專利名稱：一種集成藥劑釋放功能的植入式微電極、制作方法及應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種集成藥劑釋放功能的植入式微電極，屬于神經康復、神經生物學領域。
背景技術：
神經工程系統是目前一個非常活躍且發展迅速的研究領域，比如腦-機接口，神經假體等問題受到越來越多的關注。微電極已成為揭示神經系統工作機理、治療神經疾病和神經康復等方面的重要工具。無論是腦-機接口還是神經假體，通常都是將電極植入動物或患者體內，通過電極加載電信號激勵或抑制神經活動以實現功能性電刺激(functional electrical stimulation，FES)，或者利用微電極將神經活動轉換為電信號被記錄下來進行分析研究。根據作用對象和應用目標的不同，人們陸續研究和開發了多種形式的植入式微電極，目前應用于神經工程系統的植入式微電極形式可大致分為箍形微電極、針形陣列微電極、平面陣列微電極和篩形微電極四種。但是無論哪種形式的微電極植入體內后，對神經組織或多或少都會產生損傷，這種損傷可能導致植入失敗或一段時間后微電極工作失效[J.N.Turner，et al.“Cerebralastrocyte response to micromachined silicon implants，”Exp.Neurol.，1999，15633-49.]。這種植入失敗或失效一方面可能由于植入的微電極損傷其周圍神經細胞，導致其死亡退化，而使得植入的微電極喪失刺激或記錄的對象，從而導致植入失敗；另一方面即使微電極植入后，其周圍神經細胞沒有完全損傷，但是由于微電極植入后引發機體的排斥反應，使得長期植入的微電極周圍會形成一層鞘狀纖維層組織，影響微電極的刺激或記錄效果，導致微電極長期工作的穩定性受到影響。因此，由于缺乏長期有效可靠的微電極工作系統，至今腦-機接口和神經假體方面的研究難以取得突破性進展。
大量基礎研究表明神經生長因子或神經營養因子在神經元的存活、發育、生長、分化、損傷修復、神經再生等過程中起著非常重要的作用，另外也有研究顯示抗纖維化因子或抗炎癥藥劑可有效防止損傷細胞周圍形成鞘狀纖維組織，但是目前這些研究結果在植入式電極研究中，并未得到重視和應用。
發明內容
本發明的目的在于提供一種集成藥劑釋放功能的植入式微電極、制作方法及應用。通過在微電極上集成藥劑釋放功能的結構，一方面可以使得電極植入后自動釋放神經營養因子促進因電極植入導致的損傷神經細胞的修復或再生，提高植入的成功率和可行性；另一方面也可以使得電極植入后自動釋放抗纖維化因子或抗炎癥藥劑，防止電極上形成鞘狀纖維組織，保持電極工作的長期穩定性；再一方面，也可以通過植入電極后局部釋放相關藥物，直接作用于神經細胞，利用電極記錄分析神經電活動，研究藥物對神經組織的作用效果和機理。
本發明提供的一種集成藥劑釋放功能的植入式微電極至少包含一個功能區域、一個連線區域和一個焊接點區域三部分構成。其中功能區域同時包含有可實現電刺激或電記錄的金屬位點結構和實現藥劑釋放的微池結構。功能區域中的金屬位點結構和焊接點區域焊接電極由基底材料上濺射金屬膜形成，兩者之間的連線結構則由基底材料和一層絕緣材料包夾而與外界隔離；功能區域微池結構包含至少一個開口，每個開口以納米孔膜覆蓋，并以一層生物可降解聚合物膜密封；微池結構中加工有至少一個對酸性敏感的水凝膠微柱結構，微電極植入體內后通過水凝膠與生理體液接觸發生膨脹，將微池中的藥劑擠出，達到體內藥劑自動釋放的目的。本發明提供的集成藥劑釋放功能的植入式微電極可廣泛應用于神經疾病治療、神經康復、神經生物學基礎研究等領域。
具體地說，由本發明提供的集成藥劑釋放功能的植入式微電極是由包含至少一個功能區域、一個連線區域和一個焊接點區域。每個功能區域的正面包含多個電信號刺激或記錄的金屬電極位點和一個參考金屬電極位點。每個電信號刺激或記錄的金屬電極位點的是由一個用于神經纖維穿行再生生長的微孔和其周圍用于電信號刺激或記錄的導電金屬組成，導電金屬通過與其相連的導電金屬連線與外圍電路相連，其中導電金屬結構通過開口暴露，植入體內后可與其鄰近的神經細胞直接接觸，導電金屬連線結構則以三明治形式包埋在基底材料和絕緣層材料之間。每個功能區域的反面包含多個微池、一個微管道網絡和一個儲液池。每個微池對應一個微孔，以環狀形式環繞微孔，每個微池通過微管道網絡與儲液池相通。所述的微池中至少包含一種藥物或試劑。儲液池中有水凝膠微柱結構。每個微池中至少包含一個開口，且和儲液池的開口均以一層納米孔膜和一層生物可降解聚合物膜覆蓋，納米孔膜之上以生物可降解聚合物膜密封。當微電極植入體內后，生物可降解聚合物膜被降解，生理體液通過納米孔膜擴散至儲液池中與水凝膠微柱結構接觸使之膨脹，由于水凝膠微柱結構的體積膨脹，使得與儲液池相通的各微池中的至少包含一種的藥劑或試劑通過納米孔膜被擠出釋放至電極周圍的神經細胞周圍，達到局部作用的效果。
1)利用濕法或等離子刻蝕在基底材料上制作微孔和微池；2)通過濺射、Lift-off(剝離)工藝在基底材料上制作金屬層；3)通過光刻在金屬層上制作絕緣層；4)利用光敏性水凝膠前驅體，通過光輻射在微池中加工水凝膠微柱；5)利用電化學腐蝕鋁膜或通過甩涂微孔聚合物膜，于微池上制作納米孔膜；6)通過甩涂生物可降解聚合物前驅體，在納米孔膜上制作生物可降解聚合物膜。
具體而言，首先利用微加工方法在基底材料上加工微電極金屬層結構、絕緣層結構和微池結構，基底材料可選用硅、聚酰亞胺、聚二甲基硅氧烷或聚對二甲苯，其厚度可在1微米至1毫米之間變化，微電極金屬層材料可選用金、鉑、銥或鎢，其厚度可在100埃至100微米之間變化，絕緣層材料可選用二氧化硅、氮化硅、聚酰亞胺、聚二甲基硅氧烷或聚對二甲苯，其厚度可在1微米至1毫米之間變化；然后，通過光刻方法以加入交聯劑和光引發劑的丙烯酸和甲基丙烯酸β-羥基乙酯混合前驅體為原料，在藥劑儲液池中加工對酸性條件敏感的水凝膠微柱；之后，在微池結構開口處加工納米孔膜，納米孔膜的孔徑可在0.1納米至500納米之間，納米孔膜厚度可在100埃至500微米之間變化，并于納米孔膜之上再覆蓋一層生物可降解聚合物膜，生物可降解聚合物膜可選用明膠、葡聚糖、甲殼素、聚乳酸、聚羥基烷基醇酯、聚乙烯醇、聚α-羥基酸酯、聚β-蘋果酸酯、聚己內酯、聚羥基丁酸酯、聚羥基戊酸酯、聚3-羥基丁酸-3羥基戊酸、聚乳酸-羥乙酸等聚合物材料制備，其厚度可在1微米至1毫米之間變化，以此形成集成藥劑釋放功能的植入式微電極。當微電極植入動物或患者體內后，一段時間內微電極每個微池開口處覆蓋的生物可降解聚合物膜將被降解而消失，生理體液通過納米孔緩慢擴散進入儲液池和微池，儲液池中水凝膠微柱因接觸酸性生理體液后緩慢膨脹，使得儲液池中預先充滿的藥劑通過與其相連的微池開口被擠出，自動緩慢釋放至微電極周圍，作用于微電極周圍神經細胞和組織。同時，微電極上的金屬位點結構，與現有的各種植入式微電極一樣，可通過相連的外圍電路傳導電信號，實現對神經細胞的電刺激或電信號記錄。
所述的水凝膠微柱是由丙烯酸和甲基丙烯酸β-羥基乙酯為混合前驅體，加入交聯劑和光引發劑后，通過光輻射聚合而成；且水凝膠微柱體接觸酸性溶液后會發生體積膨脹。
本發明所提供的集成藥劑釋放功能的篩形植入式微電極可用于神經與藥物作用機理研究、截斷外周神經的再生研究以及用作神經假體中的神經--電子接口器件(詳見實施例2)。
本發明提供的集成藥劑釋放功能的植入式微電極與目前常用的植入式微電極相比，能夠通過局部神經生長因子或神經營養因子的釋放，促進電極植入后，受損神經的康復和再生，大大提高微電極植入成功率；同時也可通過局部抗纖維化藥劑的釋放，防止電極被纖維化組織包裹，提高微電極工作的穩定性和壽命；另外，本發明提供的微電極還可用于藥物與神經作用機理的研究。
圖1為本發明提供的集成藥劑釋放功能的篩形植入式微電極結構示意2為圖1電信號刺激或記錄區域1正面局部放大示意3為圖2單個電信號刺激或記錄電極位點4局部放大示意4為圖1電信號刺激或記錄區域1反面局部放大示意5為圖4微池結構區域9局部放大示意6為圖1電信號刺激或記錄區域1局部立體剖面示意7為圖1所示的篩形植入式微電極應用于截斷外周神經的再生示意圖具體實施方式
下面結合附圖以集成藥劑釋放功能的篩形微電極為例進一步說明本發明的實質特點和顯著進步。
實施例1本發明提供的集成藥劑釋放功能的植入式微電極如圖1所示，包含功能區域1、連線區域2和焊接點區域3。功能區域1正面包含多個電信號刺激或記錄金屬電極位點4和一個參考金屬電極位點5(如圖2所示)。每個電信號刺激或記錄金屬電極位點的結構是由一個用于神經纖維穿行再生生長的微孔6和其周圍用于電信號刺激或記錄的導電金屬結構7組成，導電金屬結構7通過與其相連的導電金屬連線結構8與外圍電路相連(如圖3所示)，其中導電金屬結構7通過開口暴露，植入體內后可與其鄰近的神經細胞直接接觸，導電金屬連線結構8則以三明治形式包埋在基底材料14和絕緣層材料15之間(如圖6所示)。功能區域1反面包含多個微池結構9、一個微管道網絡10和一個儲液池11(如圖4所示)。每個微池13對應一個微孔6，以環狀形式環繞微孔6，每個微池通過微管道網絡10與儲液池11相通(如圖5所示)。儲液池中有水凝膠微柱結構12(如圖4所示)。每個微池13的開口和儲液池11的開口均以一層納米孔膜16和一層生物可降解聚合物膜17覆蓋(如圖6所示)。當微電極植入體內后，生物可降解聚合物膜17被降解，生理體液通過納米孔膜擴散至儲液池中與水凝膠微柱結構12接觸使之膨脹，由于水凝膠微柱結構12的體積膨脹，使得與儲液池相通的各微池13中的藥劑通過納米孔膜被擠出釋放至電極周圍的神經細胞周圍，達到局部作用的效果。
實施例2實施例1制備的集成藥劑釋放功能的篩形植入式微電極應用于截斷外周神經的再生及相關研究，其方式為將集成藥劑釋放功能的篩形植入式微電極功能區域1通過引導管18固定在截斷外周神經的近端神經殘梢19和遠端神經殘梢20之間(如圖7所示)，篩形微電極植入固定后，其功能區域微池不斷緩慢向周圍釋放神經生長因子，引導微電極鄰近的近端神經殘梢19和遠端神經殘梢20中的神經纖維21生長延伸穿過微孔，并最終形成完整的神經連接，從而實現截斷外周神經的再生。完成截斷外周神經的再生后，可以通過篩形微電極連線區域2和焊接點區域3將外界電信號傳導至篩形微電極功能區域1每個微孔周圍的金屬電極位點處，刺激或抑制神經電活動；或者通過篩形微電極功能區域1每個微孔周圍的金屬電極位點將神經電信號沿篩形微電極連線區域2和焊接點區域3傳導至外圍電子記錄設備進行記錄分析。
權利要求
1.一種集成藥劑釋放功能的植入式微電極，其特征在于a)依次由包含至少一個功能區域、一個連線區域和一個焊接點區組成；功能區域的金屬位點結構和焊接區焊接電極之間通過包埋在基底材料和絕緣材料之間的金屬連線連接；b)功能區域的正面有多個電信號刺激或記錄的金屬電極位點和一個參考金屬電極位點，功能區域的反面有多個微池結構、一個微管道網絡和一個儲液池，每個微池對應一個微孔，每個微池通過微管道網絡與儲液池相通，儲液池中有水凝膠微柱，每個微池至少有一個開口，且和儲液池的開口均由一層納米孔膜覆蓋，納米孔膜之上以生物可降解聚合物膜密封。
2.根據權利要求1所述的一種集成藥劑釋放功能的植入式微電極，其特征在于所述的電信號刺微點或記錄的金屬電極位點是由一個微孔和導電金屬組成，導電金屬通過導電金屬連線與外圍電路相連的。
3.根據權利要求1所述的一種集成藥劑釋放功能的植入式微電極，其特征在于所述的每個微孔對應一個微孔，且以環狀形式環繞微孔的。
4.根據權利要求1所述的一種集成藥劑釋放功能的植入式微電極，其特征在于所述的基底層材料為硅、聚酰亞胺、聚二甲基硅氧烷或聚對二甲苯；基底層厚度在1微米至1毫米之間。
5.根據權利要求1所述的一種集成藥劑釋放功能的植入式微電極，其特征在于所述的微電極金屬層材料為金、鉑、銥或鎢；金屬層厚度在100埃至100微米之間。
6.根據權利要求1所述的一種集成藥劑釋放功能的植入式微電極，其特征在于所述的微電極絕緣層材料為二氧化硅、氮化硅、聚酰亞胺、聚二甲基硅氧烷或聚對二甲苯；絕緣層厚度在1微米至1毫米之間。
7.根據權利要求1所述的一種集成藥劑釋放功能的植入式微電極，其特征在于所述的納米孔膜的孔徑在0.1納米至500納米之間；納米孔膜厚度在100埃至500微米之間。
8.根據權利要求1所述的一種集成藥劑釋放功能的植入式微電極，其特征在于所述的生物可降解聚合物膜為明膠、葡聚糖、甲殼素、聚乳酸、聚羥基烷基醇酯、聚乙烯醇、聚α-羥基酸酯、聚β-蘋果酸酯、聚己內酯、聚羥基丁酸酯、聚羥基戊酸酯、聚3-羥基丁酸-3羥基戊酸或聚乳酸-羥乙酸；生物可降解聚合物膜厚度在1微米至1毫米之間。
9.制備如權利要求1-8任一權利要求所述的集成藥劑釋放功能的植入式微電極的方法，其特征在于1)利用濕法或等離子刻蝕在基底材料上制作微孔和微池；2)通過濺射、剝離Lift-off工藝在基底材料上制作金屬層；3)通過光刻在金屬層上制作絕緣層；4)利用光敏性水凝膠前驅體，通過光輻射在微池中加工水凝膠微柱；5)利用電化學腐蝕鋁膜或通過甩涂微孔聚合物膜，于微池上制作納米孔膜；6)通過甩涂生物可降解聚合物前驅體，在納米孔膜上制作生物可降解聚合物膜。
10.根據權利要求9所述的集成藥劑釋放功能的植入式微電極的制備方法，其特征在于所述的水凝膠微柱是由丙烯酸和甲基丙烯酸β-羥基乙酯為混合前驅體，加入交聯劑和光引發劑后，通過光輻射聚合而成。
11.一種權利要求1的集成藥劑釋放功能的植入式微電極的應用，其特征在于用于截斷外周神經的再生或用作神經假體中的神經--電子接口器件。
全文摘要
本發明公開了一種集成藥劑釋放功能的植入式微電極、制作方法及應用，所述的微電極包含功能區域、連線區域和焊接點區域。功能區域同時包含有可實現電刺激或電記錄的金屬位點結構和實現藥劑釋放的微池。微電極上金屬位點結構和焊接點區域焊接電極之間的連線結構則由基底材料和一層絕緣材料包夾而與外界隔離；微池結構包含至少一個開口，每個開口以納米孔膜覆蓋，并以一層生物可降解聚合物膜密封；微池結構中加工有至少一個對酸性敏感的水凝膠微柱結構，微電極植入體內后通過水凝膠與生理體液接觸發生膨脹，將微池中的藥劑擠出，達到體內藥劑自動釋放的目的。用于截斷外周神經再生或用作神經假體中的神經－電子接口器件。
文檔編號A61K47/00GK1911470SQ20061002953
公開日2007年2月14日 申請日期2006年7月28日 優先權日2006年7月28日
發明者李剛, 周洪波, 楊夢蘇, 趙建龍 申請人:中國科學院上海微系統與信息技術研究所