噻苯咪唑新劑型及其新用途的制作方法

專利名稱：噻苯咪唑新劑型及其新用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及使用噻苯咪唑制備新劑型，并用噻苯咪唑的新劑型治療過敏性鼻炎、慢性鼻炎、慢性鼻竇炎、腺樣體肥大、鼻息肉和鼻息肉病，還用于在手術治療、激光治療等手段治療鼻息肉后防止鼻息肉復發。
背景技術：
一、過敏性鼻炎1、過敏性鼻炎簡介鼻炎是指鼻腔粘膜出現炎癥，表現為充血或者水腫，患者經常會出現鼻塞，流清水涕，鼻癢，喉部不適，咳嗽等癥狀。
當鼻內出現炎癥時，鼻腔內可以分泌大量的鼻涕，并可以因感染而變成黃色，流經咽喉時可以引起咳嗽，鼻涕量十分多時還可以經前鼻孔流出。
過敏性鼻炎是鼻炎的一種，鼻炎還包括慢性鼻炎和急性鼻炎，后者通常指感冒。慢性鼻炎包括癥狀輕微的單純性鼻炎和鼻塞可以很明顯的肥大性鼻炎，兩種慢性鼻炎都可以通過不同的治療方法減輕癥狀。
由于機體對某種物質過敏而引起的鼻炎稱做過敏性鼻炎(Allergic Rhinitis)，并可以引起一系列過敏性癥狀出現。過敏性鼻炎又稱做變應性鼻炎。
過敏性鼻炎如果每年只有季節性發作，通常的原因是由于花粉、柳絮等，此時的鼻炎叫做季節性過敏性鼻炎(seasonal allergic rhintis)，又叫做“花粉癥”或者“花粉熱”(hayfever)，多與季節性室外的環境有關。
長年性過敏性鼻炎(perennial allergic rhintis)是指發病無明顯季節性差異，其過敏因素多與室內的環境有關。
2、過敏性鼻炎的發病機理過敏原使機體釋放組織胺，組織胺是可以引起一系列過敏癥狀的最主要物質。
(一)花粉等過敏原進入鼻腔和氣管；(二)刺激機體產生特異性抗體IgE；(三)IgE抗體與肥大細胞相結合；(四)花粉等過敏原再次進入體內，引起肥大細胞釋放組織胺等物質；(五)組織胺引起打噴嚏，流清水涕及鼻癢和鼻塞癥狀。
3、過敏性鼻炎的治療過敏性鼻炎通常不能達到完全治愈(cure)的效果，最好的辦法是預防。
治療的目的是預防、緩解癥狀以及減少過敏性鼻炎的發病時間。
(一)藥物治療不同藥物治療的機理可能不同，有局部用藥和全身用藥。以下列出臨床上常用的治療藥物。
藥物種類 常用藥物名稱作用原理 用途注意事項對抗組織胺，機體在過敏原的刺 撲爾敏可引起嗜睡，司機，抗組織胺藥息斯敏，撲爾敏， 預防和激下釋放組織胺，進而引起一系 飛行員等禁用，息斯敏等無物新敏樂等 治療列過敏癥狀。 嗜睡作用。
肥大細胞穩色甘酸鈉眼液及 在有過敏原的情況下，阻止機體預防可以引起嗜睡。
定劑 口服藥，曲尼斯特組織釋放組織胺。
使用不超過3天，最長一麻黃素，必通，腎 短期治減充血劑 減輕鼻腔阻塞。
周。長期使用會引起藥物性上腺素，呋麻合劑 療鼻炎。
溴化物減少由組織胺引起的涕多癥狀。 治療臨床上不常用。
長期使用可能導致激素的地塞米松眼液，伯減輕對過敏原的反應并抑制炎 全身副作用，但一般副作用激素類藥物 治療克鈉，雷諾考特 性反應。 輕微，尤其是最近用于臨床的藥物。
幫助減輕鼻腔內稠厚的分泌物 輔助治鼻用濕化劑和痂皮。 療(二)過敏性鼻炎的其它治療方法一般的藥物治療可以對過敏性鼻炎起到較好的治療效果，但對于嚴重的過敏性鼻炎，可以采用其它相關的治療方法。
明顯的鼻塞的癥狀可以使用激光，微波或者等離子射頻治療而達到滿意的效果，并通過減低鼻腔內神經的敏感性對打噴嚏和流清涕有一定的好處。最近用于臨床的低溫等離子系統已有報道對過敏性鼻炎尤其是重度過敏性鼻炎有明顯的效果，由于其對粘膜損傷小，無明顯副作用，其臨床意義已經開始被一些醫生所重視，可以做為治療過敏性鼻炎中替代激光和微波最佳選擇，但價格較貴是其缺點，南京八一醫院耳鼻咽喉科利用此項技術治療數例較重的過敏性鼻炎，已取得非常滿意的效果。
脫敏療法，用已找出的變應原作脫敏劑，開始均采用小劑量作皮下注射，并逐漸增加劑量，到最大忍受量時改為維持量，直到癥狀消失為止。經此法治療的病人，體內可產生大量特異性IgG封閉抗體，可阻斷抗原與IgE抗體的結合，降低介質細胞的敏感性，從而起到治療作用，但由于過敏原可能很多，往往限制了其效果。
伴有鼻息肉的病人應該進行內窺鏡下鼻息肉的手術；為降低鼻腔內副交感神經的興奮性，可施行翼管神經切斷術或巖大淺神經切斷術，據報道有一定的治療效果，但因痛苦較大，并且有一定的風險，故我們不主張采用這種手術。
二、慢性鼻炎1、慢性鼻炎簡介慢性鼻炎(chronic rhinitis)是鼻腔粘膜和粘膜下層的慢性炎癥。表現為鼻粘膜的慢性充血腫脹，稱慢性單純性鼻炎(chronic simple rhinitis)。若發展為鼻粘膜和鼻甲骨的增生肥厚，稱慢性肥厚性鼻炎(chronic hypertrophic rhinitis)。其治療原則為消炎消腫，通氣引流和盡量維護鼻粘膜的生理功能，同時要注意對病因的處理。
2、慢性單純性鼻炎(一)病理 粘膜深層血管慢性擴張，尤以下鼻甲海綿狀血竇變化最明顯。粘液腺功能活躍，分泌增多。鼻甲粘膜腫脹，但粘膜下組織無明顯增生性改變。
(二)治療 治療原則為恢復鼻腔通氣功能，排除分泌物，根除病因。
1.1％麻黃素或呋喃西林麻黃素液、氯霉素麻黃素液滴鼻，每日3次。
2.0.25~0.5％普魯卡因作鼻丘封閉或下鼻甲粘膜下封閉，每次1~1.5ml，隔日1次，或每周2次，5次為一療程。
3.超短波或紅外線理療，可改善局部血循環以減輕癥狀。
4.經上述療法無效時，可選用硬化劑作下鼻甲注射治療。
5.找出與疾病有關的病因并及時治療。鍛煉身體增強機體抵抗力。
3、慢性肥厚性鼻炎慢性肥厚性鼻炎(chronic hypertrophic rhinitis)為鼻粘膜、粘膜下層及鼻甲骨的增生肥厚性改變，一般由慢性單純性鼻炎發展而來。
(一)病理 粘膜上皮纖毛脫落，變為復層立方上皮，粘膜下層由水腫繼而發生纖維組織增生而使粘膜肥厚，久之，可呈桑椹狀或息肉樣變，骨膜及骨組織增生，鼻甲骨骨質也可呈肥大改變。
(二)治療1.血管收縮劑滴鼻液的應用，限于輕型病例。
2.下鼻甲粘膜下硬化劑注射，其作用機理為硬化劑注射后，可使局部發生化學性炎性反應，產生疤痕組織，縮小鼻甲體積，改善通氣。常用50％葡萄糖液加15％氯化鈉溶液、5％魚肝油酸鈉或80％甘油等。鼻甲表面麻醉后，用22～23號細長針頭從下鼻甲下緣前端平行向后刺入，勿刺通粘膜，邊退針邊注射硬化劑，直至針頭拔出為止。亦可于下鼻甲前端、中部、后端分3次注射，每側注射0.5ml，每10天1次，以3～5次為一療程。
3.下鼻甲粘膜下電凝固肥厚的粘膜組織，使產生疤痕收縮。在表面麻醉后，電針頭從下鼻甲前端刺入，凝固20～30秒鐘后拔出，電流為10～30毫安。
4.冷凍手術，是將特制的冷凍頭置于下鼻甲表面做冷凍，每次1～2分鐘，使病變粘膜壞死脫落而再生粘膜。
5.手術療法，一般治療無效，或粘膜顯著肥厚，或肥厚部分位于下鼻甲后端或下緣，可行下鼻甲部分切除術或中鼻甲部分切除術。下鼻甲切除不宜過多，原則上不超過下鼻甲的1/3，以免影響鼻粘膜功能或繼發萎縮性鼻炎。骨性肥大者，宜行下鼻甲粘-骨膜下切除術，既可改善鼻腔的通氣引流，又無損于鼻粘膜的生理功能。
6.對全身慢性疾病或鄰近病灶如鼻中隔偏曲或鼻竇炎等，亦給予適當治療。
三、慢性鼻竇炎慢性鼻竇炎一般即指慢性化膿性鼻竇炎，是鼻竇粘膜慢性化膿性炎癥，其中以慢性上頜竇炎最多，常與慢性篩竇炎合并存在，多因急性化膿性鼻竇炎未得到及時合理地治療遷延而致。感染、變應性鼻炎也是其主要原因。近年來，鼻道復合體的病變引起鼻竇引流障礙被引起廣泛重視，并因此開展了功能性鼻內窺鏡下的鼻竇炎手術。
1、主要癥狀為膿涕、鼻塞、頭痛(常表現為鈍痛或頭部沉重感，白天重，夜間輕)、痰多、異物感或咽干痛等，有時可有耳鳴、耳聾，病程超過6-8周，如果病程較短，可能為急性或者亞急性鼻竇炎。
2、一般的治療包括呋麻液滴鼻、抗菌素及上頜竇穿刺沖洗術等。
3、如果一般治療效果欠佳。應進行詳細的鼻內窺鏡下鼻腔檢查或者鼻竇CT檢查，主要了解有無影響鼻竇引流的病變。左側的CT攝片示雙側上頜竇的炎癥，并有液平。
4、手術治療，包括去除除病因的手術，(如高位鼻中隔偏曲行鼻中隔矯正術；對肥大或息肉樣變的中鼻甲，可行中鼻甲部分切除術，若有鼻息肉則行鼻息肉摘除術)、上頜竇根治術。
5、目前較流行的手術方法為功能性鼻內窺鏡手術。此方法手術損傷小，符合正常生理解剖，效果較好。如有可能盡量行此手術。
四、腺樣體肥大腺樣體肥大(adenoidal hypertrophy)系咽扁桃體增生。兒童腺樣體肥大常屬生理性，嬰兒出生時鼻咽部即有淋巴組織，并隨年齡而增生，6歲時即達最大程度，以后逐漸退化，若其影響全身健康或鄰近器官者，才稱腺樣體肥大。
一、病因兒童時期易患急性鼻炎、急性扁桃體炎及流行性感冒等，若反復發作，腺樣體可迅速增生肥大，致加重鼻阻塞，阻礙鼻腔引流，鼻炎鼻竇炎分泌物又刺激腺樣體使之繼續增生，形成互為因果的惡性循環。多見于兒童，常與慢性扁桃體炎合并存在。
二、治療現狀手術切除腺樣體，可在扁桃體手術時同時切除，或單獨進行，不宜手術者可考慮放射療法。
五、鼻息肉一、鼻息肉的發病原因鼻息肉是一種常見病，成年人的發病率在1％-2％左右。根據臨床觀察，有內源性支氣管哮喘的病人鼻息肉的發病率為30％，有阿司匹林不耐受(支氣管型)的病人息肉發病率高達50％。鼻息肉的病因迄今不明，計有感染、變態反應、創傷、化學刺激、代謝性疾病、精神因素等學說。
鼻息肉的治療比較困難，手術治療易復發，復發率高達15％-20％。其藥物治療通常采用各種類固醇藥物，但采用類固醇藥物后，會引起對類固醇藥物的依賴性。這些原因使得鼻息肉的研究與治療日益受到重視，發現新的治療鼻息肉的藥物，使之有效，同時不產生依賴性，成為人們關注的焦點。
從組織病理學來說，鼻息肉是鼻腔或鼻竇內灰白色、阻塞性塊狀組織，含有水腫的液體，起源于鼻腔的完整表層上皮，多為兩側和多發性。組織學分類80％-90％為嗜酸細胞性息肉，是以嗜酸細胞增多為特征的炎性細胞浸潤，其它的炎性細胞有肥大細胞、巨嗜細胞、漿細胞和淋巴細胞等。合并支氣管哮喘和阿司匹林敏感的鼻息肉屬于嗜酸細胞性。在合并纖維囊性變、Kartagener’s綜合癥(纖毛運動障礙)以及上頜竇后鼻孔息肉是以嗜中性粒細胞增多為特征。
根據臨床與病理表現分析，變態反應可能是鼻息肉的病因。鼻息肉的形成是由于多種原因或未知原因的刺激導致鼻粘膜表層損傷、上皮脫落，使成纖維細胞增殖并分泌細胞因子，促進肥大細胞分化和生長，肥大細胞在非特異性因素刺激下發生脫顆粒反映，引起炎性介質的釋放和嗜酸細胞浸潤，組織胺、LTC4、LTB4等介質增多，造成滲出和水腫；嗜酸細胞釋放的MBP、ECP等破壞鼻粘膜血管的神經，使血管通透性增加，進一步加重了炎癥反應。由于持續的炎癥反應，形成息肉。
另一方面，由于鼻腔粘膜炎性細胞浸潤、水腫，壓力增加，造成上皮破裂，固有層從缺損處突出，周圍的粘膜延續生長，脫出的組織表層上皮細胞化生，形成息肉蒂部，血管長入，并建立血管蒂，腺體被拉長，長入息肉中，形長管狀腺體，在炎性反應和重力的作用下，息肉不斷增大。
二、鼻息肉的治療現狀鼻息肉的現代治療主張采用糖皮質激素與手術治療相結合的方法。
(一)手術治療原則對于小的單發息肉摘除較為簡單，對于多發的和復發的息肉應采用較廣泛的手術，目前采用的功能性鼻內窺鏡手術(FES)較為測定，可將每個暴露的篩房清除干凈。對于多次復發的息肉，主張進行廣泛的篩竇和部分蝶竇切除術。也可選擇性地采用YAG激光切除鼻息肉，出血少，病人痛苦輕，但不適用與嚴重的頑固性鼻息肉患者。
對伴有支氣管哮喘和阿司匹林敏感的患者也主張行徹底的鼻息肉切除術，手術不僅不會引起和加重哮喘，而且由于手術清除了鼻腔和鼻竇的病灶，恢復了正常的鼻通氣功能而使哮喘病情明顯好轉。但是合并哮喘的病人手術后復發率較高，而且手術不能改變病人對阿司匹林的敏感性和氣道的高反應性，因此手術后應進行糖皮質激素治療。
(二)糖皮質激素治療近年來，大量的資料證明糖皮質激素在鼻息肉的治療中有顯著的療效。因為鼻息肉是鼻腔的持續性炎癥性疾病，任何徹底的手術均不能將鼻息肉的病因清除，只有采用糖皮質激素和手術聯合治療，才能延緩和防止息肉的復發。
目前采取的治療原則是，對于初發的較小的息肉，單純采用鼻內噴入糖皮質激素治療，便可使息肉縮小或消失；對于較大的息肉，可加用口服、肌注或下鼻甲粘膜下注射等全身用藥，采用鼻內局部噴藥作維持治療，可使部分病人免除手術治療；對嚴重的病例，應在接受糖皮質激素治療后手術，并于手術后堅持一年以上的鼻局部吸入治療，雖然不能完全阻止復發，但可在較長時間內避免復發。常用的鼻噴劑有丙酸倍氯米松(BDP，beclomethason dipropionate，商品名Beconase)、丁地去炎松(budesonide，商品名Rhinocort)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate，商品名Flonase)、丙炎松(triamcinolone acetonide，商品名Nasacort)、9-去氟膚輕松(flunisolide，商品名Rhinalar)、醋酸曲安縮松等，局部用藥不影響鼻腔纖毛系統的功能，但都需要長期用藥，雖然有報道即使觀察至5年也無副作用發；但也有很多文獻報道，持續局部使用糖皮質激素可引起咽部真菌感染。對于有類固醇使用禁忌癥者，如骨質疏松、消化性潰瘍、嚴重高血壓、糖尿病、精神科疾病、癲癇、青光眼、白內障等，不能使用皮質類固醇治療鼻息肉。
也有報道采用塞替派(thiotepa)于手術后輔助治療鼻息肉的報道。塞替派是抗腫瘤藥，參與機體的免疫反應，抑制免疫過程的誘導期及增殖期，抑制細胞增殖及變態反應，有減輕充血、阻止再生的作用(新藥與臨床，1996；15(5)318)。
六、噻苯咪唑噻苯咪唑，英文通用名稱Thiabendazole；一般名稱噻苯咪唑、噻苯達唑、噻苯噠唑、噻苯嗪、噻苯唑、噻唑苯咪、Thiabendazole、Mintezol、Tiabendazole、Tiabendazolum；化學名2-(4′-噻唑基)-苯井咪唑。本品為廣譜抗蠕蟲藥，對糞類圓線蟲、蟯蟲、鉤蟲、蛔蟲、旋毛線蟲等均有作用。本品作用機制不明，可能是抑制蟲體的延胡索酸還原酶。通過抑制糞類圓線蟲微管的形成，而抑制其膽堿酶分泌，低濃度時對幼蟲有殺滅作用。對旋毛蟲感染的豬肉中的蚴也可殺滅。本品能使旋毛蟲發育和移行幼蟲數減少，對腸道中此蟲的雌性成蟲亦有效，但對包囊中幼蟲無效。體外試驗濃度1μg/mL時即能阻止蛔蟲卵胚胎發育。口服后迅速由胃腸道吸收，也可從皮膚表面及眼睛吸收。服藥1-2小時后血藥濃度達峰值。本品在體內代謝成5-羥噻苯咪唑，主要以葡萄醛酸或硫酸結合形式由尿中排出，在48小時內排出90％左右，其余部分由糞便排出。也可由乳汁分泌。迄今，國內外都尚未見任何將噻苯咪唑用于治療過敏性鼻炎、慢性鼻炎、慢性鼻竇炎、腺樣體肥大、鼻息肉或防止鼻息肉復發的報道或文獻記載。

發明內容
本發明的目的在于提供一種將噻苯咪唑作為單獨的有效成分或與其它藥物一起配成復方，制成鼻腔給藥的劑型，這些劑型包括，但不限于滴鼻劑、噴霧劑、氣霧劑、粉霧劑和鼻腔凝膠劑。所述的滴鼻劑、噴霧劑、氣霧劑、粉霧劑和鼻腔凝膠劑，均符合《中華人民共和國藥典》(2005年版二部)關于滴鼻劑、噴霧劑和氣霧劑的定義。本發明所述的鼻腔凝膠劑，為噴鼻劑的一中，系指在噴鼻劑中加入能增加藥液粘度的輔料，使藥液能更好地粘附于鼻粘膜上，從而使有藥物能從藥液中緩慢或持續釋放。所述的能增加藥液粘度的輔料，包括，但不限于各種規格或類型的卡泊普(Carbopol)、各種規格或類型的羥甲基纖維素、各種規格或類型的羥乙基纖維素、各種規格或類型的羥丙甲纖維素等。
本發明的另一目的是，所述的用噻苯咪唑或用含噻苯咪唑的復方制成的滴鼻劑、噴霧劑、氣霧劑、粉霧劑和鼻腔凝膠劑的適應癥，包括，但不限于以下病癥過敏性鼻炎、慢性鼻炎、慢性鼻竇炎、腺樣體肥大、鼻息肉和鼻息肉病、咽炎、氣管炎和支氣管炎。所述的過敏性鼻炎、慢性鼻竇炎、慢性鼻炎、腺樣體肥大、鼻息肉和鼻息肉病、咽炎、氣管炎和支氣管炎，是本領域的技術人員所熟知的，現代的醫學書籍中有其準確的定義。
本發明的有益效果是，使用本發明所述的用噻苯咪唑或用含噻苯咪唑的復方制成的滴鼻劑、噴霧劑、氣霧劑、粉霧劑和鼻腔凝膠劑，對于過敏性鼻炎患者，直接鼻腔給藥，可有效地緩解相關的癥狀；對于咽炎、氣管炎和支氣管炎患者，直接鼻腔給藥，可以緩解炎癥癥狀；對于慢性鼻竇炎患者，直接鼻腔給藥，可有效地緩解相關的癥狀；對于慢性鼻炎患者，直接鼻腔給藥，可有效地緩解相關的癥狀，噻苯咪唑鼻腔凝膠劑治療慢性鼻炎的有效率高，療效高于0.25％氯霉素麻黃素液；對于腺樣體肥大患者，直接鼻腔給藥，可有效地使肥大的腺樣體縮小，可以緩解相關的癥狀；對于鼻息肉或鼻息肉病患者，直接鼻腔給藥，可有效地使大的鼻息肉縮小，使小的鼻息肉消失；或于鼻息肉切除術后給藥，可阻止鼻息肉的復發，采用噻苯咪唑治療鼻息肉，其療效與丙酸倍氯米松噴霧劑相似或稍好于丙酸倍氯米松噴霧劑。
具體實施例方式
通過以下實施例對本發明的噻苯咪唑滴鼻劑、噴霧劑、氣霧劑和粉霧劑治療過敏性鼻炎、慢性鼻炎、慢性鼻竇炎、腺樣體肥大、咽炎、氣管炎和支氣管炎的應用進行描述。需說明的是，下述實施例只是用來說明而非限制本發明，本領域技術人員所熟知的通過其他給藥途徑將噻苯咪唑用于治療過敏性鼻炎、慢性鼻炎、慢性鼻竇炎、腺樣體肥大、鼻息肉或鼻息肉病、咽炎、氣管炎和支氣管炎的技術均在本發明的范圍內。
實施例1噻苯咪唑鼻腔噴霧劑的制備在萬級環境中，將噻苯咪唑溶于生理鹽水，制備成1mg/ml的溶液，加入潔爾滅，使潔爾滅的濃度為0.02％。將此藥液灌裝于鼻腔噴霧劑瓶中，擰上噴霧閥即得噻苯咪唑鼻腔噴霧劑。
實施例2噻苯咪唑鼻腔氣霧劑的制備在萬級環境中，將噻苯咪唑溶于生理鹽水，制備成1mg/ml的溶液，加入潔爾滅，使潔爾滅的濃度為0.02％。將此藥液灌裝于鼻腔氣霧劑瓶中，加入拋射劑，裝上氣霧閥，即得噻苯咪唑鼻腔氣霧劑。
實施例3噻苯咪唑鼻腔粉霧劑的制備在萬級環境中，將噻苯咪唑20mg、羥丙基纖維素(HPC)980mg、氯芐烷銨0.1mg共混合，得到均一的噻苯咪唑為1μg/mg的粉體，粉體粒徑應為30～150μm，充填入硬膠囊內，得鼻腔給藥噻苯咪唑粉霧劑。使用時經鼻用粉霧裝置噴入給藥。
實施例4噻苯咪唑滴鼻劑的制備在萬級環境中，將噻苯咪唑溶于生理鹽水，制備成1mg/ml的溶液，加入潔爾滅，使潔爾滅的濃度為0.02％。將此藥液灌裝于滴鼻劑瓶中，即得噻苯咪唑滴鼻劑。
實施例5采用卡泊普制備噻苯咪唑鼻腔凝膠劑稱取卡泊普940(Carbopol940)2g；取100ml 80℃左右的無菌蒸餾水；邊攪拌邊向熱水中加入卡泊普，全部加入卡泊普后，持續攪拌12h。待溫度降低后，加入100mg噻苯咪唑，再加入適量防腐劑，再攪拌30min后，及得噻苯咪唑凝膠，分裝到鼻腔噴霧劑瓶中或滴鼻劑瓶中，即得噻苯咪唑鼻腔凝膠劑。
實施例6采用羥甲基纖維素制備噻苯咪唑鼻腔凝膠劑稱取羥甲基纖維素2g；取100ml 80℃左右的無菌蒸餾水；邊攪拌邊向熱水中加入羥甲基纖維素，全部加入羥甲基纖維素后，持續攪拌12h。待溫度降低后，加入100mg噻苯咪唑，再加入適量防腐劑，再攪拌30min后，即得噻苯咪唑凝膠，分裝到鼻腔噴霧劑瓶中或滴鼻劑瓶中，即得噻苯咪唑鼻腔凝膠劑。
實施例7采用羥乙基纖維素制備噻苯咪唑鼻腔凝膠劑稱取羥乙基纖維素2g；取100ml 80℃左右的無菌蒸餾水；邊攪拌邊向熱水中加入羥乙基纖維素，全部加入羥乙基纖維素后，持續攪拌12h。待溫度降低后，加入100mg噻苯咪唑，再加入適量防腐劑，再攪拌30min后，即得噻苯咪唑凝膠，分裝到鼻腔噴霧劑瓶中或滴鼻劑瓶中，即得噻苯咪唑鼻腔凝膠劑。
實施例8采用羥丙甲纖維素制備噻苯咪唑鼻腔凝膠劑稱取羥丙甲纖維素2g；取100ml 80℃左右的無菌蒸餾水；邊攪拌邊向熱水中加入羥丙甲纖維素，全部加入羥丙甲纖維素后，持續攪拌12h。待溫度降低后，加入100mg噻苯咪唑，再加入適量防腐劑，再攪拌30min后，即得噻苯咪唑凝膠，分裝到鼻腔噴霧劑瓶中或滴鼻劑瓶中，即得噻苯咪唑鼻腔凝膠劑。
實施例9使用噻苯咪唑噴霧劑治療過敏性鼻炎噻苯咪唑治療過敏性鼻炎15例，取得了顯著的臨床效果。門診就診的過敏性鼻炎15例，均符合過敏性鼻炎診斷標準，其中男10例，女5例，平均年齡27歲(14～46歲)。
方法 采用噻苯咪唑噴霧劑治療，每天鼻腔給藥噴二次，療程為10天，期間禁用其他抗過敏藥物及各種類型的滴鼻劑。觀察患者鼻癢、流涕、鼻塞和噴嚏等癥狀，以10天以內各癥狀消失為顯效，癥狀部分緩解為有效，癥狀無改善為無效。
結果 顯效10例，有效4例，無效1例，顯效率為66.7％。
實施例10使用噻苯咪唑氣霧劑治療過敏性鼻炎個案某女，23歲，主訴鼻塞，嗅覺明顯減退，鼻癢，打噴嚏，流清水涕反復發作，診斷為過敏性鼻炎，使用“實施例2”所述的噻苯咪唑氣霧劑行鼻局部吸入治療，連續用藥5天，癥狀消失。
實施例11使用噻苯咪唑粉霧劑治療過敏性鼻炎個案一女性，43歲，診斷為過敏性鼻炎，用“實施例3”所述的噻苯咪唑粉霧劑治療，每天一次，持續5天，從用藥第2天起，癥狀逐日減輕。繼續用藥，10天后復查，癥狀完全消失。
實施例12使用噻苯咪唑滴鼻劑治療過敏性鼻炎個案某男，30歲。因鼻塞、流涕、噴嚏、鼻癢3年余，來醫院門診檢查，診斷為過敏性鼻炎。既往曾服過多種抗過敏藥物均未奏效。用“實施例4”所述的噻苯咪唑滴鼻劑治療，每天一次，持續5天，臨床癥狀在用藥后第1天明顯減輕，第4天癥狀完全消失。然后連續用藥5天，隨訪觀察10天，未見復發。
實施例13使用噻苯咪唑噴霧劑治療慢性鼻炎噻苯咪唑治療慢性鼻炎20例，取得了顯著的臨床效果。
一般資料 門診病例20例，其中男12例，女8例；年齡16～44歲，平均27歲。患者病程13個月至12年。慢性單純性鼻炎7例，慢性肥厚性鼻炎13例。所有病例均曾接受藥物治療，3例曾接受冷凍治療，3例曾接受激光治療，4例曾接受下鼻甲藥物注射，藥物不詳。
治療方法 患者采用“實施例1”所述的噻苯咪唑噴霧劑治療，每天鼻腔給藥噴二次，療程均為15天，期間禁用其他抗炎藥物及其他類型的滴鼻劑。
療效評價標準 以末次隨訪時檢查情況為標準。痊愈鼻塞癥狀完全消失，鼻腔完全恢復通氣，鼻分泌物及嗅覺亦有改善，下鼻甲明顯縮小。好轉鼻塞明顯改善，僅在上呼吸道感染或側臥時有輕微鼻塞現象，下鼻甲較治療前有不同程度縮小。無效隨訪時間內鼻塞無改善，下鼻甲無改變。
結果 兩組治療后1周、2周、1個月及3個月分別隨訪4次，以后不定期隨訪。隨訪時間長者9個月，最短者1個月，平均隨訪4個月。
慢性單純性鼻炎7例(痊愈2例，好轉4例，無效1例)；有慢性肥厚性鼻炎13例(痊愈4例，好轉9例，無效2例)。
實施例14使用噻苯咪唑氣霧劑治療慢性鼻炎個案某男，33歲，患慢性鼻炎6年，頭痛、頭暈、鼻塞，感冒時癥狀更加嚴重，使用“實施例2”所述的噻苯咪唑氣霧劑治療，12天后癥狀消失。隨訪30天，未見復發。以后除感冒時再無鼻炎癥狀。
實施例15使用噻苯咪唑粉霧劑治療慢性鼻炎個案某女，45歲，因患感冒治療不及時造成慢性鼻炎，鼻塞、流鼻涕，夜晚不能用鼻呼吸，只能用口呼吸。用“實施例3”所述的噻苯咪唑粉霧劑治療，每天一次，持續15天，鼻塞的癥狀全部消失，治療2周后，慢性鼻炎癥狀全部消失。
實施例16使用噻苯咪唑滴鼻劑治療慢性鼻炎個案某男，33歲，慢性鼻煙病史6年，鼻塞，頭暈頭痛，用“實施例4”所述的噻苯咪唑滴鼻劑行滴鼻治療，每天一次，持續15天，從用藥第5天起，癥狀逐日減輕。繼續同法使用噻苯咪唑滴鼻劑，10天后復查，癥狀完全消失。
實施例17使用噻苯咪唑鼻腔噴霧劑治療慢性鼻竇炎10例患者中，男5例，女5例；年齡15～43歲；病程4月～1年。其中上頜竇炎3例，額竇炎4例，篩竇炎3例。癥狀均有鼻塞、流黃濁涕、頭痛，或有畏寒、發熱、惡心等癥狀。五官科檢查鼻粘膜充血水腫，鼻腔內有膿性分泌物。X線攝片竇腔密度增高，急性期白細胞總數和中性粒細胞升高。
治療方法 每天使用噻苯咪唑鼻腔噴霧劑噴鼻二次，持續1月。
結果 治愈(癥狀消失，X線鼻竇攝片無異常)2例，好轉(癥狀明顯改善，鼻腔檢查粘膜充血腫脹減輕，X線鼻竇攝片明顯改善)6例，無效(服藥中斷)2例。全部病例隨訪6個月，半年未復發者9例。
實施例18使用噻苯咪唑鼻腔氣霧劑治療慢性鼻竇炎重復“實施例1”所述的實驗，除治療藥采用的是噻苯咪唑鼻腔氣霧劑和觀察的病人病情和數量不同外，病人入組標準、治療方案、療效判斷標準均同“實施例1”，實驗結果與“實施例1”類似。
實施例19使用噻苯咪唑鼻腔粉霧劑治療慢性鼻竇炎個案一位44歲婦女，確診為慢性鼻竇炎，用噻苯咪唑鼻腔粉霧劑治療，每天給藥一次，持續15天，癥狀明顯改善。
實施例20使用噻苯咪唑滴鼻劑治療慢性鼻竇炎個案一位成年女性，膿涕、鼻塞、頭痛，診斷為慢性鼻竇炎，用“實施例4”所述的噻苯咪唑滴鼻劑治療，每天二次，持續25天，鼻塞、頭痛明顯緩解，膿涕減少。
實施例21使用噻苯咪唑鼻腔噴霧劑治療腺樣體肥大個案一小兒，女，4歲，睡眠有鼾聲，診斷為腺樣體肥大，擬手術切除腺樣體。其父母對手術有疑慮，試用噻苯咪唑鼻腔噴霧劑，每日鼻腔給藥2次，15日后，鼾聲消失，到醫院復診，腺樣體明顯縮小。
實施例22使用噻苯咪唑鼻腔氣霧劑治療腺樣體肥大一小兒，男，6歲，診斷為腺樣體肥大，用噻苯咪唑鼻腔氣霧劑個案，每日給藥1次，20日后，鼾聲消失，到醫院復診，腺樣體明顯縮小。
實施例23使用噻苯咪唑粉霧劑治療腺樣體肥大個案一小兒，男，4歲，睡眠有鼾聲，鼻涕分泌多，診斷為腺樣體肥大，用噻苯咪唑鼻腔粉霧劑，每日給藥1次，15日后，鼾聲消失、鼻涕分泌減少，到醫院復診，腺樣體明顯縮小。
實施例24使用噻苯咪唑滴鼻劑治療腺樣體肥大個案一位6歲女孩，確診腺樣體肥大，用噻苯咪唑鼻腔治療，每天給藥一次，持續15天，癥狀明顯改善。
實施例25使用噻苯咪唑噴霧劑治療鼻息肉(1)病例和方法未經手術和皮質類固醇治療鼻息肉初診病例，共22例。
鼻息肉大小的判斷參照Johansen等的方法[Johansen LV，et al.Clin Otolaryngol，1993；18524]，經前鼻鏡觀察，以鼻甲為參照物記分。鼻息肉未超過中鼻甲緣者記0.5分，超過中鼻甲緣未達下鼻甲上緣者記1分，超過下鼻甲上緣未達下緣者記2分，達到下緣者記3分。減少1.5分為顯效，1分為有效。
鼻塞程度按輕、中、重度3分法記錄，減少2分為顯效，1分為有效。
22例鼻息肉患者中男12例，女10例。平均年齡45歲(25～57歲)。其中有哮喘史者4例(女2例，男2例)，對阿司匹林(止痛片)過敏者3例(男性)，鼻息肉達3分者5例，2分者9例，1分者8例。重度鼻塞8例，中度鼻塞12例，輕度鼻塞2例。
將患者隨機分為治療組(12例)和對照組(10例)，治療組含鼻息肉3分者3例，2分者5例，1分者4例，重度鼻塞5例，中度鼻塞5例，輕度鼻塞2例；對照組含鼻息肉3分者2例，2分者4例，1分者4例，重度鼻塞3例，中度鼻塞7例。對照組采用丙酸倍氯米松噴霧劑治療，每天鼻腔給藥噴三次，持續兩周后，第三周改為每天噴二次，第四周改為每天噴一次，療程為一個月；治療組采用噻苯咪唑噴霧劑治療，每天噴鼻腔給藥噴一次，持續噴5天后，間隔2天不噴藥，然后再每天一次噴5天，再間隔2天，如此用藥一個月。
丙酸倍氯米松噴霧劑中，丙酸倍氯米松的劑量為50ug/0.14ml每噴；噻苯咪唑噴霧劑中，噻苯咪唑的劑量為70ug/0.14ml每噴。
于用藥兩周和用藥一個月后復查，觀察鼻息肉大小、記分變化、鼻塞減輕程度以及有無副作用發生等。
(2)結果鼻息肉大小記分的改變對照組在治療一月后，鼻息肉均見明顯回縮，其中3分者治療結束后鼻息肉已越過鼻內孔，1分者有1例鼻息肉消失。治療組鼻息肉也都明顯回縮，3分者3例在治療結束時均回縮至下鼻甲上緣，2分者有3例、1分者有2例鼻息肉消失。
鼻塞癥狀的改善治療組和對照組中患者的鼻塞癥狀均有不同程度的改善。治療組的5例重度鼻塞中，有4例用藥1個月后嗅覺有所恢復；對照組的3例重度鼻塞中有1例用藥1個月后嗅覺有所恢復。治療組中鼻塞改善不明顯者2例，對照組中鼻塞改善不明顯者1例。
(3)結論對于鼻息肉的藥物治療，國外多采用皮質類固醇的鼻腔噴霧或氣霧治療。采用噻苯咪唑噴霧劑，其療效與丙酸倍氯米松噴霧劑相似或稍好于丙酸倍氯米松噴霧劑。
實施例26使用噻苯咪唑氣霧劑治療鼻息肉重復“實施例25”所述的實驗，除治療藥采用的是“實施例2”配制的噻苯米唑氣霧劑和觀察的病人病情和數量不同外，病人入組標準、治療方案、療效判斷標準均同“實施例25”，實驗結果與“實施例25”類似，即采用噻苯咪唑氣霧劑治療鼻息肉，其療效與丙酸倍氯米松噴霧劑相似或稍好于丙酸倍氯米松噴霧劑。
實施例27使用噻苯咪唑粉霧劑治療鼻息肉重復“實施例25”所述的實驗，除治療藥采用的是“實施例3”配制的噻苯米唑粉霧劑、觀察的病人病情和數量不同外，病人入組標準、治療方案、療效判斷標準均同“實施例25”，實驗結果與“實施例25”類似，即采用噻苯咪唑粉霧劑治療鼻息肉，其療效與丙酸倍氯米松噴霧劑相似或稍好于丙酸倍氯米松噴霧劑。
實施例28使用噻苯咪唑滴鼻劑治療鼻息肉重復“實施例25”所述的實驗，除治療藥采用的是“實施例4”配制的噻苯米唑滴鼻劑、用藥方法為將噴霧劑的每噴改為每次滴鼻和觀察的病人病情和數量不同外，病人入組標準、治療方案、療效判斷標準均同“實施例25”，實驗結果與“實施例25”類似，即采用噻苯咪唑滴鼻劑治療鼻息肉，其療效與丙酸倍氯米松噴霧劑相似或稍好于丙酸倍氯米松噴霧劑。
實施例29使用噻苯咪唑噴霧劑治療鼻息肉復發個案一位55歲婦女，確診為多發性鼻息肉，采用功能性鼻內窺鏡手術將每個暴露的篩房息肉切除，術后30天，鼻息肉復發，用“實施例1”所述的噻苯咪唑噴霧劑治療，每天一次，30天后，復查，復發的鼻息肉變小。繼續同法使用噻苯咪唑噴霧劑，20天后復查，鼻息肉消失。
實施例30使用噻苯咪唑氣霧劑治療鼻息肉復發個案一位成年男性，鼻息肉手術后復發，用“實施例2”所述的噻苯咪唑氣霧劑行鼻局部吸入治療，每天一次，持續30天，復查，復發的鼻息肉變小。繼續同法使用噻苯咪唑噴霧劑，20天后復查，鼻息肉基本消失。
實施例31使用噻苯咪唑粉霧劑治療鼻息肉復發個案一位成年女性，鼻息肉手術后復發，用“實施例3”所述的噻苯咪唑粉霧劑行鼻局部吸入治療，每天一次，持30天，復查，鼻息肉基本消失。
實施例32使用噻苯咪唑滴鼻劑治療鼻息肉復發個案一位成年男性，鼻息肉手術后復發，用“實施例4”所述的噻苯咪唑滴鼻劑行滴鼻治療，每天一次，持續30天，復查，復發的鼻息肉變小。
實施例33使用噻苯咪唑鼻腔凝膠劑治療過敏性鼻炎個案某女，32歲。鼻塞、流涕、噴嚏、鼻癢6年余，診斷為過敏性鼻炎。既往曾服過多種抗過敏藥物均未奏效。用“實施例29”所述的噻苯咪唑鼻腔凝膠劑治療，每天給藥一次，持續5天，臨床癥狀在用藥后第2天明顯減輕，第4天癥狀完全消失。然后連續用藥5天，隨訪觀察10天，未見復發。
實施例34使用噻苯咪唑鼻腔凝膠劑治療過敏性鼻炎個案某女，28歲，患過敏性鼻炎5年，鼻塞，嗅覺明顯減退，鼻癢，打噴嚏，流清水涕反復發作。曾用各種抗過敏藥，效果均不佳。使用“實施例30”所述的噻苯咪唑鼻腔凝膠劑治療，連續用藥10天，癥狀消失。
實施例35使用噻苯咪唑鼻腔凝膠劑治療慢性鼻炎噻苯咪唑鼻腔凝膠劑治療慢性鼻炎20例，取得了顯著的臨床效果。
一般資料 門診病例30例，其中男14例，女16例；年齡21～54歲，平均32歲。患者病程13個月至5年。慢性單純性鼻炎12例，慢性肥厚性鼻炎18例。所有病例均曾接受其他藥物治療。
治療方法 患者隨機分為噻苯咪唑治療組(18例，其中慢性單純性鼻炎6例，慢性肥厚性鼻炎12例)和對照組(12例，其中慢性單純性鼻炎5例，慢性肥厚性鼻炎7例)。噻苯咪唑治療組，采用噻苯咪唑鼻腔凝膠劑治療，每天鼻腔給藥噴二次，劑量為100ug/0.1ml每噴。對照組用0.25％氯霉素麻黃素液，滴鼻或噴入鼻腔，每日三次，每次3～5滴。兩組療程均為4周，期間禁用其他抗炎藥物及其他類型的滴鼻劑。
療效評價標準 以末次隨訪時檢查情況為標準。痊愈鼻塞癥狀完全消失，鼻腔完全恢復通氣，鼻分泌物及嗅覺亦有改善，下鼻甲明顯縮小。好轉鼻塞明顯改善，僅在上呼吸道感染或側臥時有輕微鼻塞現象，下鼻甲較治療前有不同程度縮小。無效隨訪時間內鼻塞無改善，下鼻甲無改變。
結果 兩組治療后1周、2周、1個月及3個月分別隨訪4次，以后不定期隨訪。隨訪時間長者9個月，最短者1個月，平均隨訪4個月。
噻苯咪唑治療組20例患者中，有慢性單純性鼻炎7例(痊愈4例，好轉3例，總有效率100％)；有慢性肥厚性鼻炎13例(痊愈5例，好轉7例，無效1例，總有效率92.3％)。
0.25％氯霉素麻黃素液對照組12例患者中，有慢性單純性鼻炎5例(痊愈1例，好轉2例，無效2例，總有效率60％)；有慢性肥厚性鼻炎7例(痊愈0例，好轉5例，無效2例，總有效率71.4％)。
因此，噻苯咪唑治療慢性鼻炎的有效率高，療效高于0.25％氯霉素麻黃素液。
實施例36使用噻苯咪唑鼻腔凝膠劑治療慢性鼻炎個案某男，34歲，患慢性鼻炎8年，頭痛、頭暈、鼻塞，使用噻苯咪唑鼻腔凝膠劑行鼻局部吸入治療，15天后癥狀消失。隨訪觀察30天，未見復發。以后除感冒時再無鼻炎癥狀。
實施例37使用噻苯咪唑鼻腔凝膠劑治療慢性鼻竇炎15例患者中，男6例，女9例；年齡12～49歲；病程4月～3年。其中上頜竇炎5例，額竇炎3例，篩竇炎7例。癥狀均有鼻塞、流黃濁涕、頭痛，或有畏寒、發熱、惡心等癥狀。五官科檢查鼻粘膜充血水腫，鼻腔內有膿性分泌物。X線攝片竇腔密度增高，急性期白細胞總數和中性粒細胞升高。
治療方法 每天使用噻苯咪唑鼻腔凝膠劑噴鼻二次，持續1月。
結果 治愈(癥狀消失，X線鼻竇攝片無異常)9例，好轉(癥狀明顯改善，鼻腔檢查粘膜充血腫脹減輕，X線鼻竇攝片明顯改善)5例，無效(服藥中斷)1例。全部病例隨訪3個月～1年，半年未復發者12例。
實施例38使用噻苯咪唑鼻腔凝膠劑治療腺樣體肥大個案一小兒，女，6歲，常有上呼吸道感染，鼻涕分泌多，睡眠有鼾聲，診斷為腺樣體肥大，使用噻苯咪唑鼻腔凝膠劑，每日鼻腔給藥2次，25日后，鼾聲消失，語音較療前明顯清晰，鼻涕分泌亦明顯減少，到醫院復診，腺樣體明顯縮小。
實施例39使用噻苯咪唑鼻腔凝膠劑治療鼻息肉(1)病例和方法鼻息肉大小的判斷參照Johansen等的方法[Johansen LV，et al.Clin Otolaryngol，1993；18524]，經前鼻鏡觀察，以鼻甲為參照物記分。鼻息肉未超過中鼻甲緣者記0.5分，超過中鼻甲緣未達下鼻甲上緣者記1分，超過下鼻甲上緣未達下緣者記2分，達到下緣者記3分。減少1.5分為顯效，1分為有效。
鼻塞程度按輕、中、重度3分法記錄，減少2分為顯效，1分為有效。
20例鼻息肉患者中男14例，女6例。平均年齡33歲(25～41歲)。鼻息肉達3分者5例，2分者10例，1分者5例。重度鼻塞7例，中度鼻塞10例，輕度鼻塞3例。
將患者隨機分為治療組(10例)和對照組(10例)，治療組含鼻息肉3分者3例，2分者5例，1分者2例，重度鼻塞3例，中度鼻塞5例，輕度鼻塞2例；對照組含鼻息肉3分者2例，2分者5例，1分者3例，重度鼻塞3例，中度鼻塞5例，輕度鼻塞2例。對照組采用丙酸倍氯米松噴霧劑治療，每天鼻腔給藥噴三次，持續兩周后，第三周改為每天噴二次，第四周改為每天噴一次，療程為一個月；治療組采用噻苯咪唑鼻腔凝膠劑治療，每天噴鼻腔給藥噴一次，持續用藥一個月。
丙酸倍氯米松噴霧劑中，丙酸倍氯米松的劑量為50ug/0.14ml每噴；噻苯咪唑鼻腔凝膠劑中，噻苯咪唑的劑量為100ug/0.1ml每噴。
于用藥兩周和用藥一個月后復查，觀察鼻息肉大小、記分變化、鼻塞減輕程度以及有無副作用發生等。
(2)結果鼻息肉大小記分的改變對照組在治療一月后，鼻息肉均見明顯回縮，其中3分者治療結束后鼻息肉已越過鼻內孔，1分者有2例鼻息肉消失。治療組鼻息肉也都明顯回縮，3分者3例在治療結束時均回縮至下鼻甲上緣，2分者有2例、1分者有3例鼻息肉消失。
鼻塞癥狀的改善治療組和對照組中患者的鼻塞癥狀均有不同程度的改善。治療組的2例重度鼻塞中，有2例用藥1個月后嗅覺有所恢復；對照組的3例重度鼻塞中有2例用藥1個月后嗅覺有所恢復。治療組中度鼻塞改善不明顯者2例，對照組中度鼻塞改善不明顯者3例。
(3)結論對于鼻息肉的藥物治療，國外多采用皮質類固醇的鼻腔噴霧或氣霧治療。采用噻苯咪唑鼻腔凝膠劑，其療效與丙酸倍氯米松噴霧劑相似或稍好于丙酸倍氯米松噴霧劑。
實施例40使用噻苯咪唑鼻腔凝膠劑治療鼻息肉復發個案一位42歲男性，確診多發性鼻息肉，鼻內窺鏡手術切除息肉，術后40天，鼻息肉復發，再次摘除復發的息肉。再過40天后復查，鼻息肉又復發。此時改用噻苯咪唑鼻腔凝膠劑行鼻局部給藥治療，每天一次，持續一月，復發的鼻息肉變小。繼續一月后復查，鼻息肉消失。
權利要求
1.噻苯咪唑在制備治療過敏性鼻炎、慢性鼻炎、慢性鼻竇炎、腺樣體肥大、鼻息肉和鼻息肉病的藥物中的應用。
2.噻苯咪唑在用作治療過敏性鼻炎、慢性鼻炎、慢性鼻竇炎、腺樣體肥大、鼻息肉和鼻息肉病的經鼻腔途徑給藥的滴鼻劑、噴霧劑、粉霧劑、氣霧劑和鼻腔凝膠劑的生產中的應用。
3.噻苯咪唑在用作鼻息肉手術治療、激光治療等外科治療后防止鼻息若復發的經鼻腔途徑給藥的的滴鼻劑、噴霧劑、粉霧劑、氣霧劑和鼻腔凝膠劑的生產中的應用。
全文摘要
本發明涉及使用噻苯咪唑的滴鼻劑、噴霧劑、氣霧劑、粉霧劑和鼻腔凝膠劑治療過敏性鼻炎、慢性鼻炎、慢性鼻竇炎、腺樣體肥大、鼻息肉和鼻息肉病，還用于在手術治療、激光治療等手段治療鼻息肉后防止鼻息肉復發。
文檔編號A61P11/02GK1911226SQ20061008843
公開日2007年2月14日 申請日期2006年8月23日 優先權日2006年8月23日
發明者鄭文婕, 王鶴堯 申請人:江蘇先聲藥物研究有限公司