專利名稱：一種治療疼痛的藥物組合物及其制備工藝的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物組合物及其制備工藝，特別涉及一種治療疼痛的藥物組合物及其制備工藝。
背景技術：
疼痛，是許多疾病伴有的癥狀，是刀槍傷、跌打傷，婦女經痛及部分晚期惡性腫瘤等疾病的主要癥狀，此類疾病疼痛劇烈，難以緩解。
目前常用的止痛藥主要有以下幾類第一類是非甾體類抗炎藥，代表藥物有阿司匹林和芬必得等。對非甾體類抗炎藥形成依賴并導致不良反應的事例較多，在臨床常見的有胃粘膜損傷，誘發消化性潰瘍、消化道出血，長期服用甚至可損害腎臟，導致腎功能不全而危及生命。第二類是以曲馬多為代表的中樞止痛藥，因其止痛作用較強，只能作為二線藥物選用。第三類是阿片類止痛藥，如杜冷丁、嗎啡等。此類藥物鎮痛作用強大，有極強的成癮性，因此僅用于晚期癌腫的病人止痛。濫用止痛藥還可出現神經系統毒性反應，并有誘發癌癥的危險。
祖國醫學認為疼痛多因經氣不暢、氣血運行不通所致，因此治療方法宜清熱解毒、活血止痛。中藥止痛藥相較西藥而言，具有副作用小，不易形成依賴等優點，因而有著較好的應用前景，通過利用先進的現代化制藥技術提高產品的生物利用度，減少服用量，定能更好地滿足廣大患者的需要。
發明內容
本發明的一個目的在于公開一種藥物組合物；本發明的另一個目的在于公開一種治療疼痛的藥物組合物；本發明的第三個目的在于公開一種藥物組合物的制備工藝。
本藥物組合物的原料藥按重量份組成及配比如下披麻草20-75重量份 重樓20-75重量份乳香1-15重量份 沒藥1-15重量份金鐵鎖1-18重量份麝香0.01-0.30重量份。
本藥物組合物的原料藥按重量份優選組成及配比如下披麻草40重量份 重樓40重量份乳香5重量份 沒藥5重量份金鐵鎖7重量份麝香0.10重量份。
本藥物組合物的原料藥按重量份優選組成及配比如下披麻草25重量份 重樓65重量份乳香3重量份 沒藥12重量份金鐵鎖3重量份麝香0.20重量份。
本藥物組合物的原料藥按重量份優選組成及配比如下披麻草65重量份 重樓30重量份乳香12重量份 沒藥3重量份金鐵鎖16重量份 麝香0.06重量份。
取上述組合物原料藥，加入常規輔料，按照常規工藝，制成濃縮丸劑、膠囊劑、滴丸劑、顆粒劑、片劑、軟膠囊劑、緩釋劑、口服液體制劑或凍干粉針劑等。
本藥物組合物制備工藝任選如下一種A原料藥除披麻草、麝香外，其余重樓等四味分別粉碎成細粉，與麝香配研，過篩，混勻；披麻草以4-8倍量60-80％乙醇加熱回流提取2-4次，每次1-3小時，合并提取液，減壓濃縮成披麻草浸膏，披麻草浸膏生物堿含量在1％-3％之間，加入80％乙醇至披麻草浸膏無結塊，加入上述細粉，混勻，制成臨床可接受的口服固體制劑；B原料藥除披麻草、麝香外，其余重樓等四味分別粉碎成細粉，然后加入5-15％二氧化硅細粉，過篩，混勻得細粉1；披麻草以4-8倍量60-80％乙醇加熱回流提取2-4次，每次1-3小時，合并提取液，減壓濃縮成披麻草浸膏，披麻草浸膏生物堿含量在1％-3％之間，加入80％乙醇至披麻草浸膏無結塊，加入細粉1，混勻，烘干，粉碎成細粉2；取細粉2與麝香配研，過篩，混勻，制成臨床可接受的口服固體制劑。
本藥物組合物制備工藝優選如下一種A原料藥除披麻草、麝香外，其余重樓等四味分別粉碎成細粉，與麝香配研，過篩，混勻；披麻草以6倍量70％乙醇加熱回流提取3次，每次2小時，合并提取液，減壓濃縮成披麻草浸膏，披麻草浸膏生物堿含量在1.5％，加入80％乙醇至披麻草浸膏無結塊，加入上述細粉，混勻，制成臨床可接受的口服固體制劑；B原料藥除披麻草、麝香外，其余重樓等四味分別粉碎成細粉，然后加入10％二氧化硅細粉，過篩，混勻得細粉1；披麻草以6倍量70％乙醇加熱回流提取3次，每次2小時，合并提取液，減壓濃縮成披麻草浸膏，披麻草浸膏生物堿含量在1.5％，加入80％乙醇至披麻草浸膏無結塊，加入細粉1，混勻，烘干，粉碎成細粉2；取細粉2與麝香配研，過篩，混勻，制成臨床可接受的口服固體制劑。
本發明藥物組合物還可以由如下原料藥制成取原料藥重樓20-75重量份，乳香1-15重量份，沒藥1-15重量份，金鐵鎖1-18重量份，麝香0.01-0.30重量份，上述五味藥研成細粉；披麻草浸膏與細粉按重量份5-15∶100的比例混合，按常規方法制成制劑；其中披麻草浸膏生物堿含量在1％-3％之間。
上述由披麻草浸膏制成的藥物組合物中，原料藥優選重樓40重量份、乳香5重量份、沒藥5重量份、金鐵鎖7重量份、麝香0.10重量份；重樓65重量份、乳香3重量份、沒藥12重量份、金鐵鎖3重量份、麝香0.20重量份；重樓30重量份、乳香12重量份、沒藥3重量份、金鐵鎖16重量份、麝香0.60重量份；上述由披麻草浸膏制成的藥物組合物中，披麻草浸膏與細粉按重量份10∶100、12∶100或14∶100的比例混合，按常規方法制成制劑；其中披麻草浸膏生物堿含量優選為1.5％、2％或3％。
本藥物組合物對于刀槍傷、跌打損傷所致的疼痛，婦女經痛及部分晚期惡性腫瘤疼痛等癥，具有很好的清熱解毒、活血止痛功效。本藥物組合物及其制備工藝提高了產品的質量標準及生物利用度，具備穩定性好、療效可靠、服用更為方便的優點。本藥物組合物經臨床及藥理研究證實，持續鎮痛時間較普通止痛劑為長，是一種療效確切的鎮痛藥，且對一般止痛藥難以治療的晚期癌痛有效。
下述實驗和實施例用于進一步說明但不限于本發明。
實驗例1 治療中度晚期癌痛臨床報告
1、試驗方法概況采用隨機，陽性藥物對照的試驗方法。本試驗病例共67例，其中試驗組46例，對照組21例。根據表1(見下表)的統計結果，經t檢驗和x2檢驗，兩組患者在年齡、體重及性別構成方面相差不顯著(p＞0.05)。根據表2(見下表)的統計結果，兩組患者腫瘤類別構成方面相差不顯著(p＞0.05)。服藥方法為試驗組本發明藥物組合物膠囊劑，1粒/次，間隔6小時服用，共3次。對照組氨酚待因片(每片含對乙酰氨基酚500毫克，磷酸可待因8.4毫克)，1片/次，間隔6小時服用，共3次。實驗數據應用SAS統計程序對定量資料用t檢驗，分類資料用x2檢驗，等級資料用非參數統計法。
表1兩組患者年齡、體重及性別構成比較
表2兩組患者在腫瘤類別構成方面的比較
2、試驗觀察指標(1)疼痛強度由患者本人判斷，用0-10數字疼痛強度分級法(NPIS)記錄。將長度10厘米的橫線自左至右標以0-10數字，0表示無痛，10表示病人認為最嚴重的疼痛，1-3表示輕度疼痛，4-6表示中度疼痛，7-9表示重度疼痛，記錄時間為服藥前和服藥后1、2、3、4、5、12小時(分別以T0、T1、T2、T3、T4、T5、T12表示)。
(2)疼痛緩解度(PAR)由醫生根據患者疼痛減輕的程度，按以下5級判斷記錄0為未緩解，1度為輕度緩解(疼痛減輕約1/4)，2度為中度緩解(疼痛減輕約1/2)3度為明顯緩解(疼痛減輕約3/4)，4度為完全緩解(疼痛消失)。
(3)鎮痛效果評價指標
疼痛強度差(PID)患者服藥前與服藥后的疼痛強度差值；總疼痛強度差(SPID)每次觀測的PID除以觀測時間的值的總和；中度以上疼痛緩解率PAR在2度及以上的病例占全部受試病例的比例。
(4)安全性監測試驗期間嚴格觀察受試者的呼吸，脈搏，血壓變化及可能出現的其他不良反應，如頭暈、胃部不適、皮疹等。對出現的不良反應按與藥物的關系分為有關、可能有關、無關，可能無關和無法測定5級進行評價。
3、試驗療效分析(1)兩組受試者治療后疼痛緩解度(PAR)比較表3顯示，兩組總體疼痛緩解度比較(相同時相點比較)，經Wilcoxon檢驗，相差不顯著(p＞0.05)，說明試驗用藥與對照組藥物總體療效相當。中度以上疼痛緩解率比較，除服藥后2小時對照藥稍高于試驗藥外(p＜0.05)，其余時相點比較均無顯著差異，試驗組在服藥后12小時的總有效率89.1％，中度以上疼痛緩解率為73.9％。
表3兩組治療后PAR比較
*P＜0.05(2)組治療后疼痛強度差(PID)和總疼痛強度差(SPID)的比較表4兩組治療后PID和SPID的比較
由表4可見，兩組治療后疼痛強度差(PID)和總疼痛強度差(SPID)比較，經t檢驗(p＞0.05)，均無顯著差異。
試驗組1例，對照組2例在服藥約30分鐘后自述胃脘不適，未作特殊處理而自行緩解，未發現其他不良反應。治療46例中度晚期癌痛的臨床試驗表明，其止痛效果與陽性對照藥相當，總有效率89.1％，中度以上疼痛緩解率為73.9％，且服用安全可靠。未發現嚴重不良反應。
實驗例2 對刀槍傷鎮痛作用的臨床報告1、試驗方法概況采用隨機，陽性藥物對照的試驗方法。本試驗病例共67例，其中試驗組45例，對照組22例，根據表5(見下表)的統計結果，經x2檢驗，兩組患者的住院及門診構成無顯著差異(p＞0.05)。根據表6-1(見下表)的統計結果，經t檢驗和x2檢驗，兩組患者在年齡、體重及性別構成方面相差不顯著(p＞0.05)。根據表6-2(見下表)的統計結果，經x2檢驗，兩組患者創傷類別構成方面相差不顯著(p＞0.05)。服藥方法為試驗組本發明藥物組合物膠囊劑，1粒/次，間隔6小時服用，共3次。對照組氨酚待因片(每片含對乙酰氨基酚500毫克，磷酸可待因8.4毫克)，1片/次，間隔6小時服用，共3次。實驗數據應用SAS統計程序對定量資料用t檢驗，分類資料用x2檢驗，等級資料用非參數統計法。
表5兩組住院及門診構成比較(例)
表6-1兩組患者年齡、體重及性別構成比較
表6-2兩組患者在創傷類別構成方面的比較
2、試驗觀察指標疼痛強度、疼痛緩解度(PAR)、鎮痛效果評價指標以及安全性監測(同上)。
3、試驗療效分析(1)兩組受試者治療后疼痛緩解度(PAR)比較由表7可見，兩組總體疼痛緩解度比較(相同時相點比較)，經Wilcoxon檢驗，任一時相點相比，相差均不顯著(p＞0.05)，說明試驗用藥與對照組藥物總體療效相當。中度以上疼痛緩解率比較，除服藥后5小時試驗藥稍高于對照藥外(p＜0.05)，其余時相點比較，經x2檢驗均無顯著差異，試驗組在服藥后12小時的總有效率91.1％，中度以上疼痛緩解率為75.6％。
表7兩組治療后PAR比較
*p＜0.05
(2)兩組治療后疼痛強度差(PID)和總疼痛強度差(SPID)的比較表8兩組治療后PID和SPID的比較
由表8可見，兩組治療后疼痛強度差(PID)和總疼痛強度差(SPID)在任一時相點比較，經t檢驗(p＞0.05)，均無顯著差異。
對照組1例在服藥約40分鐘后自述嗜睡，未作特殊處理而自行緩解，未發現其不良反應。對45例刀槍傷患者的鎮痛試驗表明，其止痛效果確切，總有效率為91.1％，中度以上疼痛緩解率為75.6％，服用安全，耐受性良好，未發現明顯不良反應。
實驗例3 對口腔科各類疼痛和腹痛的作用(1)病例包括牙周炎(牙周膿腫)，阻生牙撥除術后、口腔頜面軟、硬組織手術或外傷骨折，如表9表9
以上結果表明，本發明丸劑治療各種口腔疼痛總有效為87.7％。(2)用本發明丸劑治療腹痛胃腸病54例(包括急性胃炎14例，慢性胃炎7例，急性腸炎4例，慢性腸炎6例，潰瘍病18例，胃痙攣6例，其它4例)；肝膽病16例(包括急性膽囊炎5例，慢性膽囊炎急性發作7例，膽石癥3例；痛經53例，腫瘤57例(包括胃癌21例，肝癌12例，結腸癌17例，其它7例。合計180例。療效情況見下表
表10對疼痛的總療效分析
下述實施例均能實現上述實驗例的效果。
具體實施例方式
實施例1散劑的制備披麻草40kg 重樓40kg 乳香5kg沒藥5kg 金鐵鎖7kg麝香0.1kg本藥物組合物通過常規工藝制成散劑。
實施例2片劑的制備披麻草25kg 重樓65kg 乳香3kg沒藥12kg 金鐵鎖3kg麝香0.2kg本藥物組合物通過常規工藝制成片劑。
實施例3顆粒劑的制備披麻草65kg 重樓30kg 乳香12kg沒藥3kg 金鐵鎖16kg 麝香0.06kg本藥物組合物通過常規工藝制成顆粒劑。
實施例4膠囊的制備披麻草40kg 重樓40kg 乳香5kg沒藥5kg 金鐵鎖7kg麝香0.1kg原料藥除披麻草、麝香外，其余重樓等四味分別粉碎成細粉，與麝香配研，過篩，混勻；披麻草以6倍量70％醇加熱回流提取3次，每次2小時，合并提取液，減壓濃縮成披麻草浸膏，披麻草浸膏生物堿含量在1.5％，加入80％醇至披麻草浸膏無結塊，加入上述細粉，混勻，制成臨床可接受的膠囊劑。
實施例5丸劑的制備披麻草25kg 重樓65kg 乳香3kg
沒藥12kg 金鐵鎖3kg麝香0.2kg原料藥除披麻草、麝香外，其余重樓等四味分別粉碎成細粉，然后加入10％二氧化硅細粉，過篩，混勻得細粉1；披麻草以6倍量70％醇加熱回流提取3次，每次2小時，合并提取液，減壓濃縮成披麻草浸膏，披麻草浸膏生物堿含量在3％，加入80％乙醇至披麻草浸膏無結塊，加入細粉1，混勻，烘干，粉碎成細粉2；取細粉2與麝香配研，過篩，混勻，制成臨床可接受的丸劑。
實施例6膠囊劑的制備披麻草65kg 重樓30kg 乳香12kg沒藥3kg 金鐵鎖16kg 麝香0.06kg原料藥除披麻草、麝香外，其余重樓等四味分別粉碎成細粉，與麝香配研，過篩，混勻；披麻草以6倍量70％乙醇加熱回流提取3次，每次2小時，合并提取液，減壓濃縮成披麻草浸膏，披麻草浸膏生物堿含量在2％，加入80％醇至披麻草浸膏無結塊，加入上述細粉，混勻，制成臨床可接受的膠囊劑。
實施例7丸劑的制備披麻草40kg 重樓40kg 乳香5kg沒藥5kg 金鐵鎖7kg麝香0.1kg原料藥除披麻草、麝香外，其余重樓等四味分別粉碎成細粉，然后加入10％二氧化硅細粉，過篩，混勻得細粉1；披麻草以6倍量70％乙醇加熱回流提取3次，每次2小時，合并提取液，減壓濃縮成披麻草浸膏，披麻草浸膏生物堿含量在1.5％，加入80％乙醇至披麻草浸膏無結塊，加入細粉1，混勻，烘干，粉碎成細粉2；取細粉2與麝香配研，過篩，混勻，制成臨床可接受的丸劑。
實施例8丸劑的制備取原料藥重樓40kg、乳香5kg、沒藥5kg、金鐵鎖7kg、麝香0.10kg，上述五味藥研成細粉；披麻草浸膏與細粉按10∶100的比例混合，按常規方法制成丸劑；其中披麻草浸膏生物堿含量在1.5％。
實施例9膠囊劑的制備取原料藥重樓65kg、乳香3kg、沒藥12kg、金鐵鎖3kg、麝香0.20kg，上述五味藥研成細粉；披麻草浸膏與細粉按12∶100的比例混合，按常規方法制成膠囊劑；其中披麻草浸膏生物堿含量在2％。
實施例10顆粒劑的制備取原料藥重樓30kg、乳香12kg、沒藥3kg、金鐵鎖16kg、麝香0.60kg，上述五味藥研成細粉；披麻草浸膏與細粉按14∶100的比例混合，按常規方法制成顆粒劑；其中披麻草浸膏生物堿含量在3％。
權利要求
1.一種治療疼痛的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物是由如下原料藥組成披麻草20-75重量份 重樓20-75重量份乳香1-15重量份沒藥1-15重量份金鐵鎖1-18重量份 麝香0.01-0.30重量份。
2.如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該組合物是由如下原料藥組成披麻草40重量份重樓40重量份乳香5重量份 沒藥5重量份金鐵鎖7重量份 麝香0.10重量份。
3.如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該組合物是由如下原料藥組成披麻草25重量份重樓65重量份乳香3重量份 沒藥12重量份金鐵鎖3重量份 麝香0.20重量份。
4.如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該組合物是由如下原料藥組成披麻草65重量份重樓30重量份乳香12重量份 沒藥3重量份金鐵鎖16重量份麝香0.06重量份。
5.如權利要求1-4任一所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法為如下兩種方法中任一種A原料藥除披麻草、麝香外，其余重樓等四味分別粉碎成細粉，與麝香配研，過篩，混勻；披麻草以4-8倍量60-80％乙醇加熱回流提取2-4次，每次1-3小時，合并提取液，減壓濃縮成披麻草浸膏，披麻草浸膏生物堿含量在1％-3％之間，加入80％乙醇至披麻草浸膏無結塊，加入上述細粉，混勻，制成臨床可接受的口服固體制劑；B原料藥除披麻草、麝香外，其余重樓等四味分別粉碎成細粉，然后加入5-15％二氧化硅細粉，過篩，混勻得細粉1；披麻草以4-8倍量60-80％乙醇加熱回流提取2-4次，每次1-3小時，合并提取液，減壓濃縮成披麻草浸膏，披麻草浸膏生物堿含量在1％-3％之間，加入80％乙醇至披麻草浸膏無結塊，加入細粉1，混勻，烘干，粉碎成細粉2；取細粉2與麝香配研，過篩，混勻，制成臨床可接受的口服固體制劑。
6.如權利要求5所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法為如下兩種方法中任一種A原料藥除披麻草、麝香外，其余重樓等四味分別粉碎成細粉，與麝香配研，過篩，混勻；披麻草以6倍量70％乙醇加熱回流提取3次，每次2小時，合并提取液，減壓濃縮成披麻草浸膏，披麻草浸膏生物堿含量為1.5％，加入80％乙醇至披麻草浸膏無結塊，加入上述細粉，混勻，制成臨床可接受的口服固體制劑；B原料藥除披麻草、麝香外，其余重樓等四味分別粉碎成細粉，然后加入10％二氧化硅細粉，過篩，混勻得細粉1；披麻草以6倍量70％乙醇加熱回流提取3次，每次2小時，合并提取液，減壓濃縮成披麻草浸膏，披麻草浸膏生物堿含量為1.5％，加入80％乙醇至披麻草浸膏無結塊，加入細粉1，混勻，烘干，粉碎成細粉2；取細粉2與麝香配研，過篩，混勻，制成臨床可接受的口服固體制劑。
7.如權利要求5所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法為如下兩種方法中任一種A原料藥除披麻草、麝香外，其余重樓等四味分別粉碎成細粉，與麝香配研，過篩，混勻；披麻草以6倍量70％乙醇加熱回流提取3次，每次2小時，合并提取液，減壓濃縮成披麻草浸膏，披麻草浸膏生物堿含量在2％，加入80％乙醇至披麻草浸膏無結塊，加入上述細粉，混勻，制成臨床可接受的口服固體制劑；B原料藥除披麻草、麝香外，其余重樓等四味分別粉碎成細粉，然后加入10％二氧化硅細粉，過篩，混勻得細粉1；披麻草以6倍量70％乙醇加熱回流提取3次，每次2小時，合并提取液，減壓濃縮成披麻草浸膏，披麻草浸膏生物堿含量在3％，加入80％乙醇至披麻草浸膏無結塊，加入細粉1，混勻，烘干，粉碎成細粉2；取細粉2與麝香配研，過篩，混勻，制成臨床可接受的口服固體制劑。
8.一種治療疼痛的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物是由如下原料藥制成取原料藥重樓20-75重量份，乳香1-15重量份，沒藥1-15重量份，金鐵鎖1-18重量份，麝香0.01-0.30重量份，上述五味藥研成細粉；披麻草浸膏與細粉按重量份5-15∶100的比例混合，按常規方法制成制劑；其中披麻草浸膏生物堿含量在1％-3％之間。
9.如權利要求8所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物是由如下原料藥制成取原料藥重樓40重量份、乳香5重量份、沒藥5重量份、金鐵鎖7重量份、麝香0.10重量份，上述五味藥研成細粉；披麻草浸膏與細粉按重量份10∶100的比例混合，按常規方法制成丸劑；其中披麻草浸膏生物堿含量為1.5％。
10.如權利要求8所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物是由如下原料藥制成取原料藥重樓65重量份、乳香3重量份、沒藥12重量份、金鐵鎖3重量份、麝香0.20重量份，上述五味藥研成細粉；披麻草浸膏與細粉按重量份12∶100的比例混合，按常規方法制成膠囊劑；其中披麻草浸膏生物堿含量為2％。
11.如權利要求8所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物是由如下原料藥制成取原料藥重樓30重量份、乳香12重量份、沒藥3重量份、金鐵鎖16重量份、麝香0.60重量份，上述五味藥研成細粉；披麻草浸膏與細粉按重量份14∶100的比例混合，按常規方法制成顆粒劑；其中披麻草浸膏生物堿含量為3％。
12.如權利要求1-4任一所述的藥物組合物在制備治療刀槍傷、跌打損傷所致的疼痛、婦女經痛或部分晚期惡性腫瘤疼痛的藥物中的應用。
13.如權利要求8-11任一所述的藥物組合物在制備治療刀槍傷、跌打損傷所致的疼痛、婦女經痛或部分晚期惡性腫瘤疼痛的藥物中的應用。
全文摘要
本發明公開了一種治療疼痛的藥物組合物及其制備工藝，該組合物原料藥為披麻草、重樓、乳香、沒藥、金鐵鎖、麝香六味，其制備工藝為原料藥除披麻草、麝香外，其余重樓等四味分別粉碎成細粉，與麝香配研，過篩，混勻；披麻草以乙醇加熱回流提取，合并提取液，減壓濃縮成稠膏，用乙醇適當稀釋，加入上述細粉，混勻，制成臨床可接受的口服固體制劑。該藥物組合物對于刀槍傷、跌打損傷所致的疼痛，婦女經痛及部分晚期惡性腫瘤疼痛等癥，具有很好的清熱解毒、活血止痛功效。
文檔編號A61K35/55GK101053623SQ200610054200
公開日2007年10月17日 申請日期2006年4月10日 優先權日2006年4月10日
發明者楊秀璐, 王燕華, 甘在志, 劉新, 趙世望 申請人:重慶大易科技投資有限公司