專利名稱：復方谷氨酰胺顆粒及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種長效的谷氨酰胺制劑及其制備方法。
背景技術：
復方谷氨酰胺顆粒系指由L-谷氨酰胺和薁磺酸鈉為原料制成的顆粒劑。臨床上用于治療胃炎和胃潰瘍。
因本品含有的薁磺酸鈉見光易分解，因此在貯存過程中產品質量難以保證。如日本的麥滋林-S顆粒按照中國藥典檢驗，其溶解度不合格，難以保證藥物的療效。
目前的顆粒劑制備的一般工藝流程請參見圖1。原料經粉碎、過篩、混合、制粒后制得。目前的復方谷氨酰胺顆粒的制法，則基本套用了顆粒劑制備的一般工藝。L-谷氨酰胺和薁磺酸鈉經粉碎、過篩后，加入羧甲基纖維素和輔料后混合，混合物過篩后加入水或乙醇后制料，最后再干燥、過篩、包裝后制得。其工藝流程請參見圖2。而以對制備方法進行改進以獲得長效的復方谷氨酰胺顆粒的技術，目前還未見報道。
發明內容
本發明的目的是提供一種復方谷氨酰胺顆粒及其制備方法，該顆粒具有長達3年的有效保存期。
本發明的另一目的是提供該復方谷氨酰胺顆粒的制備方法。
為實現上述發明目的，本發明采用以下技術方案該復方谷氨酰胺顆粒以β-環糊精包合薁磺酸鈉制得。薁磺酸鈉與β-環糊精的重量比是1∶1～10。
復方谷氨酰胺顆粒的制備方法如圖3所示，是以β-環糊精包合薁磺酸鈉制得薁磺酸鈉包合物，再以該包合物與L-谷氨酰胺按等量遞加法混合均勻，加入3wt％羧甲基纖維素溶液攪拌均勻制得軟材，最后將軟材制粒即得。L-谷氨酰胺與薁磺酸鈉的重量比是330∶1。
所述的包合是將β-環糊精加水研磨成糊狀，加入薁磺酸鈉繼續研磨1小時；將研磨物移入托盤中，攤開成厚度不超過1cm的膜；于50℃，以P2O5為干燥劑下，減壓干燥后研磨，過80目篩后備用。
所述的等量遞加法是制藥領域技術人員公知的方法。在量較小的藥物細粉A中加入等容積的量較大的藥物細粉B，混合均勻后得混合粉C；再加入與C等容積的B，混合均勻后得混合粉D；再加入與D等容積的B；如此倍量增加，直至全部加完，混合均勻為止。
采用包合技術制備的復方谷氨酰胺顆粒，經過高溫、高濕、強光照射、6個月的加速試驗和36個月的長期穩定性試驗，可保證本品在3年的有效期內質量仍然符合國家標準的要求，從而保證藥物的療效。
圖1為現有技術中顆粒劑制備的一般工藝流程圖。
圖2為現有技術中復方谷氨酰胺顆粒制法的工藝流程示意圖。
圖3為本發明復方谷氨酰胺顆粒的制法的工藝流程示意圖。
具體實施例方式
實施例11.原輔料的準備1.1羧甲基纖維素7克，過80目篩后配成3wt％的水溶液，浸泡至透明的糊狀備用。
1.2L-谷氨酰胺990克，過80目篩備用。
1.3薁磺酸鈉包合稱取薁磺酸鈉3克，β-環糊精27克，L-谷氨酰胺990克。
包合方法將β-環糊精加水研磨成糊狀，加入薁磺酸鈉繼續研磨1小時。將研磨好的包合物移入托盤中，攤開(厚度不超過1cm)。于50℃，P2O5為干燥劑下，減壓干燥。干燥好后研磨，過80目篩后備用。
2.制軟材將薁磺酸鈉包合物與L-谷氨酰胺按等量遞加法混合均勻，加入3wt％羧甲基纖維素溶液攪拌均勻(加入量以手握成團，松開即散為宜)。
等量遞加法是在薁磺酸鈉包合物中加入等容積的L-谷氨酰胺，混合均勻后得混合粉C；再加入與混合粉C等容積的L-谷氨酰胺，混合均勻后得混合粉D；再加入與混合粉D等容積的L-谷氨酰胺；如此倍量增加，直至L-谷氨酰胺全部加完。
3.制粒將軟材用搖擺式顆粒機，20目制粒，55℃鼓風干燥。16目整粒，篩除細粉即可。
復方谷氨酰胺顆粒穩定性考察及其結果海南的舍蘭(與日本的麥滋林-S顆粒和本發明的復方谷氨酰胺顆粒都是相同組方的藥品)貯存過程中變成了藍白相間的顆粒(正品應為均勻的淡藍色顆粒)，說明質量發生了變化。而本發明所述的復方谷氨酰胺顆粒穩定性，則以下述的實驗及其結果，進行了考察。
1、影響因素試驗 取樣品10袋(批號001020)，制備方法與實施例1相同。將其敞口放置在培養皿中。
高溫(60℃)于0天，5天，10天取樣測定各指標高濕(92％RH)于0天，5天，10天取樣測定各指標光照(5000Lx)于0天，5天，10天取樣測定各指標表1影響因素試驗考察結果
結論本品在高溫、高濕和光照條件下仍然穩定。
2、加速試驗取樣品10袋(批號001020，001021，001022)，制備方法與實施例1相同。模擬上市包裝，在40℃，相對濕度為75％RH條件下，于0月、1月、3月、6月取樣測定各指標。
表2加速試驗考察結果
結論本品在模擬上市包裝條件下，加速試驗中表現穩定。
3、長期試驗 取樣品10袋(批號001020)，制備方法與實施例1相同。模擬上市包裝，在25℃，相對濕度為60％RH條件下，于0個月、3個月、6個月、9個月、12個月、18個月、24個月、36個月取樣測定各指標。
表3長期穩定性試驗考察結果
結果表明本品在長期穩定性試驗36個月表現穩定。
采用包合技術制備的復方谷氨酰胺顆粒，經過高溫、高濕、強光照射、6個月的加速試驗和36個月的長期穩定性試驗，可保證本品在3年的有效期內質量仍然符合國家標準的要求，從而保證藥物的療效。
以上對本發明所提供的復方谷氨酰胺顆粒及其制備方法進行了詳細介紹，本文中應用了具體個例對本發明的原理及實施方式進行了闡述，以上實施例的說明只是用于幫助理解本發明的方法及其核心思想；同時，對于本領域的一般技術人員，依據本發明的思想，在具體實施方式
及應用范圍上均會有改變之處，綜上所述，本說明書內容不應理解為對本發明的限制。
權利要求
1.一種復方谷氨酰胺顆粒，其特征在于以β-環糊精包合薁磺酸鈉制得。
2.根據權利要求1所述的復方谷氨酰胺顆粒，其特征在于薁磺酸鈉與β-環糊精的重量比是1∶1～10。
3.根據權利要求1所述的復方谷氨酰胺顆粒的制備方法，其特征在于以β-環糊精包合薁磺酸鈉制得薁磺酸鈉包合物，再以該包合物與L-谷氨酰胺按等量遞加法混合均勻，加入3wt％羧甲基纖維素溶液攪拌均勻制得軟材，最后將軟材制粒即得。
4.根據權利要求3所述的復方谷氨酰胺顆粒的制備方法，其特征在于所述的L-谷氨酰胺與薁磺酸鈉的重量比是330∶1。
5.根據權利要求3所述的復方谷氨酰胺顆粒的制備方法，其特征在于所述的包合是將β-環糊精加水研磨成糊狀，加入薁磺酸鈉繼續研磨1小時；將研磨物移入托盤中，攤開成厚度不超過1cm的膜；于50℃，以P2O5為干燥劑下，減壓干燥后研磨，過80目篩后備用。
全文摘要
本發明公開了一種復方谷氨酰胺顆粒及其制備方法。復方谷氨酰胺顆粒以β－環糊精包合薁磺酸鈉制得，其制備方法以β－環糊精包合薁磺酸鈉制得薁磺酸鈉包合物，再以該包合物與L－谷氨酰胺按等量遞加法混合均勻，加入3wt％羧甲基纖維素溶液攪拌均勻制得軟材，最后將軟材制粒即得。本發明得到的復方谷氨酰胺顆粒在3年的有效期內質量仍然符合國家標準的要求，避免了薁磺酸鈉的見光分解，從而保證藥物的療效。
文檔編號A61K47/40GK1799539SQ20061000039
公開日2006年7月12日 申請日期2006年1月10日 優先權日2006年1月10日
發明者周有財 申請人:黑龍江澳利達奈德制藥有限公司