咪唑并－苯并二氮雜衍生物的制作方法

專利名稱：咪唑并－苯并二氮雜衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及下式I的取代的咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜衍生物及其可藥用酸加成鹽 其中R1是氫、鹵素、低級烷基、低級鏈炔基、環烷基、雜環烷基、芐基、氰基、低級烷氧基、OCF3、-NHR、-NHC(O)R或-NHSO2R；R2是被鹵素取代的低級烷基；R3是氫、甲基或芳基；R是低級烷基、環烷基或芳基。
現已發現，該類式I化合物對GABA Aα5受體結合位點表現出高親合性和選擇性，并且可用作認知增強劑或用于治療認知障礙、焦慮、精神分裂癥或阿耳茨海默氏病。
重要的抑制性神經遞質γ-氨基丁酸(GABA)的受體被分為兩大類(1)GABA A受體，該受體是配體門控性離子通道超家族的成員；和(2)GABAB受體，該受體是G蛋白連接的受體家族的成員。GABA A受體復合物是一種膜結合的雜五聚體蛋白聚合物，其主要由α、β和γ亞單位組成。
目前已經克隆并測序了GABA A受體的總共21個亞單位。構建與得自哺乳動物腦細胞的天然GABA A受體在生物化學、電生理學和藥理學功能上最為接近的重組GABA A受體需要三種類型的亞單位(α、β和γ)。已有很有力的證據表明苯并二氮雜結合位點位于α和γ亞單位之間。在重組GABA A受體中，α1β2γ2模擬典型的I型BzR亞型的許多效應，而α2β2γ2、α3β2γ2和α5β2γ2離子通道被稱為II型BzR。
McNamara和Skelton在Psychobiology，21101-108中提出，苯并二氮雜受體反相激動劑β-CCM可以增強在Morris水迷宮中的空間學習能力。但是，β-CCM和其它常規的苯并二氮雜受體反相激動劑是促驚厥劑或驚厥劑，從而妨礙了它們作為認知增強劑在人類中的應用。此外，這些化合物在GABA A受體亞單位之間沒有選擇性，而對GABA Aα1和/或α2和/或α3受體結合位點相對沒有活性的GABA Aα5受體的部分或完全反相激動劑則可以作為藥物用來增強認知而沒有或具有減弱的促驚厥活性。也可以使用在GABA Aα1和/或α2和/或α3受體結合位點有活性但對包含α5的亞單位選擇性地起作用的GABA Aα5反相激動劑。但是，優選對GABAAα5亞單位具有選擇性并且在GABA Aα1、α2和α3受體結合位點相對沒有活性的GABA Aα5反相激動劑。
本發明的目的是式I化合物和其可藥用鹽、上述化合物的制備、含有它們的藥物及其生產以及上述化合物用于控制或預防疾病、尤其是以上提到的疾病或病癥種類的用途或在生產相應的藥物中的用途。
本發明的最優選的適應癥是阿耳茨海默氏病。
本說明書所用的一般術語，無論是單獨出現還是組合出現，以下定義均適用。
本文所用的術語“低級烷基”是指含有1-7個、優選1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基等。
本文所用的術語“被鹵素取代的低級烷基”是指含有1-7個、優選1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基等，并且其中至少一個氫原子被鹵素所取代。優選基團的例子是CF3、CHF2、CH2F、CF2CH2CH3、CHFCH2CH3或CF2CH3。
本文所用的術語“低級炔基”是指含有2-7個、優選2-4個碳原子的直鏈或支鏈碳基團，并且其中至少一個鍵是三鍵。
術語“鹵素”是指氯、碘、氟和溴。
術語“環烷基”是指具有3-7個碳環原子的環狀烷基環，例如環丙基、環戊基或環己基。
術語“雜環烷基”是指具有3-7個碳環原子的環狀烷基環，并且其中至少一個碳原子被選自O、N或S的雜原子所代替，例如嗎啉基、哌嗪基或哌啶基。
術語“可藥用酸加成鹽”包括與無機和有機酸諸如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等所形成的鹽。
優選下列化合物該化合物的結合活性(Ki)小于30nM，對GABA Aα5亞單位具有選擇性并且在GABA Aα1、α2和α3受體結合位點相對不具有活性。
優選的式I化合物是其中的R2是CH2F的化合物，例如下列化合物3-氯-10-氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜、3-氟-10-氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜、3-溴-10-氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜、3-環丙基-10-氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜或3-氯-10-氟甲基-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜。
進一步優選的化合物是其中的R2是CHF2的的化合物，例如下列化合物3-氯-10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜、3-氟-10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜、3-溴-10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜、3-環丙基-10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜、
10-二氟甲基-3-乙基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜、3-芐基-10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜、10-二氟甲基-3-乙炔基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜、3-氰基-10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜或10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜。
優選的式I化合物是其中的R2是CF3的化合物，例如下列化合物3-氟-10-三氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜。
進一步優選的化合物是其中的R2是CF2CH3或CF2CH2CH3的化合物，例如下列化合物10-(1，1-二氟-乙基)-3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜、10-(1，1-二氟-丙基)-3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜或3-溴-10-(1，1-二氟-丙基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜。
此外，本發明的優選實施方案是式IA化合物及其可藥用酸加成鹽 其中
R1是氫、鹵素、低級烷基、低級鏈炔基、環烷基、芐基、氰基、低級烷氧基、OCF3、-NHR、-NHC(O)R或-NHSO2R；R2是被鹵素取代的低級烷基；R是低級烷基、環烷基或芳基；該式I化合物及其可藥用鹽可通過本領域已知的方法、例如通過以下所述的方法制得，該方法包括a)將式III化合物 與適當的鹵素轉移試劑、例如與[二(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫反應生成式I化合物 其中R2是被鹵素取代的低級烷基，并且，如果需要的話，將式I化合物轉化成可藥用鹽，或者b)將式IV化合物 與適當的鹵素轉移試劑、例如與[二(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫反應生成式I化合物
并且，如果需要的話，將式I化合物轉化成可藥用鹽，或者c)將式V化合物 與四氟化硫在鹵化氫的存在下反應得到式I化合物 并且，如果需要的話，將式I化合物轉化成可藥用鹽。
根據本發明，通式I化合物可按照方法a)制得將式III化合物用鹵素轉移試劑、例如氨基三氟化硫如[二(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫等在適當的溶劑例如二氯甲烷等中、或者甚至不用溶劑在適當的溫度下進行處理。
此外，式I化合物還可按照方法b)制得將式IV化合物用鹵素轉移試劑、例如氨基三氟化硫如[二(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫等在適當的溶劑例如二氯甲烷等中、或者甚至不用溶劑在適當的溫度下進行處理。
按照方法c)，將式V化合物通過與四氟化硫在鹵化氫、例如氟化氫的存在下反應而轉化成式I化合物。
以下方案(方案1-4)更詳細地描述了制備式I化合物的方法。原料是已知的化合物或者按照本領域已知的方法制得。
方案1 其中R1和R3如上所述。
根據方案1，式XIII的相應的中間體化合物是已知的(EP 519 307)并且可通過本領域已知的方法例如按照以下方法制得。
將相應的式VIII化合物——R1-取代的2-氨基苯甲酸衍生物和氯乙腈溶于二惡烷并且于5℃-15℃下在數小時內向其中引入干燥HCl的弱氣流。補加氯乙腈后，將該混合物在室溫下攪拌數小時。將得到的式IX化合物按照常規方式純化并在N，N-二甲基-對甲苯胺的存在下溶于氯仿。加入磷酰氯并將該溶液加熱。將得到的式X化合物通過已知方法純化，然后與式XI化合物——酰肼一起在甲苯中加熱數小時得到式XII化合物，例如化合物5-氯甲基-9-氟-1，2，4-三唑并[4，3-c]喹唑啉。最后，XIII的化合物通過以下方法得到將式XII化合物溶于二惡烷，然后用氫氧化鈉水溶液處理，使反應溫度在10℃-15℃之間。常規的后處理和純化得到相應的式XIII的中間體，例如10-氟-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-6(7H)-酮。
方案2 其中R1和R3如上所述。
根據方案2，式XIII的相應的中間體化合物還可按照下面的方法制得將相應的式XIV化合物——R1-取代的2-氨基芐腈與氯甲酸乙酯一起加熱以得到式XV的氨基甲酸酯，將其用式XI化合物——酰肼在1-甲基-2-吡咯烷酮中于160℃下處理，同時除去乙醇。常規的后處理得到式XVI的脲，將其與氫氧化鈉水溶液一起在乙二醇中加熱以得到式XVII化合物。用氯乙酰氯的乙酸溶液處理式XVII化合物得到式XVIII的酰胺，將其用氫氧化鈉水溶液在二惡烷中于室溫下處理以得到式XIII的中間體。另外，式XVII的化合物還可通過將式XVII化合物溶于二惡烷和吡啶、然后在10℃-15℃下滴加氯乙酰氯而直接轉化成式XIII化合物。短時間的攪拌后加入氫氧化鈉水溶液并將反應混合物在室溫下攪拌數小時以得到式XIII化合物。
方案3 其中R1和R3如上所述。
根據方案3，將式XIII化合物用活化劑在堿的存在下于升高的溫度下進行處理，例如用磷酰氯的甲苯或氯仿溶液在N，N-二甲基-對甲苯胺的存在下處理以得到式XIX化合物，將該化合物按照常規方式分離或直接用于下一反應步驟。最后，式II化合物通過將XIX與冷卻的二異丙基氨化鋰或六甲基二硅烷胺化鋰的THF溶液和(E)-(二甲基氨基-亞甲基氨基)-乙酸乙酯的混合物或者與冷卻的異氰基乙酸乙酯的THF溶液和叔丁醇鉀或氫化鈉的混合物反應來得到。
方案4 其中X’是氫或低級烷基且R1、R2和R3如上所述。
根據方案4，將式II化合物與硼氫化鋰的四氫呋喃溶液一起加熱以得到式III化合物，將其用[二(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫的二氯甲烷溶液在室溫下處理得到式I化合物。另外，還可將式II化合物水解成式V的羧酸，通過與四氟化硫在氟化氫的存在下反應而將其轉化成式I化合物。式V化合物與活化劑、例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽在N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽和堿例如N-甲基嗎啉的存在下在二氯甲烷和DMF的溶劑混合物中于室溫下的反應得到式VII化合物，將該化合物用二異丁基氫化鋁的二氯甲烷溶液還原以得到式IV的醛，或者通過與適當的試劑例如Grignard試劑反應而轉化成酮IV。將所述的酮或醛(IV)(其可通過氧化式III的醇通過用氧化錳(IV)(或Dess Martin periodinane)的二氯甲烷溶液在室溫下處理來得到)用[二(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫在含或不含二氯甲烷作為溶劑的條件下、在室溫或升高的溫度下進行處理以得到式I化合物。
如前所述，式I化合物及其可藥用鹽具有有價值的藥理學性能。現已發現，本發明化合物是含有α5亞單位的GABA A受體的配體，因此可用于需要增強認知的療法。
按照以下給出的試驗對該化合物進行研究。
膜的制備和結合試驗化合物對GABA A受體亞型的親和性通過和[3H]氟馬西尼(85Ci/mmol；Roche)競爭與表達組成為α1β3γ2、α2β3γ2、α3β3γ2和α5β3γ2的大鼠(穩定轉染的)或人(暫時轉染的)受體的HEK293細胞的結合來測定。
將細胞顆粒懸浮在Krebs-tris緩沖液(4.8mM KCl，1.2mM CaCl2，1.2mM MgCl2，120mM NaCl，15mM Tris；pH 7.5；結合試驗緩沖液)中，在冰上通過polytron勻化約20秒鐘，然后在4℃下離心分離60分鐘(50000g；Sorvall，轉子SM24＝20000rpm)。將細胞顆粒重新懸浮在Krebs-tris緩沖液中并在冰上通過polytron勻化約15秒鐘。測定蛋白質(Bradford法，Bio-Rad)，制得1mL的等分試樣并保存在-80℃下。
放射性配體結合試驗在含有100μL細胞膜、[3H]氟馬西尼的濃度為1nM(對于α1、α2、α3亞單位)和0.5nM(對于α5亞單位)并且待測化合物的濃度為10-10-3×10-6M的200μL體積(96-孔板)中進行。非特異性結合通過10-5M地西泮來定義，其通常占總結合的5％以下。將試驗在4℃下保溫1小時至達到平衡，然后通過用Packard收集器過濾收集到GF/C uni-過濾器(Packard)上并用冰冷的洗滌緩沖液(50mM Tris；pH 7.5)洗滌。干燥后，通過液體閃爍計數檢測過濾器上保留的放射性。Ki值利用Excel-Fit(Microsoft)計算得到并且是兩次測定的平均值。
將以下實施例的化合物在上述試驗中進行測試，結果發現所有化合物從大鼠GABA A受體的α5亞單位上置換[3H]氟馬西尼的Ki值均等于或小于100nM。在優選的實施方案中，本發明化合物相對于α1、α2和α3亞單位而言選擇性地結合α5亞單位。
下表顯示了某些優選化合物的活性數據
式I化合物及其可藥用酸加成鹽可例如以藥物制劑的形式用作藥物。藥物制劑可例如以片劑、包衣片、糖衣丸、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳液或混懸液的形式經口服給藥。但也可例如以栓劑的形式直腸給藥，或者以注射液的形式胃腸外給藥。
式I化合物及其可藥用酸加成鹽可以與用于生產片劑、包衣片、糖衣丸和硬明膠膠囊的藥物惰性的、無機或有機賦形劑一起進行加工。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等可用作例如制備片劑、糖衣丸和硬明膠膠囊的賦形劑。用于軟明膠膠囊的適宜賦形劑是例如植物油、蠟、脂肪、半固體和液體的多元醇等。
用于制備溶液和糖漿的適宜賦形劑是例如水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖等。
用于注射溶液的適宜賦形劑是例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
用于栓劑的適宜賦形劑是例如天然的或硬化的油、蠟、脂肪、半液體或者液體多元醇等。
此外，藥物制劑還可包含防腐劑、增溶劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧劑。它們還可包含其它治療學上有益的物質。
劑量可在較寬的限度內變化，但在每個具體病例中，當然應根據個體需求進行調整。在口服給藥的情況下，日劑量為每人約10-1000mg通式I化合物通常是適當的，盡管當需要時，劑量也可超過上限。
下列實施例用來舉例說明本發明，而不是限制本發明。所有的溫度都是以攝氏度的形式給出。
實施例A按照常規方式生產具有下列組成的片劑mg/片活性物質5乳糖45玉米淀粉15微晶纖維素 34硬脂酸鎂1片重 100實施例B生產具有下列組成的膠囊mg/膠囊活性物質10乳糖155玉米淀粉30滑石5膠囊填充重量 200將活性物質、乳糖和玉米淀粉首先在混合器中混合，然后在粉碎機中混合。將該混合物返回到混合器中，向其中加入滑石并充分混合。將該混合物通過機器填充到硬明膠膠囊中。
實施例C生產具有下列組成的栓劑mg/栓劑活性物質15栓劑基質1285總計 1300
將栓劑基質在玻璃或不銹鋼容器中熔化，充分混合并冷卻至45℃。向其中加入細粉末形式的活性物質并攪拌至完全分散。將該混合物倒入適當大小的栓劑模具中，冷卻，然后將栓劑從模具中取出并單獨包裝在蠟紙或金屬箔中。
下列的實施例用來解釋本發明。不應該將它們看作是對本發明范圍的限制，它們僅僅是本發明的代表性的例子。
實施例13-氯-10-氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜a)3-氯-10-羥基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜向3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯(EP 519 307)(10.0g，30.3mmol)的THF(400mL)懸浮液中加入硼氫化鋰(800mg，34.9mmol)并將反應混合物加熱回流7小時。冷卻至室溫后，通過加入HCl 1N水溶液將其酸化至pH＝2并用水(50mL)稀釋。蒸發溶劑并向殘余物中加入NH4OH水溶液(濃，100mL)。將形成的固體濾出，用水洗滌(3×10mL)并干燥(60℃，真空)得到白色固體狀標題化合物(4.01g，45.8％)。MSm/e＝287.9(M+)。
b)3-氯-10-氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜向3-氯-10-羥基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜(193mg，0.67mmol)的二氯甲烷(6mL)懸浮液中于-70℃下加入二(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(0.08mL，0.74mmol)。將反應混合物攪拌18小時，同時升溫至室溫。加入二氯甲烷(20mL)并將該混合物用Na2CO3水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并真空濃縮。將殘余物通過色譜純化(SiO2，乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝75∶20∶5)得到白色固體狀標題化合物(87mg，45％)。MSm/e＝289.9(M+)。
實施例23-氯-10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜a)3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲醛向3-氯-10-羥基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜(15.0g，52.1mmol)的二氯甲烷(1.5L)溶液中加入氧化錳(IV)(188g，1.94mol)并將該混合物在室溫下攪拌24小時。將其通過dicalite過濾，用二氯甲烷洗滌并濃縮。將殘余物于40℃下溶于二氯甲烷(700mL)并加入乙酸乙酯(100mL)。產物開始結晶。冷卻后，將二氯甲烷蒸發并將固體過濾。真空干燥得到黃色結晶固體狀標題化合物(11.8g，79.2％)。MSm/e＝286.1(M+H+)。
b)3-氯-10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜向3-氯-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲醛(600mg，2.10mmol)的二氯甲烷(18mL)懸浮液中于-70℃及氬氣下加入二(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(0.47mL，4.62mmol)。將反應混合物攪拌18小時，同時升溫至室溫。再次加入二(2-甲氧基乙基)-氨基三氟化硫(0.2mL)并在40℃下繼續攪拌18小時。將該混合物用乙酸乙酯稀釋并Na2CO3水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并真空濃縮。將殘余物通過色譜純化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝6∶2∶2)得到白色固體狀標題化合物(403mg，62％)。MSm/e＝308.2(M+H+)。
實施例33-氟-10-氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜a)3-氟-10-羥基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜向3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯(EP 519 307)(9.24g，29.5mmol)的THF(300mL)懸浮液中加入硼氫化鋰(811mg，35.4mmol)并將反應混合物加熱回流8小時。冷卻至室溫后，通過加入HCl 1N水溶液將其酸化至pH＝2。蒸發溶劑并向殘余物中加入NH4OH水溶液(濃，100mL)。將形成的固體濾出，用水洗滌(3×10mL)，然后干燥(60℃，真空)得到白色固體狀標題化合物(6.53g，83％)。MSm/e＝272.2(M+H+)。
b)3-氟-10-氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜按照實施例1b所述的方法，用3-氟-10-羥基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜(522mg，1.93mmol)代替3-氯-10-羥基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜轉化得到白色固體狀標題化合物(279mg，53％)。MSm/e＝274.1(M+H+)。
實施例43-氟-10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜a)3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲醛向3-氟-10-羥基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜(6.00g，22.1mmol)的二氯甲烷(200mL)懸浮液中于0℃下加入碳酸氫鈉(5.58g，66.4mmol)和Dess-Martin periodinane(14.5g，33.2mmol)。在該溫度下攪拌35分鐘后，將其升溫至室溫并繼續攪拌1.5小時。加入庚烷(300mL)和二氯甲烷(100mL)并將橙色懸浮液繼續攪拌2小時。通過Hyflo過濾后，用二氯甲烷小心地洗滌并蒸發。將殘余物通過色譜純化(SiO2，乙酸乙酯∶甲醇＝19∶1)得到米白色固體狀標題化合物(5.12g，86％)。MSm/e＝270.3(M+H+)。
b)3-氟-10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜向3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲醛(4.74g，17.6mmol)的二氯甲烷(200mL)懸浮液中于室溫及氬氣下加入二(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(16.6mL，90.0mmol)。將反應混合物攪拌92小時。再次加入二(2-甲氧基乙基)-氨基三氟化硫(3.8mL)并在室溫下繼續攪拌26小時。將該混合物用乙酸乙酯稀釋并用Na2CO3水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并真空濃縮。將殘余物通過色譜純化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)得到白色固體狀標題化合物(1.48g，29％)。MSm/e＝292.1(M+H+)。
實施例53-氟-10-三氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜向3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸(500mg，1.75mmol)和二氯甲烷(35mL)的混合物中于-24℃下加入氟化氫(dest.，1.0g)，隨后在-42℃下加入四氟化硫(dest.，1.0g)。將反應混合物在80℃下加熱3小時。將形成的黃色溶液濃縮并通過色譜純化(SiO2，叔丁基甲基醚)得到白色固體狀標題化合物(90mg，17％)。MSm/e＝310.1(M+H+)。
實施例63-溴-10-氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜a)4-溴-2-氰基-苯基)-氨基甲酸乙酯將2-溴-5-氯芐腈(58.5g，297mmol)的氯甲酸乙酯(141mL，1.48mol)懸浮液加熱回流5小時。將過量的氯甲酸乙酯(99mL)蒸出并加入甲苯(96mL)。緩慢加入環己烷(228mL)誘導結晶。將形成的固體通過過濾收集并用環己烷沖洗。真空干燥得到橙色固體狀標題化合物(54.3g，68％)。MSm/e＝267.1/269.2(M-H-)。
b)9-溴-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮向4-溴-2-氰基-苯基)-氨基甲酸乙酯(40.4g，150mmol)的NMP(170mL)溶液中加入甲酰基肼(10.0g，150mmol)。將形成的混合物在160℃于溫和氮氣流下攪拌1.5小時。冷卻至100℃以下并緩慢加入水(340mL)。將形成的漿液冷卻至25℃并攪拌15分鐘。將固體通過過濾收集并用水和2-丙醇洗滌。真空干燥得到淺黃色固體狀標題化合物(32.4g，81％)。MSm/e＝264.9/267.0(M+H+)。
c)4-溴-2-(2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基胺向在100℃下加熱的良好攪拌中的9-溴-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮(32.0g，171mmol)的乙二醇(146mL)漿液中加入NaOH水溶液32％(22.4mL，241mmol)。將該漿液在140℃下加熱17.5小時。將形成的溶液冷卻至27℃，產物開始結晶。加入水(146mL)和1-辛醇(1.73mL)，然后通過緩慢加入冰乙酸(14mL)將懸浮液的pH調節至6.5。將形成的漿液攪拌30分鐘，將固體通過過濾收集并用水和2-丙醇洗滌。真空干燥得到淺黃色固體狀標題化合物(25.2g，87％)。MSm/e＝239.0/241.1(M+H+)。
d)9-溴-6H-1，3，3a，6-四氮雜-苯并[e]薁-5-酮將4-溴-2-(2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基胺(25.0g，105mmol)的二惡烷(870mL)和吡啶(10.0mL)溶液冷卻至12℃。在8分鐘內滴加氯乙酰氯(9.56mL，121mmol)的二乙醚(34.7mL)溶液。將該混合物在10-12℃下攪拌75分鐘并用NaOH水溶液(2N)處理5分鐘(126mL，251mmol)。將該混合物在室溫下攪拌17.5小時。pH由此降至約pH＝9并且用3N HCl(6mL)調節至pH＝8。蒸發后，將殘余物在水(650mL)和乙酸乙酯(22mL)中于15℃下攪拌30分鐘。將結晶濾出，用冷水洗滌并真空干燥。用乙酸乙酯(100mL)研制得到淺黃色固體狀標題化合物(13.4g，46％)。MSm/e＝279.0/281.0(M+H+)。
e)3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯向9-溴-6H-1，3，3a，6-四氮雜-苯并[e]薁-5-酮(10.7g，38.5mmol)的氯仿(270mL，通過Alox堿過濾)懸浮液中加入N，N-二甲基-對甲苯胺(13.9mL，96.1mmol)和磷酰氯(5.28mL，57.7mmol)。將該混合物在回流下攪拌22小時，然后冷卻至30℃并倒入NaHCO3水溶液(10％，575mL)中。用氯仿(50mL)萃取后，將有機層用硫酸鈉干燥并濃縮。
與此同時，將叔丁醇鉀(4.31g，38.5mmol)于-25至-10℃下分批加入到異氰基乙酸乙酯(4.42mL，38.5mmol)的THF(115mL)溶液中。將形成的懸浮液在-10℃下攪拌45分鐘，然后冷卻至-65℃。在10分鐘內滴加上述溶液并將該混合物在室溫下攪拌16小時。加入乙酸(1.6mL)，攪拌15分鐘，然后倒入NaHCO3水溶液5％(460mL)和乙酸乙酯(96mL)中。將形成的結晶濾出，用乙酸乙酯(25mL)、水(50mL)和乙酸乙酯(25mL)洗滌。真空干燥得到淺棕色固體狀標題化合物(4.81g，33％)。MSm/e＝373.7/375.7(M+)。
f)3-溴-10-羥基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜按照實施例3a所述的方法，用3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯(1.03g，2.75mmol)代替3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯轉化得到白色固體狀標題化合物(652mg，71％)。MSm/e＝332.1/334.1(M+H+)。
g)3-溴-10-氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜按照實施例1b所述的方法，用，3-溴-10-羥基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜(623mg，1.88mmol)代替3-氯-10-羥基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜轉化得到白色固體狀標題化合物(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝3∶5∶2，249mg，40％)。MSm/e＝334.1/336.2(M+H+)。
實施例73-溴-10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜
a)3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲醛按照實施例2a所述的方法，用3-溴-10-羥基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜(600mg，1.81mmol)代替3-氯-10-羥基甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜轉化得到白色固體狀標題化合物(208mg，35％)。MSm/e＝330.1/332.1(M+H+)。
b)3-溴-10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜向3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲醛(165mg，0.50mmol)的二氯甲烷(5mL)懸浮液中在室溫下加入[二(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫(0.41mL，2.20mmol)。將該混合物攪拌21小時，然后在乙酸乙酯和飽和Na2CO3水溶液之間進行分配。用硫酸鈉干燥并濃縮，然后通過色譜純化(SiO2，乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝8∶1∶1)得到米白色固體狀標題化合物(99mg，56％)。MSm/e＝351.7/353.6(M+)。
實施例83-環丙基-10-氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜向3-溴-10-氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜(180mg，0.54mmol)的THF(5mL)懸浮液中在氬氣氛下加入四(三苯基膦)鈀(0)(31mg，0.03mmol)和環丙基氯化鋅(0.38M的THF溶液，1.78mL，0.67mmol)。在室溫下攪拌18小時后，再次加入四(三苯基膦)鈀(0)(32mg，0.03mmol)和環丙基氯化鋅(0.38M的THF溶液，10mL，3.8mmol)并將該混合物繼續攪拌28小時。加入NH4Cl水溶液并用乙酸乙酯萃取后，將合并的有機層用Na2CO3水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。將殘余物通過色譜純化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝1∶3∶1)得到淺棕色固體狀標題化合物(64mg，40％)。MSm/e＝296.4(M+H+)。
實施例93-環丙基-10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜按照實施例8所述的方法，用3-溴-10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜(300mg，0.85mmol)代替3-溴-10-氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜轉化得到白色固體狀標題化合物(61mg，23％)。MSm/e＝314.0(M+H+)。
實施例1010-二氟甲基-3-乙基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜向3-溴-10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜(211mg，0.60mmol)的THF(4mL)溶液中于氬氣氛下加入二(三苯基膦)氯化鈀(II)(21mg，0.03mmol)和二乙基鋅(1.0M的己烷溶液，2.40mL，2.40mmol)。將形成的深棕色溶液在室溫下攪拌18小時。加入NH4Cl水溶液(20mL)并用乙酸乙酯萃取后，將合并的有機層用硫酸鈉干燥并濃縮。將殘余物通過色譜純化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝75∶15∶10∶0至0∶80∶10∶10)得到米白色固體狀標題化合物(107mg，59％)。MSm/e＝302.2(M+H+)。
實施例113-芐基-10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜向3-溴-10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜(211mg，0.60mmol)的THF(4mL)溶液中在氬氣氛下加入二(三苯基膦)氯化鈀(II)(21mg，0.03mmol)和芐基溴化鋅(0.5M的THF溶液，4.80mL，2.40mmol)。將形成的深棕色溶液在50℃下攪拌17小時。加入NH4Cl水溶液(20mL)并用乙酸乙酯萃取后，將合并的有機層用硫酸鈉干燥并濃縮。將殘余物通過色譜純化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝75∶15∶10∶0至0∶80∶10∶10)得到淺黃色泡沫狀標題化合物(179mg，82％)。MSm/e＝364.3(M+H+)。
實施例1210-二氟甲基-3-乙炔基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜a)10-二氟甲基-3-三甲基硅烷基乙炔基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜將3-溴-10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜(352mg，1.00mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(221μl，1.55mmol)、二(三苯基膦)-氯化鈀(II)(35mg，0.05mmol)、三苯基膦(8mg，0.03mmol)和三乙基胺(0.50mL，3.6mmol)的THF(5mL)懸浮液在室溫下攪拌15分鐘。加入溴化亞銅(I)(1.4mg，0.01mmol)并將反應混合物在70℃及氬氣氛下攪拌17小時。將該混合物用乙酸乙酯稀釋(20mL)并用檸檬酸水溶液(10％，40mL)洗滌。將水相用乙酸乙酯(40mL)萃取，將合并的有機層用硫酸鈉干燥。通過色譜純化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝75∶15∶10∶0至0∶80∶10∶10)得到淺黃色泡沫狀標題化合物(344mg，93％)。MSm/e＝370.1[M+H]+。
b)10-二氟甲基-3-乙炔基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜向10-二氟甲基-3-三甲基硅烷基乙炔基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d]-[1，4]苯并二氮雜(259mg，0.70mmol)在THF(2.5mL)和MeOH(0.25mL)的混合物中的溶液中在氬氣氛及-70℃下加入四丁基氟化銨三水合物(232mg，0.74mmol)，在該溫度下攪拌30分鐘后，將干冰浴用冰浴代替并將反應混合物在0℃下攪拌1小時。將其用乙酸乙酯(10mL)稀釋，用Na2CO3水溶液洗滌，用乙酸乙酯萃取(10mL)。用硫酸鈉干燥并通過色譜純化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝75∶15∶10∶0至0∶80∶10∶10)得到白色固體狀標題化合物(201mg，97％)。MSm/e＝298.2[M+H]+。
實施例133-氰基-10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜將3-溴-10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜(211mg，0.60mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(21mg，0.02mmol)和氰化鋅(70mg，0.60mmol)在DMF(4mL)中的混合物在氬氣氛下攪拌回流42小時。補加四(三苯基-膦)鈀(0)(21mg，0.02mmol)和氰化鋅(70mg，0.60mmol)并繼續攪拌回流24小時。將反應混合物于0℃下倒入氯化鐵(III)(973mg，6.0mmol)的HCl水溶液(1N，5.0mL)和乙酸乙酯(30mL)中。在該溫度下攪拌1小時后，將該混合物用Na2CO3水溶液(2N)堿化，用Hyflo過濾并用乙酸乙酯洗滌。將水層用乙酸乙酯萃取，將合并的有機層用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。將殘余物通過色譜純化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝75∶15∶10∶0至0∶80∶10∶10:)得到白色固體狀標題化合物(74mg，42％)。MSm/e＝299.2(M+H+)。
實施例1410-(1，1-二氟-乙基)-3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜a)1-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-乙酮向10-氰基-3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜1(2.07g，7.78mmol)的THF(100mL)溶液中于室溫下在5分鐘內加入甲基溴化鎂(3N的Et2O溶液，39.0mL，13.0mmol)。將形成的澄清棕色溶液繼續攪拌2小時。將該混合物小心地倒入HCl水溶液(1N，200mL)中并用乙酸乙酯萃取(3×200mL)。將合并的有機層用水(250mL)和鹽水(250mL)洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。將殘余物通過色譜純化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶甲醇＝20∶80∶0至0∶90∶10)得到白色固體狀標題化合物(303mg，14％)。MSm/e＝282.4(M-H-)。
b)10-(1，1-二氟-乙基)-3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜將1-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-乙酮(100mg，0.35mmol)和二(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(50％的THF溶液，1.56mL，3.53mmol)的混合物在60℃下在密封的塑料試管中在氬氣氛下攪拌3天。將該混合物用乙酸乙酯稀釋(20mL)并用Na2CO3水溶液(飽和的)洗滌。用乙酸乙酯(20mL)萃取，然后用硫酸鈉干燥并濃縮。將殘余物通過色譜純化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝60∶20∶20-30∶50∶20:)得到淺棕色固體狀標題化合物(24mg，22％)。MSm/e＝306.2(M+H+)。
實施例1510-(1，1-二氟-丙基)-3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜a)3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸甲氧基-甲基-酰胺將3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸(20.74g，72.7mmol)、N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(11.35g，116.3mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(16.72g，87.24mmol)、N-甲基嗎啉(12.78mL，116.3mmol)和N，N-二甲基氨基吡啶(300mg，3.23mmol)的混合物在THF(200mL)和DMF(40mL)的混合物中于室溫下攪拌18小時。將二氯甲烷蒸出并加入冰冷的水(200mL)。將形成的懸浮液攪拌15分鐘，過濾并用水(100mL)洗滌。干燥得到白色固體狀標題化合物(11.46g，48％)。MSm/e＝329.1(M+H+)。
b)1-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-丙-1-酮向3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(500mg，1.52mmol)的THF(20mL)溶液中于-70℃下加入乙基溴化鎂(3M的THF溶液，1.52mL，4.57mmol)。將干冰浴除去，將反應混合物攪拌2小時。冷卻至-70℃后，補加乙基溴化鎂(3M的THF溶液，1.52mL，4.57mmol)并將該混合物在室溫下繼續攪拌2小時。將混合物冷卻至0℃并滴加HCl水溶液(1N，10mL)。將其用乙酸乙酯(20mL)和Na2CO3水溶液(飽和的)稀釋。將水層用乙酸乙酯萃取，將合并的有機層用Na2CO3水溶液(飽和的)洗滌。用硫酸鈉干燥，將殘余物通過色譜純化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝60∶20∶20-30∶50∶20:)得到白色固體狀標題化合物(200mg，44％)。MSm/e＝298.2(M+H+)。
c)10-(1，1-二氟-丙基)-3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜將1-[3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-丙-1-酮(158mg，0.53mmol)、二(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(490μL，2.66mmol)和乙醇(10μL，0.16mmol)的混合物在90℃下在密封的塑料試管中于氬氣氛下攪拌2天。將反應混合物倒入冰/水中并用乙酸乙酯(20mL)萃取。將有機層用Na2CO3水溶液洗滌并用硫酸鈉干燥。將殘余物通過色譜純化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝60∶20∶20-30∶50∶20:)得到米白色固體狀標題化合物(41mg，24％)。MSm/e＝320.0(M+H+)。
實施例1610-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜向3-溴-10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜(247mg，0.70mmol)的甲醇(10mL)溶液中于氬氣氛下加入鈀/碳(10％，74mg，0.07mmol)。然后將該混合物在室溫下于氫氣氛下攪拌17小時，然后通過Hyflo過濾并用甲醇洗滌。將殘余物通過色譜純化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝75∶15∶10∶0至0∶80∶10∶10)得到白色固體狀標題化合物(122mg，64％)。MSm/e＝274.2(M+H+)。
實施例173-嗎啉-4-基-10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜將3-氟-10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜(200mg，0.69mmol)和嗎啉(0.30mL，0.3.43mmol)的DMSO(2mL)混合物在密封的反應試管中在130℃下攪拌18小時。將反應混合物用乙酸乙酯(20mL)稀釋，用碳酸鈉水溶液(飽和的)洗滌2次，用硫酸鈉干燥并濃縮。將殘余物通過色譜純化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝60∶20∶20∶0-20∶50∶20∶10:)得到白色固體狀標題化合物(138mg，56％)。MSm/e＝359.2(M+H+)。
實施例183-溴-10-(1-氟-丙基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜a)3-溴-10-(1-羥基-丙基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜向3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲醛(500mg，1.51mmol)的THF(25mL)懸浮液中于-70℃下加入乙基溴化鎂溶液(3M的THF溶液，3.03mL，9.09mmol)。在該溫度下1小時后加入氯化銨水溶液(飽和的，18mL)并將混合物升溫至室溫。加入二氯甲烷和碳酸鈉水溶液后，將其用二氯甲烷萃取，將合并的有機層用水洗滌并用硫酸鈉干燥。將殘余物通過色譜純化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶甲醇＝80∶19∶01至0∶90∶10)得到白色固體狀標題化合物(413mg，76％)。MSm/e＝360.0/362.0(M+H+)。
b)3-溴-10-(1-氟-丙基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜向3-溴-10-(1-羥基-丙基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜(260mg，0.72mmol)的二氯甲烷(7mL)溶液中于-70℃下加入二(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(110μL，1.08mmol)。將形成的混合物攪拌19小時，同時升溫至室溫。加入二氯甲烷(20mL)后，用碳酸鈉水溶液(飽和的)洗滌并用硫酸鈉干燥。將殘余物通過色譜純化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝70∶20∶10至00∶90∶10:)得到米白色固體狀標題化合物(60mg，23％)。MSm/e＝362.0/364.0(M+H+)。
實施例193-溴-10-(1，1-二氟-丙基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜a)3-溴-10-(2-乙基-[1，3]二噻烷-2-基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜向1-[3-溴-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-基]-丙-1-酮(410mg，1.14mmol)的二惡烷(7.5ml)懸浮液中加入1，2-乙二硫醇(578μl，6.87mmol)和三氟化硼乙酸復合物(636μl，4.58mmol)。將得到的溶液在60℃及氬氣氛下攪拌4天，然后冷卻至室溫并用碳酸氫鈉水溶液(飽和的，30ml)終止反應。在室溫下攪拌30分鐘后，將該混合物用乙酸乙酯萃取。用碳酸氫鈉水溶液(飽和的)、氫氧化鈉水溶液(15％)和鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥。將殘余物通過色譜純化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝75∶15∶10∶0至0∶70∶10∶20:)得到白色固體狀標題化合物(364mg，73％)。MSm/e＝434.0/436.0(M+H+)。
b)3-溴-10-(1，1-二氟-丙基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜
向N-碘琥珀酰亞胺(678mg，3.01mmol)的二氯甲烷(6.6ml)懸浮液中在-30℃下加入HF-吡啶(390μl，1.66mmol)。然后在-30℃下滴加3-溴-10-(2-乙基-[1，3]二噻烷-2-基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜(327mg，0.75mmol)的二氯甲烷(1.7ml)溶液。將形成的深紅色混合物在-30℃下攪拌15分鐘，然后小心地倒入冰冷的碳酸氫鈉水溶液(飽和的，50ml)中并攪拌5分鐘。將該混合物用二氯甲烷萃取。將有機層用碳酸氫鈉水溶液(飽和)、鹽水和水洗滌，用硫酸鈉干燥。將殘余物通過色譜純化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝75∶15∶10∶0至0∶70∶10∶20:)得到白色固體狀標題化合物(231mg，81％)。MSm/e＝380.0/382.0(M+H+)。
實施例203-氯-10-氟甲基-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜向3-氯-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯(300mg，0.87mmol)的THF(mL)混合物中于室溫下加入硼氫化鋰(23mg，1.05mmol)。將形成的懸浮液回流攪拌5小時。將反應混合物冷卻至室溫后，小心地加入氯化銨水溶液(飽和的，5mL)并將形成的混合物在該溫度下攪拌18小時。將有機溶劑蒸出，將形成的懸浮液過濾并用水洗滌。將殘余物溶于二氯甲烷(8mL)并加入二(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(161μL，0.87mmol)，將反應混合物在室溫下攪拌18小時。將其用二氯甲烷(20mL)稀釋并用碳酸鈉水溶液(飽和的)洗滌。用硫酸鈉干燥并將殘余物通過色譜純化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝40∶40∶20∶0至0∶75∶20∶5∶)得到白色固體狀標題化合物(67mg，28％)。MSm/e＝304.1(M+H+)。
實施例213-氯-6-(3，4-二甲氧基苯基)-10-氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜
按照實施例20所述的方法，用3-氯-6-(3，4-二甲氧基苯基)-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯(300mg，0.64mmol)代替3-氯-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜-10-甲酸乙酯轉化得到白色固體狀標題化合物(112mg，41％)。MSm/e＝425.9(M+H+)。
權利要求
1.通式I的取代的咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜衍生物及其可藥用酸加成鹽 其中R1是氫、鹵素、低級烷基、低級鏈炔基、環烷基、雜環烷基、芐基、氰基、低級烷氧基、OCF3、-NHR、-NHC(O)R或-NHSO2R；R2是被鹵素取代的低級烷基；R3是氫、甲基或芳基；R是低級烷基、環烷基或芳基。
2.通式I-A的取代的咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜衍生物及其可藥用酸加成鹽 其中R1是氫、鹵素、低級烷基、低級鏈炔基、環烷基、芐基、氰基、低級烷氧基、OCF3、-NHR、-NHC(O)R或-NHSO2R；R2是被鹵素取代的低級烷基；R是低級烷基、環烷基或芳基。
3.按照權利要求1所述的式I化合物，其中R2是CH2F。
4.按照權利要求3所述的式I化合物，所述的化合物是3-氯-10-氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜、3-氟-10-氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜、3-溴-10-氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜、3-環丙基-10-氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜或3-氯-10-氟甲基-6-甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜。
5.按照權利要求1所述的式I化合物，其中R2是CHF2。
6.按照權利要求5所述的式I化合物，所述的化合物是3-氯-10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜、3-氟-10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜、3-溴-10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜、3-環丙基-10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜、10-二氟甲基-3-乙基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜、3-芐基-10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜、10-二氟甲基-3-乙炔基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜、3-氰基-10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜或10-二氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜。
7.權利要求1所述的式I化合物，其中R2是CF3。
8.權利要求7所述的式I化合物，所述的化合物是3-氟-10-三氟甲基-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜。
9.權利要求1所述的式I化合物，其中R2是CF2CH3或CF2CH2CH3。
10.權利要求9所述的式I化合物，所述的化合物是10-(1，1-二氟-乙基)-3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜或10-(1，1-二氟-丙基)-3-氟-9H-咪唑并[1，5-a][1，2，4]三唑并[1，5-d][1，4]苯并二氮雜。
11.制備權利要求1所定義的式I化合物的方法，該方法包括a)將式III化合物 與適當的鹵素轉移試劑、例如與[二(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫反應生成式I化合物 其中R2是被鹵素取代的低級烷基，并且，如果需要的話，將式I化合物轉化成可藥用鹽，或者b)將式IV化合物 與適當的鹵素轉移試劑、例如與[二(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫反應生成式I化合物 并且，如果需要的話，將式I化合物轉化成可藥用鹽，或者c)將式V化合物 與四氟化硫在鹵化氫的存在下反應得到式I化合物 并且，如果需要的話，將式I化合物轉化成可藥用鹽。
12.通過權利要求11所述的方法或通過等同的方法制得的權利要求1所述的式I化合物。
13.含有權利要求1所述的一種或多種式I化合物和可藥用賦形劑的藥物。
14.用于治療涉及GABA Aα5亞單位的疾病的權利要求13所述的藥物，其中所述疾病選自認知增強、認知障礙、精神分裂癥、焦慮或阿耳茨海默氏病的疾病。
15.用于治療阿耳茨海默氏病的權利要求14所述的藥物。
16.權利要求1所述的式I化合物在制備用于治療認知增強、認知障礙、精神分裂癥、焦慮或阿耳茨海默氏病的藥物中的用途。
17.權利要求1所述的式I化合物在制備用于治療阿耳茨海默氏病的藥物中的用途。
18.以上所述的本發明。
全文摘要
本發明涉及下式I的取代的咪唑并[1，5－a][1，2，4]三唑并[1，5－d][1，4]苯并二氮雜衍生物及其可藥用酸加成鹽，其中R
文檔編號A61K31/55GK101044145SQ200580035999
公開日2007年9月26日 申請日期2005年10月11日 優先權日2004年10月20日
發明者H·克納斯特, A·W·托馬斯 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司