獨立地選自氫、C1-16烷基、取代的C1-16烷基、C5-8芳基、取代的C5-8芳基、C6-10芳基烷基、和取代的C6-10芳基烷基。在某些其它實施方案中，化合物包括式(II)的左旋多巴前藥
其立體異構體、其對映異構體、其藥學上可接受的鹽、其水合物、或者上述任一種的溶劑合物，其中n是2至4的整數，R1選自氫、直鏈C1-3烷基、和支鏈C1-3烷基，并且R5選自苯基、和其中用一個或多個選自鹵素、-CN、-NO2、-OH、C1-6烷基、和C1-6烷氧基的取代基取代的苯基。式(II)化合物的某些實施方案具有下列結構其中R11選自氫、鹵素、-CN、-NO2、-OH、C1-6烷基、和C1-6烷氧基。在式I化合物的某些實施方案中，所述化合物選自
(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸2-苯基羰氧基乙酯；
(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸2-(4-氟苯基羰氧基)乙酯；
(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸3-苯基羰氧基丙酯；
(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸3-(4-氟苯基羰氧基)丙酯；
(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸2-乙酰氧基乙酯；
(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-苯基羰氧基丙酯；
(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(2S)-2-苯基羰氧基丙酯；
(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-(4-氟苯基羰氧基)丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(2S)-2-(4-氟苯基羰氧基)丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(1R)-1-甲基-2-苯基羰氧基乙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(1S)-1-甲基-2-苯基羰氧基乙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(1R)-1-甲基-2-(4-氟苯基羰氧基)乙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(1S)-1-甲基-2-(4-氟苯基羰氧基)乙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(1R，2R)-1-甲基-2-苯基羰氧基丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(1S，2S)-1-甲基-2-苯基羰氧基丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(1R，2R)-1-甲基-2-(4-氟苯基羰氧基)丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(1S，2S)-1-甲基-2-(4-氟苯基羰氧基)丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸3-(4-甲氧基苯基羰氧基)丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸3-(2-羥苯基羰氧基)丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸3-(4-羥苯基羰氧基)丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸2-羥基-3-苯基羰氧基丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-(2-羥苯基羰氧基)丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-(4-羥苯基羰氧基)丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-(4-甲氧基苯基羰氧基)丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸2-[(2-羥苯基)羰基氨基]乙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸2(R)-(3-吡啶基羰氧基)丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸2(S)-(3-吡啶基羰氧基)丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸2(R)-(4-吡啶基羰氧基)丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸2(S)-(4-吡啶基羰氧基)丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸2(R)-(2-乙氧基-3-吡啶基羰氧基)丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸2(S)-(2-乙氧基-3-吡啶基羰氧基)丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸2(R)-(2-甲基-5-吡啶基羰氧基)丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸2(S)-(2-甲基-5-吡啶基羰氧基)丙酯；和其藥學上可接受的鹽。在上述化合物的某些實施方案中，藥學上可接受的鹽是鹽酸鹽。
某些化合物的合成可以通過本領域中熟知的方法準備左旋多巴前藥的實施方案。在某些實施方案中可以利用下列一般方法和程序從容易獲得的原材料制備所述化合物。應當理解，在給出典型的或優選工藝條件(即，反應溫度、時間、反應物的摩爾比、溶劑、壓力)的地方，除非另外表明，也可以使用其它工藝條件。優化的反應條件可以隨所用的特定反應物或溶劑而變化，但是這樣的條件可以由本領域技術人員通過常規的優化程序確定。另外，常規的保護基可以用于防止某些官能團進行不希望的反應，對于本領域技術人員將是顯而易見的。對于多種官能團的適合保護基還有用于保護和去保護特定官能團的適合條件在本領域中是熟知的。例如，在T.W.Greene和G.M.Wuts，Protecting Groups in Organic Synthesis和其中引用的參考文獻中描述了許多保護基。此外，在某些實施方案中，左旋多巴前藥可以含有一個或多個手性中心。因此，可以將這樣的化合物制備或分離成為純立體異構體，即，成為單獨的對映異構體或非對映異構體，或成為立體異構體-富集的混合物。除非另外指出，將全部這樣的立體異構體(和富集的混合物)包括在所述實施方案的范圍內。可以利用，例如，本領域中熟知的旋光原材料或立體選擇性反應物制備純立體異構體(或富集的混合物)。備選地，可以利用例如手性柱色譜法、手性拆分劑等分離這樣的化合物的外消旋混合物。在某些實施方案中，可以通過本領域中熟知的方法制備左旋多巴前藥(見Greene等，Protective Groups in Organic Synthesis，Third Edition，John Wiley&Sons，1999，和其中引用的參考文獻；Larock，ComprehensiveOrganic Transformations，John Wiley & Sons，Second Edition，1999；March，Advanced Organic Chemistry，John Wiley & Sons，Fourth Edition，1992；Smith，Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1994；美國專利號4,966,915；美國專利號5,462,933。這些參考文獻的內容通過參考結合于此。在Gallop等美國專利公布US 2002/0099041和Gallop等國際公布WO 02/28882中可以找到一些制備方法。可以如下面方案1中所圖解制備式I的化合物。將Boc-保護的左旋多巴(2)和式(3)的鹵化物在適當的堿例如堿金屬碳酸氫鹽或碳酸鹽存在下反應，接著是所述Boc保護基在酸性條件下水解而提供式(I)的化合物。
方案1 備選地，將適當保護的左旋多巴衍生物(4)與醇(5)在標準偶聯條件下反應(方案2)接著是除去所述保護基而提供式(I)的化合物。
方案2 如方案3所示，在相轉移試劑例如在適當溶劑(例如，乙腈、甲苯等)中的溴化四丁基銨的存在下，在適當升高的溫度例如50℃下，式(6)的環氧化物可以與式(7)的酸反應而提供式(8)的醇、式(5)的化合物，其中Q是-X-C(O)并且X是O。
方案3 備選地，可以將羥基胺HO(CR1R2)nNHR6(11)與式(7)的酸偶聯而提供式(5)的化合物，其中Q是-XC(O)并且X是-NR6-。備選地，可以將式(9)的二醇轉變成式(10)的化合物，將其進一步與式(4)的左旋多巴衍生物偶聯而提供式(11)的甲硅烷基醚。將式(11)的甲硅烷基醚與氟化氫反應而提供式(12)的醇。將式(12)的醇與式(7)的酸在適當條件(例如，DCC/DMAP/DCM)下偶聯接著在上述條件下除去保護基而提供式I的化合物(方案4)。
方案4 隨著適當的化學官能度的操作和保護，通過類似于上述那些和實驗部分中的方法實現其余式(I)化合物的合成。
某些化合物的治療使用根據某些實施方案，左旋多巴前藥是多巴胺的前體。因而，可以將式(I)的左旋多巴前藥施用到患者例如人以治療帕金森病。在某些實施方案中，可以將至少一種左旋多巴前藥與可以充當防護劑以抑制或防止左旋多巴前藥和/或左旋多巴代謝物過早脫羧的另一種治療劑或藥物如脫羧酶抑制劑或其前藥聯合施用。左旋多巴前藥可以來自與所述脫羧酶抑制劑相同的劑型或者形成不同的劑型而遞送。所述左旋多巴前藥可以在脫羧酶抑制劑施用的同時、之前或之后施用。可以將所述左旋多巴前藥連同脫羧酶抑制劑或脫羧酶抑制劑前藥或衍生物施用到患者例如人以治療帕金森病。包含至少一種左旋多巴前藥連同至少一種脫羧酶抑制劑或至少一種脫羧酶抑制劑前藥或衍生物的化合物和組合物的某些實施方案可以有利地用在人用藥品中。如這里所公開，在某些實施方案中，所述化合物和組合物對帕金森病的治療有用。當用于治療帕金森病時，可以將左旋多巴前藥與脫羧酶抑制劑例如卡比多巴和/或卡比多巴前藥、或芐絲肼和/或芐絲肼前藥組合施用或應用。另外，通過另一種制藥活性劑例如兒茶酚氧甲基轉移酶(COMT)抑制劑可以進一步提高上述組合的治療效果。此外，在某些實施方案中，可以將所述左旋多巴前藥連同(i)脫羧酶抑制劑例如卡比多巴、芐絲肼或其前藥和(ii)制藥活性劑例如兒茶酚氧甲基轉移酶(COMT)抑制劑或其前藥一起施用給患者例如人以治療帕金森病。這里公開的左旋多巴前藥特別適于口服給藥，盡管它們也可以通過任何其它常規途徑施用，例如諸如，注射、輸注、吸入、透皮、通過上皮或粘膜(例如，口腔、直腸和/或腸粘膜)的吸收。在某些實施方案中，所述化合物和/或組合物在體內施用到患者時提供左旋多巴和左旋多巴前藥。通常認為左旋多巴前藥的前部分或多個前部分可被化學和/或酶法裂解。一種或多種酶，例如存在于哺乳動物的胃、腸腔、腸組織、血液、肝、腦或任何其它適合的組織中的膽固醇酯酶類可以酶法裂解所述化合物和/或組合物的前部分或多個前部分。裂解的機理對于實施方案不是重要的。可以將所述化合物和/或組合物的某些實施方案的前部分或多個前部分設計成在通過胃腸道吸收之后例如在哺乳動物的腸組織、血液、肝或其它適合的組織中裂解。在這個情形中，可以通過主動運輸、被動擴散或同時通過主動和被動過程將左旋多巴前藥從小腸或大腸吸收到體循環中。在某些實施方案中，通過在整個胃腸道包括小腸和結腸表達的有機陽離子轉運蛋白將左旋多巴前藥主動地轉運經過腸內皮。可以將左旋多巴前藥的某些化合物和/或組合物作為緩釋系統施用。在某些實施方案中，可以通過口服緩釋給藥遞送所述化合物。在一些實施方案中，所述化合物可以每天兩次，在某些實施方案中，每天一次，并且在某些實施方案中以大于每天一次的時間間隔施用。在通過口服途徑的某些實施方案中，通過一種或多種左旋多巴前藥連同脫羧酶抑制劑例如卡比多巴或卡比多巴的前藥一起施用到需要所述治療的哺乳動物受試者，某些左旋多巴前藥在治療帕金森病中是有用的。在體重70kg的人受試者中，可以以每天10mg至10g的左旋多巴當量的劑量將左旋多巴前藥施用，并且在某些實施方案中，左旋多巴的當量在每天100mg至3g的范圍內。基于數種因素例如受治療者的體重和/或條件、要施用的脫羧酶抑制劑或脫羧酶抑制劑前藥的劑量、帕金森病的嚴重性、和副作用的發生、給藥方式和處方醫生的判斷，本領域技術人員可以調整所述劑量。通過本領域技術人員已知的方法可以確定劑量范圍。在用于人之前，為了理想的治療或預防活性，可以在體外和體內測定所述左旋多巴前藥。例如，體外測定可以用于確定特定左旋多巴前藥的施用是否是包括有機陽離子轉運體例如OCTN1和OCTN2轉運蛋白的底物。在Zerangue等美國申請公布2003/0158254公開了某些可應用于分析特定左旋多巴前藥充當轉運蛋白底物能力的測定方法的實例。也可以將體外測定用于確定特定的左旋多巴前藥是否是治療上有效的。也可以利用動物模型體系證明左旋多巴前藥是有效的。在某些實施方案中，治療有效劑量的左旋多巴前藥可以在不引起實質毒性的情況下提供治療利益。可以利用標準的制藥程序確定并且由技術人員確定左旋多巴前藥的毒性。在毒性的和治療的效果之間的劑量比是治療指數。某些左旋多巴前藥可以在治療疾病或病癥例如帕金森病中表現特別高的治療指數。左旋多巴前藥的劑量可以在包括治療有效量的具有很少或無毒的左旋多巴前藥循環濃度的范圍內。除了使用包含本說明書的用于治療帕金森病的左旋多巴前藥和組合物之外，在某些實施方案中本說明書的前藥和組合物對治療其它多巴胺-相關疾病也是有用的。多巴胺-相關疾病的特征在于中樞神經系統中不足的或過多的多巴胺能的活性。其它多巴胺-相關疾病的實例包括，但不限于，情感障礙例如抑郁癥和注意缺陷障礙，精神病癥癥例如精神分裂癥和躁郁癥，認知損傷病癥，運動病癥例如不安腿綜合征(restless legssyndrome)，間歇性跛行(periodic limb movement disorders)，遲發性運動障礙，高血壓，亨廷頓病(Huntington’s disease)，和圖雷特綜合征(Tourette’ssyndrome)，成癮性病癥(addictive disorders)，充血性心力衰竭，和過多的白天困倦。對于這些疾病的治療，可以將左旋多巴前藥與另外的活性劑聯合施用。用于治療多巴胺-相關疾病的治療上有效的劑量可以通過這里公開的用于治療帕金森病的方法和通過本領域中已知的方法確定。
某些化合物的劑型在一些實施方案中，可以將左旋多巴前藥結合到要口服的藥物組合物中。這樣的藥物組合物的口服可以導致貫穿腸的左旋多巴前藥的攝取并進入到體循環中。這樣的組合物可以以制藥領域熟知的方式制備并且包含至少一種左旋多巴前藥。本發明的組合物可以包括治療有效量的至少一種左旋多巴前藥，在一些實施方案中，以純化的形式連同脫羧酶抑制劑例如卡比多巴、芐絲肼或其前藥、和適合量的藥學上可接受的媒介物一起，以便對患者提供適當形式的給藥。某些實施方案也包括包含至少一種與藥學上可接受的賦形劑、載體、稀釋劑和/或輔藥締合的左旋多巴前藥作為活性組分的組合物。在形成所述組合物中，可以將所述活性組分與賦形劑混合，用稀釋劑稀釋或封閉在載體中，它可以是膠囊、小藥囊、紙或其它容器的形式。當賦形劑作為溶劑時，它可以是作為有效組分的媒介物、載體或介質的固體、半固體、或液體原料。因而，所述組合物可以是片劑、丸劑、散劑、錠劑、小藥囊、扁囊劑、酏劑、混懸劑、乳劑、溶液、和糖漿劑的形式，例如，含有高達90重量％的活性化合物，例如，利用軟和硬明膠膠囊。在制備組合物中，在與其它組分組合之前研磨所述活性化合物以提供適當粒子大小可以是有用的。例如，如果所述活性化合物基本是不可溶的，可以將活性化合物研磨成小于200目的粒子大小。如果活性化合物基本上是水溶的，那么可以通過研磨調整活性化合物的粒子大小而在所述劑型中提供基本均勻的分布，例如，約40目。適合的賦形劑的一些實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯樹膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、水、糖漿、和甲基纖維素。所述組合物可以另外包括潤滑劑例如滑石、硬脂酸鎂、和礦物油，濕潤劑，乳化和懸浮劑，防腐劑例如甲基-和丙基苯甲酸酯，甜味劑，pH調節和緩沖劑，毒性調節劑，芳香劑等。可以配制所述組合物以便通過采用本領域中已知的程序施用到患者之后提供所述活性組分快速、持續或延時的釋放。可以將組合物配制在單位劑型中，每一劑量包含從10mg至10g范圍內的左旋多巴當量。“單位劑型”指適合作為用于人和其它哺乳動物的單一劑量的物理上離散單元，每一個單元含有經計算而產生理想治療效果的預定量的活性原料，其與適合的制藥賦形劑、溶劑、載體和/或輔藥締合。可以以治療有效量將左旋多巴前藥施用。然而，應當理解，實際施用的化合物的量將由醫生根據相應的情況確定，包括要治療的疾病，選擇的施用路線，實際施用的化合物，個別患者的年齡、體重、和反應，患者癥狀的嚴重性，等。對于制備固體組合物例如片劑，可以將主要活性組分與藥物賦形劑、溶劑、載體和/或輔藥混合以形成含有含所述左旋多巴前藥的均一混合物的固體預制劑組合物(preformulation composition)。當提及這些預制劑組合物為均一的時，意思是所述前藥均勻分散在全部組合物中以便可以容易地將所述組合物細分成同樣有效的單位劑型例如片劑、丸劑和膠囊。然后可以將這個固體預制劑細分成這里所描述類型的單位劑型，例如，從10mg至10g范圍內的左旋多巴當量。可以將包含左旋多巴前藥的片劑和丸劑涂層或另外配制以提供具有緩釋優點的劑型。例如，片劑或丸劑可以包含內部劑量和外部劑量成分，后者是以封套和/或封閉前者的形式。兩種成分可以被腸溶層(entericlayer)分開。所述腸溶層可以用來抵抗胃中的崩解并使內部成分完整地進入十二指腸，或延遲釋放。可以將多種材料用于這樣的腸溶層或腸衣。例如，這樣的材料包括許多聚合的酸和聚合的酸與這樣的原料如紫膠、十六烷醇、和乙酸纖維素的混合物。其中可以結合包含左旋多巴前藥的組合物用于口服或通過注射給藥的液體形式包括水溶液的適宜加味的糖漿劑、水或油的懸浮液、和用食用油例如棉籽油、芝麻油、椰子油、或花生油加味的乳液還有酏劑和類似的藥物媒介物。
緩釋口服劑型可以用口服時可以適于提供左旋多巴前藥緩釋的許多不同劑型實施某些左旋多巴前藥。在某些實施方案中，所述劑型可以包含超過幾小時的延長時期溶解或擴散緩釋所述前藥的珠，在一些實施方案中，超過至少4小時的時期，在一些實施方案中，超過至少8小時的時期，超過至少12小時的時期，超過至少24小時的時期，并且在其它實施方案中，超過多于24小時的時期。前藥-釋放珠可以具有中心組合物或包含前藥和藥學上可接受媒介物的核心，包括任選的潤滑劑、抗氧化劑和緩沖液。在Lu，Int.J.Pharm.，1994，112，117-124；Pharmaceutical Sciences by Remington，14thed，pp.1626-1628(1970)；Fincher，J.Pharm.Sci.，1968，57，1825-1835；和美國專利號4,083,949中公開了適合的定時釋放珠。在Pharmaceutical Sciences byRemington，17thEd，Ch.90，pp.1603-1625(1985)中公開了適合的片劑。在某些實施方案中，可以使用口服緩釋泵(見Langer，1990，Science，2491527-1533；Sefton，1987，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.，14201；Saudek et al.，1989，N.Engl.J.Med.，321574)。在某些實施方案中，可以將聚合物原料用于緩釋遞送例如在“Medical Applications of Controlled Release，”Langer和Wise(eds.)，CRCPress，Boca Raton，Florida(1974)；“Controlled Drug Bioavailability，”DrugProduct Design and Performance，Smolen和Ball(eds.)，Wiley，New York(1984)；Ranger和Peppas，1983，J.Macromol.Sci.Rev.Macromol Chem.，2361；Levy等，1985，Science，228190；During et al.，1989，Ann.Neurol.，25351；和Howard等，1989，J.Neurosurg.，71105中所描述。在某些實施方案中，可以將腸溶衣制劑用于口服緩釋給藥。在某些實施方案中，包衣材料包括具有pH-依賴溶解度的聚合物(即，pH-控釋)，具有低的或pH-依賴的溶脹、溶解或磨蝕速率的聚合物(即，時間-控釋)，可以被酶降解的聚合物(即，酶-控釋)和形成可被壓力增加而破壞的堅固層的聚合物(即，壓力-控釋)。在某些實施方案中，可以將藥物-釋放的脂質基質或前藥-釋放的蠟用于口服緩釋給藥。在某些實施方案中，可以將控釋系統放置在臨近所述左旋多巴前藥的目標處，因而只獲得一小部分的系統劑量(見Goodson，在“MedicalApplications of Controlled Release，”中，如上，vol.2，pp.115-138(1984))。也可以使用在Langer，1990，Science，2491527-1533中討論的其它控釋系統。在某些實施方案中，劑型可以包含涂覆在聚合物基質上的左旋多巴前藥。所述聚合物可以是易蝕的、或不易蝕的聚合物。例如，在Rosoff，Controlled Release of Drugs，Chap.2，pp.53-95(1989)；和美國專利號3,811,444；3,962,414；4,066,747；4,070,347；4,079,038；和4,093,709中描述了代表性的生物可降解聚合物。在某些實施方案中，劑型可以包含裝載到聚合物中的左旋多巴前藥，所述聚合物由通過聚合物的擴散、或者由通過空隙的流動或者由聚合物基體的破裂釋放所述前藥，例如，在Coleman等，Polymers，1990，31，1187-1231；Roerdink等，Drug Carrier Systems，1989，9，57-100；Leong等，Adv.Drug Delivery Rev.，1987，1，199-233；Roff等，Handbook of CommonPolymers，1971，CRC Press；和美國專利號3,992,518中所描述。在某些實施方案中，可以將滲透遞送系統用于口服緩釋給藥(見Verma等，Drug Dev.Ind.Pharm.，2000，26695-708)。不論所用的緩釋口服劑型的具體形式，可以經過足夠的時期從所述劑型釋放左旋多巴前藥，例如，口服劑型，以在患者血液中提供左旋多巴的延長治療濃度，使所述劑型的給藥可以在每天僅一次或兩次的基礎上。在某些實施方案中，在口服給藥左旋多巴前藥之后，經過至少4小時的時期，所述左旋多巴前藥可以在患者體循環中保持左旋多巴或左旋多巴前藥的治療或預防性的血液濃度，在某些實施方案中，經過至少8小時的時期，并且在某些實施方案中，經過至少12小時的時期。可以將所述組合物施用用于預防的和/或治療的處理。治療量是足以治療疾病狀態或癥狀，或另外無論以任何方式預防、阻止、延遲或逆轉疾病的進展或任何其它不合意的癥狀的量。在預防的應用中，將組合物施用到易受特定疾病或傳染影響或否則處于特定疾病或傳染風險下的患者。因此，預防有效量是足以預防、阻止或延遲疾病狀態或其癥狀的量。包含在組合物中的至少一種化合物的精確量可以依賴于患者的健康狀態和重量。可以根據數個非常確實的治療方案確定藥物組合物的適當劑量。例如，可以將動物研究如利用小鼠或大鼠的研究用于確定藥物化合物的適當劑量。可以將來自動物研究的結果外推以確定在其它物種例如諸如人中使用的劑量。在某些實施方案中，可以將所述劑型每天施用兩次，在一些實施方案中每天一次，并且在一些實施方案中以更長的時間間隔施用。某些實施方案可以根據下列實施例進一步限定，這些實施例詳細描述了包含至少一種左旋多巴前藥的化合物和組合物的制備和使用包含至少一種左旋多巴前藥的化合物和組合物的測定法。在不背離所述實施方案的條件下可以實施許多對于原料和方法的修改，這對于本領域技術人員是顯而易見的。
實施例提供下列合成的和生物的實施例以闡明某些實施方案而不將其解釋為以任何方式限制所述范圍。除非另外表明，全部溫度是攝氏度。在下面的實施例中，下列縮寫具有下列含義。如果未定義縮寫，則它具有一般公認的含義。Boc＝叔-丁氧羰基DCC＝二環己基碳二亞胺DCM＝二氯甲烷DMAP＝4-N，N-二甲基氨基吡啶EDTA＝乙二胺四乙酸g＝克hr＝小時HPLC＝高壓液相色譜L＝升LC/MS＝液相色譜/質譜M＝摩爾mg＝毫克min＝分鐘mL＝毫升mmol＝毫摩爾Pd-C＝活性炭上的鈀THF＝四氫呋喃μg＝微克μL＝微升μM＝微摩爾實施例12(S)-氨基-3-(3，4-二羥苯基)-丙酸1(R)-和1(S)-環己氧基羰基乙酯在0℃向二氯甲烷中的環己醇(10.9g，10.9mmol)、吡啶(8.62g，10.9mmol)的混合物加入2-溴丙酰氯(18.53g，10.9mmol)。將得到的混合物在室溫下攪拌1hr。將產物分配在己烷和10％檸檬酸之間。將有機相分離、通過MgSO4干燥并濃縮而產生2-溴-丙酸環己酯，在不進一步純化的條件下將其用在下面的反應中。向丙酮中的化合物Boc-DOPA(297mg，1mmol)和碳酸氫銫(194mg，1mmol)的懸浮液加入2-溴-丙酸環己酯(235mg，1mmol)并且在55℃下將得到的混合物攪拌40小時。在除去溶劑后，將殘余物在乙酸乙酯和10％檸檬酸之間分配。將有機相分離、通過MgSO4干燥并濃縮。然后在室溫下將得到的殘余物用二氯甲烷中的30％四氟乙酸處理30min。除去溶劑后，通過反相制備HPLC純化得到的殘余物而提供40mg標題化合物的兩種非對映異構體的混合物。MS(ESI)m/z 352.73(M+H)+。
實施例2
2(S)-氨基-3-(3，4-二羥基-苯基)-丙酸1(R)-和1(S)-異丙氧基羰基乙酯按照實施例1中描述的方法，并且用異丙醇替代環己醇，提供了標題化合物的兩種非對映異構體的混合物。MS(ESI)m/z 312.70(M+H+)+。
實施例3(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸2-苯基羰氧基乙酯鹽酸鹽步驟A苯甲酸溴乙酯向40mL的無水二氯甲烷中的苯甲酸(2.44g，20mmol)和2-溴乙-1-醇(1.42mL，20mmol)溶液緩慢加入二氯甲烷中的1，3-二環己基碳二亞胺(4.12g，20mmol)溶液，接著加入催化量的4-(二甲基氨基)吡啶。在室溫下將得到的混合物攪拌16小時。過濾之后，將濾液用5％NaHCO3、鹽水洗滌并經過Na2SO4干燥。在除去溶劑后，殘余物的色譜分離(硅膠，己烷中的10％乙酸乙酯)得到3.7g(82％)的標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.62(t，J＝6Hz，2H)，4.60(t，J＝6Hz，2H)，7.42(m，2H)，7.54(m，2H)，8.04(m，2H)。
步驟B(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸2-苯基羰氧基乙酯鹽酸鹽在55℃將N，N-二甲基乙酰胺(50mL)中的苯甲酸溴乙酯(2.29g，10mmol)、N-Boc-L-DOPACOOH(3.2g，11mmol)、和碳酸氫銫的懸浮液攪拌16小時。在真空下蒸發所述溶劑。將得到的殘余物溶解在乙酸乙酯中，用水、5％NaHCO3、鹽水洗滌并經過Na2SO4干燥。除去溶劑后，殘余物的色譜分離(硅膠，己烷中的30％乙酸乙酯)得到3.8g的白色固體。在室溫下將白色固體用二噁烷中的4M HCl處理30min。除去溶劑后，將得到的固體溶解在10mL的無水乙腈中并冷凍。將得到的白色沉淀物過濾、用乙醚洗滌并在真空下干燥而提供2.2g(58％)的標題化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ3.02(dd，J＝7.2，14.4Hz，1H)，3.11(dd，J＝5.6，14.4Hz，1H)，4.25(t，J＝6.4Hz，1H)，4.52-4.64(m，4H)，6.53(dd，J＝2，8Hz，1H)，6.67(d，J＝2Hz，1H)，6.69(d，J＝8Hz，1H)，7.47(t，J＝7.6Hz，2H)，7.60(t，J＝7.6Hz，1H)，8.02(d，J＝7.6Hz，2H)。MS(ESI)m/z 346.17(M+H)+和344.13(M-H)-。
實施例4(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸2-(4-氟苯基羰氧基)乙酯鹽酸鹽按照實施例3中描述的方法，并且用4-氟苯甲酸替代苯甲酸，提供了作為白色固體的標題化合物(2步62％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ3.03(dd，J＝6.8，14.4Hz，1H)，3.11(dd，J＝6，14.4Hz，1H)，4.26(t，J＝6.4Hz，1H)，4.50-4.63(m，4H)，6.53(dd，J＝2，8Hz，1H)，6.67(d，J＝2Hz，1H)，6.69(d，J＝8Hz，1H)，7.20(t，J＝8.8Hz，2H)，8.05(dd，J＝5.2，8.8Hz，2H)。MS(ESI)m/z 363.92(M+H)+和362.02(M-H)-實施例5(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸3-苯基羰氧基丙酯鹽酸鹽按照實施例3中描述的方法，并且用3-溴丙-1-醇替代2-溴乙-1-醇，提供了作為白色固體的標題化合物(2步61％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.40(m，2H)，3.02(dd，J＝7.2，14.4Hz，1H)，3.09(dd，J＝6.4，14.4Hz，1H)，4.20(t，J＝6.4Hz，1H)，4.35(t，J＝6.4Hz，1H)，4.37(t，J＝6.4Hz，1H)，6.53(dd，J＝2，8Hz，1H)，6.66(d，J＝2Hz，1H)，6.73(d，J＝8Hz，1H)，7.48(t，J＝8Hz，2H)，7.61(t，J＝8.0Hz，1H)，8.01(m，2H)。MS(ESI)m/z 360.13(M+H)+和358.06(M-H)-。
實施例6(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸3-(4-氟苯基羰氧基)丙酯鹽酸鹽按照實施例3中描述的方法，并且分別用4-氟苯甲酸替代苯甲酸和用3-溴丙-1-醇替代2-溴乙-1-醇，提供了作為白色固體的標題化合物(2步55％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.12(m，2H)，3.03(dd，J＝7.2，14.4Hz，1H)，3.09(dd，J＝6.4，14.4Hz，1H)，4.21(t，J＝7.2Hz，1H)，4.35(t，J＝6.4Hz，2H)，4.37(t，J＝6.4Hz，2H)，6.54(dd，J＝2，8Hz，1H)，6.67(d，J＝2Hz，1H)，6.73(d，J＝8Hz，1H)，7.21(t，J＝8.8Hz，2H)，8.07(dd，J＝5.6，8.8Hz，2H)。MS(ESI)m/z 378.27(M+H)+和376.24(M-H)-。
實施例7(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸2-乙酰氧基乙酯鹽酸鹽按照實施例3中描述的方法步驟2，并且用乙酸2-溴乙酯替代2-溴乙基，提供了標題化合物，用HPLC(0.05％甲酸/水/乙腈)純化接著在鹽酸鹽存在下冷凍干燥。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.50(s，3H)，3.03(dd，J＝6.8，14.4Hz，1H)，3.11(dd，J＝6.4，14.4Hz，1H)，4.24(t，J＝6.4Hz，1H)，4.27(t，J＝7.2Hz，2H)，4.44(m，2H)，6.55(dd，J＝2，8Hz，1H)，6.67(d，J＝2Hz，1H)，6.73(d，J＝8Hz，1H)。MS(ESI)m/z 284.10(M+H)+和282.13(M-H)-。
實施例8(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-苯基羰氧基丙酯鹽酸鹽步驟A(2R)-1-(叔-丁基二甲基-1-甲硅烷氧基)丙-2-醇將(R)-(-)-1，2-丙二醇(5g，65.7mmol)和咪唑(4.47g，65.7mmol)溶解在無水二氯甲烷(40mL)中。在0℃加入二氯甲烷中的叔-丁基二甲基氯硅烷(9.9g，65.7mmol)溶液。在0℃將所述混合物攪拌2小時。過濾后將濾液經過Na2SO4干燥并濃縮而提供12.5g(100％)的標題化合物，在不進一步的情況下將其用在下一反應步驟中。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0(s，6H)，0.83(s，9H)，1.04(d，J＝6.4Hz，3H)，2.64(s，br，1H)，3.26(dd，J＝8，9.6Hz，1H)，3.50(dd，J＝3.2，9.6Hz，1H)，3.74(m，1H)。
步驟B苯甲酸(1R)-1-甲基-2-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)乙酯將苯甲酸(2.44g，20mmol)和(2R)-1-(叔-丁基二甲基-1-甲硅烷氧基)丙-2-醇(4.18g，22mmol)溶解在40mL的無水二氯甲烷中。緩慢加入二氯甲烷中的1，3-二環己基碳二亞胺(4.94g，24mmol)溶液，接著是催化量的4-(二甲氨基)吡啶。在室溫下將所述混合物攪拌16小時。過濾后，用5％NaHCO3、鹽水洗滌濾液并經過Na2SO4干燥。除去溶劑后，殘余物的色譜分離(硅膠，乙烷中10％的乙酸乙酯)提供5.8g(98％)的標題化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0(s，3H)，0.2(s，3H)，0.83(s，9H)，1.30(d，J＝6.4Hz，1H)，3.66(dd，J＝4.8，10.8Hz，1H)，3.72(dd，J＝5.6，10.8Hz，1H)，5.15(m，1H)，7.36(t，J＝8.4Hz，2H)，7.48(t，J＝8.4Hz，1H)，7.98(d，J＝8.4Hz，2H)。
步驟C苯甲酸(1R)-2-羥基-異丙酯將苯甲酸(1R)-1-甲基-2-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)乙酯(5.8g，19.7mmol)溶解在無水四氫呋喃中。緩慢加入三乙胺三氫氟化物。在室溫下將混合物攪拌8小時，并且在減壓下蒸發所述溶劑。殘余物的色譜分離(硅膠，己烷中30％的乙酸乙酯)提供3.2g(90％)的標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.37(d，J＝6.4Hz，1H)，2.30(t，J＝6.4Hz，1H)，3.78(m，1H)，5.23(m，1H)，7.42(t，J＝7.6Hz，2H)，7.54(t，J＝7.6Hz，1H)，8.03(d，J＝7.6Hz，2H)。
步驟D苯甲酸(1R)-2-溴-異丙酯在0℃向無水二氯甲烷中的二溴三苯基正膦(9g，21.3mmol)加入二氯甲烷中的苯甲酸(1R)-2-羥基異丙酯(3.2g，17.7mmol)溶液。在0℃至室溫下將混合物攪拌16小時，然后用水、5％NaHCO3、鹽水洗滌并經過Na2SO4干燥。濃縮后，將己烷加入到得到的殘余物。Ph3PO沉淀出。在過濾并用己烷充分洗滌后，濃縮濾液。殘余物用硅膠色譜法分離，用己烷中10％乙酸乙酯洗脫，提供3.6g(85％)的標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.47(d，J＝6.4Hz，3H)，3.75(m，2H)，5.31(m，1H)，7.42(t，J＝8Hz，2H)，7.54(t，J＝8Hz，1H)，8.04(d，J＝8Hz，2H)。
步驟F(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-苯基羰氧基丙酯鹽酸鹽在55℃將N，N-二甲基乙酰胺(100mL)中的(1R)-2-苯甲酸溴異丙酯(4.98g，20.6mmol)、N-Boc-L-DOPA-COOH(7.3g，25mmol)、和碳酸氫銫(4.85g，25mmol)的懸浮液攪拌16小時。在真空下蒸發溶劑。向殘余物加入乙酸乙酯并用水、5％NaHCO3、鹽水洗滌得到的溶液并經過Na2SO4干燥。在減壓下除去溶劑后，殘余物的色譜分離(硅膠，乙烷中30％乙酸乙酯)得到6.3g(68％)的白色固體。將所述白色固體用50mL的二噁烷中4MHCl在室溫下處理30min。在減壓下將反應混合物濃縮到干燥。將得到的殘余物溶解在約20mL的無水乙腈和4mL的乙醚中。冷凍溶液，并將得到的白色沉淀過濾，用乙醚洗滌，并且在真空下干燥而提供4.7g(87％)的標題化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.40(d，J＝6.4Hz，3H)，2.99(dd，J＝7.6，14.4Hz，1H)，3.10(dd，J＝5.6，14.4Hz，1H)，4.24(dd，J＝6，8Hz，1H)，4.38(dd，J＝6.8，11.6Hz，1H)，4.52(dd，J＝3.2，11.6Hz，1H)，5.40(m，1H)，(1H，dd，J＝2，8Hz，1H)，6.66(d，J＝2Hz，1H)，6.69(d，J＝8Hz，1H)，7.47(t，J＝7.6Hz，2H)，7.60(t，J＝7.6Hz，1H)，8.02(d，J＝7.6Hz，2H).MS(ESI)m/z 360.15(M+H)+和358.09(M-H)-。
實施例9(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(S)-2-苯基羰氧基丙酯鹽酸鹽按照實施例8中描述的方法，并且用(S)-(+)-1，2-二丙二醇替代(R)-(-)-1，2-二丙二醇，提供了作為白色固體的標題化合物(經過5步32％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.37(d，J＝6.4Hz，3H)，2.94(dd，J＝7.2，14.4Hz，1H)，3.05(dd，J＝6，14.4Hz，1H)，4.23(t，J＝6.4Hz，1H)，4.40(dd，J＝5.2，11.6Hz，1H)，4.47(dd，J＝3.6，11.6Hz，1H)，5.40(m，1H)，6.48(dd，J＝2，8Hz，1H)，6.64(d，J＝2Hz，1H)，6.69(d，J＝8Hz，1H)，7.47(t，J＝8Hz，2H)，7.60(t，J＝7.2Hz，1H)，8.00(d，J＝8Hz，2H)。MS(ESI)m/z 360.33(M+H)+和358.31(M-H)-。
實施例10(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-(4-氟苯基羰氧基)丙酯鹽酸鹽按照實施例8中描述的方法，并且用4-氟苯甲酸替代苯甲酸，提供了作為白色固體的標題化合物(經過5步23％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.38(d，J＝6.4Hz，3H)，3.01(dd，J＝7.2，14.4Hz，1H)，3.09(dd，J＝5.6，14.4Hz，1H)，4.23(t，J＝6.4Hz，1H)，4.37(dd，J＝6.4，11.6Hz，1H)，4.49(dd，J＝3.2，11.6Hz，1H)，5.36(m，1H)，6.53(dd，J＝2，8Hz，1H)，6.67(d，J＝2Hz，1H)，6.69(d，J＝8Hz，1H)，7.20(t，J＝8.8Hz，2H)，8.05(dd，J＝5.6，8.8Hz，2H)。MS(ESI)m/z 378.11(M+H)+和376.06(M-H)-。
實施例11(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(2S)-2-(4-氟苯基羰氧基)丙酯鹽酸鹽按照實施例8中描述的方法，并且分別用4-氟苯甲酸替代苯甲酸和用(S)-(+)-1，2-丙二醇替代(R)-(-)-1，2-丙二醇，提供了作為白色固體的標題化合物(經過5步43％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.36(d，J＝6.4Hz，3H)，2.96(dd，J＝7.2，14.4Hz，1H)，3.05(dd，J＝6，14.4H，1Hz)，4.24(dd，J＝6，6.8Hz，1H)，4.38(dd，J＝6.8，11.6Hz，1H)，4.46(dd，J＝3.2，11.6Hz，1H)，5.38(m，1H)，6.49(dd，J＝2，8Hz，1H)，6.64(d，J＝2Hz，1H)，6.71(d，J＝8Hz，1H)，7.20(t，J＝8.8Hz，2H)，8.05(dd，J＝5.6，8.8Hz，2H)。MS(ESI)m/z 378.48(M+H)+和376.34(M-H)-。
實施例12(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(1R)-1-甲基-2-苯基羰氧基乙酯鹽酸鹽步驟A(2R)-1-(叔-丁基二甲基-1-甲硅烷氧基)丙-2-醇將(R)-(-)-1，2-丙二醇(5g，65.7mmol)和咪唑(4.47g，65.7mmol)溶解在無水二氯甲烷中。在0℃加入二氯甲烷中的氯二甲基叔-丁基硅烷(9.9g，65.7mmol)。將所述混合物在0℃攪拌2小時。過濾后將濾液經過Na2SO4干燥。濃縮得到12.5g(100％)的(2R)-1-(叔-丁基二甲基-1-甲硅烷氧基)丙-2-醇，在不用進一步純化的條件下將其用在下一反應中。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0(s，6H)，0.83(s，9H)，1.04(d，J＝6.4Hz，3H)，2.64(s，br，1H)，3.26(dd，J＝8，9.6Hz，1H)，3.50(dd，J＝3.2，9.6Hz，1H)，3.74(m，1H)。
步驟B(2S)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-3-[3，4-雙(苯基甲氧基)苯基]丙酸(1R)-1-甲基-2-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)乙酯將N-Boc-L-DOPA(OBn)2-COOH(3.6g，7.5mmol)溶解在無水二氯甲烷中。加入三乙胺(2.6mL，18.5mmol)，和2，4，6-三氯苯甲酰氯(1.4mL，9mmol)，并將所述溶液攪拌30min。將二氯甲烷中的(2R)-1-(叔-丁基二甲基-1-甲硅烷氧基)丙-2-醇(1.7g，9mmol)溶液緩慢加入到反應混合物，接著加入催化量的4-(二甲氨基)吡啶。將得到的混合物在室溫下攪拌16小時，然后用10％檸檬酸洗滌，經過Na2SO4干燥，并濃縮。色譜分離(硅膠，乙烷中10％乙酸乙酯)提供3.4g(70％)的(2S)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-3-[3，4-雙(苯基甲氧基)苯基]丙酸(1R)-1-甲基-2-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)乙酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.08(s，6H)，0.88(s，9H)，1.12(d，J＝6.4Hz，3H)，1.42(s，9H)，2.99(m，2H)，3.35(m，1H)，3.59(m，1H)，3.84(m，1H)，4.50(m，1H)，4.89(d，NH，1H)，5.10(s，4H)，6.60(d，J＝8Hz，1H)，6.71(s，1H)，6.87(d，J＝8Hz，1H)，7.26-7.43(m，10H)。
步驟C(2S)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-3-[3，4-雙(苯基甲氧基)苯基]丙酸(1R)-2-羥基-異丙酯將(2S)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-3-[3，4-雙(苯基甲氧基)苯基]丙酸(1R)-1-甲基-2-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)乙酯(3.4g，5.2mmol)溶解在無水四氫呋喃中。緩慢加入三乙胺三氫氟化物。將所述混合物在室溫下攪拌4小時，并在減壓下蒸發所述溶劑。色譜分離(硅膠，己烷中30％的乙酸乙酯)提供2.5g(90％)的(2S)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-3-[3，4-雙(苯基甲氧基)苯基]丙酸(1R)-2-羥基-異丙酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.09(d，J＝6.4Hz，3H)，1.41(s，9H)，2.78(s，br，1H)，2.96(m，2H)，3.51(m，1H)，3.59(m，1H)，4.34(m，1H)，4.98(m，1H)，5.05(d，NH，1H)，5.10(s，4H)，6.66(d，J＝8Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.83(d，J＝8Hz，1H)，7.26-7.43(m，10H)。
步驟D(2S)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-3-[3，4-雙(苯基甲氧基)苯基]丙酸(1R)-1-甲基-2-苯基羰氧基乙酯向溶解在60mL的無水二氯甲烷中的苯甲酸(0.57g，4.67mmol)和(2S)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-3-[3，4-雙(苯基甲氧基)苯基]丙酸(1R)-2-羥基-異丙酯(2.5g，4.67mmol)的溶液緩慢加入二氯甲烷中的1，3-二環己基碳二亞胺(1.15g，5.6mmol)溶液接著是催化量的4-(二甲氨基)吡啶。將得到的混合物在室溫下攪拌16小時。過濾后，將濾液用5％NaHCO3洗滌并經過Na2SO4干燥。除去所述溶劑后，殘余物的色譜分離(硅膠，己烷中10％的乙酸乙酯)提供2.6g(87％)的(2S)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-3-[3，4-雙(苯基甲氧基)苯基]丙酸(1R)-1-甲基-2-苯基羰氧基乙酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.23(d，J＝6.4Hz，3H)，1.41(s，9H)，2.98(m，2H)，4.26(m，1H)，4.33(m，1H)，4.51(m，1H)，4.93(d，NH，1H)，5.10(s，4H)，5.24(m，1H)，6.65(d，J＝8Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.81(d，J＝8Hz，1H)，7.25-7.45(m，12H)，7.54(t，J＝7.6Hz，1H)，8.00(d，J＝7.6Hz，2H)。
步驟E(2S)-3-(3，4-二羥苯基)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]丙酸(1R)-1-甲基-2-苯基羰氧基乙酯在氮氣氛下向40mL的四氫呋喃中的(2S)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-3-[3，4-雙(苯基甲氧基)苯基]丙酸(1R)-1-甲基-2-苯基羰氧基乙酯的溶液加入200mg用10mL甲醇預混合的10％Pd-C。在室溫下將得到的混合物在氫氣下攪拌2小時。過濾并用甲醇洗滌后，將濾液濃縮并且殘余物的色譜分離(硅膠，己烷中30％的乙酸乙酯)提供1.87g(100％)的(2S)-3-(3，4-二羥苯基)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]丙酸(1R)-1-甲基-2-苯基羰氧基乙酯。MS(ESI)m/z 460.20(M+H)+和458.17(M-H)-。
步驟F(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(1R)-1-甲基-2-苯基羰氧基乙酯鹽酸鹽將(2S)-3-(3，4-二羥苯基)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]丙酸(1R)-1-甲基-2-苯基羰氧基乙酯溶解在40mL的二噁烷中的4M HCl中。將得到的混合物在室溫下攪拌30min。在減壓下將二噁烷完全蒸發。將得到的白色固體溶解在乙腈(5mL)中，并且加入乙醚直到所述溶液變成輕微渾濁。將溶液過夜冷凍并結晶產物。收集白色結晶固體并在真空下干燥而提供1.5g(93％)的標題化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.35(d，J＝6.4Hz，3H)，3.01(dd，J＝6.8，14.4Hz，1H)，3.08(dd，J＝6.4，14.4Hz，1H)，4.19(t，J＝6.4Hz，1H)，4.34(dd，J＝6，12.4Hz，1H)，4.49(dd，J＝2.8，12.4Hz，1H)，5.35(m，1H)，6.55(dd，J＝2，8Hz，1H)，6.66(d，J＝2Hz，1H)，6.71(d，J＝8Hz，1H)，7.48(t，J＝7.2Hz，2H)，7.61(t，J＝7.2Hz，1H)，8.02(d，J＝7.6Hz，2H)。MS(ESI)m/z 360.16(M+H)+和358.13(M-H)-。備選地，可以如下制備(2S)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-3-[3，4-雙(苯基甲氧基)苯基]丙酸(1R)-1-甲基-2-苯基羰氧基乙酯(實施例12中的步驟D)
步驟A(環氧化物斷開法)苯甲酸(2R)-2-羥基丙酯將無水乙腈中的(R)-(+)-環氧丙烷(10.5mL，150mmol)、苯甲酸(12.2g，100mmol)、和溴化四丁基銨(3.22g，10mmol)溶液在密閉的壓力容器中加熱到50℃保持24小時。在減壓下將反應混合物濃縮到干燥，用乙酸乙酯稀釋，并用水洗滌兩次接著加入飽和NaHCO3溶液和鹽水。將有機層通過MgSO4干燥并在減壓下濃縮而提供18.0g(100％)的苯基酸(2R)-2-羥基丙酯和它的區域異構體苯甲酸(1R)-2-羥基-異丙酯比例為7.2∶1的混合物。將50mL的無水二氯甲烷中的區域異構體(1.8g，10mmol)和2，4，6-可力丁(1.1mL，8mmol)混合物的溶液冷卻到-78℃之后，之后逐滴加入乙酰氯(0.28mL，4mmol)。將反應混合物在-78℃攪拌3小時之后經過1h加溫到室溫。用二氯甲烷稀釋反應混合物并用0.5N HCl洗滌三次接著加入鹽水。將有機層通過MgSO4干燥并在減壓下濃縮。色譜分離(硅膠，1∶2.5乙酸乙酯/己烷)提供1.6g(89％)的苯甲酸(2R)-2-羥基丙酯。
步驟A(二醇苯甲酰化法)苯甲酸(2R)-2-羥基丙酯在-78℃將苯甲酰氯(10.98mL，94.62mmol)逐滴加入到100mL無水二氯甲烷中(R)-(-)-1，2-丙二醇(6.00g，78.85mmol)和2，4，6-可力丁(7.22mL，54.67mmol)的溶液。將反應在-78℃攪拌三小時并在室溫下攪拌1hr，之后用水(10mL)猝滅15分鐘。用0.5NHCl(4×50mL)洗滌猝滅的混合物直到深色減少，并且然后用飽和NaHCO3溶液(4×50mL)和鹽水洗滌。將有機層分離、經過Na2SO4干燥并濃縮。殘余物的色譜分離(硅膠230-400目，1∶9乙酸乙酯/己烷)提供8.9g(63％)作為白色固體的苯甲酸(2R)-2-羥基丙酯。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.13(d，J＝6.4Hz，3H)，3.93(m，1H)，4.10(m，2H)，4.95(d，J＝4.8Hz，1H)，7.51(t，J＝7.2Hz，2H)，7.64(t，J＝7.6Hz，1H)，7.99(d，J＝6.8Hz，2H)；MS(ESI)m/z 181(M+H)+.
步驟B(2S)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-3-[3，4-雙(苯基甲氧基)苯基]丙酸(1R)-1-甲基-2-苯基羰氧基乙酯向250mL的無水二氯甲烷中的(2S)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-3-[3，4-雙(苯基甲氧基)苯基]丙酸(15.9g，33.3mmol)、苯甲酸(2R)-2-羥基丙酯(5.0g，27.7mmol)、和4-(二甲氨基)吡啶(340mg)的溶液緩慢加入1-(3-二甲氨基丙基)3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDAC)(8.0g，41.6mmol)。將得到的混合物在室溫下攪拌16小時。用二氯甲烷稀釋反應混合物并用0.5NHCl洗滌兩次，接著加入鹽水。將有機層分離，通過MgSO4墊干燥并在減壓下濃縮。殘余物的色譜分離(硅膠，1∶5然后是1∶4乙酸乙酯/己烷)接著從1∶5乙酸乙酯/己烷結晶而提供8.0g(45％)的標題化合物。
實施例13(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(1S)-1-甲基-2-苯基羰氧基乙酯鹽酸鹽按照實施例12中描述的方法并且用(S)-(+)-1，2-丙二醇替代(R)-(-)-1，2-丙二醇，提供作為白色固體的標題化合物(經過6步41％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.41(d，J＝6.4Hz，3H)，2.92(dd，J＝8，14.8Hz，1H)，3.10(dd，J＝5.2，14.8Hz，1H)，4.23(t，J＝6.4Hz，1H)，4.38(dd，J＝7.2，12.4Hz，1H)，4.47(dd，J＝3.2，12.4Hz，1H)，5.42(m，1H)，6.51(dd，J＝2，8Hz，1H)，6.65(d，J＝2Hz，1H)，6.67(d，J＝8Hz，1H)，7.47(t，J＝8.8Hz，2H)，7.60(t，J＝8.8Hz，1H)，8.02(m，2H)。MS(ESI)m/z 360.21(M+H)+和358.13(M-H)-。
實施例14(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(1R)-1-甲基-2-(4-氟苯基羰氧基)乙酯鹽酸鹽按照實施例12中描述的方法并且用4-氟苯甲酸替代苯甲酸，提供作為白色固體的標題化合物(經過6步33％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.34(d，J＝6.4Hz，3H)，3.04(dd，J＝6.8，14.4Hz，1H)，3.08(dd，J＝5.6，14.4Hz，1H)，4.20(t，J＝6.4Hz，1H)，4.32(dd，J＝6，11.6Hz，1H)，4.48(dd，J＝3.2，11.6Hz，1H)，5.36(m，1H)，6.55(dd，J＝2，8Hz，1H)，6.68(d，J＝2Hz，1H)，6.74(d，J＝8Hz，1H)，7.22(t，J＝8.8Hz，2H)，8.05(dd，J＝5.6，8.8Hz，2H)。MS(ESI)m/z 378.11(M+H)+和376.03(M-H)-。
實施例15(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(1S)-1-甲基-2-(4-氟苯基羰氧基)乙酯鹽酸鹽按照實施例12中描述的方法，用4-氟苯甲酸替代苯甲酸并且用(S)-(+)-1，2-丙二醇替代(R)-(-)-1，2-丙二醇，提供作為白色固體的標題化合物(經過6步46％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.41(d，J＝6.4Hz，3H)，2.94(dd，J＝7.6，14.4Hz，1H)，3.08(dd，J＝6，14.4Hz，1H)，4.20(t，J＝7.2Hz，1H)，4.36(dd，J＝6.8，11.2Hz，1H)，4.46(dd，J＝2.8，11.2Hz，1H)，5.41(m，1H)，6.51(dd，J＝2，8Hz，1H)，6.66(d，J＝2Hz，1H)，6.72(d，J＝8Hz，1H)，7.20(t，J＝8.8Hz，2H)，8.04(dd，J＝5.6，8.8Hz，2H)。MS(ESI)m/z378.16(M+H)+和376.10(M-H)-。
實施例16(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(1R，2R)-1-甲基-2-苯基羰氧基丙酯鹽酸鹽步驟A(2S)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-3-[3，4-雙(苯基甲氧基)苯基]丙酸(1R，2R)-2-羥基-1-甲基丙酯將N-Boc-L-DOPA(OBn)2COOH(4.3g，9mmol)溶解在無水二氯甲烷中。加入三乙胺(3mL，22mmol)、和2，4，6-三氯苯甲酰氯(1.7mL，11mmol)并將所述溶液攪拌30min。將二氯甲烷中的(2R，3R-(-)-2，3-丁二醇(1.0mL，11mmol)溶液緩慢加入到反應混合物接著加入催化量的4-(二甲氨基)吡啶。在室溫下將得到的混合物攪拌16小時，然后用10％檸檬酸、5％NaHCO3、鹽水洗滌，并且經過Na2SO4干燥。除去溶劑后，殘余物的色譜分離(硅膠，己烷中20％-30％的乙酸乙酯的梯度)提供3.4g(69％)的(2S)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-3-[3，4-雙(苯基甲氧基)苯基]丙酸(1R，2R)-2-羥基-1-甲基丙酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.08(d，J＝6.4Hz，3H)，1.11(d，J＝6.4Hz，3H)，1.41(s，9H)，2.96(m，2H)，3.66(s，br，1H)，4.34(m，1H)，4.75(m，1H)，4.98(m，1H)，5.10(s，4H)，6.66(d，J＝8Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.82(d，J＝8Hz，1H)，7.26-7.41(m，10H)。
步驟B(2S)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-3-[3.4-雙(苯基甲氧基)苯基]丙酸(1R.2R)-1-甲基-2-苯基羰氧基丙酯向無水二氯甲烷中的苯甲酸(0.57g，4.8mmol)溶液加入三乙胺(1.7mL，12mmol)，并且加入2，4，6-三氯苯甲酰氯(0.9mL，5.76mmol)。將得到的混合物攪拌30min并將二氯甲烷中的(2S)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-3-[3，4-雙(苯基甲氧基)苯基]丙酸(1R，2R)-2-羥基-1-甲基丙酯(2.4g，4.4mmol)緩慢加入到反應混合物，接著加入催化量的4-(二甲氨基)吡啶。將得到的混合物在室溫下攪拌16小時，用10％檸檬酸洗滌，經過Na2SO4干燥，并濃縮。殘余物的色譜分離(硅膠，己烷中20％乙酸乙酯)提供2.6g(90％)的(2S)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-3-[3，4-雙(苯基甲氧基)苯基]丙酸(1R，2R)-1-甲基-2-苯基羰氧基丙酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26(d，J＝6.4Hz，6H)，1.39(s，9H)，2.78(m，1H)，2.96(m，1H)，4.51(m，1H)，4.89(d，1H)，5.10(s，4H)，5.15(m，1H)，6.57(d，J＝8Hz，1H)，6.71(s，1H)，6.77(d，J＝8Hz，1H)，7.25-7.43(m，12H)，7.52(t，J＝7.6Hz，1H)，7.99(d，J＝7.6Hz，2H)。
步驟C(2S)-3-(3，4-二羥苯基)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]丙酸(1R，2R)-1-甲基-2-苯基羰氧基丙酯在氮氣氛下將與10mL甲醇預混合的200mg的10％Pd-C加入到40mL四氫呋喃中的(2S)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-3-[3，4-雙(苯基甲氧基)苯基]丙酸(1R，2R)-1-甲基-2-苯基羰氧基丙酯(2.6g，3.9mmol)的溶液。在室溫下將得到的混合物在氫氣下攪拌2小時。過濾并用甲醇洗滌后，將濾液濃縮并且殘余物的色譜分離(硅膠，己烷中30％的乙酸乙酯)提供1.8g(95％)的(2S)-3-(3，4-二羥苯基)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]丙酸(1R，2R)-1-甲基-2-苯基羰氧基丙酯。MS(ESI)m/z 474.31(M+H)+和472.18(M-H)-。
步驟D(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(1R，2R)-1-甲基-2-苯基羰氧基丙酯鹽酸鹽將(2S)-3-(3，4-二羥苯基)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]丙酸(1R，2R)-1-甲基-2-苯基羰氧基丙酯(1.8g，2.7mmol)溶解在40mL二噁烷中的4M HCl中。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。在減壓下將二噁烷完全蒸發。將得到的白色固體溶解在乙腈(5mL)中，并加入乙醚直到所述溶液變成輕微渾濁。將溶液冷凍過夜，并將產物結晶。收集白色固體并在真空下干燥而提供1.0g(87％)的標題化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.12(d，J＝6Hz，3H)，1.24(d，J＝6Hz，3H)，2.85(dd，J＝8，14Hz，1H)，3.02(dd，J＝5.2，14Hz，1H)，4.15(t，J＝5.6Hz，1H)，5.06(m，2H)，6.46(dd，J＝2，8Hz，1H)，6.61(d，J＝2Hz，1H)，6.65(d，J＝8Hz，1H)，7.54(t，J＝7.6Hz，2H)，7.65(t，J＝7.6Hz，1H)，7.90(m，2H)。MS(ESI)m/z 374.11(M+H)+和372.08(M-H)-。
實施例17(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(1S，2S)-1-甲基-2-苯基羰氧基丙酯鹽酸鹽按照實施例16中描述的方法，并且用(2S，3S)-(+)-2，3-丁二醇替代(2R，3R)-(-)-2，3-丁二醇，提供作為白色固體的標題化合物(經過4步34％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.30(d，J＝6Hz，3H)，1.34(d，J＝6Hz，3H)，2.68(dd，J＝8，14.4Hz，1H)，2.94(dd，J＝6，14.4Hz，1H)，4.01(dd，J＝5.6，8Hz，1H)，5.20(m，2H)，6.44(dd，J＝2，8Hz，1H)，6.59(d，J＝2Hz，1H)，6.66(d，J＝8Hz，1H)，7.46(t，J＝7.6Hz，2H)，7.59(t，J＝7.6Hz，1H)，7.99(m，2H)。MS (ESI)m/z 374.16(M+H)+和372.08(M-H)-。
實施例18(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(1R，2R)-1-甲基-2-(4-氟苯基羰氧基)丙酯鹽酸鹽按照實施例16中描述的方法，并且用4-氟苯甲酸替代苯甲酸，提供作為白色固體的標題化合物(經過4步42％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.24(d，J＝6.4Hz，3H)，1.32(d，J＝6.4Hz，3H)，3.06(d，J＝6.4Hz，2H)，4.21(t，J＝6.8Hz，1H)，5.19(m，2H)，6.57(dd，J＝2，8Hz，1H)，6.71(d，J＝2Hz，1H)，6.74(d，J＝8Hz，1H)，7.24(t，J＝8.8Hz，2H)，8.02(dd，J＝5.2，8.8Hz，2H)。MS(ESI)m/z 392.20(M+H)+和390.15(M-H)-。
實施例19(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(1S，2S)-1-甲基-2-(4-氟苯基羰氧基)丙酯鹽酸鹽按照實施例16中描述的方法，分別用4-氟苯甲酸替代苯甲酸和用(2S，3S)-(+)-2，3-丁二醇替代(2R，3R)-(-)-2，3-丁二醇，提供作為白色固體的標題化合物(經過4步47％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.32(d，J＝6Hz，3H)，1.36(d，J＝6Hz，3H)，2.75(dd，J＝8，14.4Hz，1H)，3.02(dd，J＝5.6，14.4Hz，1H)，4.22(dd，J＝6，8Hz，1H)，5.23(m，1H)，6.46(dd，J＝2，8Hz，1H)，6.61(d，J＝2Hz，1H)，6.68(d，J＝8Hz，1H)，7.19(t，J＝8.4Hz，2H)，8.05(dd，J＝5.2，8.4Hz，2H)。MS(ESI)m/z 392.15(M+H)+和390.10(M-H)-。
實施例20(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸3-(4-甲氧基苯基羰氧基)丙酯鹽酸鹽步驟A4-甲氧基苯甲酸3-溴丙酯將1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDAC)(3.4g，17.7mmol)緩慢加入到80mL無水二氯甲烷中的4-甲氧基苯甲酸(2.0g，13.1mmol)、3-溴丙-1-醇(1.1mL，12.6mmol)、和4-(二甲氨基)吡啶(100mg)的溶液。將混合物在室溫下攪拌16小時。用二氯甲烷稀釋反應混合物并用0.5N HCl洗滌兩次，接著加入飽和NaHCO3溶液和鹽水。將有機層通過MgSO4干燥并在減壓下濃縮。殘余物的色譜分離(硅膠，1∶10乙酸乙酯/己烷)提供2.1g(61％)的4-甲氧基苯甲酸3-溴丙酯。
步驟B(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸3-(4-甲氧基苯基羰氧基)丙酯鹽酸鹽在50℃將1-甲基-2-吡咯烷(40mL)中4-甲氧基苯甲酸3-溴丙酯(2.1g，7.7mmol)、(2S)-3-(3，4-二羥苯基)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]丙酸(3.43g，11.5mmol)、和碳酸氫銫(2.98g，15.4mmol)的懸浮液攪拌3小時。將反應混合物用乙醚稀釋并用水洗滌三次接著用鹽水洗滌。將有機層分離，通過MgSO4墊干燥并在減壓下濃縮。殘余物的色譜分離(硅膠，1∶1乙酸乙酯/己烷)提供3.7g(98％)的清澈粘性油。在室溫下將所述油用1，4-二噁烷中4.0M HCl處理30min。在減壓下將反應混合物濃縮至干燥。將得到的粘性油用制備型-HPLC純化。匯集HPLC級分，用20mL的0.5NHCl處理，并用冷凍干燥法干燥而產生1.3g(41％)的作為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz，D2O)δ1.98-2.16(m，2H)，2.91(dd，J＝7.4，15.0Hz，1H)，2.97(dd，J＝6.4，15.2Hz，1H)，3.79(s，3H)，4.20(t，J＝6.8Hz，1H)，4.26(t，J＝5.8Hz，2H)，4.29-4.40(m，2H)，6.47(dd，J＝2.2，8.2Hz，1H)，6.60(d，J＝2.0Hz，1H)，6.72(d，J＝8.0Hz，1H)，6.91(d，J＝8.8Hz，2H)，7.87(d，J＝8.8Hz，2H)；MS(ESI)m/z 390.17(M+H)+。
實施例21(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸3-(2-羥苯基羰氧基)丙酯鹽酸鹽步驟A2-(苯基甲氧基)苯甲酸3-溴丙酯向20mL無水二氯甲烷中2-(苯基甲氧基)苯甲酸(1.0g，4.4mmol)、3-溴丙-1-醇(0.35mL，4.0mmol)、和4-(二甲氨基)吡啶(50mg)的溶液緩慢加入1-(3-二甲氨基丙基)3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDAC)(1.3g，6.6mmol)。將得到的混合物在室溫下攪拌16小時。用二氯甲烷稀釋反應混合物并用0.5N HCl洗滌三次接著加入飽和NaHCO3溶液和鹽水。將有機層分離，通過MgSO4墊干燥，并在減壓下濃縮。殘余物的色譜分離(硅膠，1∶9乙酸乙酯/己烷)提供0.8g(58％)的2-(苯基甲氧基)苯甲酸3-溴丙酯。
步驟B(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸3-(2-羥苯基羰氧基)丙酯鹽酸鹽在50℃將1-甲基-2-吡咯烷(15mL)中2-(苯基甲氧基)苯甲酸3-溴丙酯(0.8g，2.3mmol)、(2S)-3-(3，4-二羥苯基)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]丙酸(1.0g，3.4mmol)、和碳酸氫銫(0.89g，4.6mmol)的懸浮液攪拌3小時。將反應混合物用乙醚稀釋并用水洗滌兩次接著用鹽水洗滌。將有機層通過MgSO4干燥并在減壓下濃縮。殘余物的色譜分離(硅膠，1∶1乙酸乙酯/己烷)提供1.2g(93％)的清澈粘性油。向THF中的所述油溶液加入300mg的10％Pd/C。將燒瓶中的空氣在真空下除去并用1atm H2替換。在室溫下將懸浮液攪拌過夜。通過硅藻土墊過濾反應混合物。在真空下除去溶劑。在室溫下將得到的粘性油用1，4-二噁烷中4.0M HCl處理30min。在減壓下將反應混合物濃縮至干燥并用制備型-HPLC純化。匯集HPLC級分，用10mL的0.5N HCl處理，并用冷凍干燥法干燥而產生545mg(68％)的作為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz，D2O)δ1.86-2.10(m，2H)，2.91(dd，J＝7.0，14.6Hz，1H)，2.96(dd，J＝6.6，15.0Hz，1H)，4.08-4.20(m，2H)，4.19(t，J＝6.8Hz，1H)，4.26(t，J＝5.8Hz，2H)，6.42(dd，J＝2.2，8.2Hz，1H)，6.58(d，J＝2.0Hz，1H)，6.67(d，J＝8.4Hz，1H)，6.78(t，J＝7.6Hz，1H)，6.80(d，J＝8.0Hz，1H)，7.36(dt，J＝1.4，7.2Hz，1H)，7.59(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H)；MS(ESI)m/z 376.08(M+H)+。
實施例22(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸3-(4-羥苯基羰氧基)丙酯鹽酸鹽按照實施例21中描述的方法，并用4-(苯基甲氧基)苯甲酸替代2-(苯基甲氧基)苯甲酸，提供作為白色固體的標題化合物(經過兩步41％)。1H NMR(400MHz，D2O)δ1.94-2.14(m，2H)，2.99(dd，J＝6.4，14.8Hz，1H)，2.95(dd，J＝7.2，14.4Hz，1H)，4.12-4.28(m，3H)，4.32(t，J＝5.8Hz，2H)，6.47(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，6.61(d，J＝2.0Hz，1H)，6.72(d，J＝8.4Hz，1H)，6.83(d，J＝8.8Hz，2H)，7.80(d，J＝8.8Hz，2H)；MS(ESI)m/z376.08(M+H)+。
實施例23(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸2-羥基-3-苯基羰氧基丙酯鹽酸鹽步驟A苯甲酸環氧乙烷-2-基甲酯在0℃將苯甲酰氯(1.2mL，10.0mmol)加入到無水二氯甲烷中縮水甘油(0.67mL，10.0mmol)和吡啶(0.81mL，10.0mmol)的溶液。在0℃將反應混合物進一步攪拌60min。然后將反應混合物在減壓下濃縮至干燥，用乙酸乙酯稀釋，并用10％檸檬酸洗滌兩次接著加入飽和NaHCO3溶液和鹽水。將有機相通過MgSO4干燥并濃縮至干燥而產生1.8g(100％)的苯甲酸環氧乙烷-2-基甲酯。
步驟B(2S)-3-(3，4-二羥苯基)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]丙酸2-羥基-3-苯基羰氧基丙酯將無水甲苯中苯甲酸環氧乙烷-2-基甲酯(3.0g，16.8mmol)、(2S)-3-(3，4-二羥苯基)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]丙酸(6.0g，20.2mmol)、和溴化四丁基銨(542mg，1.7mmol)的溶液加熱到90℃保持18小時。在減壓下將反應混合物濃縮到干燥，用乙酸乙酯稀釋，并用水洗滌兩次接著加入飽和NaHCO3溶液和鹽水。將有機層通過MgSO4干燥并在減壓下濃縮。殘余物的色譜分離(硅膠，1∶1乙酸乙酯/己烷)提供2.05g(26％)的(2S)-3-(3，4-二羥苯基)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]丙酸2-羥基-3-苯基羰氧基丙酯。
步驟C(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸2-羥基-3-苯基羰氧基丙酯鹽酸鹽在室溫下將(2S)-3-(3，4-二羥苯基)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]丙酸2-羥基-3-苯基羰氧基丙酯(2.05g，4.3mmol)用1，4-二噁烷中4.0MHCl處理30min。在減壓下將反應混合物濃縮至干燥并用制備型-HPLC純化。匯集HPLC級分，用10mL的0.5N HCl處理，并用冷凍干燥法干燥而產生0.85g(48％)的作為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz，D2O)δ3.11(t，J＝6.6Hz，2H)，4.38-4.44(m，6H)，6.60(dd，J＝2.2，7.8Hz，1/2H)，6.61(dd，J＝2.4，8.0Hz，1/2H)，6.70(d，J＝2.0Hz，1/2H)，6.71(d，J＝2.0Hz，1/2H)，6.77(d，J＝8.0Hz，1/2H)，6.78(d，J＝8.0Hz，1/2H)，7.46-7.52(m，2H)，7.60-7.68(m，1H)，7.96-8.02(m，2H)；MS(ESI)m/z 376.15(M+H)+。
實施例24
(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-(2-羥苯基羰氧基)丙酯鹽酸鹽步驟A(2R)-1-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)丙-2-醇在0℃將二氯甲烷中的叔-丁基二甲基氯硅烷(9.9g，65.7mmol)的溶液逐滴加入到無水二氯甲烷中(R)-(-)-1，2-丙二醇(5g，65.7mmol)和咪唑(4.47g，65.7mmol)的溶液。將反應混合物在0℃攪拌30min之后用二氯甲烷稀釋。將溶液用水洗滌三次接著加入鹽水。將有機層分離，通過MgSO4墊干燥并在減壓下濃縮而提供12.0g(96％)的(2R)-1-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)丙-2-醇。
步驟B2-(苯基甲氧基)苯甲酸(1R)-1-甲基-2-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)乙酯向100mL的無水二氯甲烷中的2-(苯基甲氧基)苯甲酸(4.0g，17.5mmol)、(2R)-1-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)丙-2-醇(2.78g，14.6mmol)、和4-(二甲氨基)吡啶(183mg)緩慢加入1-(3-二甲氨基丙基)3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDAC)(4.2g，17.5mmol)。在室溫下將得到的混合物攪拌48小時。將反應混合物用二氯甲烷稀釋并用0.5N HCl洗滌兩次接著加入飽和NaHCO3溶液和鹽水。將有機層通過MgSO4墊干燥，并在減壓下濃縮。殘余物的色譜分離(硅膠，1∶12乙酸乙酯/己烷)提供1.7g(29％)的2-(苯基甲氧基)苯甲酸(1R)-1-甲基-2-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)乙酯。
步驟C2-(苯基甲氧基)苯甲酸(1R)-2-羥基-異丙酯將三乙胺三氫氟化物(1.7mL，10.5mmol)緩慢加入到無水四氫呋喃中2-(苯基甲氧基)苯甲酸(1R)-1-甲基-2-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)乙酯(1.7g，4.24mmol)的溶液。將混合物在室溫下攪拌48小時。在減壓下除去溶劑。將反應混合物用二氯甲烷稀釋并用飽和NaHCO3溶液洗滌兩次接著加入鹽水。將有機層通過MgSO4干燥并在減壓下濃縮。殘余物的色譜分離(硅膠，1∶5乙酸乙酯/己烷)提供1.5g(100％)的2-(苯基甲氧基)苯甲酸(1R)-2-羥基-異丙酯。
步驟D(2S)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-3-[3，4-雙(苯基甲氧基)苯基]丙酸(2R)-2-[2-(苯基甲氧基)苯基羰氧基]丙酯將1-(3-二甲氨基丙基)3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDAC)(1.5g，7.86mmol)緩慢加入到40mL無水二氯甲烷中(2S)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-3-[3，4-雙(苯基甲氧基)苯基]丙酸(2.75g，5.76mmol)、2-(苯基甲氧基)苯甲酸(1R)-2-羥基-異丙酯(1.5g，5.24mmol)、和4-(二甲氨基)吡啶(64mg)的溶液。將得到的混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物用二氯甲烷稀釋并用0.5NHCl洗滌兩次接著加入飽和NaHCO3溶液和鹽水。將有機層分離，通過MgSO4墊干燥并在減壓下濃縮。殘余物的色譜分離(硅膠，1∶3乙酸乙酯/己烷)提供3.5g(90％)的(2S)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-3-[3，4-雙(苯基甲氧基)苯基]丙酸(2R)-2-[2-(苯基甲氧基)苯基羰氧基]丙酯。
步驟E(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-(2-羥苯基羰氧基)丙酯鹽酸鹽將1.0g的10％Pd/C加入到THF中的(2S)-2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基氨基]-3-[3，4雙(苯基甲氧基)苯基]丙酸(2R)-2-[2-(苯基甲氧基)苯基羰氧基]丙酯(3.5g，4.69mmol)溶液中。將燒瓶中空氣在真空下除去并且用1atm H2替換。在室溫下將懸浮液在H2下攪拌過夜。通過硅藻土墊過濾反應混合物。在真空下除去溶劑。將得到的粘性油用1，4-二噁烷中的4.0MHCl在室溫下處理30min。在減壓下將反應混合物濃縮至干燥并用制備型-HPLC純化。匯集HPLC級分，用10mL的0.5N HCl處理，并用冷凍干燥法干燥而產生1.2g(62％)的作為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz，D2O)δ1.30(d，J＝6.4Hz，3H)，2.97(dd，J＝6.6，14.2Hz，1H)，3.02(dd，J＝6.2，14.2Hz，1H)，4.27(dd，J＝6.6，12.2Hz，1H)，4.30(t，J＝7.0Hz，1H)，4.49(dd，J＝2.8，12.0Hz，1H)，5.22(五重峰(pentet)的雙峰，J＝2.4，6.4Hz，1H)，6.47(dd，J＝2.2，8.2Hz，1H)，6.62(d，J＝2.0Hz，1H)，6.63(d，J＝8.4Hz，1H)，6.81(t，J＝7.6Hz，1H)，6.85(d，J＝8.4Hz，1H)，7.39(dt，J＝1.6，7.0Hz，1H)，7.62(dd，J＝1.4，7.8Hz，1H)；MS(ESI)m/z 376.15(M+H)+。
實施例25(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-(4-羥苯基羰氧基)丙酯鹽酸鹽按照實施例24中描述的方法，并用4-(苯基甲氧基)苯甲酸替代2-(苯基甲氧基)苯甲酸，提供標題化合物(經過五步14％)。1H NMR(400MHz，D2O)δ1.26(d，J＝6.4Hz，3H)，2.95(dd，J＝7.0，14.6Hz，1H)，3.01(dd，J＝6.6，14.6Hz，1H)，4.24(dd，J＝6.4，12.0Hz，1H)，4.27(t，J＝6.6Hz，1H)，4.45(dd，J＝3.0，11.8Hz，1H)，5.16(五重峰的雙峰，J＝2.4，6.4Hz，1H)，6.45(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，6.61(d，J＝2.0Hz，1H)，6.63(d，J＝8.0Hz，1H)，6.78(d，J＝8.8Hz，2H)，7.70(d，J＝8.8Hz，2H)；MS(ESI)m/z 376.15(M+H)+。
實施例26(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-(4-甲氧基苯基羰氧基)丙酯鹽酸鹽按照實施例24中描述的方法，并用4-甲氧基苯甲酸替代2-(苯基甲氧基)苯甲酸，提供作為白色固體的標題化合物(經過五步32％)。1HNMR(400MHz，D2O)δ1.26(d，J＝6.8Hz，3H)，2.91(dd，J＝7.4，14.6Hz，1H)，2.98(dd，J＝6.2，14.6Hz，1H)，3.64(s，3H)，4.22(dd，J＝6.4，12.0Hz，1H)，4.27(t，J＝6.8Hz，1H)，4.47(dd，J＝2.6，11.8Hz，1H)，5.17(五重峰的雙峰，J＝2.8，6.4Hz，1H)，6.41(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，6.60(d，J＝2.4Hz，1H)，6.61(d，J＝8.0Hz，1H)，6.69(d，J＝8.8Hz，2H)，7.65(d，J＝8.8Hz，2H)；MS(ESI)m/z 390.32(M+H)+。
實施例27(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸2-[(2-羥苯基)羰基氨基]乙酯鹽酸鹽步驟AN-(2-羥乙基)[2-(苯基甲氧基)苯基]甲酰胺(carboxamide)在0℃將1-(3-二甲氨基丙基)3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDAC)(1.3g，6.57mmol)緩慢加入到50mL無水THF中的2-(苯基甲氧基)苯甲酸(1.5g，6.57mmol)、1-羥基苯并三唑(HOBt)(0.89g，6.57mmol)、和乙醇胺(0.40mL，6.57mmol)的溶液。將懸浮液攪拌并經過24小時緩慢加溫到室溫。在減壓下將反應混合物濃縮到干燥并用二氯甲烷稀釋得到的殘余物并用0.5N HCl洗滌兩次接著加入飽和NaHCO3溶液和鹽水。將有機層分離，通過MgSO4墊干燥并在減壓下濃縮而提供1.8g(100％)的N-(2-羥乙基)[2-(苯基甲氧基)苯基]甲酰胺。
步驟B(2S)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-3-[3，4-雙(苯基甲氧基)苯基]丙酸2-{[2-(苯基甲氧基)苯基]羰基氨基}乙酯向40mL的無水二氯甲烷中的(2S)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-3-[3，4-雙(苯基甲氧基)苯基]丙酸(3.95g，8.27mmol)、N-(2-羥乙基)[2-(苯基甲氧基)苯基]甲酰胺(1.8g，6.63mmol)、和4-(二甲氨基)吡啶(84mg)的溶液緩慢加入1-(3-二甲氨基丙基)3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDAC)(2.0g，10.34mmol)。將得到的混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物用二氯甲烷稀釋并用0.5NHCl洗滌兩次接著加入鹽水。將有機層分離，通過MgSO4干燥并在減壓下濃縮。殘余物的色譜分離(硅膠，1∶2然后1∶1.5乙酸乙酯/己烷)提供3.7g(73％)的(2S)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-3-[3，4-雙(苯基甲氧基)苯基]丙酸2-{[2-(苯基甲氧基)苯基]羰基氨基}乙酯。
步驟C(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸2-[(2-羥苯基)羰基氨基]乙酯鹽酸鹽向THF中的(2S)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-3-[3，4-雙(苯基甲氧基)苯基]丙酸2-{[2-(苯基甲氧基)苯基]羰基氨基}乙酯(3.7g，5.06mmol)的溶液加入1.0g的10％Pd/C。將燒瓶中空氣在真空下除去并且用1atm H2替換。在室溫下將懸浮液在H2下攪拌過夜。通過硅藻土墊過濾反應混合物。在真空下除去溶劑。將得到的粘性油用1，4-二噁烷中的4.0MHCl在室溫下處理30min。在減壓下將反應混合物濃縮至干燥并用制備型-HPLC純化。匯集HPLC級分，用15mL的0.5N HCl處理，并用冷凍干燥法干燥而產生1.2g(61％)的作為白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz，D2O)δ2.86(dd，J＝6.8，14.8Hz，1H)，2.91(dd，J＝6.0，14.8Hz，1H)，3.38-3.62(m，2H)，4.14-4.30(m，2H)，4.19(t，J＝6.6Hz，1H)，6.34(dd，J＝2.2，8.2Hz，1H)，6.49(d，J＝2.0Hz，1H)，6.52(d，J＝8.0Hz，1H)，6.70(dd，J＝0.8，8.4Hz，1H)，6.73(dt，J＝1.2，7.8Hz，1H)，7.18(ddd，J＝1.6，7.2，7.4Hz，1H)，7.42(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)；MS(ESI)m/z 361.28(M+H)+。
實施例28(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸2(R)-和2(S)-(3-吡啶基羰氧基)丙酯步驟A煙酸1-溴異丙酯在0℃將煙酸氯化物(2.56g，20mmol)和30mg的DMAP加入到二氯甲烷中的2-溴-2-丙醇(2.8g，20mmol)、三乙胺(5.6mL，20mmol)的混合物。將得到的混合物在室溫下攪拌過夜。將產物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機相分離，通過MgSO4干燥，并濃縮而產生不用進一步純化而用在下一步驟中的煙酸1-溴異丙酯。
步驟B(2S)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-3-[3，4-雙(苯基甲氧基)苯基]丙酸銫鹽將碳酸氫銫(194mg，1mmol)加入到5mL水和5mL乙腈中的(2S)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-3-[3，4-雙(苯基甲氧基)苯基]丙酸(297mg，1mmol)溶液。將得到的混合物在室溫下攪拌10分鐘，然后冷凍并冷凍干燥而產生作為白色固體的(2S)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-3-[3，4-雙(苯基甲氧基)苯基]丙酸銫鹽，不用進一步純化將其用在下一步驟中。
步驟C(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸2(R)-和2(S)-(3-吡啶基羰氧基)丙酯在室溫下將煙酸1-溴異丙酯(366mg，1.5mmol)加入到二甲基乙酰胺中的(2S)-2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-3-[3，4-雙(苯基甲氧基)苯基]丙酸銫鹽(432mg，1mmol)溶液并且將混合物在55℃攪拌16小時。在減壓下除去溶劑后，將殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機相分離，通過MgSO4干燥，并濃縮。在室溫下將得到的殘余物用二氯甲烷中30％三氟乙酸處理30min。除去溶劑后，用反相制備HPLC純化得到的殘余物而提供180mg的作為兩種非對映異構體混合物的標題化合物。MS(ESI)m/z 362.22(M+H)+。
實施例29(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸2(R)-和2(S)-(4-吡啶基羰氧基)丙酯按照實施例28中描述的方法，并用異煙酸氯化物替代煙酸氯化物，提供作為兩種非對映異構體混合物的標題化合物。MS(ESI)m/z 362.13(M+H)+。
實施例30(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸2(R)-和2(S)-(2-乙氧基-3-吡啶基羰氧基)丙酯按照實施例28中描述的方法，并用1’-乙氧基煙酸氯化物替代煙酸氯化物，提供作為兩種非對映異構體混合物的標題化合物。MS(ESI)m/z 406.15(M+H)+。
實施例31(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸2(R)-和2(S)-(2-甲基-5-吡啶基羰氧基)丙酯按照實施例28中描述的方法，并用6’-甲基煙酸氯化物替代煙酸氯化物，提供作為兩種非對映異構體混合物的標題化合物。MS(ESI)m/z376.31(M+H)+。
實施例32大鼠中左旋多巴前藥和卡比多巴施用后左旋多巴前藥的攝取經過6至24小時時期緩慢釋放藥物的緩釋口服劑型一般在結腸內釋放相當大比例的劑量。因而，適于用在這樣的劑型中的藥物可以表現良好的結腸吸收。進行這個實驗以評價在隨卡比多巴聯合施用(結腸內、腹膜內或口服)的左旋多巴前藥的結腸內施用后左旋多巴的攝取和產生的血液水平，并由此確定左旋多巴前藥用在口服緩釋劑型中的適用性。相對于左旋多巴和卡比多巴的口服給藥計算左旋多巴前藥和卡比多巴聯合給藥后的左旋多巴的生物利用度。
步驟A給藥方案大鼠是商業獲得的并且在升結腸和頸靜脈中預先插管。動物在實驗時是有意識的。全部動物過夜禁食并且直到服用左旋多巴前藥之后4小時。將卡比多巴作為水或檸檬酸鹽緩沖液中的溶液或者口服或者腹膜內或結腸內以等于25mg卡比多巴每kg的劑量施用。或者在同時或者在服用卡比多巴1小時后，將左旋多巴鹽酸鹽或左旋多巴前藥鹽酸鹽作為溶液(在水中)以等于75mg左旋多巴每kg的劑量經由插管直接施用到結腸中。經過8小時每隔一段時間從頸靜脈插管獲得血液樣品(0.3mL)并通過加入偏亞硫酸氫鈉將其立即淬滅以防止左旋多巴的氧化。然后用甲醇/高氯酸將血液進一步淬滅以防止所述左旋多巴前藥的水解。如下所述分析血液樣品。
步驟B結腸吸收藥物的樣品制備1.在空的1.5mL管中加入300μL甲醇/高氯酸。2.在不同時間將大鼠血液(300μL)收集到含有75μL偏亞硫酸氫鈉的EDTA管中，并渦旋混合。將固定體積的血液(100μL)立即加入到Eppendorf管并渦旋混合。3.將十微升左旋多巴標準儲液(0.04，0.2，1，5，25，100μg/mL)和10μL的10％偏硫酸氫鈉加入到80μL的空白大鼠血液中而組成最終的測量標樣(0.004，0.02，0.1，0.5，2.5，10μg/mL)。然后將300μL的50/50甲醇/高氯酸加入到每一個管中接著加入20μL對-氯苯丙氨酸。4.將樣品渦旋并在14,000rpm離心10min。5.用LC/MS/MS分析上清液。
步驟CLC/MS/MS分析在所述分析中使用裝有Agilent1100雙泵和CTC HTS-PAL自動取樣器的API 4000 LC/MS/MS分光計。在分析過程中使用Zorbax XDB C84.6×150mm柱。流動相是0.1％甲酸(A)和含0.1％甲酸的乙腈(B)。梯度條件是5％B達0.5min，然后在3min內到98％B，然后在98％B保持2.5min。將流動相返回到2％B達2min。在API 4000上使用TurboIonSpray源。以正離子模式進行所述分析并利用標準溶液優化每一個分析物的MRM躍遷。注入5μL樣品。對單獨的動物曲線圖，利用WinNonlin(v.3.1Professional Version，Pharsight Corporation，Mountain View，California)進行非區室分析。進行如下主要參數估計的概括統計，Cmax(劑量給藥之后的峰觀測濃度)、Tmax(達到最大濃度的時間是觀測到峰濃度的時間)，AUC(0-t)(從零時刻至最后收集時刻的血清濃度-時間曲線下面積，利用對數-線性梯形方法估計)，AUC(0-∞)，(從零時刻至無窮的血清濃度時間曲線下面積，利用對數-線性梯形方法估計到外推至無窮的最后收集時間)，和t1/2，z(末端半衰期)。與卡比多巴一起的左旋多巴前藥結腸內給藥后的左旋多巴在血液中的最大濃度(Cmax值)和血液濃度對時間的曲線下面積(AUC)值比與卡比多巴一起的左旋多巴結腸內給藥的那些顯著更高(＞2倍)。左旋多巴和卡比多巴的結腸內聯合施用導致非常低的左旋多巴的相對生物利用度(即，只有口腔施用的左旋多巴和卡比多巴的3％)。通過比較，下面列出的左旋多巴前藥與卡比多巴的聯合施用顯示改善至少2倍的左旋多巴的相對生物利用度。改善的左旋多巴的相對生物利用度的范圍在2和20倍之間。這些數據證明可以將某些左旋多巴前藥配制為適于有效持續口腔釋放和從結腸攝取左旋多巴的組合物。當施用時，產生比左旋多巴給藥后產生的左旋多巴的生物利用度至少2倍大的左旋多巴相對生物利用度的左旋多巴前藥包括(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-苯基羰氧基丙酯鹽酸鹽；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-(4-甲氧基苯基羰氧基)丙酯鹽酸鹽；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-(4-羥苯基羰氧基)丙酯鹽酸鹽；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-(2-羥苯基羰氧基)丙酯鹽酸鹽；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸2-羥基-3-苯基羰氧基丙酯鹽酸鹽；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸3-(4-羥苯基羰氧基)丙酯鹽酸鹽；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸3-(4-甲氧基苯基羰氧基)丙酯鹽酸鹽；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(1R，2R)-1-甲基-2-(4-氟苯基羰氧基)丙酯鹽酸鹽；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(1S，2S)-1-甲基-2-苯基羰氧基丙酯鹽酸鹽；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(1R)-1-甲基-2-(4-氟苯基羰氧基)乙酯鹽酸鹽；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(1S)-1-甲基-2-苯基羰氧乙酯鹽酸鹽；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(2S)-2-(4-氟苯基羰氧基)丙酯鹽酸鹽；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-(4-氟苯基羰氧基)丙酯鹽酸鹽；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(2S)-2-苯基羰氧基丙酯鹽酸鹽；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸2-苯基羰氧基乙酯鹽酸鹽；和(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(1R)-1-甲基-2-苯基羰氧基乙酯鹽酸鹽。
權利要求
1.式(I)的化合物 其立體異構體、其對映異構體、其藥學上可接受的鹽、其水合物、或者上述任一種的溶劑合物，其中Q選自-X-CO-、和-CO-X-；X選自-O-、和-NR6-；n是從2至4的整數；R1和R2各自獨立地選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環烷基、取代的環烷基、環雜烷基、取代的環雜烷基、鹵素、雜烷基、取代的雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基、和取代的雜芳基烷基；R3和R4獨立地選自氫、-C(O)OR7、-C(O)R7、和-(CR8R9)OC(O)R10；R5選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環烷基、取代的環烷基、雜烷基、取代的雜烷基、環雜烷基、取代的環雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基、和取代的雜芳基烷基；并且當Q是-X-CO-時，R5還選自烷氧基、取代的烷氧基、環烷氧基、和取代的環烷氧基；R6選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、和取代的芳基烷基；R7選自烷基、取代的烷基、環烷基、取代的環烷基、環雜烷基、取代的環雜烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基、和取代的雜芳基烷基；R8和R9獨立地選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環烷基、取代的環烷基、環雜烷基、取代的環雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基、和取代的雜芳基烷基，或任選地，R8和R9與R8和R9連接的碳原子一起形成環烷基、取代的環烷基、環雜烷基或取代的環雜烷基環；并且R10選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環烷基、取代的環烷基、雜烷基、取代的雜烷基、環雜烷基、取代的環雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基、和取代的雜芳基烷基；條件是式(I)的化合物不是從1，3-雙十六烷酰丙烷-1，2，3-三醇衍生的。
2.根據權利要求1的化合物，其中Q是-X-CO-。
3.根據權利要求1的化合物，其中Q是-CO-X-。
4.根據權利要求1的化合物，其中R1和R2各自獨立地選自氫、鏈烷基、取代的鏈烷基、芳基鏈烷基、取代的芳基鏈烷基、環鏈烷基、取代的環鏈烷基、環雜鏈烷基、取代的環雜鏈烷基、鹵素、雜鏈烷基、取代的雜鏈烷基、雜芳基鏈烷基、和取代的雜芳基鏈烷基。
5.根據權利要求1的化合物，其中R1和R2各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、和芐基。
6.根據權利要求1的化合物，其中R1和R2各自獨立地選自氫、鏈烷基、取代的鏈烷基、芳基鏈烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、和取代的雜芳基。
7.根據權利要求1的化合物，其中R1和R2各自獨立地選自氫和苯基，其中任選用一個或多個選自鹵素、-CN、-NO2、-OH、C1-6烷基、和C1-6烷氧基的取代基取代所述苯基。
8.根據權利要求1的化合物，其中R1和R2各自獨立地選自氫、-OH、C1-6烷基、和取代的C1-6烷基。
9.根據權利要求1的化合物，其中R1和R2各自獨立地選自氫、-OH、C1-4烷基、和取代的C1-4烷基。
10.根據權利要求1的化合物，其中R1和R2各自獨立地選自氫、-OH、C1-3烷基、和取代的C1-3烷基。
11.根據權利要求1的化合物，其中R1和R2各自是氫。
12.根據權利要求1的化合物，其中R5選自鏈烷基、取代的鏈烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、芳基鏈烷基、取代的芳基鏈烷基、芳基鏈烯基、取代的芳基鏈烯基、環鏈烷基、取代的環鏈烷基、環雜鏈烷基、取代的環雜鏈烷基、雜芳基鏈烷基、和取代的雜芳基鏈烷基。
13.根據權利要求1的化合物，其中R5選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、芐基、苯乙基和苯乙烯基，其中任選用一個或多個選自鹵素、-CN、-NO2、-OH、C1-6烷基、和C1-6烷氧基的取代基取代芐基或苯乙烯基的芳環。
14.根據權利要求1的化合物，其中R5選自芳基、取代的芳基、雜芳基、和取代的雜芳基。
15.根據權利要求1的化合物，其中R5選自C5-8芳基、和用一個或多個選自鹵素、-CN、-NO2、-OH、C1-6烷基、和C1-6烷氧基的取代基取代的C5-8芳基。
16.根據權利要求1的化合物，其中R5選自任選地用鹵素、-OH、C1-3烷基、和C1-3烷氧基取代的苯基和吡啶基。
17.根據權利要求2的化合物，其中X是-O-。
18.根據權利要求2的化合物，其中X是-NR6-。
19.根據權利要求18的化合物，其中R6選自氫和C1-6烷基。
20.根據權利要求18的化合物，其中R6是氫。
21.根據權利要求18的化合物，其中R6是甲基。
22.根據權利要求1的化合物，其中R3和R4獨立地選自氫、-C(O)OR7、和-C(O)R7。
23.根據權利要求22的化合物，其中R7選自鏈烷基、取代的鏈烷基、環鏈烷基、取代的環鏈烷基、芳基鏈烷基、取代的芳基鏈烷基、雜芳基鏈烷基、和取代的雜芳基鏈烷基。
24.根據權利要求22的化合物，其中R7選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、和芐基，其中任選用一個或多個選自鹵素、-CN、-NO2、-OH、C1-6烷基、和C1-6烷氧基的取代基取代芐基的芳環。
25.根據權利要求22的化合物，其中R7選自芳基、取代的芳基、雜芳基、和取代的雜芳基。
26.根據權利要求22的化合物，其中R7選自C5-8芳基、C5-8取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、C6-10芳基烷基、和取代的C6-10芳基烷基。
27.根據權利要求22的化合物，其中R7選自苯基、吡啶基、呋喃基、和噻吩基，任選用一個或多個選自鹵素、-CN、-NO2、-OH、C1-6烷基、和C1-6烷氧基的取代基取代其芳族環。
28.根據權利要求1的化合物，其中R3和R4獨立地選自氫和-(CR8R9)OC(O)R10。
29.根據權利要求28的化合物，其中R10選自氫、C1-10烷基、取代的C1-10烷基、C5-8芳基、取代的C5-8芳基、C1-15烷氧基、和取代的C1-15烷氧基。
30.根據權利要求28的化合物，其中R8和R9獨立地選自氫、C1-16烷基、取代的C1-16烷基、C5-8芳基、取代的C5-8芳基、C6-10芳基烷基、和取代的C6-10芳基烷基。
31.根據權利要求1的化合物，其中所述化合物具有式(II)的結構 其立體異構體、其對映異構體、其藥學上可接受的鹽、其水合物、或者上述任一種的溶劑合物，其中n是2至4的整數；R1選自氫、直鏈C1-3烷基、和支鏈C1-3烷基；并且R5選自苯基、和取代的苯基，其中一個或多個取代基選自鹵素、-CN、-NO2、-OH、C1-6烷基、和C1-6烷氧基。
32.根據權利要求31的化合物，其中所述化合物具有下列結構 其中R11選自氫、鹵素、-CN、-NO2、-OH、C1-6烷基、和C1-6烷氧基。
33.根據權利要求31的化合物，其中所述化合物具有下列結構 其中R11選自氫、鹵素、-CN、-NO2、-OH、C1-6烷基、和C1-6烷氧基。
34.根據權利要求1的化合物，其中所述化合物選自(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸2-苯基羰氧基乙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸2-(4-氟苯基羰氧基)乙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸3-苯基羰氧基丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸3-(4-氟苯基羰氧基)丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸2-乙酰氧基乙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-苯基羰氧基丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(2S)-2-苯基羰氧基丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-(4-氟苯基羰氧基)丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(2S)-2-(4-氟苯基羰氧基)丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(1R)-1-甲基-2-苯基羰氧基乙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(1S)-1-甲基-2-苯基羰氧基乙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(1R)-1-甲基-2-(4-氟苯基羰氧基)乙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(1S)-1-甲基-2-(4-氟苯基羰氧基)乙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(1R，2R)-1-甲基-2-苯基羰氧基丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(1S，2S)-1-甲基-2-苯基羰氧基丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(1R，2R)-1-甲基-2-(4-氟苯基羰氧基)丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(1S，2S)-1-甲基-2-(4-氟苯基羰氧基)丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸3-(4-甲氧基苯基羰氧基)丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸3-(2-羥苯基羰氧基)丙酯；(2S))-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸3-(4-羥苯基羰氧基)丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸2-羥基-3-苯基羰氧基丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-(2-羥苯基羰氧基)丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-(4-羥苯基羰氧基)丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-(4-甲氧基苯基羰氧基)丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸2-[(2-羥苯基)羰基氨基]乙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸2(R)-(3-吡啶基羰氧基)丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸2(S)-(3-吡啶基羰氧基)丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸2(R)-(4-吡啶基羰氧基)丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸2(S)-(4-吡啶基羰氧基)丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸2(R)-(2-乙氧基-3-吡啶基羰氧基)丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸2(S)-(2-乙氧基-3-吡啶基羰氧基)丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸2(R)-(2-甲基-5-吡啶基羰氧基)丙酯；和(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸2(S)-(2-甲基-5-吡啶基羰氧基)丙酯；及其藥學上可接受的鹽。
35.根據權利要求1的化合物，其中所述化合物選自(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-苯基羰氧基丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-(4-甲氧基苯基羰氧基)丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-(4-羥苯基羰氧基)丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-(2-羥苯基羰氧基)丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸2-羥基-3-苯基羰氧基丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸3-(4-羥苯基羰氧基)丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸3-(4-甲氧苯基羰氧基)丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(1R，2R)-1-甲基-2-(4-氟苯基羰氧基)丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(1S，2S)-1-甲基-2-苯基羰氧基丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(1R)-1-甲基-2-(4-氟苯基羰氧基)乙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(1S)-1-甲基-2-苯基羰氧基乙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(2S)-2-(4-氟苯基羰氧基)丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(2R)-2-(4-氟苯基羰氧基)丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(2S)-2-苯基羰氧基丙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸2-苯基羰氧基乙酯；(2S)-2-氨基-3-(3，4-二羥苯基)丙酸(1R)-1-甲基-2-苯基羰氧基乙酯鹽酸鹽；及其藥學上可接受的鹽。
36.權利要求34或35的化合物，其中所述藥學上可接受的鹽是鹽酸鹽。
37.一種藥物組合物，其包含至少一種藥學上可接受的賦形劑、和治療有效量的至少一種根據權利要求1的式(I)化合物。
38.根據權利要求37的藥物組合物，其還包含至少一種脫羧酶抑制劑。
39.根據權利要求38的藥物組合物，其中所述至少一種脫羧酶抑制劑選自卡比多巴、卡比多巴前藥、芐絲肼、和芐絲肼前藥。
40.根據權利要求37的藥物組合物，其還包含至少一種兒茶酚O-甲基轉移酶抑制劑。
41.根據權利要求40的藥物組合物，其中所述至少一種兒茶酚O-甲基轉移酶抑制劑選自恩他卡朋、恩他卡朋前藥、托卡朋、和托卡朋前藥。
42.根據權利要求37的藥物組合物，其中將所述藥物組合物配制成用于口服給藥。
43.根據權利要求37的藥物組合物，其中所述藥物組合物是緩釋劑型。
44.根據權利要求37的藥物組合物，其中所述至少一種化合物以帕金森病患者的治療有效量存在。
45.根據權利要求37的藥物組合物，其中所述至少一種化合物以選自下列疾病的患者的治療有效量存在抑郁癥，注意缺陷障礙；精神分裂癥，躁郁癥，認知損傷病癥，不安腿綜合征，間歇性跛行，遲發性運動障礙，亨廷頓病，圖雷特綜合征，高血壓，成癮性病癥，充血性心力衰竭，和過多的白天困倦。
46.一種治療需要這樣治療的患者的疾病的方法，其包含將治療有效量的至少一種根據權利要求1的化合物施用到所述患者。
47.根據權利要求46的方法，其中所述疾病是帕金森病。
48.根據權利要求46的方法，其中所述疾病選自抑郁癥，注意缺陷障礙；精神分裂癥，躁郁癥，認知損傷病癥，不安腿綜合征，間歇性跛行，遲發性運動障礙，亨廷頓病，圖雷特綜合征，高血壓，成癮性病癥，充血性心力衰竭，和過多的白天困倦。
49.根據權利要求1的化合物，當在患者的結腸中施用時，它以以下速率吸收，該速率獲得的左旋多巴的生物利用度比當將左旋多巴施用于患者結腸中時獲得的左旋多巴的生物利用度大至少2倍。
50.一種在患者體循環中實現持續的治療或預防性血液濃度的左旋多巴或其左旋多巴前藥的方法，其包含口服施用至少一種根據權利要求1的式(I)化合物。
51.根據權利要求50的方法，其中在口服施用包含至少一種根據權利要求1的式(I)化合物的單一劑量之后，將所述治療或預防性血液濃度保持至少4小時。
52.根據權利要求50的方法，其中在口服施用包含至少一種根據權利要求1的式(I)化合物的單一劑量之后，將所述治療或預防性血液濃度保持至少8小時。
53.根據權利要求50的方法，其中在口服施用包含至少一種根據權利要求1的式(I)化合物的單一劑量之后，將所述治療或預防性血液濃度保持至少12小時。
全文摘要
本發明公開了左旋多巴前藥、制造左旋多巴前藥的方法、使用左旋多巴前藥的方法、和左旋多巴前藥的組合物。其中Q選自X－CO－、和－CO－X－；X選自－O－、和－NR
文檔編號A61K31/235GK101023056SQ200580026188
公開日2007年8月22日 申請日期2005年6月3日 優先權日2004年6月4日
發明者向家寧, M·A·蓋洛普, 周曉欣, M·古因, 戴學東, 李建華, K·C·昆帝, N·L·瓊布 申請人:克塞諾波特公司