專利名稱：芳環和雜環酰甲基咪唑鹽類化合物及其制備方法
技術領域：
本發明涉及新穎的芳環和雜環酰甲基咪唑鹽類化合物，其制備方法，以該化合物為活性成分的藥物組合物在抗癌方面的應用。
背景技術：
癌癥是嚴重威脅人類健康的一類疾病。目前用于治療癌癥的主要手段是化學療法。臨床應用的化療藥物絕大多數都有使患者惡心、嘔吐、白細胞下降、骨髓抑制等毒副作用。因此，尋找高活性，無毒或低毒性的抗癌化合物成為新藥研究的一項重要課題。
咪唑作為一類重要的五元雜環化合物廣泛存在于天然產物分子中。咪唑環還作為生理活性的重要結構單元存在于合成的殺真菌劑、除莠劑、植物生長調節劑以及治療藥物的分子中。在咪唑環系基礎上合成的咪唑鹽類化合物，由于具有多種生物活性而受到國內外有機合成及藥物化學研究工作者的重視。迄今為止，研究表明咪唑鹽類化合物具有抗腫瘤活性、抗細菌和抗真菌的活性、抗炎活性、抗心率不齊活性、血小板合成酶抑制活性，以及作為口服低血糖劑。本專利涉及的芳環和雜環酰甲基咪唑鹽類化合物及其制備方法至今為止文獻未見報道。
發明內容
本發明提供一系列芳環和雜環酰甲基咪唑鹽類化合物及其制備方法。以乙二醛或二取代鄰二酮、醛、芳胺或烷胺為原料，在醇溶劑中合成1-位芳基或烷基取代咪唑環，在此基礎上與芳環或雜環酰甲基鹵代物在甲苯中回流合成了1-芳(烷)基-3-芳(雜)環酰甲基咪唑鹽類化合物。本發明合成了一系列芳環和雜環酰甲基咪唑鹽類化合物，經體外抗癌活性篩選以及構效關系研究，發現1-位和3-位取代的芳環或雜環同時帶有供電子基團時的咪唑鹽類化合物，與已商品化的抗癌藥物——順鉑(DDP)相比較，具有非常好的體外抗癌生理活性。
本發明提供的芳環或雜環酰甲基咪唑鹽類化合物用下述結構通式(I)表示
R＝芳基，烷基R1，R2＝H，芳基，烷基R3＝H，芳基，烷基X＝Cl，Br，I，OHY＝CH，N，O，S一種具有結構通式(I)的化合物的制備方法，該方法包括以下步驟A、以乙二醛或二取代鄰二酮、醛、芳胺或烷胺為原料，在甲醇溶劑中合成1-位芳基或烷基取代咪唑環將芳氨或烷胺與30％的乙二醛溶液或二取代鄰二酮于醇溶劑里室溫下攪拌過夜后，再加入氯化銨氯化銨或醋酸胺或氨水、醛以及85％的磷酸溶液，攪拌回流4-8小時，制得1-位芳基或烷基取代咪唑環。各化合物用量(摩爾數比mol)為芳胺或烷胺/乙二醛或二取代鄰二酮/氯化銨/醛/磷酸＝1/1/2/2/2，醇的用量為20～400ml/g芳氨或烷胺； R＝芳基，烷基，R1，R2，R3＝H，芳基，烷基a)ROH(R＝Me，Et，Bu)，R.T.b)R2CHO，NH4Cl or NH4Ac，85％H3PO4B、以1-位芳基或烷基取代咪唑環和芳環或雜環環酰甲基鹵代物為原料，在甲苯溶劑中合成1-芳基或烷基-3-芳環或雜環酰甲基咪唑鹽類化合物將1-位芳基或烷基取代咪唑溶于甲苯或二甲苯或1，4-二氧六環或四乙氧基硅烷溶劑，攪拌下加入芳(雜)環酰甲基鹵代物，攪拌回流24-48小時，制得1-芳基或烷基-3-芳環或雜環酰甲基咪唑鹽類化合物，各化合物用量(摩爾數比mol)為1-位芳基或烷基取代咪唑/芳(雜)環酰甲基鹵代物＝1.0～1.5/1.0，溶劑優先選用甲苯，其用量為10～100ml/g 1-芳基或烷基取代咪唑。
R＝芳基，烷基，R1，R2，R3＝H，芳基，烷基，X＝Cl，Br，I，OH Y＝CH，N，O，Sc)PhCH3等溶劑，回流上述具有結構通式(I)的化合物與至少一種藥物上可接受的賦型劑、稀釋劑或載體制得的藥物可用于治療癌癥。
具體實施例方式以下結合實例列舉本發明的典型化合物。
實施例1 1-(2，4，6-三甲基苯基)-3-(4-甲氧基苯甲酰甲基)咪唑溴鹽 制備過程如下1.1-(2，4，6-三甲基苯基)咪唑的制備將2，4，6-三甲基苯胺(1.35g，10mmol)溶于甲醇(68ml)，再加入30％的乙二醛溶液(1.62ml，10mmol)于室溫下攪拌16小時，生成淡黃色的混合物。接著依次加入氯化銨(1.07g，20mmol)、37％的甲醛水溶液(1.60ml，20mmol)，用甲醇(400ml)稀釋混合物。攪拌回流1小時后，10分鐘內加入磷酸溶液(1.40ml，85％)。再繼續攪拌回流6小時。硅膠薄層層析檢測反應完全后，減壓蒸餾除去溶劑，黑色剩余物倒入冰水中(300g)，用40％氫氧化鉀溶液調節pH為9。用乙醚萃取5次(150ml/次)，有機相分別用水洗、飽和食鹽水洗后，加無水硫酸鈉干燥，過濾除去干燥劑，減壓蒸餾除去溶劑，經硅膠柱層析得無色針狀晶體0.89g，收率43％。
2.1-(2，4，6-三甲基苯基)-3-(4-甲氧基苯甲酰甲基)咪唑溴鹽的制備1-(2，4，6-三甲基苯基)咪唑(2.26g，12mmol)溶于甲苯(110ml)，攪拌下加入4-甲氧基苯甲酰甲基溴(2.28g，10mmol)，攪拌回流30小時，得到不溶于甲苯的白色沉淀，硅膠薄層層析檢測反應完全后，過濾，沉淀用甲苯和氯仿洗滌數次，干燥后得白色無定形粉末3.74g，收率90％。
白色無定形粉末，分子式C21H23BrN2O2。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.36(s，1H，N＝CHN)，8.08(d，2H，J＝8.7Hz，Ar-H)，7.99(d，2H，J＝6.5Hz，NCH＝CHN)，7.18-7.16(m，4H，Ar-H)，6.09(s，2H，CH2)，3.89(s，3H，OCH3)，2.35(s，3H，CH3)，2.08(s，6H，2×CH3)。
13C NMR(75MHz，DMSO)δ189.27，164.17，140.30，138.92，134.27，131.13，130.65，129.26，126.40，124.68，123.38，114.40，55.78，55.41，20.57，16.82。
ESI-MS(70eV)m/z336[M+1-Br]+(69)，335[M-Br]+(100)。
IR(KBr)vmax3126，2983，2842，1690，1601，1505，1402，1250，1173，1113，1063，1018，979，845，745，670cm-1。
實施例2 1-(2，4，6-三甲基苯基)-3-(萘甲酰甲基)咪唑溴鹽 制備過程如下1.1-(2，4，6-三甲基苯基)咪唑的制備方法同實施例1。
2.1-(2，4，6-三甲基苯基)-3-(萘甲酰甲基)咪唑溴鹽的制備1-(2，4，6-三甲基苯基)咪唑(1.88g，10mmol)溶于甲苯(20ml)，攪拌下加入萘甲酰甲基溴(2.48g，10mmol)，攪拌回流36小時，得到不溶于甲苯的白色沉淀，硅膠薄層層析檢測反應完全后，過濾，沉淀用甲苯和氯仿洗滌數次，干燥后得白色無定形粉末4.32g，收率99％。
白色無定形粉末，分子式C24H23BrN2O。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.42(s，1H，N＝CHN)，8.86(s，1H，N+CH)，8.23-8.03(m，6H，Ar-H and Himidazole)，7.79-7.69(m，2H，Ar-H)，7.19(s，2H，Ar-H)，6.29(s，2H，CH2)，2.36(s，3H，CH3)，2.11(s，6H，2×CH3)。
13C NMR(75MHz，DMSO)δ191.44，140.71，139.40，135.95，134.68，132.43，131.54，131.28，131.07，129.68，129.21，128.26，127.77，125.12，123.87，123.59，56.29，20.99，17.27。
ESI-MS(70eV)m/z356[M+1-Br]+(85)，355[M-Br]+(100)。
IR(KBr)vmax3401，3133，1687，1620，1556，1473，1400，1268，1205，1123，1031，995，941，831，753，707cm-1。
實施例3 1-金剛烷基-3-(4-甲氧基苯甲酰甲基)咪唑溴鹽 制備過程如下1.1-金剛烷基咪唑的制備將金剛烷胺(1.51g，10mmol)溶于甲醇(50ml)，再加入30％的乙二醛溶液(1.62ml，10mmol)于室溫下攪拌16小時，生成淡黃色的混合物。接著依次加入氯化銨(1.07g，20mmol)、37％的甲醛水溶液(1.60ml，20mmol)，用甲醇(600ml)稀釋混合物。攪拌回流1小時后，10分鐘內加入磷酸溶液(1.40ml，85％)。再繼續攪拌回流8小時。后處理同實施例1，得無色針狀晶體1.25g，收率62％。
2.1-金剛烷基-3-(4-甲氧基苯甲酰甲基)咪唑溴鹽的制備1-金剛烷基咪唑(3.28g，15mmol)溶于甲苯(330ml)，攪拌下加入4-甲氧基苯甲酰甲基溴(2.28g，10mmol)，攪拌回流48小時，得到不溶于甲苯的白色沉淀，硅膠薄層層析檢測反應完全后，過濾，沉淀用甲苯和氯仿洗滌數次，干燥后得白色無定形粉末3.65g，收率88％。
白色無定形粉末，分子式C22H27BrN2O2。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.35(s，1H，N＝CHN)，8.09(d，1H，J＝1.5，Hz，N+CH)，8.04(d，2H，J＝8.7Hz，Ar-H)，7.80(s，1H，CHN)，7.17(d，2H，J＝8.7Hz，Ar-H)，5.99(s，2H，CH2)，3.89(s，3H，OCH3)，2.24(s，3H，3×CH)，2.16(s，6H，3×CH2)，1.74(s，6H，3×CH2)。
13C NMR(75MHz，DMSO)δ190.37，165.01，136.11，131.45，127.35，125.11，119.77，115.26，60.22，56.66，55.86，42.44，35.66，29.76。
ESI-MS(70eV)m/z352[M+1-Br]+(63)，351[M-Br]+(100)。
IR(KBr)vmax3312，2942，2829，1682，1620，1556，1415，1207，1113，747，689cm-1。
實施例4 1-金剛烷基-3-(萘甲酰甲基)咪唑溴鹽 制備過程如下1.1-金剛烷基咪唑的制備方法同實施例3。
2.1-金剛烷基-3-(萘甲酰甲基)咪唑溴鹽的制備1-金剛烷基咪唑(2.62g，12mmol)溶于甲苯(100ml)，攪拌下加入萘甲酰甲基溴(2.48g，10mmol)，攪拌回流過夜，得到不溶于甲苯的白色沉淀，硅膠薄層層析檢測反應完全后，過濾，沉淀用甲苯和氯仿洗滌數次，干燥后得白色無定形粉末4.20g，收率93％。
白色無定形粉末，分子式C25H27BrN2O。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.33(s，1H，N＝CHN)，8.84(s，1H，N+CH)，8.23-8.05(m，5H，Ar-H)，8.02(t，1H，2H，J＝3.4Hz，CHN)，7.84-7.70(m，2H，Ar-H)，6.15(s，2H，CH2)，2.25(s，3H，3×CH)，2.18(s，6H，3×CH2)，1.75(s，6H，3×CH2)。
13C NMR(75MHz，DMSO)δ191.61，135.92，135.68，132.42，131.34，130.92，130.07，129.73，129.19，128.25，127.77，124.65，123.51，119.40，59.78，55.82，41.93，35.17，29.27。
ESI-MS(70eV)m/z372[M+1-Br]+(88)，371[M-Br]+(100)。
IR(KBr)vmax3309，2940，2829，1682，1620，1558，1452，1412，1116，1027，820，711，681cm-1。
實施例5 1-(4-乙酰基苯基)-3-(4-甲氧基苯甲酰甲基)咪唑溴鹽 制備過程如下1.1-(4-乙酰基苯基)咪唑的制備將4-乙酰基苯胺(1.35g，10mmol)溶于甲醇(50ml)，再加入30％的乙二醛溶液(1.62ml，10mmol)于室溫下攪拌16小時，生成淡黃色的混合物。接著依次加入氯化銨(1.07g，20mmol)、37％的甲醛水溶液(1.60ml，20mmol)，用甲醇(400ml)稀釋混合物。攪拌回流1小時后，10分鐘內加入磷酸溶液(1.40ml，85％)。再繼續攪拌回流4小時。后處理同實施例1，得無色針狀晶體1.73g，收率86％。
2.1-(4-乙酰基苯基)-3-(4-甲氧基苯甲酰甲基)咪唑溴鹽的制備1-(4-乙酰基苯基)咪唑(2.23g，12mmol)溶于甲苯(100ml)，攪拌下加入4-甲氧基苯甲酰甲基溴(2.28g，10mmol)，攪拌回流過夜，得到不溶于甲苯的白色沉淀，硅膠薄層層析檢測反應完全后，過濾，沉淀用甲苯和氯仿洗滌數次，干燥后得白色無定形粉末3.65g，收率88％。
白色無定形粉末，分子式C20H19BrN2O3。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.90(s，1H，N＝CHN)，8.51(s，1H，N+CH)，8.25(d，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)，8.12(d，2H，J＝8.1Hz，Ar-H)，8.02-7.99(m，3H，Ar-Hand Himidazole)，7.81(dd，2H，J＝7.5，6.9Hz，Ar-H)，7.68(dd，2H，J＝7.8，7.5Hz，Ar-H)，6.15(s，2H，CH2)，2.68(s，3H，CH3)。
13C NMR(75MHz，DMSO)δ197.37，189.41，164.63，138.12，137.84，137.32，131.08，130.58，126.78，125.58，122.25，121.03，56.19，55.82，22.36。
ESI-MS(70eV)m/z336[M+1-Br]+(58)，335[M-Br]+(100)。
IR(KBr)vmax3313，2943，2829，2251，2035，1696，1556，1446，1122，1027，712，679cm-1。
實施例6 1-(4-硝基苯基)-3-(4-甲氧基苯甲酰甲基)咪唑溴鹽 制備過程如下1.1-(4-硝基苯基)咪唑的制備將4-硝基苯胺(1.38g，10mmol)溶于甲醇(50ml)，再加入30％的乙二醛溶液(1.62ml，10mmol)于室溫下攪拌16小時，生成淡黃色的混合物。接著依次加入氯化銨(1.07g，20mmol)、37％的甲醛水溶液(1.60ml，20mmol)，用甲醇(400ml)稀釋混合物。攪拌回流1小時后，10分鐘內加入磷酸溶液(1.40ml，85％)。再繼續攪拌回流6小時。后處理同實施例1，得無色針狀晶體0.57g，收率30％。
2.1-(4-硝基苯基)-3-(4-甲氧基苯甲酰甲基)咪唑溴鹽的制備1-(4-硝基苯基)咪唑(2.27g，12mmol)溶于甲苯(100ml)，攪拌下加入4-甲氧基苯甲酰甲基溴(2.28g，10mmol)，攪拌回流過夜，得到不溶于甲苯的白色沉淀，硅膠薄層層析檢測反應完全后，過濾，沉淀用甲苯和氯仿洗滌數次，干燥后得白色無定形粉末3.60g，收率87％。
白色無定形粉末，分子式C18H16BrN3O4。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.98(s，1H，N＝CHN)，8.57(s，1H，N+CH)，8.54(d，2H，J＝8.8Hz，Ar-H)，8.14(d，2H，J＝9.0Hz，Ar-H)，8.09(d，2H，J＝8.7Hz，Ar-H)，8.02(s，1H，CHN)，7.19(d，2H，J＝8.6Hz，Ar-H)，6.11(s，2H，CH2)，3.91(s，3H，OCH3)。
13C NMR(75MHz，DMSO)δ189.30，164.66，148.10，139.55，137.79，131,09，126.02，125.69，123.51，121.22，114.82，56.19，55.85。
ESI-MS(70eV)m/z339[M+1-Br]+(40)，338[M-Br]+(100)。
IR(KBr)vmax3343，2943，2828，2251，2035，1696，1556，1456，1415，1109，1027，719，710cm-1。
實施例7 1-(2，6-二異丙基苯基)-3-(4-溴苯甲酰甲基)咪唑溴鹽 制備過程如下1.1-(2，6-二異丙基苯基)咪唑的制備將2，6-二異丙基苯胺(1.77g，10mmol)溶于甲醇(50ml)，再加入30％的乙二醛溶液(1.62ml，10mmol)于室溫下攪拌16小時，生成淡黃色的混合物。接著依次加入氯化銨(1.07g，20mmol)、37％的甲醛水溶液(1.60ml，20mmol)，用甲醇(400ml)稀釋混合物。攪拌回流1小時后，10分鐘內加入磷酸溶液(1.40ml，85％)。再繼續攪拌回流6小時。后處理同實施例1，得無色針狀晶體0.55g，收率24％。
2.1-(2，6-二異丙基苯基)-3-(4-溴苯甲酰甲基)咪唑溴鹽的制備1-(2，6-二異丙基苯基)咪唑(2.73g，12mmol)溶于甲苯(100ml)，攪拌下加入4-溴苯甲酰甲基溴(2.78g，10mmol)，攪拌回流過夜，得到不溶于甲苯的白色沉淀，硅膠薄層層析檢測反應完全后，過濾，沉淀用甲苯和氯仿洗滌數次，干燥后得白色無定形粉末4.40g，收率87％。
白色無定形粉末，分子式C23H26Br2N2O。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.53(s，1H，N＝CHN)，8.17(s，1H，N+CH)，8.05-8.02(m，3H，Ar-H and Himidazole)，7.89(d，2H，J＝7.8Hz，Ar-H)，7.65(t，1H，J＝15.6Hz，Ar-H))，7.48(d，2H，J＝7.8Hz，Ar-H)，6.20(s，2H，CH2)，2.37(m，1H，2×CH)，1.20(s，6H，2×CH3)，1.18(s，6H，2×CH3)。
13C NMR(75MHz，DMSO)δ190.86，145.48，139.68，133.02，132.65，131.91，130.94，130.56，129.15，125.15，125.04，124.83，56.22，28.48，24.20，24.11。
ESI-MS(70eV)m/z428[M+1-Br+2]+(40)，426[M+1-Br+2]+(40)，427[M-Br+2]+(100)，425[M-Br]+(100)。
IR(KBr)vmax3331，2942，2829，2251，2035，1696，1556，1460，1416，1105，1027，939，769，732cm-1。
實施例8 1-(2，6-二異丙基苯基)-3-(萘甲酰甲基)咪唑溴鹽 制備過程如下1.1-(2，6-二異丙基苯基)咪唑的制備方法同實施例7。
2.1-(2，6-二異丙基苯基)-3-(萘甲酰甲基)咪唑溴鹽的制備1-(2，6-二異丙基苯基)咪唑(2.73g，12mmol)溶于甲苯(100ml)，攪拌下加入萘甲酰甲基溴(2.48g，10mmol)，攪拌回流過夜，得到不溶于甲苯的白色沉淀，硅膠薄層層析檢測反應完全后，過濾，沉淀用甲苯和氯仿洗滌數次，干燥后得白色無定形粉末4.40g，收率92％。
白色無定形粉末，分子式C26H27BrN2O。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.61(s，1H，N＝CHN)，8.88(s，1H，N+CH)，8.24-8.07(m，6H，Ar-H and Himidazole)，7.79-7.64(m，3H，Ar-H)，7.19(d，2H，J＝7.8Hz，Ar-H)，6.28(s，2H，CH2)，2.44(m，2H，2×CH)，1.22(s，6H，2×CH3)，1.19(s，6H，2×CH3)。。
13C NMR(75MHz，DMSO)δ191.00，145.15，139.40，135.60，132.06，131.56，130.91，130.60，129.75，129.42，128.86，127.90，127.44，124.85，124.69，124.48，123.25，55.97，28.14，23.87，23.74。
ESI-MS(70eV)m/z398[M+1-Br]+(92)，397[M-Br]+(100)。
IR(KBr)vmax3331，2941，2828，2251，2035，1620，1558，1456，1407，1118，1027，816，756cm-1。
實施例9 1-異丙基-3-(4-甲氧基苯甲酰甲基)咪唑碘鹽 制備過程如下1.1-異丙基咪唑的制備將異丙基胺(0.73g，10mmol)加入甲醇(50ml)，再加入30％的乙二醛溶液(1.62ml，10mmol)于室溫下攪拌16小時，生成淡黃色的混合物。接著依次加入氯化銨(1.07g，20mmol)、37％的甲醛水溶液(1.60ml，20mmol)，用甲醇(400ml)稀釋混合物。攪拌回流1小時后，10分鐘內加入磷酸溶液(1.40ml，85％)。再繼續攪拌回流8小時。后處理同實施例1，得無色油狀液體0.52g，收率71％。
2.1-異丙基-3-(4-甲氧基苯甲酰甲基)咪唑碘鹽的制備1-異丙基咪唑(1.49g，12mmol)溶于甲苯(100ml)，攪拌下加入4-甲氧基苯甲酰甲基碘(2.76g，10mmol)，攪拌回流過夜，得到不溶于甲苯的白色沉淀，硅膠薄層層析檢測反應完全后，過濾，沉淀用甲苯和氯仿洗滌數次，干燥后得白色無定形粉末3.64g，收率91％。
白色無定形粉末，分子式C16H21IN2O2。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.29(s，1H，N＝CHN)，8.09(dd，1H，J＝1.7，1.5Hz，N+CH)，8.04(d，2H，J＝8.8Hz，Ar-H)，7.77(s，1H，CHN)，7.16(d，2H，J＝8.8Hz，Ar-H)，5.95(s，2H，CH2)，3.89(s，3H，OCH3)，1.63(s，9H，3×CH3)；13C NMR(75MHz，DMSO)δ189.83，164.53，136.08，130.93，126.85，124.69，120.14，114.77，60.52，56.14，55.26，29.37。
13C NMR(75MHz，DMSO)δ189.83164.53，136.08，130.93，126.85，124.69，120.14，114.77，60.05，56.14，55.26，29.37。
ESI-MS(70eV)m/z.274[M+1-Br]+(18)，273[M-Br]+(100)。
IR(KBr)vmax3312，2941，2829，1620，1556，1415，1207，1113，747，689cm-1。
實施例10 1-(2，4，6-三甲基苯基)-3-(苯甲酰甲基)-2，4，5-三甲基咪唑氯鹽 制備過程如下1.1-(2，4，6-三甲基苯基)-2，4，5-三甲基咪唑的制備將2，4，6-三甲基苯胺(10mmol)溶于甲醇(50ml)，再加入2，3-丁二醛(10mmol)于室溫下攪拌16小時，生成淡黃色的混合物。接著依次加入氯化銨(20mmol)、乙醛(20mmol)，用甲醇(400ml)稀釋混合物。攪拌回流1小時后，10分鐘內加入磷酸溶液(1.40ml，85％)。再繼續攪拌回流8小時。后處理同實施例1，得無色針狀晶體，收率21％。
2.1-(2，4，6-三甲基苯基)-3-(苯甲酰甲基)-2，4，5-三甲基咪唑氯鹽的制備1-(2，4，6-三甲基苯基)咪唑(12mmol)溶于甲苯(100ml)，攪拌下加入苯甲酰甲基氯(10mmol)，攪拌回流36小時，得到不溶于甲苯的白色沉淀，硅膠薄層層析檢測反應完全后，過濾，沉淀用甲苯和氯仿洗滌數次，干燥后得白色無定形粉末，收率84％。
實施例11 1-(2，4，6-三甲基苯基)-3-(4-甲氧基苯甲酰甲基)-2，4，5-三苯基咪唑氯鹽
制備過程如下1.1-(2，4，6-三甲基苯基)-2，4，5-三苯基咪唑的制備將2，4，6-三甲基苯胺(10mmol)溶于甲醇(50ml)，再加入偶苯酰(10mmol)于室溫下攪拌16小時，生成淡黃色的混合物。接著依次加入氯化銨(20mmol)、苯甲醛(20mmol)，用甲醇(400ml)稀釋混合物。攪拌回流1小時后，10分鐘內加入磷酸溶液(1.40ml，85％)。再繼續攪拌回流8小時。后處理同實施例1，得無色針狀晶體，收率22％。
2.1-(2，4，6-三甲基苯基)-3-(4-甲氧基苯甲酰甲基)-2，4，5-三苯基咪唑氯鹽的制備1-(2，4，6-三甲基苯基)-2，4，5-三苯基咪唑(12mmol)溶于甲苯(100ml)，攪拌下加入苯甲酰甲基氯(10mmol)，攪拌回流48小時，得到不溶于甲苯的白色沉淀，硅膠薄層層析檢測反應完全后，過濾，沉淀用甲苯和氯仿洗滌數次，干燥后得白色無定形粉末，收率81％。
實施例12 1-(2，4，6-三甲基苯基)-3-(3-吡啶)咪唑堿鹽 制備過程如下1.1-(2，4，6-三甲基苯基)咪唑的制備方法同實施例1。
2.1-(2，4，6-三甲基苯基)-3-(3-吡啶)咪唑堿鹽的制備1-(2，4，6-三甲基苯基)咪唑(12mmol)溶于甲苯(100ml)，攪拌下加入(3-吡啶)酰甲基溴(10mmol)，攪拌回流48小時，得到不溶于甲苯的白色沉淀，硅膠薄層層析檢測反應完全后，過濾，沉淀用甲苯和氯仿洗滌數次，得到的咪唑溴鹽，再經氨水處理后得白色無定形粉末，收率92％。
實施例13 1-(2，4，6-三甲基苯基)-3-(2-苯并呋喃)咪唑溴鹽 制備過程如下1.1-(2，4，6-三甲基苯基)咪唑的制備方法同實施例1。
2.1-(2，4，6-三甲基苯基)-3-(2-苯并呋喃)咪唑溴鹽的制備1-(2，4，6-三甲基苯基)咪唑(12mmol)溶于甲苯(100ml)，攪拌下加入(2-苯并呋喃)酰甲基溴(10mmol)，攪拌回流48小時，得到不溶于甲苯的白色沉淀，硅膠薄層層析檢測反應完全后，過濾，沉淀用甲苯和氯仿洗滌數次，干燥后得白色無定形粉末，收率90％。
實施例14 1-(2，4，6-三甲基苯基)-3-(2-噻吩)咪唑溴鹽 制備過程如下1.1-(2，4，6-三甲基苯基)咪唑的制備方法同實施例1。
2.1-(2，4，6-三甲基苯基)-3-(2-噻吩)咪唑溴鹽的制備1-(2，4，6-三甲基苯基)咪唑(12mmol)溶于甲苯(100ml)，攪拌下加入(2-噻吩)酰甲基溴(10mmol)，攪拌回流48小時，得到不溶于甲苯的白色沉淀，硅膠薄層層析檢測反應完全后，過濾，沉淀用甲苯和氯仿洗滌數次，干燥后得白色無定形粉末，收率88％。
化合物1、2的抗癌活性實驗化合物1、2按照MTT方法進行了白血病、肝癌、喉癌和肺癌的細胞毒活性篩選，其半數致死劑量測定結果與已商品化的抗癌藥物——順鉑(DDP)相比較于下表中。
以上數據表明，化合物1、2具有非常好的體外抗癌活性。
權利要求
1.具有下述結構通式為(I)的芳環和雜環酰甲基咪唑鹽類化合物 R＝芳基，烷基R1，R2＝H，芳基，烷基R3＝H，芳基，烷基X＝Cl，Br，I，OHY＝CH，N，O，S。
2.根據權利要求1所述的化合物，其特征是含有多取代咪唑結構單元，1-位芳基或烷基取代，3-位形成芳環或雜環酰甲基取代，2，4，5-位由氫、烷基及芳基取代的咪唑鹽。
3.一種如權利要求1所述的化合物的制備方法，該方法包括以下步驟A、以乙二醛或二取代鄰二酮、醛、芳胺或烷胺為原料，在甲醇溶劑中合成1-位芳基或烷基取代咪唑環將芳氨或烷胺與30％的乙二醛或相應二取代鄰二酮溶液于甲醇溶劑里室溫下攪拌過夜后，再加入氯化銨或醋酸胺或氨水、醛以及85％的磷酸溶液，用量按摩爾數比為芳胺或烷胺/乙二醛或二取代鄰二酮/氯化銨/醛/磷酸＝1/1/2/2/2，甲醇的用量為20～400ml/g芳氨或烷胺，攪拌回流4～8小時，制得1-位芳基或烷基取代咪唑；B、以1-位芳基或烷基取代咪唑和芳環或雜環酰甲基鹵代物為原料，在甲苯或二甲苯或1，4-二氧六環或四乙氧基硅烷溶劑中合成1-芳基或烷基-3-芳環或雜環酰甲基咪唑鹽類化合物將1-位芳基或烷基取代咪唑溶于甲苯或二甲苯或1，4-二氧六環或四乙氧基硅烷中，攪拌下加入芳環或雜環酰甲基鹵代物，用量按摩爾數比為1-位芳基或烷基取代咪唑/芳環或雜環酰甲基鹵代物＝1.0～1.5/1.0，溶劑用量為10～100ml/g 1-芳基或烷基取代咪唑，反應攪拌回流24-48小時，制得芳環或雜環酰甲基咪唑鹽。
4.根據權利要求3所述的化合物的制備方法，其特征是成1-位芳基或烷基取代咪唑時，各反應物加入的先后順序采用芳氨或烷胺溶于甲醇或乙醇或正丁醇中，加入30％的乙二醛溶液或二取代鄰二酮溶液中于室溫下攪拌過夜，接著依次加入氯化銨或醋酸銨或氨水及醛，用醇稀釋混合物，攪拌回流1小時后，再加入85％的磷酸溶液，攪拌回流4～8小時；溶劑用量采用50ml/g底物。
5.根據權利要求3所述的化合物的制備方法，其特征是合成芳環或雜環酰甲基咪唑鹽類化合物時，各化合物用量按摩爾數比采用1-位芳基或烷基取代咪唑/芳環或雜環酰甲基鹵代物＝1.2/1.0，溶劑用量采用50ml/g底物。
6.根據權利要求3所述的化合物的制備方法，其特征是以乙二醛或二取代鄰二酮、醛、芳胺或烷胺為起始原料，先制備得到1-位芳基或烷基取代咪唑，再與芳環或雜環酰甲基鹵代物反應，制備得到芳環或雜環酰甲基咪唑鹽類化合物。
7.具有結構通式(I)的化合物與至少一種藥物上可接受的賦型劑、稀釋劑或載體制得的藥物用于治療癌癥的應用。
全文摘要
本發明涉及新穎的芳環和雜環酰甲基咪唑鹽類化合物，其制備方法，以該化合物為活性成分的藥物組合物在抗癌方面的應用。用上述結構通式(I)表示本發明以乙二醛或二取代鄰二酮、醛、芳胺或烷胺為原料，先制備得到1－位芳基或烷基取代咪唑，再與芳環或雜環酰甲基鹵代物反應，合成得到一系列芳環和雜環酰甲基咪唑鹽類化合物，經體外抗癌活性篩選以及構效關系研究，發現1－位和3－位取代的芳環或雜環同時帶有供電子基團時的咪唑鹽類化合物，具有非常好的抗癌活性。
文檔編號A61P35/00GK1884266SQ20061001102
公開日2006年12月27日 申請日期2006年7月6日 優先權日2006年7月6日
發明者張洪彬, 羊曉東, 卿晨, 李良, 劉建平 申請人:云南大學, 昆明醫學院