醒腦靜固體分散體藥物組合物及其制劑和制備方法

專利名稱：醒腦靜固體分散體藥物組合物及其制劑和制備方法
技術領域：
本發明涉及一種醒腦靜固體分散體藥物組合物及其制劑，同時本發明還涉及所述醒腦靜固體分撒體藥物組合物的制備方法，屬于中藥制藥領域。
背景技術：
醒腦靜注射液是衛生部確定的臨床急救常用中成藥品之一，國家中醫藥管理局列入首批急救必備藥物之一，具有清熱瀉火，涼血解毒，開竅醒腦，醒腦靜注射液用于治療急性小兒上呼吸道感染高熱、病毒性腦炎高熱、小兒化膿性扁桃體炎，老年腦血管性癡呆癥、腦中風等病取得了滿意療效，但注射液使用不便，容易導致過敏反應，并且當病人無意識障礙時，完全可以通過口含或口服等給藥途徑給藥，同樣可以取得滿意療效。并且現行的制備工藝(衛生部中成藥成方制劑部頒標準第17分冊)存在一定的缺陷，特別是對貴重藥麝香只采用水蒸氣蒸餾，郁金、梔子也只是用水蒸氣蒸餾，并沒有對姜黃素、梔子甙等活性成分進行提取，對藥材造成了極大的浪費，故現行的醒腦靜注射液工藝有待改進和提高。申請號為200410097167.0的中國專利公開了一種治療腦膜炎、肝昏迷等疾病治療的藥物組合物，該發明是完全按照現行的醒腦靜注射液的制備工藝(衛生部中成藥成方制劑部頒標準第17分冊)通過劑改完成的，同樣存在醒腦靜注射液的制備工藝缺陷，對組合物中的揮發性藥材麝香和冰片沒有提出新的處理方法，對活性成分姜黃素、梔子甙也沒有進行提取，對重要活性成分的保留沒有提出可靠的技術保障，沒有對活性成分的控制提出量化指標。

發明內容
本發明的目的是提供一種高效、速效、穩效、使用安全、方便的醒腦靜有效成分的固體分散體藥物組合物。
本發明的另一個目的是提供這種醒腦靜固體分散體的制備方法。
本發明的目的還在于提供醒腦靜固體分散體的制劑。
為達到上述的目的，本發明的技術方案如下本發明的醒腦靜固體分散體藥物組合物，它是由下述重量配比的原料制成的，麝香、冰片、郁金揮發油、郁金總姜黃素、梔子總甙、聚乙二醇類、甘油明膠、聚氧乙烯單硬酯酸酯、硬酯酸鈉，各組分的重量比依次為3.5～10.5∶0.5～1.5∶0.15～1.83∶1.2～4.5∶1.05～3.5∶1.0～30.5∶0～2∶0～3∶0～2。
所述的麝香是采用原粉加入乙醇研磨成麝香糊狀物備用，麝香和乙醇的重量比例是1∶0.1～4；所述的冰片用乙醇研成細粉后備用，冰片和乙醇的重量比例是1∶0.1～5，所用乙醇的濃度均為35％～100％。
所述的郁金揮發油和郁金總姜黃素，是由下述提取工藝制備的，郁金采用水蒸氣蒸餾法提取揮發油，藥渣采用70％的弱酸性乙醇浸提，將乙醇提取液于30～60℃之間減壓濃縮至相對密度為1.0～1.2時，加入95％的乙醇至含醇量達到50％～80％，取上清液，沉淀用乙醇反復洗滌，洗滌液和上清夜以3000～5000r.min-1離心30min，將乙醇液減壓回收至提取物比重為1.20～1.35，其中姜黃素的含量為25％～40％。
所述的梔子總甙是由下述的提取工藝制備的，梔子14～16目顆粒，用20％～90％的乙醇提取，將提取液于30～50℃減壓濃縮至相對密度為1.15～1.25，加入95％的乙醇至含乙醇量為50～70％，取上清液減壓濃縮至相對密度為1.25～1.30，其中總甙含量為25～50％。
醒腦靜固體分散體的制劑為滴丸、栓劑、膠囊、片劑、分散片、口崩片、顆粒劑和凝膠劑。
醒腦靜固體分散體的制備方法在密閉的具有冷卻循環加熱保溫系統的裝置內，將所述重量比的聚乙二醇類、甘油明膠、聚氧乙烯單硬酯酸酯和硬酯酸鈉混合加熱熔融后，加入所述重量比例的麝香、冰片、郁金揮發油、郁金總姜黃素、梔子總甙、采用先進的高剪切均質技術將各組份強制分散均勻制備成于80～90℃保溫備用的固體分散體藥液，。
醒腦靜固體分散體滴丸的制備方法將上述的80～90℃保溫備用的固體分散體組合物藥液滴入混合冷卻液中，滴速為40～80滴/分鐘，冷卻液為二甲硅油與液體石蠟的混合液，二甲硅油和液體石蠟重量比例為0～4∶10～6，采用梯度冷卻，最上端15厘米～20厘米控制在0℃～5℃，中間段為0℃～-5℃，末端20厘米控制在-5℃～-10℃，滴距為5～7厘米，平均丸重為25～30mg，重量差異在±10％以內，即得成型滴丸。
醒腦靜固體分散體栓劑的制備方法將上述的80～90℃保溫備用的醒腦靜固體分散體組合物藥液直接注入兒童栓模機或成人栓模機中，制成兒童或成人兩種栓劑。
醒腦靜固體分散體膠囊劑的制備方法將上述的醒腦靜固體分散體滴丸冷凍粉碎成14～16目顆粒裝入膠囊中即得膠囊劑。
設備1密閉的具有冷卻循環加熱保溫系統的裝置是廣州粵鋒機械制造廠制造。
高剪切乳化反應釜是上海啟雙機電制造有限公司制造。
滴丸機是滴丸機DWJ-2000系列自動化滴丸生產線由煙臺百藥泰中藥科技發展有限公司制造。
本發明的優勢通過下述藥理實驗，進行進一步的說明。對本發明的醒腦靜滴丸與醒腦靜注射液及根據申請號為CN200410097167.0的工藝自制的滴丸進行藥效學對比實驗，主要根據本專利醒腦靜滴丸的臨床適應癥，進行退熱試驗、醒腦靜制劑對局灶性腦缺血大鼠神經的保護作用、醒腦靜對小鼠記憶功能的保護作用三項試驗。
1退熱試驗成年家兔100只，雌雄各半，體重25±0.5kg，全部動物于試驗前測直腸溫度3次，每隔15min測一次，以平均值作為原始值，基礎體溫為38.2±0.4℃，隨機分為對照組、模型組(用兔出血熱病毒造成家兔病毒性高熱模型)、醒腦靜注射液組(江蘇省無錫市山禾藥業)、醒腦靜滴丸組1(本發明產品)、醒腦靜滴丸組2(采用申請號為CN200410097167.0的制備工藝，使用與本發明相同的輔料自制)，每組20只。觀察指標有(1)平均發熱時間。(2)發熱高峰Δt均數，(3)體溫反應均指數(TRI)，(4)腦脊液cAMP、PGE2含量測定，試驗結果見表1、2、3，試驗結果表明醒腦靜制劑對RHFV病毒所致發熱家兔有明顯的解熱作用，灌胃給予相應醒腦靜制劑，能有效改變RHFV家兔的發熱曲線，平均發熱高峰顯著降低，10小時發熱指數顯著減小P＜0.01，隨著直腸溫度的下降腦脊液中PGE2、cAMP含量也恢復到發熱前水平。本發明產品的解熱作用相對較強。
2.醒腦靜對局灶性腦缺血大鼠神經的保護作用。采用線栓法制備大鼠右側大腦中動脈阻斷(middle cerebral arteraryocclusion，MACO)模型，分別采用Zausing分級評分、腦梗死體積測定觀測醒腦靜對局灶性腦缺血大鼠的影響。大鼠永久性局灶性腦缺血模型的建立選12周齡Wistar雄性大鼠(軍事醫學科學院實驗動物中心提供)，體重(250±20)g。參照zea-longa等建立的方法，尼龍線進入長度距頸動脈分叉處約(19±2)mm。術前禁食12h，自由飲水，術中保持環境溫度在25～30℃。模型成功的標志是動物蘇醒后出現同側的Hornerte特征和對側以前肢為重的偏癱。醒腦靜制劑組分別于術前40min和術后即刻給藥，試驗結果見表4、表5，大鼠腦缺血3、6h，醒腦靜注射液、申請號為CN200410097167.0的醒腦靜滴丸和本專利產品預處理的MACO大鼠神經功能缺損評分明顯低于模型組(P＜0 01)，但缺血24h的差異無統計學意義(P＞0 05)。腦缺血6h，醒腦靜注射液、申請號為CN200410097167.0的醒腦靜滴丸及本專利產品預處理的MACO大鼠腦梗死體積與模型組的差異無顯著性(P＞0 05)。腦缺血24h的差異有非常顯著意義(P＜0 01)，缺血24h，腦梗死灶體積較模型組明顯縮小(P＜0 01)。說明三種醒腦靜制劑在短期內可以改善缺血大鼠神經行為，從長遠療效上看，可以明顯減小腦梗死灶的體積，其在缺血性腦損傷中的治療作用是肯定的，本專利產品藥效相對較強。
3醒腦靜對小鼠記憶功能的保護作用。采用東莨菪堿及短暫性腦缺血的方法制備小鼠記憶功能障礙的模型，跳臺法和避暗法測試其被動回避能力。
3.1跳臺法(東莨菪堿組)小鼠100只，雌雄兼用，平均分為5組，分別為NS+NS，NS+東莨菪堿，東莨菪堿+醒腦靜注射液，東莨菪堿+醒腦靜滴丸組1(本發明產品)，東莨菪堿+醒腦靜滴丸組2。連續灌胃給藥5天，于第5天給藥后1h進行跳臺訓練，除NS+NS組外，其余各組在訓練前40min ip東莨菪堿4.5mg/kg。24h后測試記憶成績。記錄潛伏期和錯誤次數。結果見表6，醒腦靜制劑均可明顯減少錯誤次數，對東莨菪堿所致的小鼠記憶獲得障礙有明顯保護作用。
3.2小鼠腦缺血再灌注模型的制備雄性小鼠100只，體重28～30g，水合氯醛(300ml/kg ip)麻醉后，仰臥位固定，頸部正中切開皮膚約7mm，分離兩側頸總動脈，按Himori法埋線后縫合切口。學習記憶的測試采用避暗法。術后48h將小鼠放避暗儀中自由活動3min，3min內不進入暗室者剔除。將經過預選的小鼠分為五組，分別為假手術組，對照組(即腦缺血再灌注組)，醒腦靜注射液組、醒腦靜滴丸組1(本發明產品)和醒腦靜滴丸組2。1h后正式進行學習訓練，電壓38v。訓練后立即將頸下部兩端絲線拉緊，阻斷兩側頸總動脈造成大腦缺血狀態，5min后輕拉兩耳后引線，使頸總動脈恢復血液再灌注。假手術組操作同上，但不進行缺血再灌注。其中醒腦靜保護組于訓練前40min灌胃給予醒腦靜相應制劑。24h后測試記錄成績。結果見表7，小鼠學習訓練后立即腦缺血5min，24h后重復試驗時，對照組(即腦缺血再灌注組)小鼠潛伏期縮短，錯誤次數增多，表現出明顯的記憶功能障礙。預先給予醒腦靜制劑則對小鼠腦缺血再灌注所致的記憶功能障礙有明顯保護作用。
從以上藥效試驗結果來看醒腦靜制劑對RHFV病毒所致發熱家兔有明顯的解熱作用；三種醒腦靜制劑在短期內均可以改善缺血大鼠神經行為，從長遠療效上看，可以明顯減小腦梗死灶的體積，其在缺血性腦損傷中的治療作用是肯定的，預先給予醒腦靜制劑則對小鼠腦缺血再灌注所致的記憶功能障礙有明顯保護作用；從實驗數據來看本發明產品具有更好的效果。
表1醒腦靜對病毒性發熱家兔平均發熱高度及發熱指數的影響

注#于對照組比較P＜0.01，*與模型組比較P＜0.01，
K=LogD1-logD2t2-t1]]>

表11赤貝乳結清對小鼠體內炭粒廓清功能的影響(X±SD)

與對照組比較*P＜0.05由表11可知，赤貝乳結清2.56g/kg組可明顯提高小鼠單核巨噬細胞的吞噬功能。通過上述二項免疫測試指標證實本品具有一定的增強自身免疫功能作用。
八，赤貝乳結清對小鼠扭體反應發生率的影響取50只小鼠，隨機分為5組，每組動物10只，第1、2、3組為赤貝乳結清高、中、低劑量組，劑量分別為2.56g、1.28g、0.64g/kg第4組為陽性藥阿斯匹林，劑量為0.3g/kg，第5組為對照組，每日ig給藥1次，動物連續灌胃給藥5天，于末次給藥30分鐘后立即腹腔注射0.6％醋酸生理鹽水溶液0.2ml/只，觀察小鼠10分鐘內出現的扭體反應次數，結果見表12。
表4大鼠缺血Zausinger分級評分

*與模型組比較P＜0.01表5大鼠腦梗死灶體積

注*與模型組比較P＜0.01
表6醒腦靜制劑對東莨菪堿導致的小鼠學習記憶功能障礙的影響

注#對模型組P＜0.001，*對NS+東莨菪堿組P＜0.05表7醒腦靜制劑對小鼠腦缺血再灌注損傷所致的小鼠學習記憶功能障礙的影響

注對假手術組，#P＜0.001，對對照組(即腦缺血再灌注組)*P＜0.05，**P＜0.01以下實施例用于進一步詳細說明本發明，但非限定本發明。
具體實施例方式
實施例1處方組成麝香3750mg、冰片500mg、郁金揮發油0.5ml、郁金總姜黃素200mg、梔子總甙200mg、PEG6000 6975mg制備在密閉的具有冷卻循環加熱保溫系統的裝置內，將聚乙二醇加熱熔融后，加入權利梔子總甙、姜黃素、郁金揮發油、麝香糊狀物、冰片粉末，采用先進的高剪切均質技術將各組份強制分散均勻，于80～90℃保溫滴制，將80～90℃保溫備用的藥液滴入混合冷卻液中，滴速為40～80滴/分鐘，冷卻液為二甲硅油與液體石蠟的混合液，二者比例為(0～4)∶(10～6)，采用梯度冷卻，最上端15厘米～20厘米控制在0℃～5℃，中間段為0℃～-5℃，末端20厘米控制在-5℃～-10℃，滴距(滴頭至冷卻劑頁面的距離為5～7厘米)，平均丸重為25～30mg，重量差異在±10％以內，即得成型滴丸。
實施例2處方組成麝香3750mg、冰片500mg、郁金揮發油1.0ml、郁金總姜黃素250mg、梔子總甙250mg、PEG6000 7502mg制備在密閉的具有冷卻循環加熱保溫系統的裝置內，將聚乙二醇加熱熔融后，加入權利梔子總甙、姜黃素、郁金揮發油、麝香糊狀物、冰片粉末，采用先進的高剪切均質技術將各組份強制分散均勻，于80～90℃保溫滴制，將80～90℃保溫備用的藥液滴入混合冷卻液中，滴速為40～80滴/分鐘，冷卻液為二甲硅油與液體石蠟的混合液，二者比例為(0～4)∶(10～6)，采用梯度冷卻，最上端15厘米～20厘米控制在0℃～5℃，中間段為0℃～-5℃，末端20厘米控制在-5℃～-10℃，滴距(滴頭至冷卻劑頁面的距離為5～7厘米)，平均丸重為25～30mg，重量差異在±10％以內，即得成型滴丸。將此滴丸冷凍粉碎成14～16目顆粒，裝入膠囊，即為臨床上使用的膠囊。實施例3處方組成麝香7500mg、冰片1000mg、郁金揮發油1.5ml、郁金總姜黃素250mg、梔子總甙300mg、PEG200 50mg、PEG6000 18103mg制備在密閉的具有冷卻循環加熱保溫系統的裝置內，將聚乙二醇加熱熔融后，加入權利2要求的梔子總甙、姜黃素、郁金揮發油、麝香糊狀物、冰片粉末，采用先進的高剪切均質技術將各組份強制分散均勻，于80～90℃保溫滴制，將80～90℃保溫備用的藥液滴入混合冷卻液中，滴速為40～80滴/分鐘，冷卻液為二甲硅油與液體石蠟的混合液，二者比例為(0～4)∶(10～6)，采用梯度冷卻，最上端15厘米～20厘米控制在0℃～5℃，中間段為0℃～-5℃，末端20厘米控制在-5℃～-10℃，滴距(滴頭至冷卻劑頁面的距離為5～7厘米)，平均丸重為25～30mg，重量差異在±10％以內，即得成型滴丸。
實施例4處方麝香7500mg、冰片1000mg、郁金揮發油1.5ml、郁金總姜黃素250mg、梔子總甙300mg、聚氧乙烯單硬酯酸酯800mg、PEG20050mg、PEG6000 1730mg制備在密閉的具有冷卻循環加熱保溫系統的裝置內，將聚乙二醇、聚氧乙烯單硬酯酸酯加熱熔融后，加入權利2要求的梔子總甙、姜黃素、郁金揮發油、麝香糊狀物、冰片粉末，采用先進的高剪切均質技術將各組份強制分散均勻，于80～90℃保溫滴制，將80～90℃保溫備用的藥液滴入冷卻液中，滴速為40～80滴/分鐘，冷卻液為液體石蠟，采用梯度冷卻，最上端15厘米～20厘米控制在0℃～5℃，中間段為0℃～-5℃，末端20厘米控制在-5℃～-15℃，滴距(滴頭至冷卻劑頁面的距離為5～7厘米)，平均丸重25～30mg，重量差異在±10％以內，即得成型滴丸。
實施例5處方麝香7500mg、冰片1000mg、郁金揮發油1.5ml、郁金總姜黃素250mg、梔子總甙300mg、聚氧乙烯單硬酯酸酯200mg、甘油明膠600mg、PEG6000 10000mg、適量蒸餾水。
制備在密閉的具有冷卻循環加熱保溫系統的裝置內，將聚乙二醇、聚氧乙烯單硬酯酸酯加熱熔融后，加入甘油明膠溶液、權利2要求的梔子總甙、姜黃素、郁金揮發油、麝香糊狀物、冰片粉末，采用先進的高剪切均質技術將各組份強制分散均勻，于80～90℃保溫備用，將80～90℃保溫備用的藥液注入兒童和成人栓模中，制成兒童和成人栓劑。
以上實施例并不是本發明的全部，在本發明所述參數范圍內，均可實現本發明所述效果。
權利要求
1.醒腦靜固體分散體藥物組合物，其特征在于它是由下述重量配比的原料制成的，麝香、冰片、郁金揮發油、郁金總姜黃素、梔子總甙、聚乙二醇類、甘油明膠、聚氧乙烯單硬酯酸酯、硬酯酸鈉，各組分的重量比依次為3.5～10.5∶0.5～1.5∶0.15～1.83∶1.2～4.5∶1.05～3.5∶1.0～30.5∶0～2∶0～3∶0～2。
2.如權利要求1所述的醒腦靜固體分散體藥物組合物，其特征在于所述的麝香是采用原粉加入乙醇研磨成麝香糊狀物備用，麝香和乙醇的重量比例是1∶0.1～4；所述的冰片用乙醇研成細粉后備用，冰片和乙醇的重量比例是1∶0.1～5。
3.如權利要求1所述的醒腦靜固體分散體藥物組合物，其特征在于所述的郁金揮發油和郁金總姜黃素，是由下述提取工藝制備的，郁金采用水蒸氣蒸餾法提取揮發油，藥渣采用70％的弱酸性乙醇浸提，將乙醇提取液于30～60℃之間減壓濃縮至相對密度為1.0～1.2時，加入95％的乙醇至含醇量達到50％～80％，取上清液，沉淀用乙醇反復洗滌，洗滌液和上清夜以3000～5000r.min-1離心30min，將乙醇液減壓回收至提取物比重為1.20～1.35，其中姜黃素的含量為25％～40％。
4.如權利要求1所述的醒腦靜固體分散體藥物組合物，其特征在于所述的梔子總甙是由下述的提取工藝制備的，梔子14～16目顆粒，用20％～90％的乙醇提取，將提取液于30～50℃減壓濃縮至相對密度為1.15～1.25，加入95％的乙醇至含乙醇量為50～70％，取上清液減壓濃縮至相對密度為1.25～1.30，其中總甙含量為25～50％。
5.如權利要求1所述的醒腦靜固體分散體的制劑，其特征在于醒腦靜固體分散體的制劑為滴丸、栓劑、膠囊、片劑、分散片、口崩片、顆粒劑和凝膠劑。
6.醒腦靜固體分散體藥物組合物的制備方法，其特征在于在密閉的具有冷卻循環加熱保溫系統的裝置內，將所述重量比的聚乙二醇類、甘油明膠、聚氧乙烯單硬酯酸酯和硬酯酸鈉混合加熱熔融后，加入所述重量比例的麝香、冰片、郁金揮發油、郁金總姜黃素、梔子總甙、采用先進的高剪切均質技術將各組份強制分散均勻制備成于80～90℃保溫備用的固體分散體組合物藥液。
7.如權利要求5所述的醒腦靜固體分散體滴九，其特征在于由下述的方法制備的將所述的80～90℃保溫備用的固體分散體組合物藥液滴入混合冷卻液中，滴速為40～80滴/分鐘，冷卻液為二甲硅油與液體石蠟的混合液，二甲硅油和液體石蠟重量比例為0～4∶10～6，采用梯度冷卻，最上端15厘米～20厘米控制在0℃～5℃，中間段為0℃～-5℃，末端20厘米控制在-5℃～-10℃，滴距為5～7厘米，平均丸重為25～30mg，重量差異在±10％以內，即得成型滴丸。
8.如權利要求5所述的醒腦靜固體分散體栓劑，其特征在于由下述的制備方法制備將所述的80～90℃保溫備用的醒腦靜固體分散體組合物藥液直接注入兒童栓模機或成人栓模機中，制成兒童或成人兩種栓劑。
9.如權利要求5所述的醒腦靜固體分散體膠囊，其特征在于由下述的方法制備，將所述的醒腦靜固體分散體滴丸冷凍粉碎成14～16目顆粒裝入膠囊中即得膠囊劑。
全文摘要
本發明涉及一種用于小兒外感高熱、小兒病毒性腦炎高熱、小兒化膿性扁桃體炎，老年腦血管性癡呆癥、腦中風恢復期的醒腦靜固體分散體藥物組合物，主要由麝香、冰片、郁金揮發油、郁金總姜黃素、梔子總甙組成。制備成固體分散體及相應的制劑，滴丸、栓劑、膠囊、片劑、分散片、口崩片、顆粒劑、凝膠劑等。在制備滴丸時采用的是梯度冷卻，制得速效、高效、穩效、給藥方便，便于攜帶使用的新型醒腦靜滴丸；本發明的原料組成是對活性成分姜黃素、梔子甙分別進行提取，對重要活性成分的保留，采用了先進的高剪切技術和密閉的具有冷卻循環加熱保溫系統的裝置，對活性成分的控制提出了明確的量化指標，確保產品療效穩定，質量可控。
文檔編號A61K9/00GK1857692SQ20061007294
公開日2006年11月8日 申請日期2006年4月6日 優先權日2006年4月6日
發明者托新權, 魏玉平 申請人:托新權