包含雙氯芬酸的藥物組合物的制作方法

專利名稱：包含雙氯芬酸的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及適于口服施用熟知的、廣泛使用的藥物雙氯芬酸的藥物組合物。更具體而言，本發明涉及在患者口中迅速完全崩解的包含雙氯芬酸的可食用膜。在該可食用膜迅速崩解時，雙氯芬酸被釋放、易于吞咽并且以常規方式在胃腸道中被吸收。
包含某些藥學活性物質的可食用膜的概念在現有技術中一直是眾所周知的，參見例如US專利4,136,162(Fuchs和Hilmann，優先權1974)。因此，在過去30年中，該類口服劑型幾乎一直都沒有被商品化是很值得注意的。這其中的原因之一是，在認為可以將所述產品商業化前，必須克服許多技術和其它障礙，例如穩定性問題。目前，在市場上最流行的這些劑型可能是ListerinePocketPaks(USA)，其主要用作“呼吸清涼劑”并且包括薄荷醇、桉葉油素、麝草香酚和水楊酸甲酯的混合物，但是這些物質都不是具有十分明確的目標作用機理的現代高效藥物。
獲得本發明包含雙氯芬酸的適宜的可食用膜是一項重大挑戰，因為必需適應許多問題必需確保雙氯芬酸的高生物利用度，可食用膜對患者而言必需是適口的并且必需確保其穩定性，尤其是可食用膜內活性物質的化學穩定性。此外，需要具有良好的感觀性質，如膜可立即軟化從而防止在口中產生任何不利的感覺，并且需要足夠的強度以使得其適宜切割和包裝操作。
本發明人通過提供符合所述要求的包含雙氯芬酸的可食用膜而克服了這種挑戰。
因此，本發明涉及適合于口服施用的包含雙氯芬酸的可食用膜形式的藥物組合物，該可食用膜在低于60秒內于患者口中完全崩解。
“完全崩解”指的是在患者口中不會剩下肉眼可見的殘余物，例如不溶性的支撐層。從實用的觀點來看，本發明的可食用膜在所示時期內在口中完全溶解，從嚴格的科學觀點而言，即不溶于唾液中的膜組分例如雙氯芬酸游離酸顯然不會溶解而是被分散并且以固態形式被保留。
雙氯芬酸應理解為包括例如雙氯芬酸游離酸以及其可藥用鹽，例如雙氯芬酸鈉、雙氯芬酸鉀或雙氯芬酸依泊胺(epolamine)。雙氯芬酸還包括例如雙氯芬酸游離酸以及其可藥用鹽的樹脂復合物(也被稱為雙氯芬酸樹脂酸鹽(resinate))，例如雙氯芬酸鈉-消膽胺復合物或者雙氯芬酸與波拉克林鉀(其是Amberlite樹脂)的復合物。所有這些實施方案在下文都分別被稱為“雙氯芬酸”或“雙氯芬酸組分”。尤其優選地是雙氯芬酸游離酸和雙氯芬酸樹脂酸鹽，特別是雙氯芬酸游離酸。
優選地，本發明的可食用膜在低于45秒、更優選低于30秒、尤其是低于20秒并且特別是低于15秒內在患者口中完全崩解。通常，它們在1-60、優選2-45、更優選5-30并且特別是5-20秒內完全崩解。
因為本發明的可食用膜在口中如此迅速地完全崩解，所以所述膜對口腔粘膜的粘附不會產生任何顯著影響，因此所述膜對于口腔粘膜可以是無粘性、略有粘性或者粘性的。通常，其是無粘性的或者僅略有粘性。
本發明的可食用膜通常具有3mm或更低、優選1mm或更低、更優選500微米或更低并且特別是100微米或更低的厚度。因此，其通常具有10-3000、優選20-1000、更優選30-500并且特別是40-100微米的厚度。
優選地，本發明的可食用膜是單層膜，通常具有500微米或更低、優選250微米或更低并且更優選100微米或更低的厚度。其通常具有10-500、優選20-250、更優選25-130、尤其是30-100并且特別是40-80-微米的厚度。
本發明的可食用膜并不限于任何特定尺寸，其優選地是矩形、正方形或圓形，特別是矩形或圓形，通常具有2-20、優選2-12、更優選3-12并且尤其是4-7平方厘米的面積，如果是矩形或正方形，則其通常分別具有0.5-3cm和2-20cm、優選1-3cm和2-5cm的側邊長度。一種特別優選的尺寸是2.2cm×2.2cm(正方形)。
通常，本發明的可食用膜具有恒定的厚度和均勻的雙氯芬酸同質分布。
雙氯芬酸通常以溶解或均勻分散狀態存在于膜組合物中。
本發明的可食用膜除雙氯芬酸外，通常還包含以下賦形劑(A)至少一種成膜聚合物和(B)至少一種增塑劑。優選地，其包含以下組分雙氯芬酸、(A)至少一種成膜聚合物、(B)至少一種增塑劑和(C)至少一種抗氧劑。在另一個優選的實施方案中，其包含以下組分雙氯芬酸、(A)至少一種成膜聚合物、(B)至少一種增塑劑、(D)至少一種矯味劑、(E)至少一種甜味劑和任選的(C)至少一種抗氧劑。
就成膜聚合物(A)而言，考慮例如纖維素衍生物，例如羥丙基甲基纖維素(＝羥丙甲纖維素(hypromellose)＝HPMC)、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素或鄰苯二甲酸纖維素；聚乙烯醇、藻酸鈉、聚乙二醇；天然樹膠，例如黃原膠、黃蓍膠、瓜兒膠、金合歡膠或阿拉伯膠；水可分散的聚丙烯酸酯，例如聚丙烯酸、甲基丙烯酸共聚物或羧乙烯基共聚物；聚乙烯吡咯烷酮、醋酸乙烯酯/乙烯吡咯烷酮共聚物；改性淀粉，例如高直鏈淀粉(high amylose starch)或羥丙基化高直鏈淀粉；支鏈淀粉、直鏈淀粉、糊精、果膠、殼多糖、殼聚糖、果聚糖、痂囊腔菌聚糖、膠原、明膠、玉米醇溶蛋白、谷蛋白、大豆蛋白分離物(soy proteinisolate)、乳清蛋白分離物(whey protein isolate)、酪蛋白；以及其混合物。
優選的成膜聚合物(A)有羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素以及其混合物；并且特別是羥丙基甲基纖維素。
成膜聚合物(A)的含量通常為最終可食用膜(干物質)的5至90、優選10至80、更優選20至80并且特別是20至70重量％。
就增塑劑(B)而言，考慮例如多元醇類，例如甘油、聚乙二醇、乙二醇或丙二醇；甘油與脂肪酸例如正-辛酸或油酸形成的單酯；山梨醇、聚山梨醇酯80[＝聚氧化乙烯(20)脫水山梨醇單油酸酯]、檸檬酸三乙酯、乙酰基檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯或鄰苯二甲酸二乙酯。
優選的增塑劑(B)是甘油、聚乙二醇、乙二醇、丙二醇以及其混合物；并且特別是甘油。
增塑劑(B)的含量通常為最終可食用膜(干物質)的0.1至15、優選1至12、更優選1至8、甚至更優選1.5至7重量％。在本發明一個具體實施方案中，增塑劑(B)是甘油并且其含量為膜(干物質)的1至12、優選1至7、并且更優選1.5至6重量％。
在本發明可食用膜的組成中，優選地存在至少一種抗氧劑(C)。可以包括的適宜抗氧劑是現有技術中眾所周知的這些抗氧劑，例如α-生育酚、檸檬酸、丁化羥基甲苯、丁羥基茴香醚、抗壞血酸、富馬酸、蘋果酸、抗壞血酸鈉或棕櫚酸抗壞血酸酯。此外，已經發現某些矯味劑(D)、例如以下提及的葡萄柚矯味劑501508 A、綠薄荷矯味劑501495 T或掩味劑501483 T也可作為抗氧劑(C)。
在本發明一個具體實施方案中，本發明的可食用膜、尤其是包含雙氯芬酸游離酸的可食用膜包括至少一種選自α-生育酚、抗壞血酸、檸檬酸以及其混合物的抗氧劑(C)。
優選地，在本發明可食用膜的組成中存在至少一種矯味劑(D)。可以使用的矯味劑包括本領域技術人員已知的那些，如天然、“天然樣”(＝通過化學合成但是在化學上與天然矯味劑相同)和人工矯味劑。這些矯味劑可以選自例如合成的矯味油類、芳香矯味劑、油樹脂和得自例如植物、葉子、花或果實的提取物。代表性的矯味油類包括綠薄荷(spearmint)油、肉桂油、胡椒薄荷(peppermint)油、丁子香油、月桂油、百里香油、雪松葉油、肉豆蔻油、鼠尾草油和苦杏仁油。還可以使用人工、天然或合成的水果矯味劑如香草、巧克力、咖啡、可可和柑橘屬植物油，例如檸檬、橙、葡萄、酸檸檬(lime)或葡萄柚(grapefruit)，和水果香精，例如蘋果、梨、桃、草莓、覆盆子、櫻桃、李子、菠蘿或杏。其他常用的矯味劑包括薄荷如胡椒薄荷(包括薄荷醇，尤其是左薄荷腦(levomethol))、人工香草、肉桂衍生物和各種水果矯味劑，例如櫻桃或葡萄。還考慮諸如醛類和酯類，例如醋酸肉桂酯、肉桂醛、檸檬醛、二乙縮醛、dihydrocarvyl acetate、eugenyl formate或對-甲基茴香醚之類的矯味劑。醛類矯味劑的另外一些實例有乙醛；苯甲醛；肉桂醛；檸檬醛即α-檸檬醛(香葉醛)和β-檸檬醛(橙花醛)；癸醛；乙基香草醛；胡椒醛(天芥菜精)；香草醛；α-戊基肉桂醛；丁醛；戊醛；香茅醛；癸醛；醛C-8；醛C-9；醛C-12；2-乙基丁醛；己烯醛，即反式-2；甲苯基醛；藜蘆醛；2，6-二甲基-5-庚烯醛(甜瓜醛)；2，6-二甲基辛醛；和2-十二烷醛。所有矯味劑都可單獨使用或者以其任何組合的形式使用。
優選的液體或固體(粉末)形式的矯味劑(D)有葡萄柚、桃子、綠薄荷、草莓、酸檸檬或掩味劑；薄荷醇、氯化鈉；包含嘌呤或嘧啶基團的核苷酸化合物或其與核糖或脫氧核糖部分結合的衍生物(參見例如WO2004/019885)；以及其混合物。有利地將矯味劑(D)與至少一種甜味劑(E)結合，見下。
在本發明的一個實施方案中，本發明的可食用膜、尤其是那些包含雙氯芬酸游離酸的可食用膜包括至少一種矯味劑(D)，選自葡萄柚、特別是葡萄柚矯味劑501508 A，綠薄荷、特別是綠薄荷矯味劑501495 T，和掩味劑、特別是掩味劑501483 T。所述所有矯味劑都可得自Firmenich SA，CH-1217Meyrin(瑞士)。
在本發明的另一個實施方案中，本發明的可食用膜、尤其是那些包含雙氯芬酸游離酸的可食用膜包括三種矯味劑(D)，即掩味劑，例如FirmenichSA(CH)的掩味劑501483 T；葡萄柚矯味劑，例如Firmenich SA(CH)的葡萄柚矯味劑501508 A和氯化鈉。優選地，將所述三種矯味劑(D)的組合進一步與甜味劑(E)[也見下]組合，所述甜味劑(E)選自sucralose、乙酰舒泛K(acesulfame K)、阿斯帕坦以及其混合物，最優選乙酰舒泛K。有利地，所述三種矯味劑(D)與甜味劑(E)的組合進一步與選自α-生育酚、抗壞血酸、檸檬酸以及其混合物的抗氧劑(C)組合。
在本發明的另一個實施方案中，本發明的可食用膜、尤其是那些包含雙氯芬酸游離酸的可食用膜，包括四種矯味劑(D)，即掩味劑，例如Firmenich SA(CH)的掩味劑501483 T；綠薄荷矯味劑，例如FirmenichSA(CH)的綠薄荷矯味劑501495 T；氯化鈉和薄荷醇。優選地，將所述四種矯味劑(D)的組合進一步與選自sucralose、乙酰舒泛K、阿斯帕坦以及其任何混合物、最優選與乙酰舒泛K的甜味劑(E)組合。有利地，所述四種矯味劑(D)與甜味劑(E)的組合進一步與選自α-生育酚、抗壞血酸、檸檬酸以及其混合物的抗氧劑(C)組合。
所用矯味劑的量的選擇取決于諸如矯味劑類型、單個矯味劑、所需強度和掩味需要等因素。因此，該量可以改變，以在終產物中獲得所需結果。通常，在可食用膜(干物質)中矯味劑的用量為0.1至60、優選1至50重量％。
優選地，在本發明的可食用膜組合物中存在至少一種甜味劑(E)。可以包括的適宜甜味劑是本領域技術人員眾所周知的那些，包括天然和人工甜味劑。適宜的甜味劑包括例如水溶性甜味劑如單糖、二糖和多糖，例如木糖、核糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、果糖、蔗糖、麥芽糖、轉化糖、部分水解的淀粉、玉米糖漿固體、二氫查耳酮類、蒙那靈、甜葉菊甙或甘草素；水溶性人工甜味劑，例如游離酸形式的糖精、可溶性糖精鹽，例如糖精鈉或糖精鈣鹽、環己基氨基磺酸鹽或乙酰舒泛K；基于二肽的甜味劑，如L-天門冬氨酸衍生的甜味劑，例如阿斯帕坦；衍生自天然存在的水溶性甜味劑的水溶性甜味劑，例如sucralose；和基于蛋白的甜味劑，例如thaumatococcus danielli(非洲竹芋甜素(Thaumatin)I和II)。優選的甜味劑(E)是sucralose、乙酰舒泛K、阿斯帕坦以及其任何混合物。特別是乙酰舒泛K。
一般而言，使用有效量的甜味劑(E)來提供特定組合物所需的甜度水平，并且該量將隨著所選擇的甜味劑而變化。該量通常為可食用膜(干物質)的0.01-10重量％。
此外，本發明的可食用膜任選地包括現有技術中已知的常規助劑，例如增稠劑、填充劑、穩定劑、著色劑、崩解劑、增溶劑、防腐劑或pH調節劑。
增稠劑有例如聚氧化乙烯或甲基纖維素。穩定劑有例如角豆莢膠、藻酸以及衍生物、瓊脂、羧甲基纖維素以及衍生物、交聯羧甲基纖維素鈉。可以用填充劑例如來增加給定可食用膜的總干質量。后者可能是工業規模制造時所需的，例如以調節制劑使得其可以用轉化裝置適當加工。填充劑可以是水溶性的，例如蔗糖、葡萄糖、果糖、麥芽糖、麥芽糖醇、甘露醇、木糖醇或山梨醇，或者是水不溶性的，例如微晶纖維素或二氧化鈦。著色劑如果存在的話其用量為有效產生所需顏色的量。實例有二氧化鈦，或天然食用色素和適用于食品、藥物和化妝品的染料，例如FD&C Blue No.1(＝E133)、FD&C Green No.3、Fast green FCF、Chlorophyllis(＝E140)、GreenS(＝E142)、喹啉黃(＝E104)、晚霞黃FCF(＝E110)。崩解劑有例如羧甲基纖維素鈣和羧甲基纖維素鈉(水可分散的)、N-甲基-2-吡咯烷酮、甲基纖維素或羥乙酸淀粉鈉。增溶劑有例如聚氧化乙烯烷基醚類或環糊精類，例如α、β或γ型環糊精。pH調節劑有例如碳酸鈉或碳酸氫鈉。防腐劑有例如尼泊金酯類、苯甲酸、芐醇、氯己定、山梨酸或苯扎氯銨。
本發明的可食用膜是有利的，尤其是因為它們極大地方便了將雙氯芬酸施用于所有吞咽常規雙氯芬酸口服劑型如片劑或膠囊有潛在困難的人群，尤其是兒童和老年人。此外，所述可食用膜通常的確迅速釋放雙氯芬酸，因此當需要迅速藥物作用時是有益的。此外，它們還使得在任何情況中都可以容易周到地施用雙氯芬酸，即無需使用水。這例如對于常常不能獲得飲用水吞咽藥物的旅行人群是很理想的。
可以被包括在本發明可食用膜中的雙氯芬酸的劑量主要取決于膜的最終尺寸以及其厚度。因此，通過選擇大面積(例如高至20平方厘米)和/或高厚度(例如250至500微米或更厚)，可以在一片可食用膜中裝載高至100mg或更多、例如10-100mg并且優選10-50mg的雙氯芬酸。
但是，優選可食用膜的面積不超過12、例如2-12并且尤其3-12平方厘米，厚度為250微米或更低、更優選100微米或更低、例如20-250并且優選30-100微米。這些通常負載有10-30mg雙氯芬酸，例如4-6平方厘米(例如2.2cm×2.2cm或2cm×3cm)的可食用膜負載12.5mg雙氯芬酸，或者12平方厘米(例如2.5cm×4.8cm)的可食用膜負載30mg雙氯芬酸。
雙氯芬酸的含量通常為最終可食用膜(干物質)的2至70、優選5至60、更優選10至50、甚至更優選20-50-重量％。
本發明的發明人已令人驚訝地發現用于上述可食用膜中的優選雙氯芬酸組分是雙氯芬酸游離酸。該發現特別令人驚訝，因為與雙氯芬酸鹽相比，雙氯芬酸游離酸在水中和乙醇/水混合物中僅略溶。因此，可以預期必須處理由其低溶解性所產生的若干并發情況。特別是，當僅部分溶于制備工藝所用溶劑時，似乎難以滿足雙氯芬酸游離酸的高負載量(劑量)，同時避免雙氯芬酸游離酸微粒的聚集。換言之，確保和維持雙氯芬酸游離酸微粒在制備本發明可食用膜所用懸液中的均勻性看起來是一項挑戰。
已經令人驚訝地發現，所述問題可以通過將制備所需懸液調節至5000至13000mPa.s(Brookfield粘度劑，T＝26℃，50rpm)的最佳粘度來解決。
本發明另一個實施方案的特征為如上所述的可食用膜，其包含平均粒度為2微米或更低、優選1微米或更低的雙氯芬酸游離酸。這些可食用膜表現出高的雙氯芬酸生物利用度(＝通過胃腸道進行良好的全身傳遞)并且具有適口的味道。
本發明組合物的有益性質例如可以用以下試驗來證明(a)膜的崩解性在體外以及在臨床試驗中于患者口中測量可食用膜的崩解時間。例如，實施例的可食用膜在15秒內完全崩解。
(b)雙氯芬酸的血漿水平在體內如豬體內于口服施用可食用膜后的不同時間間隔測量雙氯芬酸血漿水平。本發明的可食用膜可以產生與市售可得包含12.5mg雙氯芬酸鉀的片劑(VoltarenDolo)相似的雙氯芬酸血漿水平[AUC(＝曲線下面積)基本相同]。可食用膜的Tmax甚至比VoltarenDolo的更短-這在許多情況中是可取的。
(c)可食用膜感觀性質的消費者試驗測試了施用可食用膜后的即刻感覺。意識到在口中立即軟化并且感覺愉快。
(d)可食用膜的味道評估在體外借助“電子舌”裝置并在消費者試驗中評估可食用膜的味道。例如，發現實施例2-13的可食用膜的味道十分適口。
(e)穩定性試驗在例如在嚴格控制條件(溫度/濕度)下的三個月或一年研究中證實了可食用膜的化學和物理穩定性。
(f)未微粉化(平均粒度16微米)或微粉化的雙氯芬酸游離酸在分散體中的不聚集性一般而言存在這樣的顧慮，即即使當用低粒度(無論是否被微粉化)的物質開始時，其也會在可食用膜制備過程中于分散體中聚集。令人驚訝地發現，在各種溶劑、例如水、水/乙醇或乙醇中的確沒有發生該類聚集。例如，在不同制備條件下加工為可食用膜之前或之后，借助Malvern(UK)激光粒度分析器裝置測量未微粉化或微粉化的雙氯芬酸游離酸的粒度。發現作為原料的雙氯芬酸游離酸的粒度分布與在水中崩解時從不同條件下(例如使用乙醇、不使用乙醇、不使用乙醇但是進行勻化)制備的可食用膜中釋放的雙氯芬酸游離酸的粒度分布基本沒有差異。
本發明的可食用膜例如可以如下制備將雙氯芬酸組分、矯味劑、增塑劑、甜味劑(和任選存在的其它賦形劑)加入到溶劑或溶劑混合物中，例如水、水/乙醇或乙醇中，并進行攪拌。在攪拌下緩慢加入成膜劑直至獲得均勻、不透明或透明的粘性液體。將后者儲存在容器中，同時繼續緩慢攪拌以消除任何氣泡。(I)在實驗室規模將粘性液體在例如板上鋪展為厚度均勻的膜并在烘箱中干燥。將該經干燥的層切割成規定大小(例如2cm×3cm矩形)的可食用膜，并將后者例如分別包裝到小袋中。(II)在工業規模將粘性液體用具有烘箱的連續包衣線以厚度均勻的膜鋪展在紙襯墊(paperliner)上。將該經干燥的層切割成規定大小(例如2.2cm×2.2cm正方形)的可食用膜，并用轉化和包裝裝置將后者例如分別包裝到小袋中。
在制備過程中，必需小心獲得被鋪展液體混合物的最佳粘度，以確保獲得極佳的雙氯芬酸懸液并因此制得具有令人滿意的含量均勻度的可食用膜。如現有技術中已知，所述粘度取決于例如所用溶劑的量和類型、所用成膜聚合物(A)和增塑劑(V)的量和類型以及懸液的處理方式等因素。
在一個具體的實施方案中，用水作為唯一溶劑制備本發明的可食用膜——即在沒有乙醇和任何其它有機溶劑的情況下進行加工。
在另一個實施方案中，用乙醇作為唯一溶劑制備本發明的可食用膜——即在沒有水的情況下進行加工。
平均粒度為2微米或更低、優選1微米或更低的雙氯芬酸游離酸是例如通過微粉化、研磨、超臨界液體處理或本領域技術人員已知的其它技術由正常平均粒度(約5-20微米)的雙氯芬酸游離酸獲得。
平均粒度為2微米或更低、優選1微米或更低的雙氯芬酸游離酸可用于摻入雙氯芬酸的口服劑型中，尤其是因為其具有適口的味道并且提供雙氯芬酸的高生物利用度。這對于所謂的“口服崩解片”——也被稱為快速熔化、快速溶解、口溶或口可分散片劑——和可食用膜而言特別適用，并且對于其它口服劑型通常的片劑、咀嚼片、錠劑、軟凝膠(softgels)或膠囊而言也是適用的。因此，粒度為2微米或更低、優選1微米或更低的雙氯芬酸游離酸形成了本發明的另一個實施方案。
以下實施例闡述本發明。
實施例1包含12.5mg雙氯芬酸鉀的可食用膜(在水和乙醇存在下制得)成分量(mg)雙氯芬酸鉀 12.50Metolose 60 SH 50，(＝羥丙基甲基纖維素，“HPMC”) 12.00甘油0.90掩味劑501483 T(Firmenich SA，CH)12.50葡萄柚矯味劑501508 A(Firmenich SA，CH) 4.00氯化鈉 4.00Sucralose4.00干物質總重 49.90水 60.00乙醇96％90.00濕物質總重 199.90處理方法將雙氯芬酸鉀、兩種矯味劑、氯化鈉、甘油和sucralose都加入到水和乙醇的混合物中并攪拌該混合物。在攪拌的過程中緩慢加入羥丙基甲基纖維素(＝HPMC)，直至獲得均勻透明的粘性液體。將該混合物儲存在真空容器中，同時緩慢攪拌以消除氣泡。然后，將該粘性液體在板上鋪展為厚度均勻的層并在烘箱中干燥。將該經干燥的層切割成規定大小(2cm×3cm矩形)的可食用膜，并將后者分別包裝到小袋中。所得雙氯芬酸鉀膜透明且略微發黃。
實施例2包含11.08mg雙氯芬酸游離酸的可食用膜(在水和乙醇存在下制得)成分量(mg)雙氯芬酸游離酸 11.08Metolose 60 SH 50(HPMC) 12.00甘油0.90掩味劑501483 T(Firmenich SA，CH)5.50葡萄柚矯味劑501508 A(Firmenich SA，CH) 4.00氯化鈉 1.05Sucralose1.05干物質總重 35.58水 60.00乙醇96％90.00濕物質總重 185.58處理方法類似于實施例1制備該可食用膜。在這種情況中，所得粘性液體不是透明的，而是相當不透明。最后獲得的雙氯芬酸游離酸膜略帶黃色并且具有60微米的厚度。
實施例3包含11.08mg雙氯芬酸游離酸的可食用膜(在存在水但不存在乙醇的情況下制得)成分 量(mg)雙氯芬酸游離酸 11.08Metolose 60 SH 50(HPMC) 28.50甘油 2.62綠薄荷矯味劑501495 T(Firmenich SA，CH) 1.50
Sucralose0.39干物質總重 44.09凈化水300.00濕物質總重 344.09處理方法類似于實施例2制備該可食用膜。在這種情況中，將雙氯芬酸游離酸、綠薄荷矯味劑、甘油和sucralose都加入到水(僅有水)中并攪拌。最后獲得的雙氯芬酸游離酸膜是白色的。
實施例4包含雙氯芬酸樹脂酸鹽(相當于12.5mg雙氯芬酸鉀)的可食用膜(在水和乙醇存在下制得)成分量(mg)雙氯芬酸鈉-消膽胺樹脂酸鹽(雙氯芬酸含量26.5％)41.81Metolose 60 SH 50(HPMC) 50.00甘油3.00綠薄荷矯味劑501495 T(Firmenich SA，CH) 1.00左薄荷腦1.00Sucralose0.50干物質總重 97.31水 150.00乙醇96％280.00濕物質總重 527.31處理方法將左薄荷腦溶解于乙醇并向該溶液中加入水。加入所有雙氯芬酸樹脂酸鹽、綠薄荷矯味劑、甘油和sucralose并進行攪拌。在攪拌期間，緩慢加入HPMC直至獲得均勻的粘性液體。將該混合物儲存在真空容器中，同時緩慢攪拌以消除氣泡。然后，將該粘性液體在板上鋪展為厚度均勻的層，并在烘箱中干燥。將該經干燥的層切割成規定大小的可食用膜，將后者分別包裝在小袋中。所得雙氯芬酸樹脂酸鹽膜的厚度為200微米，并且所述膜是黃色的。
實施例5包含11.08mg雙氯芬酸游離酸的可食用膜成分 量(mg)雙氯芬酸游離酸 11.08HPMC 8.00甘油 0.70掩味劑501483T(Firmenich SA，CH)2.75綠薄荷矯味劑501495 T(Firmenich SA，CH) 0.70氯化鈉 0.75左薄荷腦 1.50乙酰舒泛K0.75干物質總重 26.23水 37.00乙醇96％59.00濕物質總重 122.23處理方法將雙氯芬酸游離酸、兩種矯味劑、左薄荷腦和甘油加入到乙醇中并攪拌該混合物。在攪拌期間緩慢加入羥丙基甲基纖維素(＝HPMC)直至獲得均勻的白色液體。緩慢加入氯化鈉和乙酰舒泛K的水溶液直至獲得均勻的白色粘性液體。將該混合物儲存在真空容器中，同時緩慢攪拌以消除氣泡。然后，將該粘性液體在板上鋪展為厚度均勻的膜并在烘箱中干燥。將該經干燥的層切割成確定大小(2cm×3cm矩形)的食用膜，并將后者分別包裝在小袋中。所得雙氯芬酸游離酸膜略帶黃色且具有60微米的厚度。
實施例5A本實施例與實施例5相同，不同的是該組合物還包括5mg微晶纖維素，因此干物質總重為31.23mg(而不是實施例5中的26.23mg)。在制備期間，在雙氯芬酸游離酸后向乙醇混合物中加入微晶纖維素。
實施例6本實施例與實施例5相同，不同的是該組合物還包括0.005mgα-生育酚，其在成膜聚合物HPMC之前加入。因此，此處的干物質總重是26.235mg。
實施例7包含11.08mg雙氯芬酸游離酸的可食用膜成分量(mg)雙氯芬酸游離酸 11.08HPMC12.00甘油0.70檸檬酸單水合物 3.00綠薄荷矯味劑501495 T(Firmenich SA，CH) 0.70氯化鈉 0.75左薄荷腦1.50乙酰舒泛K0.75干物質總重 30.48水 37.00乙醇96％59.00濕物質總重 126.48處理方法類似于實施例5制備該可食用膜。在這種情況中，不存在左薄荷腦并且將檸檬酸單水合物也溶解于水溶液中。
實施例8包含11.08mg雙氯芬酸游離酸的可食用膜成分量(mg)雙氯芬酸游離酸 11.08HPMC8.00甘油0.70掩味劑501483T(Firmenich SA，CH) 2.75
葡萄柚矯味劑501508 A(Firmenich SA，CH) 8.00氯化鈉 0.75乙酰舒泛K0.75干物質總重 32.03水 37.00乙醇96％59.00濕物質總重 128.03處理方法類似于實施例5制備該可食用膜。
實施例9本實施例與實施例8相同，不同的是該組合物還包含0.005mgα-生育酚，其在成膜聚合物HPMC之前加入。因此，此處的干物質總重為32.035mg。
實施例10本實施例與實施例8相同，不同的是該組合物還包含3.00mg檸檬酸單水合物，其也被溶解于水溶液中。因此，此處的干物質總重為35.03mg。
實施例11包含11.08mg雙氯芬酸游離酸的可食用膜成分 量(mg)雙氯芬酸游離酸 11.08Methocel E5(HPMC)3.20Methocel E50(HPMC) 4.80甘油 0.70α-生育酚0.0064綠薄荷矯味劑501495 T(Firmenich SA，CH) 0.70掩味劑501483 T(Firmenich SA，CH) 2.75氯化鈉 0.75左薄荷腦 1.50
乙酰舒泛K0.75干物質總重 26.24水 37.00乙醇96％28.00濕物質總重 91.24處理方法類似于實施例6制備該可食用膜。
實施例12本實施例與實施例11相同，不同的是該組合物不包含2.75mg掩味劑501483 T和0.0064mgα-生育酚，而是包括3.00mg檸檬酸單水合物，其也被溶解在水溶液中。因此，此處的干物質總重為26.48mg。
實施例13包含11.08mg雙氯芬酸游離酸的可食用膜成分 量(mg)雙氯芬酸游離酸 11.08(A)Natrosol 250 HX(羥乙基纖維素) 6.00(B)甘油5.00(D)綠薄荷矯味劑501495 T(Firmenich SA，CH) 0.70(D)掩味劑501483 T(Firmenich SA，CH)2.75(D)氯化鈉 0.75(D)左薄荷腦1.50(E)乙酰舒泛K0.75干物質總重 28.53水 120.00乙醇96％110.00濕物質總重 258.53處理方法類似于實施例5制備該可食用膜。
權利要求
1.適用于口服施用的可食用膜形式的包含雙氯芬酸的藥物組合物，該可食用膜在低于60秒內在患者的口中完全崩解。
2.根據權利要求1的可食用膜，其具有250微米或更低的厚度。
3.根據權利要求1或權利要求2的可食用膜，其包含雙氯芬酸游離酸。
4.根據權利要求3的可食用膜，其包含平均粒度為2微米或更低的雙氯芬酸游離酸。
5.根據權利要求1-4任一項的可食用膜，其包含(A)至少一種成膜聚合物和(B)至少一種增塑劑。
6.根據權利要求5的可食用膜，其中在最終的可食用膜(干物質)中，雙氯芬酸的含量為10至50重量％，至少一種成膜聚合物(A)的含量為10至80重量％并且至少一種增塑劑(B)的含量為1至10重量％。
7.根據權利要求5或權利要求6的可食用膜，其中至少一種成膜聚合物(A)選自羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、鄰苯二甲酸纖維素以及其混合物。
8.根據權利要求7的可食用膜，其中成膜聚合物(A)是羥丙基甲基纖維素。
9.根據權利要求1-8任一項的可食用膜，其中至少一種增塑劑(B)選自甘油、聚乙二醇、乙二醇、丙二醇以及其混合物。
10.根據權利要求9的可食用膜，其中增塑劑(B)是甘油。
11.根據權利要求1-10任一項的可食用膜，其包含至少一種抗氧劑(C)。
12.根據權利要求11的可食用膜，其中至少一種抗氧劑(C)選自α-生育酚、抗壞血酸、檸檬酸以及其混合物。
13.根據權利要求1-12任一項的可食用膜，其包含至少一種選自葡萄柚、綠薄荷和掩味劑的矯味劑(D)。
14.根據權利要求13的可食用膜，其包含掩味劑、葡萄柚矯味劑和氯化鈉。
15.根據權利要求13的可食用膜，其包含掩味劑、綠薄荷矯味劑、氯化鈉和薄荷醇。
16.根據權利要求1-15任一項的可食用膜，其包含至少一種選自sucralose、乙酰舒泛K、阿斯帕坦以及其任何混合物的甜味劑(E)。
全文摘要
本發明涉及適用于口服施用的可食用膜形式的包含雙氯芬酸的藥物組合物。
文檔編號A61K31/196GK101043880SQ200580036007
公開日2007年9月26日 申請日期2005年10月20日 優先權日2004年10月21日
發明者S·邁耶, I·羅, A·M·朔貝爾, G·斯洛明斯基, G·M·斯潘塞 申請人:諾瓦提斯公司