專利名稱：一種含有雷奈酸鍶和維生素d藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明屬于藥物復方制劑領域，具體涉及一種含有雷奈酸鍶(strontium ranelate)和維生素D的藥物組合物及其復合包裝組合物。本發明在婦女絕經后骨質疏松癥的同時為患者提供足夠的維生素D營養補充。
背景技術：
骨質疏松是一種常見而又容易被人們忽視的，是以骨組織顯微結構手損，骨礦成分和骨基質等比例地不斷減少，骨質變薄，骨小梁數量減少，骨脆性增加和骨折危險度升高的一種全身骨代謝障礙的疾病。骨質疏松患者輕則腰酸背痛、四肢乏力，重可駝背、骨骼疼痛，其直接的危害是骨折的發生率明顯增高。特別是發生在髖部、腕部的股骨頸骨折、脊椎骨折和橈骨遠端骨折，被稱為“骨質疏松癥三大骨折”。由于婦女在絕經后骨丟失明顯加速，停經15～20年的婦女有可能丟失其全身骨骼重量的30％，因此絕經婦女很容易患婦女絕經后骨質疏松癥。根據國際骨質疏松基金會報告，全球有2億女性患骨質疏松，60-70歲女性有1/3患病，80歲以上女性則有2/3患病，年齡超過50歲的女性一生可遭受一次或更多次椎體骨折者占30％。雖然老年男性骨質疏松患病率要低于同年齡段女性，但是老年男性一旦發生股骨頸骨折，死亡率要大大高于女性。
雷尼酸鍶(strontium ranelate)，化學名3-噻吩乙酸-5-[二(羧甲基)氨基]-2-羧基-4-氰基，鍶鹽(1∶2)，結構式見(I)。美國專利US5128367(申請日1990.08.37)公開了雷尼酸鍶的結構、制備方法和治療骨質疏松的用途。由法國Servier公司研制開發，于2004年11月在英國獲準上市，是唯一具有促進骨形成和抑制骨吸收的雙重作用機制的骨質疏松癥藥物，能有效治療婦女絕經后骨質疏松癥。
分子式C12H6N2O8SSr2分子量513.49(I)維生素D有兩種重要的化合物為維生素D2和維生素D3，其本身無生物活性，但其可在體內經一系列催化后生成具有生物活性的骨化三醇(1，25-(OH)2D3)。維生素D可促進小腸對鈣的吸收，其代謝活性物促進腎小管重吸收磷和鈣，提高血鈣，血磷濃度，或維持及調節血漿鈣磷正常濃度，促進骨骼鈣化。因此，在使用雌激素拮抗劑和二磷酸鹽類藥物治療骨質疏松癥時，都要求增補維生素D，進而開發出它們的復方制劑或復合包裝產品，如默克公司上市的阿侖磷酸鈉與維生素D的復方片劑。PCT申請專利WO2006000224公開了氯化鍶、碳酸鍶、馬來酸鍶等有機酸和無機酸的鍶鹽與維生素的復方制劑，但沒有提到雷奈酸鍶與維生素D的復方制劑。
同樣，雷奈酸鍶治療絕經婦女骨質疏松癥時，也要求增補維生素。D.P.J.Emmanuel等(journal of endocrinol.metab.872026-2066，2002)在研究評價雷奈酸鍶治療骨質疏松的療效的過程中，也明確增補維生素D和鈣。在歐洲藥品評價署(EMEA)批準上市的雷奈酸鍶顆粒劑(Protelos)的處方使用說明書中公開了雷奈酸鍶與維生素D同時給藥沒有藥物相互作用。
在使用雷奈酸鍶治療絕經婦女骨質疏松癥時，對骨吸收的抑制導致血鈣濃度的輕微下降，這在維生素D不足的患者比較突出。因此在用雷奈酸鍶治療時建議補充維生素D和鈣。但服用雷奈酸鍶時另外再服用維生素D，服用方法較為復雜，又容易被患者遺忘，這給患者帶來了很大的不便，順應性大大降低。因此為方便患者服要，提高順應性，有必要為患者提供一種同時含有雷奈酸鍶和維生素D的藥物組合物，或者將雷奈酸鍶與維生素D組成復合包裝，為此，本發明人經過研究，完成了本發明。
發明內容
本發明的目的在于方便服用雷奈酸鍶同時需補充維生素D的患者，為其提供一種含有雷奈酸鍶和維生素D的藥物組合物。
本發明采用的技術方案如下一種含有雷奈酸鍶和維生素D的藥物組合物，該組合物為包含雷奈酸鍶或其水合物、維生素D與藥學上接受的輔料的復方制劑，或者為雷奈酸鍶或其水合物單成分制劑和維生素D單成分制劑的復合包裝。雷奈酸鍶的水合物可為4水、7水、8水、9水合物。
本發明藥物組合物中的維生素D可以是維生素D2或者維生素D3。其中優選維生素D3。
本發明藥物組合物中的雷奈酸鍶或其水合物、維生素D與藥學上接受的輔料組成的復方制劑可以為片劑、膠囊、顆粒劑、咀嚼片、口腔崩解片、口服溶液劑、糖漿劑、混懸劑、泡騰片、散劑等口服制劑。優選顆粒劑、咀嚼片、片劑、膠囊、混懸劑、散劑；更優選顆粒劑、咀嚼片。
本發明的藥物組合物，每單劑含有效治療量的雷奈酸鍶或水合物0.5～3g，優選1-2g，含維生素D100～1000IU，維生素D的含量優先為400-800IU，其中，雷奈酸鍶水合物的含量以雷奈酸鍶重量計。
本發明藥物組合物中除含有雷奈酸鍶和維生素D外，還含有藥學上可接受的輔料，如填充劑、崩解劑、矯味劑，潤濕劑或粘合劑、潤滑劑或助流劑、混懸劑、助溶劑或增溶劑等，根據不同劑型的需要可任意組合。填充劑可選自如下化合物中的一種或多種淀粉、預膠化淀粉、乳糖、糖、微晶纖維素、甘露醇和山梨醇，崩解劑可選自如下化合物中的一種或多種干淀粉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉和交聯聚維酮等，潤濕劑和粘合劑可選自如下化合物中的一種或多種水、乙醇、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚維酮、羥丙纖維素、羥丙甲纖維素等，潤滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉或其混合物，矯味劑可選擇食用或藥用香精、蔗糖、糖精鈉、阿司巴坦，甜菊甙或其混合物。
本發明的藥物組合物，按其制劑形式的不同，采用相應的劑型的常規技術制備而得。如顆粒劑，將雷奈酸鍶和維生素D上述適合的填充劑，必要時加入上述合適的崩解劑或/和矯味劑混勻，再加入適量的水或其它粘合劑制成軟材，然后制粒，干燥，過篩，裝代即得。如咀嚼片，可按片劑制備的常規方法制備而得。
本發明藥物組合物還涉及雷奈酸鍶或其水合物單成分制劑和維生素D單成分制劑的復合包裝，其中所述的雷奈酸鍶單成分制劑可以是顆粒劑、咀嚼片或膠囊，每單劑含雷奈酸鍶0.5-2g；維生素D單成分制劑可以分別是膠丸、軟膠囊或片劑，每單劑含維生素D2或D3400-800IU、或阿法骨化醇0.5-1.0ug。
上述所說的復合包裝組合物，其中維生素D可以是維生素D2、維生素D3或阿法骨化醇，其中，維生素D2是膠丸或片劑；維生素D3為片劑；阿法骨化醇為片劑和膠丸，規格為0.5ug或1.0ug。
本發明的藥物組合物，經按中國藥典穩定性試驗方法測試其穩定性，結果證明本發明的組合物是穩定的，雷奈酸鍶與維生素D互不影響其穩定性。
本發明的藥物組合物使患者在服用有效劑量的雷奈酸鍶同時，補充了有效劑量的維生素D，極大地方便了患者用藥。維生素D不會影響雷奈酸鍶的生物利用度，相反地，它能有效地促進小腸對鈣的吸收，其代謝活性物促進腎小管重吸收磷和鈣，提高血鈣，血磷濃度，或維持及調節血漿鈣磷正常濃度，促進骨骼鈣化，有利于正常的骨形成，減少由于維生素D不足引起的潛在并發癥的發生，從而在治療絕經婦女骨質疏松癥中起到積極作用。
本發明的藥物組合物，用于治療絕經婦女骨質疏松癥。
實施例方式以下的實施例用于說明和進一步解釋本發明但決不限制本發明。
實施例1——復方雷奈酸鍶維生素D咀嚼片雷奈酸鍶 1000g維生素D3 20萬IU甘露醇 500g阿司帕坦 30g10％淀粉漿 適量甜橙香精 50g微粉硅膠 10g制成1000片上述處方量雷奈酸鍶、維生素D3、甘露醇和阿司帕坦等量遞加法混合均勻，10％淀粉漿制成軟材后經制粒，干粒，整粒，再與香精和微粉硅膠混合均勻，然后壓制成片。
應用將上述得到的藥物組合物應用于治療絕經后骨質疏松，降低椎骨和髖骨骨折的風險。咀嚼口服，一天1次，一次2片，最好在進食兩小時后，睡前服用。
實施例2——復方雷奈酸鍶維生素D顆粒雷奈酸鍶 2000g維生素D3 80萬IU甘露醇 1200g糊精 400阿司帕坦 35g制成1000袋上述處方量原輔料混合均勻后，以水或者20％乙醇溶液制粒，干粒，整粒，再分篩成適當大小的顆粒，分裝成袋。
應用將上述得到的藥物組合物應用于治療絕經后骨質疏松，降低椎骨和髖骨骨折的風險。口服，一天1次，一次1袋，最好在進食兩小時后，睡前服用。使用前每袋用水攪拌混懸，然后服用。
實施例3——雷奈酸鍶單成分制劑和維生素D單成分制劑的復合包裝
(1)雷奈酸鍶咀嚼片的制備雷奈酸鍶1000g乳糖500g甘草甜素30g環拉酸鈉155％聚乙烯吡咯烷酮50％乙醇溶液 適量蘋果香精50g滑石粉 20g制成1000片上述處方量雷奈酸鍶、乳糖、甘草甜素和環拉酸鈉混合均勻，5％聚乙烯吡咯烷酮50％乙醇溶液制成軟材后經制粒，干粒，整粒，再與蘋果香精和滑石粉混合均勻，然后壓制成片。
(2)雷奈酸鍶顆粒的制備雷奈酸鍶2000g甘露醇 1200g糊精400阿司帕坦35g制成1000袋上述處方量原輔料混合均勻后，以水或者20％乙醇溶液制粒，干粒，整粒，再分篩成適當大小的顆粒，分裝成袋。
(3)維生素D膠丸的制備維生素D2或D340萬IU植物油 適量明膠100份甘油60份水 120份制成1000粒維生素D2或D3用植物油溶解，并調整濃度；甘油和水按比例混合并加熱至70度左右，攪拌溶入明膠；以液體石蠟為冷卻液滴制成丸，洗滌，烘干。
(4)維生素D片的制備維生素D340萬IU甘露醇 40g微晶纖維素 25g羧甲基纖維素鈉 10g聚維酮乙醇溶液 適量微粉硅膠4g十二烷基硫酸鈉 1g制成1000片上述處方量維生素D3、甘露醇、微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉等量遞加法混合均勻，以聚維酮乙醇溶液作為粘合劑制軟材，經制粒、干粒和整粒后混合微粉硅膠和十二烷基硫酸鈉，然后壓制成片。
(5)維生素D膠囊的制備維生素D340萬IU甘露醇 80g微晶纖維素 40g羧甲基纖維素鈉 20g聚維酮乙醇溶液 適量制成1000粒上述處方量維生素D3、甘露醇、微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉等量遞加法混合均勻，以聚維酮乙醇溶液作為粘合劑制軟材，經制粒、干粒和整粒后裝入膠囊。
(5)復合包裝按照(1)14片+(3)7粒、(1)14片+(4)7片、(1)14片+(5)7粒、(2)7袋+(3)7粒、(2)7袋+(4)7片、(2)7袋+(5)7粒組合包裝在一起，即得周劑量藥物組合物，每日服用含2g雷奈酸鍶和400IU維生素D的藥物組合物。
按照(1)14片+(3)14粒、(1)14片+(4)14片、(1)14片+(5)14粒、(2)7袋+(3)14粒、(2)7袋+(4)14片、(2)7袋+(5)14粒組合包裝在一起，即得周劑量藥物組合物，每日服用含2g雷奈酸鍶和800IU維生素D的藥物組合物。
實施例4雷奈酸鍶和維生素D復方制劑穩定性研究以實施例1和實施例2樣品為例進行了雷奈酸鍶和維生素D復方制劑的穩定性研究。
樣品在高溫60℃、光照條件下放置5天、10天后，樣品性狀，有關物質和含量均勻無明顯變化。
加速試驗6個月，樣品各指標也無明顯變化。
結果表明了雷奈酸鍶和維生素D兩者無相互作用，兩者組成的復方制劑質量穩定。同時也驗證了雷奈酸鍶顆粒說明書所述的與維生素D同時服用無相互的作用影響。
權利要求
1.一種治療或預防骨質疏松的藥物組合物，包含有效治療量的雷奈酸鍶或其水合物、維生素D和藥學上可接受的輔料，其中，每單劑含雷奈酸鍶0.5-3g，維生素D100-1000IU。
2.權利要求1所述的藥物組合物，其中所說的每單劑雷奈酸鍶的含量為1-2g。
3.權利要求1所述的藥物組合物，其中所說的每單劑維生素D的含量為400-800IU。
4.權利要求1所述的藥物組合物，其中所說的維生素D為維生素D2或維生素D3。
5.權利要求4所述的藥物組合物，其中所說的維生素D為維生素D3。
6.權利要求1-5任一所述的藥物組合物，其制劑形式可以是片劑、膠囊、顆粒劑、咀嚼片、混懸劑或散劑。
7.權利要求6所述的組合物，其制劑形式為顆粒劑或咀嚼片。
8.一種治療或預防骨質疏松的復合包裝組合物，由雷奈酸鍶或其水合物和維生素D或其衍生物組成，其特征在于雷奈酸鍶或其水合物與維生素D或其衍生物為各自獨立的單成分制劑，以復合包裝形式存在，其中，每單劑雷奈酸鍶制劑的含雷奈酸鍶1-2g；每單劑維生素D的含維生素D400-800IU。
9.權利要求8所述的復合包裝組合物，其中，所說的單成分制劑，雷奈酸鍶或其水合物為顆粒劑或咀嚼片，維生素D或衍生物為膠丸或。
10.權利要求9所述的復合包裝組合物，所說的維生素D為維生素D2、維生素D3或α-骨化醇。
全文摘要
本發明屬于藥物復方制劑領域，具體涉及一種含有雷奈酸鍶(strontium ranelate)和維生素D的藥物組合物及其它們的復合包裝組合物，包含有效治療量的雷奈酸鍶或其水合物、維生素D和藥學上可接受的輔料，其中，每單劑含雷奈酸鍶0.5－3g，維生素D100－1000IU。本發明的組合物在婦女絕經后骨質疏松癥的同時為患者提供足夠的維生素D營養補充。
文檔編號A61P19/10GK1823764SQ20061005416
公開日2006年8月30日 申請日期2006年3月27日 優先權日2006年3月27日
發明者趙小萍, 鄧杰, 牟才華, 樊斌 申請人:重慶醫藥工業研究院有限責任公司, 上海復星醫藥(集團)股份有限公司