專利名稱：一種含谷氨酰胺的復方組合物及其用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種含谷氨酰胺的復方組合物，尤其涉及一種用于治療創傷(包括燒傷、各種大手術及腫瘤放、化療后)引起的腸道屏障功能損傷和運動功能障礙的患者的含谷氨酰胺的復方組合物及其用途。
背景技術：
嚴重創(燒)傷，大手術等危重病人以及腫瘤病患者的營養支持已成為決定臨床治療效果的重要原因，對危重病人的營養支持并非是單純地提供營養，而是強調一些特殊營養物質在危重病人治療中的作用，認為通過提供某些特殊營養物質，利用其藥理學作用，保護腸道生理功能，以治療和調節機體的代謝，從而提高危重病人救治成功率。
谷氨酰胺(Glutamine，Gln)是腸道黏膜細胞代謝必需的營養物質，是合成氨基酸、蛋白質、核酸和許多其它生物分子的前體物質，在肝、腎、小腸和骨骼肌代謝中起重要的調節作用，對維持腸道黏膜上皮結構的完整性也起著十分重要的作用，因此谷氨酰胺已廣泛應用于臨床。目前，國內上市的谷氨酰胺制劑有顆粒劑、膠囊等。其中，谷氨酰胺顆粒(商品名安凱舒)主要用于預防和治療由于谷氨酰胺缺乏或需求增加導致機體谷氨酰胺缺乏而引起的腸道黏膜屏障功能受損和免疫功能低下，適用于燒傷、創傷、大手術(包括腫瘤病人手術)后需要補充谷氨酰胺病人，包括那些處于分解代謝和高代謝狀況的病人的輔助治療用藥。
但臨床使用谷氨酰胺時常有不良反應，即便秘，發生率為1~2％。便秘會導致腸道內使有毒物質蓄積，增加肝臟的負擔。
因此，是否能找到一種藥物既能維護腸黏膜屏障，又能解決腸道蠕動功能降低的問題，是臨床藥理專家、臨床醫師及患者共同關心的問題。
發明內容
本發明的目的在于克服現有技術中存在的問題，提供一種既能維護腸黏膜屏障，又能解決腸道蠕動功能降低的問題的含谷氨酰胺的復方組合物及其用途。
所述的一種含谷氨酰胺的復方組合物，含有重量比為2～12∶1的谷氨酰胺和泛酸衍生物。
所述的一種含谷氨酰胺的復方組合物，其中，谷氨酰胺與泛酸衍生物的重量比為4～8∶1。
所述的一種含谷氨酰胺的復方組合物，其中，谷氨酰胺與泛酸衍生物的重量比為4∶1。
上述一種含谷氨酰胺的復方組合物，谷氨酰胺和泛酸衍生物兩種有效組分的總重量百分含量為20-100％，優選40-98％，更優選50-90％。
所述的一種含谷氨酰胺的復方組合物，其中，該泛酸衍生物為泛醇、泛硫乙胺或者泛酸鈣。
本發明組合物制備的藥物制劑的形式為固體制劑，包括片劑、顆粒劑、散劑、膠囊等，不同劑型的輔料和生產工藝采用現有公知技術，在此不再贅述。
所述的一種含谷氨酰胺的復方組合物的用途，即該組合物在制備治療創傷(包括燒傷、各種大手術及腫瘤放、化療后)引起的腸道屏障功能損傷和運動功能障礙藥物中的應用。
本復方組合物推薦量(按主藥計)15g-30g/人/天。
谷氨酰胺(Glutamine，Gln)是一種特殊的營養物質，也是體內含量最豐富的非必需氨基酸，實驗和臨床研究表明(1)谷氨酰胺可促進蛋白合成，減少蛋白分解，是腸粘膜上皮細胞、腎小管上皮細胞、淋巴細胞、巨噬細胞和成纖維細胞等的主要能源物質；(2)谷氨酰胺可明顯增加門靜脈血流量，減輕創傷、燒傷及休克早期由于缺血缺氧導致的內臟損害；(3)谷氨酰胺可改善創傷、燒傷及大手術后腸道免疫及屏障功能，促進腸道對葡萄糖、脂肪及氨基酸的吸收，增加腸道分泌型IgA(S-IgA)的產生，減少腸道內毒素/細菌易位，減輕全身感染；(4)谷氨酰胺可維護腸道粘膜結構，明顯增加創傷后腸粘膜厚度、隱窩深度、粘膜濕重、含氮量以及DNA、RNA含量。
泛酸化學名為右旋-N-(α，γ-二羥基-β，β-二甲基丁酰)-β-氨基丙酸，是水溶性維生素B族的一種。泛酸是輔酶A前體物質，進入體內通過轉化為輔酶A，再經過乙酰化生成為乙酰輔酶A、參與三羧酸循環中草酰乙酸的乙酰化，促進作為神經刺激傳導不可缺少的乙酰膽堿的生成，并促進其它乙酸、芳香族胺、氨基葡萄糖、氨基酸等體內重要物質的乙酰化，從而有效地促進胃腸道蠕動。因游離泛酸對熱、酸和堿均不穩定，極易吸濕，因此其應用通常使用穩定性好的衍生物，如泛醇、泛酸鈣、泛硫乙胺等。
泛醇化學名為右旋-N-(α，γ-二羥基-β，β-二甲基丁酰)-β-氨基丙醇，俗名維生素原B5。泛醇是泛酸的同效物，進入人體內能轉化成泛酸起作用。國外已上市的泛醇制劑有藥膏、針劑、片劑、滴液、糖漿等。泛醇單方針劑主治手術后腸運動不全，麻痹性腸塞絞痛、慢性便秘、肝病、防止鏈霉素治療引起的聽覺障礙等。國外日本、臺灣等國家或地區已上市泛醇單方針劑。
泛酸鈣化學名為右旋-N-(α，γ-二羥基-β，β-二甲基丁酰)-β-氨基丙酸鈣，俗名為維生素B5。泛酸鈣進入體內后可釋放出泛酸和鈣元素，泛酸進入輔酶A合成通路轉化成輔酶A后起作用。國內外已上市了很多泛酸鈣單方和復方制劑，以口服為主。單方制劑大多適用于泛酸缺乏癥，而與二甲硅油等組分配伍的復方制劑適用于胃腸脹氣，與比沙可啶、番瀉葉等配伍時可治療便秘。
泛硫乙胺是泛酰巰基乙胺二硫化物，其分子結構更接近輔酶A，在體內比泛酸更容易轉化成輔酶A。泛硫乙胺能促進腸道運動，文獻報道，對各種無力性便秘的排便次數、便形狀等進行雙盲試驗時，有效率為72.4％；對各種慢性便秘患者進行臨床試驗時，基本有效率為81.4％。國內外都已上市泛硫乙胺口服膠囊，便秘是其適應癥之一。
泛酸鈣、泛醇和泛硫乙胺雖然分子結構不同，其活性和應用存在著差異，但進入體內都轉化成輔酶A而產生作用，因此其臨床應用也有相似之處，如都可用于制備促進腸蠕動制劑。
谷氨酰胺和泛酸衍生物都作用于腸道，兩者對腸粘膜上皮細胞生長都有促進作用，但在對腸道功能的保護上各具特點，谷氨酰胺更側重于營養底物的提供以及腸粘膜屏障的保護，而泛酸衍生物則能有效地促進腸道蠕動，維護腸道運動功能。將谷氨酰胺和泛酸衍生物配伍使用，既維護了腸道功能，為腸道提供營養，又促進了腸道蠕動，解決了大劑量谷氨酰胺可導致患者便秘的不足，使腸道由“疲憊病態”向“健康運動”發展。二者優勢互補，相得益彰，臨床可用于腸道功能障礙的治療，既能維護腸黏膜屏障，又能解決腸道蠕動功能降低的問題。
具體實施例方式
以下通過具體實施例對本發明作詳細說明，并通過動物藥效學實驗進一步說明本發明的有益效果。
實施例1 谷氨酰胺-泛醇顆粒劑(1000包)
將處方量的泛醇加β-環糊精，研磨30分鐘，使其充分包結備用，其他原輔料混合粉碎過100目篩，再與泛醇包結物混合均勻，加入12％聚維酮K-30水溶液制成軟材，用14目篩制濕顆粒，60℃干燥，12目篩整粒后，噴入適量的桔子香精即得。
實施例2 谷氨酰胺-泛硫乙胺膠囊劑(1000粒)
將處方量的泛硫乙胺用適量乙醇稀釋，谷氨酰胺及其它輔料混勻，再與泛硫乙胺乙醇液混合均勻，加入12％聚維酮K-30水溶液(或不加)制成軟材，制粒，干燥，整粒，裝膠囊，即得。
實施例3 谷氨酰胺-泛酸鈣片劑(1000片)
原輔料充分混合均勻，加入10％聚維酮K-30水溶液制成軟材，制粒，干燥，整粒，壓片，即得。
試驗一 谷氨酰胺-泛醇顆粒劑毒理試驗1材料與方法受試物谷氨酰胺-泛醇顆粒劑、谷氨酰胺、泛醇按本發明實施例1第2個配方生產得到的谷氨酰胺-泛醇顆粒劑，即谷氨酰胺與泛醇的重量比為4∶1，由浙江杭州鑫富藥業股份有限公司提供；谷氨酰胺和泛醇分別由江蘇神華藥業有限公司和浙江杭州鑫富藥業股份有限公司提供。
批號谷氨酰胺-泛醇顆粒劑050201；泛醇20041101；谷氨酰胺200404016。
配制方法和保存條件灌胃藥物即配即用，泛醇、谷氨酰胺及谷氨酰胺-泛醇顆粒最大濃度均為0.5g/ml；靜脈給藥(泛醇、谷氨酰胺)將其溶于水，最大濃度分別為0.3g/ml、25mg/ml，泛醇溶液采用高溫消毒滅菌，谷氨酰胺溶液采用慮器過濾除菌，4℃保存，一周內使用，用前復溫至37℃。
試驗動物采用兩種動物模型，KM小鼠和Beagle犬。其中KM小鼠由第三軍醫大學實驗動物中心提供，合格證書SCXK(川)2004-16號。Beagle犬由成都中國科學院動物所提供，合格證書SCXK(川)2004-15號。小鼠喂養觀察1周，Beagle犬觀察2周后用于試驗，試驗前驅蟲2次。
小鼠體重18～20g；Beagle犬體重6～7kg。
試驗方法試驗分為單方試驗和復方試驗，均采用兩種動物模型。分為小鼠谷氨酰胺、泛醇灌胃組和靜脈注射組及泛谷顆粒灌胃組；Beagle犬谷氨酰胺、泛醇灌胃組和靜脈注射組及谷氨酰胺-泛醇顆粒灌胃組；加上溶劑對照組，共7組。每組小鼠20只，Beagle犬6只，共用小鼠140只，Beagle犬42只，雌雄各半。
2 試驗結果給藥前禁食一夜(不禁水)，各組小鼠和Beagle犬分別按表1的劑量給藥，口服給藥采用灌胃法，小鼠靜脈給藥采用尾靜脈注射法，Beagle犬則采用前肢頭靜脈注射法。連續觀察14天，每天自由進水進食，逐日觀察動物出現的毒性反應和死亡情況。試驗分組及給藥劑量參見表1。
表 試驗分組及給藥劑量
所有小鼠和Beagle犬給藥后，動物的外觀、行為活動、對刺激反應、精神狀態、食欲、大小便、背毛、膚色、心率、呼吸等均無異常，鼻、眼、口腔也無異常分泌物，體重無明顯變化，全部動物均未出現死亡。
3試驗結論小鼠靜脈注射泛醇的MTD＞7.5g/kg、谷氨酰胺的MTD＞625mg/kg；Beagle犬則分別為MTD＞1.5g/kg，MTD＞125mg/kg。小鼠灌胃泛醇、谷氨酰胺、谷氨酰胺-泛醇顆粒的MTD＞20g/kg；而Beagle犬MTD＞10g/kg。小鼠使用谷氨酰胺-泛醇顆粒的MTD大于臨床擬用劑量(0.5g/kg)40倍，Beagle犬使用劑量大于臨床擬用劑量20倍，足見其毒性甚微。本試驗結果顯示，使用谷氨酰胺-泛醇顆粒較單獨給予泛醇和谷氨酰胺其最大耐受量沒有改變，未見新的毒性反應，毒性也沒有增加。
試驗二 谷氨酰胺-泛醇顆粒劑對燒傷SD大鼠主要藥效學試驗1材料與方法受試物谷氨酰胺-泛醇顆粒劑、泛醇、谷氨酰胺按本發明實施例1第2個配方生產得到的谷氨酰胺-泛醇顆粒劑，即谷氨酰胺與泛醇的重量比為4∶1，由浙江杭州鑫富藥業股份有限公司提供；對照物谷氨酰胺和泛醇分別由江蘇神華藥業有限公司和浙江杭州鑫富藥業股份有限公司提供。
試驗動物清潔級SD大鼠，體重220±20g，雌雄各半，由第三軍醫大學野戰外科研究所實驗動物中心提供，SCXK(渝)20020003號。
試驗方法SD大鼠致傷傷前禁食12小時，背部脫毛后用3％凝固汽油燃燒25秒，造成大鼠30％III度燒傷。致傷后立即給予40ml/kg乳酸林格氏液腹腔注射抗休克。傷后4h開始灌喂藥物，每天劑量分2次喂完，連續7天。
將谷氨酰胺-泛醇顆粒劑與燒傷組、單方泛醇組、單方谷氨酰胺組及正常組比較，觀察谷氨酰胺-泛醇顆粒劑的主要藥效學2 試驗結果2.1谷氨酰胺-泛醇顆粒劑對燒傷SD大鼠腸推進指數的影響表.燒傷SD大鼠小腸推進指數的變化
小腸推進指數是一個比較直觀的觀察腸道蠕動功能檢測指標之一，也是比較常用的觀察腸道運動功能的方法之一。實驗結果表明燒傷后7天，SD大鼠小腸推進指數降低，腸蠕動減慢，單純給予谷氨酰胺不能促進腸蠕動的恢復，反而使腸蠕動減慢，給予谷氨酰胺-泛醇顆粒劑后，腸推進指數明顯增加(P＜0.01)，甚至接近正常水平(P＞0.05)，說明谷氨酰胺-泛醇顆粒劑能促進燒傷后SD大鼠的腸蠕動功能，而且優于兩個單方組。
2.2谷氨酰胺-泛醇顆粒劑對燒傷SD大鼠血漿乙酰膽堿的影響表.燒傷SD大鼠血漿乙酰膽堿含量的變化
乙酰膽堿是促進胃腸道運動的主要神經遞質，泛醇在體內代謝生成乙酰輔酶A，是合成乙酰膽堿的重要物質。本實驗結果表明燒傷后7天，SD大鼠血漿乙酰膽堿較正常組明顯降低(P＜0.01)，單純給予谷氨酰胺對乙酰膽堿含量沒有明顯作用(P＞0.05)，而泛醇組與谷氨酰胺-泛醇顆粒劑組的乙酰膽堿含量明顯升高(P＜0.01)，其中谷氨酰胺-泛醇顆粒劑組升高更為明顯(P＜0.01)，與正常組無明顯差異(P＞0.05)，明顯優于谷氨酰胺組，也高于單純泛醇組。
2.3谷氨酰胺-泛醇顆粒劑對燒傷SD大鼠血漿二胺氧化酶(DAO)的影響表.谷氨酰胺-泛醇顆粒劑對燒傷SD大鼠血漿DAO含量的變化
DAO是腸粘膜的標志性酶之一，當腸粘膜通透性增高時，其在血漿中的含量增加，是表示腸粘膜通透性的指標之一。本試驗表明燒傷后7天，SD大鼠血漿DAO較正常組明顯升高，泛醇、谷氨酰胺組及谷氨酰胺-泛醇顆粒劑組的DAO含量雖仍高于正常組，但明顯低于燒傷組(P＜0.01)，其中谷氨酰胺-泛醇顆粒劑組較單純谷氨酰胺組及泛醇組明顯降低(P＜0.05)，說明腸道損傷輕于泛醇組，也略輕于谷氨酰胺組。
2.4谷氨酰胺-泛醇顆粒劑對燒傷SD大鼠腸粘膜蛋白的影響表.谷氨酰胺-泛醇顆粒劑對燒傷SD大鼠腸粘膜蛋白含量的影響
腸粘膜蛋白含量可以間接的表示腸道粘膜損傷的程度，腸粘膜損傷越嚴重其粘膜蛋白含量越低。實驗結果表明，燒傷SD大鼠傷后7天，腸粘膜蛋白含量明顯降低(P＜0.01)，給予谷氨酰胺-泛醇顆粒劑、谷氨酰胺及泛醇后均可明顯升高燒傷后SD大鼠腸粘膜蛋白含量(P＜0.01)，其中谷氨酰胺組與谷氨酰胺-泛醇顆粒劑組的蛋白含量與正常組無顯著性差異(P＞0.05)，但谷氨酰胺-泛醇顆粒劑仍高于兩單方組，尤其是泛醇組。說明谷氨酰胺-泛醇顆粒劑及谷氨酰胺有明顯的維護腸道粘膜正常的作用。
2.5谷氨酰胺-泛醇顆粒劑對燒傷SD大鼠腸粘膜形態學的影響
3試驗結論根據主要藥效學的研究，谷氨酰胺-泛醇顆粒劑組比燒傷組有明顯促進腸道屏障與運動功能的作用，減輕腸道的損傷程度，達到顯著性差異(P＜0.01)，說明具有明顯的藥效作用。
谷氨酰胺-泛醇顆粒劑組與兩個單方組(單方谷氨酰胺組與單方泛醇組)，從所檢測的指標及病理變化比較，更具有保護腸道粘膜功能及促進腸道蠕動的功能，說明復方制劑較單方有明顯的協同作用，其療效也明顯優于兩個單方組。
此外，對實施例1中其它二個配方及實施例2、3制得的藥物分別進行上述同樣的毒理試驗和燒傷SD大鼠主要藥效學試驗。毒理試驗表明，使用上述藥物較單獨給予泛醇和谷氨酰胺其最大耐受量沒有改變，未見新的毒性反應，毒性也沒有增加。燒傷SD大鼠主要藥效學試驗結果與上述試驗基本相同，所述的藥物與兩個單方組(單方谷氨酰胺組與單方泛醇組)，從所檢測的指標及病理變化比較，更具有保護腸道粘膜功能及促進腸道蠕動的功能，說明復方制劑較單方有明顯的協同作用，其療效也明顯優于兩個單方組。
權利要求
1.一種含谷氨酰胺的復方組合物，其特征在于含有重量比為2～12∶1的谷氨酰胺和泛酸衍生物。
2.如權利要求1所述的一種含谷氨酰胺的復方組合物，其特征在于谷氨酰胺與泛酸衍生物的重量比為4～8∶1。
3.如權利要求1所述的一種含谷氨酰胺的復方組合物，其特征在于谷氨酰胺與泛酸衍生物的重量比為4∶1。
4.如權利要求1所述的一種含谷氨酰胺的復方組合物，其特征在于該泛酸衍生物為泛醇。
5.如權利要求1所述的一種含谷氨酰胺的復方組合物，其特征在于該泛酸衍生物為泛硫乙胺。
6.如權利要求1所述的一種含谷氨酰胺的復方組合物，其特征在于該泛酸衍生物為泛酸鈣。
7.如權利要求1所述的一種含谷氨酰胺的復方組合物，其特征在于所述的組合物藥劑為片劑、顆粒劑、散劑或膠囊中的一種。
8.權利要求1～7任一權利要求所述的一種含谷氨酰胺的復方組合物的用途，其特征在于該組合物在制備治療創傷引起的腸道屏障功能損傷和運動功能障礙藥物中的應用。
全文摘要
一種含谷氨酰胺的復方組合物，尤其涉及一種用于治療創傷(包括燒傷、各種大手術及腫瘤放、化療后)引起的腸道屏障功能損傷和運動功能障礙的患者的含谷氨酰胺的復方組合物及其用途。所述的一種含谷氨酰胺的復方組合物，含有重量比為2～12∶1的谷氨酰胺和泛酸衍生物。所述的一種含谷氨酰胺的復方組合物的用途，即該組合物在制備治療創傷(包括燒傷、各種大手術及腫瘤放、化療后)引起的腸道屏障功能損傷和運動功能障礙藥物中的應用。所述的含谷氨酰胺的復方組合物既能維護腸黏膜屏障，又能解決腸道蠕動功能降低的問題。
文檔編號A61P1/00GK1785169SQ20051006104
公開日2006年6月14日 申請日期2005年10月10日 優先權日2005年10月10日
發明者過鑫富, 尤忠義, 徐加廣 申請人:浙江杭州鑫富藥業股份有限公司