專利名稱：升麻環菠蘿蜜烷型三萜類化合物在抗骨質疏松及更年期綜合癥的用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及從常用中藥西升麻(Cimicifuga foetida L.)，關升麻(Cimicifugaheracleifolia Komarov)和北升麻(Cimicifuga dahurica(Turcz)Maxim)三種中得到的三萜類(包括三萜苷類)化合物，作為抗骨質疏松、更年期綜合癥藥物和保健品中的應用。
背景技術：
骨質疏松癥被稱為無聲無息的流行病，是一種常見的中，老年人的以骨組織量減少和微觀結構退化為特征，致使骨脆性增加并易于發生骨折的較復雜的疾病。據世界衛生組織統計目前骨質疏松患者超過2億人。在美國有1000萬患者，其直接醫療費用估計為140億美元。日本據估計現在已達到1000萬，并有繼續增加的趨勢。隨著我國人口老齡化現象的不斷加快，骨質疏松癥的病人正迅猛增加，已成為老年患者多發性疾病。我國目前有8400萬人患有不同程度的骨質疏松癥，據推測，到2010年我國骨質疏松癥患者將達到1.15億人1)。毫無疑問對于我們這樣的人口大國，如此數目驚人的膨大的骨質疏松癥患者群，不僅給社會帶來巨大的壓力，亦造成沉重的經濟負擔，尤其是高齡骨折患者，生活完全要靠人照顧。骨質疏松癥是我們面臨的一個巨大的醫學及社會課題。
在2000年全球暢銷的前500種藥品中，用于治療骨疏松癥的10種處方藥的銷售額已達56億美元，美國決策資源公司預測，2009年，世界主要骨質疏松藥品市場將超過100億美元，其平均年增長率超過10％。2001年，骨質疏松市場前5個品種的銷售額均以20％的速度遞增，2002年的市場約在80億美元左右2)。我國治療骨質疏松癥藥物的市場需求也在不斷增長，浙江省6家醫藥公司的銷售數據表明2001年較1998年增長了100％3)。武漢地區1998-2000年的統計表明在所用藥物中進口，合資品種占92.2％，這為純國產藥物研發提供了廣闊的前景4)。
目前治療和防治骨質疏松癥的藥物主要有鈣制劑、二磷酸鹽類、雌激素、雄激素、維生素D3類、降鈣素及激素替代療法。激素替代療法雖然是防治和治療絕經后骨質疏松癥的首選療法，但長期使用有導致乳腺癌、子宮內膜癌的潛在危險。二磷酸鹽類長期使用效果還沒有被完全證實。其他藥物如降鈣素、氟化物等，或價格昂貴，或遠期療效不確切，均不夠理想。由于骨質疏松癥是慢性病，需要長期服藥，自然而然價格合理，毒副作用小的中藥治療骨質疏松癥已成為國內外研究的熱點之一。
升麻為常用中藥，其歐洲種(歐洲升麻，Cimicifuga rasemosa)粗提物在歐洲(尤其在德國)、美國臨床上用于更年期綜合癥治療，并證實其安全有效。對于北升麻的化學成分(從1966年開始)大量的化合物被報道，其中主要為三萜類化合物。
本發明申請者李建新從1996-1993年(見參考文獻6-8，J.X.Li為本發明申請者李建新)在抗骨質疏松藥物的研究中，使用體外小鼠頭蓋骨培養系統，首次發現國產升麻[北升麻(C.dahurica)，關升麻(C.heracleifolia)和西升麻(C.foetida)]的甲醇提取物對由甲狀旁腺素引起的骨吸收亢進具有較強的抑制作用。對甲醇提取物進一步分離，得到正己烷，乙酸乙酯，正丁醇和水可溶部。進一步的活性檢測顯示甲醇提取物的乙酸乙酯可溶部對骨吸收亢進具有較強的抑制作用。然后，利用活性炭脫色，各種正相、反相硅膠分離技術對關升麻和西升麻的化學成分做了詳細的研究。從關升麻的乙酸乙酯可溶部中分離到14個化合物。利用二維譜技術和X射線衍射分析對這些化合物的結構進行了解析，確定其中10個為新三萜化合物。同樣從西升麻的乙酸乙酯可溶部中分得18個化合物，11個為新三萜化合物，其中3個具有trinor-triterpenoid五環新骨架。以上的三萜類化合物為環菠蘿蜜烷型(結構見圖1，2)。
由于體外小鼠頭蓋骨培養系統只是提示升麻可能具有抗骨質疏松效果，要證實該作用體內試驗必不可少。申請者李建新首次發現了(1996年，見參考文獻9-10)關升麻和西升麻的乙酸乙酯可溶部對大鼠的骨吸收亢進而引起的血鈣濃度上升具有明顯的降低效果，首次利用8個月大的經產大鼠雙側卵巢摘除模型和目前臨床上最常用的測定骨密度的雙能量X射線吸收法(DXA)證實各乙酸乙酯可溶部對由老齡大鼠雙側卵巢摘除引起的骨質疏松化具有明顯的預防作用。并且未能觀察到雌激素樣副作用。
申請者隨后的試驗體外和動物體內試驗，證實了三萜皂苷抗骨質疏松的有效性，并從體外試驗證明了三萜皂苷之間的作用的相乘效果。完成了本發明。
于本發明相關的中國發明有CN1111427C(申請日1999年2月8日)介紹了升麻的利用提出了利用升麻提取物(60-80％乙醇提取浸膏用正己烷提取后，再用乙酸乙酯提取，乙酸乙酯提取物用活性炭純化后的產物)用于促進骨形成和抗吸收方面藥物的用途和傳統有機溶媒提取方法，但沒有指出活性成分。另外一個發明(申請日2003年7月31日，公開號CN1475296A)提出了升麻精(為升麻皂甙)的提取制備方法，并提出了升麻皂甙的含量以及該提取物在促進骨形成和抗吸收以及治療女性雌激素失調而引起的疾病如更年期綜合癥方面藥物和保健品的用途，但未有升麻中各升麻皂甙化合物的具體報告。
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J.X.Li，H.Y.Li et al，Effects of Cimicifugae Rhizoma on Serum Calcium andPhosphate Levels in Low Calcium Dietary Rats and on Bone Mineral Density inOvariectomized Rats，Phytomedicine 4，379-385(1996)升麻提取物對低鈣大鼠血鈣、血磷水平及卵巢摘除大鼠骨密度的作用。
J.X.Li，S.Kadota et al，The Effect of Traditional Medicines on Bone ResorptionInduced by Parathyroid Hormone(PTH)in Tissue CultureA Detailed Study onCimicifugae Rhizoma，Journal of Traditional Medicine 13，50-58(1996)中藥提取物對由甲狀旁腺素引起的骨吸收的作用對升麻的詳細研究。
發明內容
本發明的目的在于提供具有骨質疏松和更前期綜合癥治療作用而且副作用很小或沒有副作用的從中藥升麻中得到的環菠蘿蜜烷型三萜類化合物及其在關生麻中以化合物3，5，8、西升麻中以化合物13a，17，19等為主要成分的環菠蘿蜜烷型三萜類化合物以及環菠蘿蜜烷型三萜類化合物的混合物。
提供中藥升麻環菠蘿蜜烷型三萜類化合物及其在關生麻中以化合物3，5，8、西升麻中以化合物13a，17，19為主要成分的環菠蘿蜜烷型三萜類化合物以及環菠蘿蜜烷型三萜類化合物的混合物在骨質疏松和更前期綜合癥治療中的應用，如在劑型上的應用，如提供湯劑(口服液)、片劑、膠囊、丸劑等。
本發明中使用的升麻為國產升麻[北升麻(C.dahurica，關升麻(C.heracleifolia)和西升麻(C.foetida)]根莖及須根。升麻為中醫常用藥，具有升陽舉陷，清熱解毒，發表透疹之功效。主治中氣下陷，脾虛泄瀉，婦女帶下等疾病。其主要用法為湯劑，粉末，丸劑等。在本發明中，對從升麻中得到了到對骨質疏松具有治療作用的在關生麻中以化合物3，5，8、西升麻中以化合物13a，17，19等為主要成分的環菠蘿蜜烷型三萜類化合物，對其活性進行了體內外的檢測和研究，完成了本發明。
本發明的技術方案如下升麻的環菠蘿蜜烷型三萜類化合物的提取物在抗骨質疏松藥物的用途，中國產升麻[北升麻(C.dahurica)，關升麻(C.heracleifolia)和西升麻(C.foetida)]的干燥根莖及須根粉碎，用50％乙醇或丙醇加熱回流提取得乙醇或丙醇浸膏，將浸膏溶于蒸餾水，經過活性炭脫色，大孔樹脂分離純化所得的環菠蘿蜜烷型三萜類化合物的提取物用于抗骨質疏松和更年期綜合癥及保健品。在關生麻中以化合物3，5，8或西升麻中以化合物13a，17，19中之一的環菠蘿蜜烷型三萜類化合物在治療骨質疏松及更年期綜合癥的藥物和保健品中應用。
在關生麻中以化合物3，5和8的混合物或西升麻中以化合物13a，17和19的混合物在治療骨質疏松及更年期綜合癥的藥物和保健品中應用。
本發明用含有生理有效量的升麻環菠蘿蜜烷三萜類化合物單體或混合物和/或藥物可接受的載體，所述升麻環菠蘿蜜烷三萜類化合物是上述1到24化合物。各種劑型均可。
中國產升麻環菠蘿蜜烷型三萜類化合物的提取物的提取方法北升麻(C.dahurica)，關升麻(C.heracleifolia)和西升麻(C.foetida)]的干燥根莖及須根，粉碎，用50-70％乙醇或丙醇加熱回流，提取1-4次。合并提取液，減壓濃縮除去提取液中的溶媒，得乙醇或丙醇浸膏。將該浸膏溶于蒸餾水中或少量50％乙醇中，混懸于蒸餾水中，加入石油醚類溶劑1-4次萃取后，同樣的將經石油醚提取后的浸膏蒸餾水混懸液用乙酸乙酯等酯類提取1-4次，得到乙酸乙酯提取液。減壓濃縮除去這些提取液中的溶媒，得乙酸乙酯提取物。乙酸乙酯提取物溶于95-100％的乙醇中，通過活性炭柱層析，用95-100％乙醇沖洗(也可以將酯類溶于95-100％的乙醇中，回流10-60分鐘，濾紙過濾)，去黑色，再用正相和反相硅膠柱分離，純化，得到含有圖1和2化合物的。
本發明對抗骨質疏松有良好的效果，尤其女性骨質疏松癥無須使用雌激素補充療法。是一種副作用小的天然代替藥物。
四
圖1是本發明環菠蘿蜜烷型三萜類化合物結構的式1-11結構示意2是本發明環菠蘿蜜烷型三萜類化合物結構的式12-23結構示意圖五具體實施方式
下面，使用具體的實施例來說明提取方法，以及這些提取物的骨質疏松治療作用。當然這些提取方法并非只限于下列實施例。
實施例1化合物提取分離及結構鑒定中國產升麻環菠蘿蜜烷型三萜類化合物的提取物的提取方法北升麻(C.dahurica)，關升麻(C.heracleifolia)和西升麻(C.foetida)]的干燥根莖及須根，粉碎，用50-70％乙醇或丙醇加熱回流，提取1-4次。合并提取液，減壓濃縮除去提取液中的溶媒，得乙醇或丙醇浸膏。將該浸膏溶于蒸餾水中或少量50％乙醇中，混懸于蒸餾水中，加入石油醚類溶劑1-4次萃取后，同樣的將經石油醚提取后的浸膏蒸餾水混懸液用乙酸乙酯等酯類提取1-4次，得到酯類提取液。減壓濃縮除去這些提取液中的溶媒，得酯類提取物。酯類提取物溶于95-100％的乙醇中，通過活性炭柱層析，用95-100％乙醇沖洗(也可以將酯類提取物溶于95-100％的乙醇中，加入活性炭，回流10-60分鐘，濾紙過濾)，去黑色，再用正相和反相硅膠柱分離，純化，得到圖1和2表示的化合物化合物。
以下為三萜類化合物為環菠蘿蜜烷型(結構見圖1，2)1.24-表-7，8-去氫升麻醇(24-epi-7，8-didehydrocimigenol)2.3-酮-24-表-7，8-去氫升麻醇(3-keto-24-epi-7，8-didehydrocimigenol)3.2′，4′-O-二乙酰基-24-表-7，8-去氫升麻醇-3-木糖苷(2′，4′-O-diacetyl-24-epi-7，8-didehydrocimigenol-3-O-β-D-xyloside)4.3′-O-乙酰基-24-表-7，8-去氫升麻醇-3-木糖苷(3′-O-acetyl-24-epi-7，8-didehydrocimigenol-3-O-β-D-xyloside)5.24-表-7，8-去氫升麻醇-3-木糖苷(24-epi-7，8-didehydrocimigenol-3-O-β-D-xyloside)6.7，8-去氫升麻醇(7，8-didehydrocimigenol)7.25-乙酰基-7，8-去氫升麻醇(25-O-acetyl-7，8-didehydrocimigenol)8.7，8-去氫-24-乙酰基羥基升麻醇-3-木糖苷(7，8-didehydro-24-O-acetylhydroshengmanol-3-O-β-D-xyloside)9.24-表槭素醇(24-epi-acerinol)10.大三葉升麻醇(heracleifolinol)11.25-乙酰基升麻醇(25-O-acetylcimigenol)12.25-A-3-O-β-D-木糖苷(25-anhydrocimogenol-3-O-β-D-xyloside)13a.乙酰阿科特醇-3-木糖苷(acetlyacteol-3-O-β-D-xyloside)13b.乙酰阿科特醇(acetlyacteol)14.川升麻醇(cimicinol)15.升麻雌醇(cimicifol)16.升麻酮醇(cimicidanol)17.升麻酮醇-3-木糖苷(cimicidanol-3-O-β-D-xyloside)18.升麻苷(cimicidol-3-O-β-D-xyloside)19.15-羥基升麻苷(15α-hydroxycimicidol-3-O-β-D-xyloside)20.綠升麻醇(foetidinol)21.綠升麻醇-3-木糖苷(foetidinol-3-O-β-D-xyloside)
22.15-羥基綠升麻醇-3-木糖苷(15α-hydroxyfoetidinol-3-O-β-D-xyloside)23.25-乙酰基升麻醇(25-O-acetylcimigenol)24.27-去氧乙酰阿科特醇(27-desoxyacetylacteol)以下說明由實施例1得到的各提取物的體外生物活性試驗和體內動物生物試驗結果。
實施例2抗骨吸收活性用Ham′s F-12培養液將圖1和2中的化合物配成下表所記述的3種濃度。使用生后2天的乳小鼠，皮下注射45CaCl2(2 Ci)，2天后，摘出頭蓋骨，用Ham′s F-12培養液，在溫度37℃，CO25％的條件下預培養24小時后，更換新培養液，并在此培養液中加入1，25二羥基活性維生素D3(1，25-(OH)2VD3，最終濃度10-10M)和各化合物(最終濃度見下表，200；20和2微摩爾)在與預培養相同的條件下繼續培養3天，并測定釋放到培養液中的45Ca的(測定值1)。更新此培養液，再次在與預培養相同的條件下繼續培養3天，同樣測定釋放到培養液中的45Ca(測定值2)。取出培養液中的頭蓋骨，用脫鈣液
脫鈣，并同樣測定脫鈣液中的45Ca(測定值3)。按下面的計算公式計算45Ca的釋放率(％)。
以上的實驗得到了下表的結果
數據表示為Mean±SE。與1，25二羥基活性維生素D3組相比有有意差，*，p＜0.05；**，p＜0.01.
結果清楚的表明圖1和2中的三萜類化合物除化合物1，20外，在高濃度下均對1，25二羥基活性維生素D3引起的骨吸收亢進有顯著的抑制作用。而異阿魏酸無活性。
實施例3抗骨吸收活性實施例2中的化合物與實施例2同樣配成下表所記述的3種濃度，200；20和2微摩爾。
與實施例2同樣檢測其抗骨吸收活性，得到以下結果。
數據表示為Mean±SE。與1，25二羥基活性維生素D3組相比有顯著差別，*，p＜0.05；**，p＜0.01.
結果清楚的表明圖1和2中的化合物3，5，8、13a，17，19的混合物與對1，25二羥基活性維生素D3引起的骨吸收亢進有很強的抑制作用。與各個化合物單獨的活性相比，混合物的活性要強得多，提示該化合物之間有活性相乘作用。因此，與使用升麻單個三萜皂苷相比，三萜皂苷混合物為好。
實施例4抗OLCs活性的測定用小鼠骨髓細胞(Bone Marrow Cell，BMC)的和類成骨細胞共同培養法，測定了化合物3、5、8、13a、17、18對由1，25-二羥基維生素D3[1，25-(OH)2D3]誘導的抗酒石酸酸性磷酸酶(Tartrate-resistant acid phospharase，TRAP)陽性多核巨細胞[類破骨細胞(Osteoblast-like cels，OLCs)]形成的抑制作用。實驗中采用了臨床上已經應用的抗骨質疏松藥依降鈣素做為陽性對照。
六周齡的小鼠三只，脊椎脫臼，70％酒精消毒后，摘出脛骨，剝離骨的軟組織。將骨兩端切除，用吸入1mL含10％FBS的-MEM培養基的注射器從骨的遠心端慢慢注入，從近心端收集液體。將含有細胞的培養基充分混合后，在2000rpm下離心15min，吸去上層液體后，加入8mL含10％FBS的-MEM培養基，計算有核細胞，得到骨髓細胞。用培養基將細胞濃度調整至1×106個/mL。產后1天的新生小鼠20匹用70％酒精消毒后，摘出頭蓋骨，把頭蓋骨放入50mL的離心管中，加入10mL消化液，37℃下，收集細胞浮游液。重復4次，合并4次的細胞浮游液，在1000rpm下離心5min，收集細胞。用含10％FBS的-MEM培養基將細胞濃度調整至3.3×105個/mL，CO2培養箱中培養72h，得到類成骨細胞。將骨髓細胞0.1mL(105個細胞/孔)和類成骨細胞0.5mL(104個細胞/孔)放入24孔培養板中，加入0.4mL 50μM的樣品溶液(含2.5×10-8M的1，25-二羥基維生素D3)后，CO2培養箱中培養6天，每兩天更換一次培養溶液。培養結束后的細胞倒去培養溶液，用1mL含有10％福爾馬林的PBS溶液固定10min，用1∶1的乙醇-丙酮溶液各2mL脫水1min，自然干燥。干燥后，用染色液各0.5mL染色，室溫放置12min。除去染色液后，用2mL蒸餾水洗凈，顯微鏡下計算有三個核以上的紅色細胞數目。
對照組細胞與1，25-二羥基維生素D3(10-8M)共同培養，對照組被作為100％，其他數據均表示為相對于對照組的相對值。與對照組相比有顯著差異，*p＜0.05，**p＜0.01。
所有的化合物在所有的濃度都顯示了對由1，25二羥基活性維生素D3誘導的類破骨細胞的分化的抑制作用，提示活性成分應為三萜類化合物。另外，與各個化合物單獨的活性相比，混合物的活性要強，提示該化合物之間有活性相乘作用。因此，與使用升麻單個三萜皂苷相比，三萜皂苷混合物為好。
實施例513a，17，19混合物對低鈣食物引起的高血鈣的治療作用利用70g左右的Wistar大鼠，給予低鈣食物，一周后，絕食12小時，口服灌胃給予上述混合物25mg/kg，給要后，3、6、10小時，眼部采血，測定血中鈣的含量。
*p＜0.05.
如表所示，混合物在6小時時對由低鈣食物引起的高血鈣具有抑制作用。本結果與升麻的提取物的作用一致。
實施例6將8周齡的小鼠分成5組，4組卵巢摘除組和1組偽手術組。卵巢摘除組的小鼠在苯巴比妥的麻醉下實施兩側卵巢摘除手術(OVX)。偽手術組的小鼠同樣用苯巴比妥麻醉，但不摘兩側除卵巢，只用攝子接觸兩側卵巢，實施偽手術(Sham)。將化合物18和化合物13a，17，18的混合物，將陽性對照藥乙炔基雌二醇(Ethin ylestradiol)混懸于蒸餾水中，經口灌胃給前述各個實驗樣品。對照組和偽手術組直接給同量的蒸餾水。實驗持續5周，每周測定小鼠體重，5周后用雙能量射線吸收法(DXA，Dual EnergyX-rav Absorptionmetry)測定小鼠的第二腰椎到第四腰椎的平均骨密度(BMD，BoneMineral Density)。另外，摘出小鼠子宮，迅速稱重。
以下為實施例4的結果。
數據表示為Mean±SE。與對照組相比有有意差，*，p＜0.05；**，p＜0.01。
利用小鼠兩側卵巢摘除模型實驗結果顯示小鼠實施兩側卵巢摘除手術后骨密度顯著降低，而19和化合物13a，17，19的混合物對(25毫克/公斤/天)與陽性對照組(乙炔基雌二醇)一樣，對由此引起的骨密度降低有明顯的抑制作用。從體內實驗證實了升麻三萜類化合物對骨質疏松的預防作用。前面的離體實驗證實了三萜化合物之間的相乘作用，雖然化合物13a，17，19的混合物對骨密度比化合物19有增加，但是未發現有意差，可能是由于實驗期間較短的原因。
數據表示為Mean±SE。與對照組相比有有意差，**，p＜0.01.
結果清楚的表明實施兩側卵巢摘除手術給乙炔基雌二醇的大鼠的子宮重量明顯增大，而化合物19和化合物13a，17，19的混合物對的混合物沒有引起子宮重量增加，說明升麻三萜皂苷無雌激素樣副作用的。
所述的升麻環菠蘿蜜烷型三萜類化合物的用途，可以制備成湯劑，口服液、片劑、糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、緩釋片劑、膠囊劑、硬膠囊劑、合劑、口含劑、顆粒劑、沖劑、散劑、溶液劑或丸劑。幾種升麻中均有本發明分離出較純的物質的含量。
權利要求
1.升麻環菠蘿蜜烷型三萜類化合物在抗骨質疏松及更年期綜合癥的用途，從北升麻C.dahurica，關升麻C.heracleifolia和西升麻C.foetida的干燥根莖及須根，粉碎，用50-70％乙醇或丙醇加熱回流，提取1-4次；合并提取液，減壓濃縮除去提取液中的溶媒，得乙醇或丙醇浸膏；將該浸膏溶于蒸餾水中或少量50％乙醇中，混懸于蒸餾水中，加入石油醚類溶劑1-4次萃取后，同樣的將經石油醚提取后的浸膏蒸留水混懸液用乙酸乙酯酯類提取1-4次，得到酯類提取液；濃縮除去這些提取液中的溶媒，得酯類提取物；酯類提取物溶于95-100％的乙醇中，通過活性炭柱層析，用95-100％乙醇沖洗，再用正相和反相硅膠柱分離，純化，得到下述三萜類化合物，化合物為環菠蘿蜜烷型(1).24-表-7，8-去氫升麻醇24-epi-7，8-didehydrocimigenol，(2).3-酮-24-表-7，8-去氫升麻醇3-keto-24-epi-7，8-didehydrocimigenol，(3).2′，4′-O-二乙酰基-24-表-7，8-去氫升麻醇-3-木糖苷2′，4′-O-diacetyl-24-epi-7，8-didehydrocimigenol-3-O-β-D-xyloside，(4).3′-O-乙酰基-24-表-7，8-去氫升麻醇-3-木糖苷3′-O-acetyl-24-epi-7，8-didehydrocimigenol-3-O-β-D-xyloside，(5).24-表-7，8-去氫升麻醇-3-木糖苷24-epi-7，8-didehydrocimigenol-3-O-β-D-xyloside，(6).7，8-去氫升麻醇7，8-didehydrocimigenol，(7).25-乙酰基-7，8-去氫升麻醇25-O-acetyl-7，8-didehydrocimigenol，(8).7，8-去氫-24-乙酰基羥基升麻醇-3-木糖苷7，8-didehydro-24-O-acetylhydroshengmanol-3-O-β-D-xyloside，(9).24-表槭素醇24-epi-acerinol，(10).大三葉升麻醇heracleifolinol，(11).25-乙酰基升麻醇25-O-acetylcimigenol，(12).25-A-3-O-β-D-木糖苷25-anhydrocimogenol-3-O-β-D-xyloside，(13a).乙酰阿科特醇-3-木糖苷acetlyacteol-3-O-β-D-xyloside，(13b).乙酰阿科特醇acetlyacteol，(14).川升麻醇cimicinol，(15).升麻雌醇cimicifol，(16).升麻酮醇cimicidanol，(17).升麻酮醇-3-木糖苷cimicidanol-3-O-β-D-xyloside，(18).升麻苷cimicidol-3-O-β-D-xyloside，(19).15-羥基升麻苷15α-hydroxycimicidol-3-O-β-D-xyloside，(20).綠升麻醇foetidinol，(21).綠升麻醇-3-木糖苷foetidinol-3-O-β-D-xyloside，(22).15-羥基綠升麻醇-3-木糖苷15α-hydroxyfoetidinol-3-O-β-D-xyloside，(23).25-乙酰基升麻醇25-O-acetylcimigenol，(24).27-去氧乙酰阿科特醇27-desoxyacetylacteol，其特征是上述環菠蘿蜜烷型三萜類化合物在治療骨質疏松及更年期綜合癥的藥物和保健品中應用。
2.根據權利要求1所述的升麻環菠蘿蜜烷型三萜類化合物的，其特征在于含有生理有效量的升麻環菠蘿蜜烷三萜類化合物單體或混合物和/或藥物可接受的載體，所述升麻環菠蘿蜜烷三萜類化合物是上述1到24化合物。
3.根據權利要求1或2所述的升麻環菠蘿蜜烷型三萜類化合物的用途，其特征在于所述環菠蘿蜜烷三萜類化合物的單體或混合物在組合物中的重量比例為1-99％。
4.根據權利要求1或2所述的升麻環菠蘿蜜烷型三萜類化合物的用途，其特征是在關生麻中以化合物3，5，8或西升麻中以化合物13a，17，19中之一的環菠蘿蜜烷型三萜類化合物在治療骨質疏松及更年期綜合癥的藥物中應用。
5.根據權利要求1或2所述的升麻環菠蘿蜜烷型三萜類化合物的用途，其特征是在關生麻中以化合物3，5和8為主的混合物或西升麻中以化合物13a，17和19為主的混合物在治療骨質疏松及更年期綜合癥的藥物中應用。
6.根據權利要求1或2所述的升麻環菠蘿蜜烷型三萜類化合物的用途，其特征是制備成湯劑，口服液、片劑、糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、緩釋片劑、膠囊劑、硬膠囊劑、合劑、口含劑、顆粒劑、沖劑、散劑、溶液劑或丸劑。
7.根據權利要求1或2所述的升麻環菠蘿蜜烷型三萜類化合物的用途，其特征是在通過藥物或保健品中應用。
全文摘要
升麻環菠蘿蜜烷型三萜類化合物在抗骨質疏松及更年期綜合癥的用途，從北升麻C.dahurica，關升麻C.heracleifolia和西升麻C.foetida的干燥根莖及須根，粉碎，用50－70％乙醇或丙醇加熱回流，提取1－4次；合并提取液，減壓濃縮除去提取液中的溶媒，得乙醇或丙醇浸膏；并經石油醚提取再用乙酸乙酯酯類提取1－4次，得到酯類提取液；通過活性炭柱層析，用95－100％乙醇沖洗，再用正相和反相硅膠柱分離，純化，得到下述24種三萜類化合物，化合物為環菠蘿蜜烷型，用于在治療骨質疏松及更年期綜合癥的藥物和保健品中應用。
文檔編號A61K36/71GK101057854SQ20061004076
公開日2007年10月24日 申請日期2006年5月31日 優先權日2006年5月31日
發明者李建新 申請人:南京大學