專利名稱：醋酸亮丙瑞林在預防和治療老年性骨質疏松中的新用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物的新用途，特別涉及醋酸亮丙瑞林(Leuprorelin Acetate)的制藥新用途。 胃爾狡不
在臨床上，骨質疏松是一種常見且容易被忽視的代謝性骨病，多發生于 絕經后的婦女、老年人火并發于其它疾病(例如糖尿病、腎病、胃腸道及環、 骨腫瘤以及嚴重創傷等)。大量研究證明，性激素對骨組織的合成與腎上腺 素皮質酮對骨組織的抗合成活動動態平衡狀態起這重要的作用。隨著年齡的 增長，性腺功能的降低和性激素水平的下降是形成骨質疏松的一個十分重要 的原因。因此，在臨床上，常用補充性激素的方法(激素替代療法)預防 和治療骨質疏松。但是，已有大量的研究證明，補充性激素不僅存在有致癌 的風險和其它多方面的副作用，而且其替代療效是否最好也還需要今后大量 的臨床研究以進一步作出評價(Greenblatt BB， et al: J Am Greiat Soc 27(11) :481， 1979)。所以，在以往激素替代療法的基礎上，繼續尋找具有新 的作用靶點和機制的用于預防和治療骨質疏松的藥物仍具有重大的生物學 意義和臨床需要。
大量研究證明，大劑量應用時，首次給藥后能立即產生一過性的垂體-性腺系統興奮作用，然后抑制垂體生成和釋放促性腺激素，它還進一步抑制 卵巢和睪丸對促性腺激素的反應，從而降低雌二醇和睪丸酮的生成。因此， 在臨床上常用于性激素依賴性疾病(如前列腺癌、子宮內膜異位癥、乳腺癌、 子宮肌瘤、性早熟等)的治療，有肯定的療效。
在本發明之前沒有還沒有關于醋酸亮丙瑞林防治老年性骨質疏松作用 的報道。
發明內容
本發明的目的在于公開醋酸亮丙瑞林在防治老年性骨質疏松中的制藥 新用途。
本發明目的是通過如下技術方案實現的
本發明所使用的醋酸亮丙瑞林可以用于治療老年性骨質疏松，醋酸亮丙 瑞林可以添加高分子化合物或表面活性劑等輔料，按照特定工藝，制成注射 用微乳或微球凍干粉針注射劑。
本發明所述醋酸亮丙瑞林是指經化學合成的原料藥物。
本發明所述的醋酸亮丙瑞林注射劑，其中按常規劑量的每單位制劑含醋
酸亮丙瑞林20-150微克醋酸亮丙瑞林。
上述醋酸亮丙瑞林注射劑，其中按常規劑量的每單位制劑含醋酸亮丙瑞
林4-30微克。
本發明醋酸亮丙瑞林經藥效學實驗證實，在一定劑量范圍內(20u g/kg、 4iig/kg)能顯著增高動物血清堿性磷酸酶、血清骨鈣素、尿羥脯氨酸和骨 密度。表明醋酸亮丙瑞林20ug/kg、 4ixg/kg明顯改善皮質激素致老年大鼠 骨質疏松血清、尿骨代謝生化標志物，顯著增加骨密度，調節實驗性老年大 鼠骨質疏松骨大鼠骨代謝作用，對實驗性老年大鼠骨質疏松骨有防治作用。 因此，應用小劑量醋酸亮丙瑞林治療OP，可激動下丘腦釋放促性腺激素釋放 激素，促進腺垂體分泌促性腺激素，誘發雌二醇或睪酮，以防治性腺功能衰 退、從而恢復下丘腦-垂體-卵巢軸(性腺軸)平衡，可有效的防治骨質疏松。
下述實驗例和實施例用于進一步說明但不限于本發明。 實驗例1 醋酸亮丙瑞林對地塞米松致骨質疏松大鼠骨代謝生化標志物 的影響
取大鼠隨機分為正常對照、骨質疏松模型對照、醋酸亮丙瑞林高 (20ug/kg)、中(4ug/kg)、低(0力g/kg)劑量共5組，每組10只。 除正常對照組外，其余各組肌注地塞米松2.5mg/kg體重，每周2次，連續6 周。各給藥組分別皮下注射不同劑量醋酸亮丙瑞林，每4周1次，連續12 周。末次給藥后2周，代謝籠收集12小時尿液，比色法測定尿鈣、尿羥脯 氨酸；烏拉坦麻醉下，下腔靜脈取血，分離血清，比色法測定堿性磷酸酶、 放射免疫法測定血清骨鈣素。
模型對照組血清AKP、 BGP和尿HOP均顯著低于正常對照組；各組尿Ca 與模型對照組比較無顯著差異；醋酸亮丙瑞林高、中劑量組血清AKP、尿HOP
顯著高于模型對照組;醋酸亮丙瑞林高劑量組血清BGP顯著高于模型對照組， 見表l。
表l醋酸殼丙瑞林對骨質疏松大鼠骨代謝生化標志物的影響(x±s)
組 另IJ劑量AKPBGPU-CaU-HOP
(y g/kg)(金氏單位/L)(ng/ml )(mmol/L)(g/ml)
正常對照—42. 5 ±10. 3**4. 43 ±1.22**0. 55±0. 1715.60±3. 13**
模型對照一1+2. 96±0. 850. 48±0. 1211. 34±2. 15
醋酸亮丙瑞林2040.4±12. 3 *3. 62 ±0. 82*0. 52 ±0. 2014. 98 ±3. 06**
438. 5 ±10. 7*3. 22 ±0. 890. 50±0.2114. 21±2. .85*
0.836. 8±9. 63. 24±0. 730. 51±0. 1910. 62±1.97
注與模型對照組比較*P<0. 05，林P〈0. 01
醋酸亮丙瑞林20y g/kg、 4ii g/kg明顯改善腎上腺皮質激素致大鼠骨質 疏松血清、尿骨代謝生化標志物，表明醋酸亮丙瑞林具有調節實驗性大鼠骨 質疏松大鼠骨代謝作用。
實驗例2 醋酸亮丙瑞林對地塞米松致骨質疏松大鼠骨密度的影響
取血后各組大鼠均斷離右后肢，參考文獻方法用排開丙酮法測股骨皮質 骨密度。用骨鋸截取右股骨近端1/3，用撥髓針出去骨髓，然后置丙酮中脫 水72小時，每24小時換丙酮1次，脫水后的標本，105匸干燥至恒重，精 密稱定，用排開丙酮法測定各標本的骨體積(精確到0.01cm3)，計算標本的 骨密度(BMD)。
模型對照組BMD明顯低于正常對照組；醋酸亮丙瑞林高、中、低劑量組 BMD顯著高于模型對照組，結果見表2。
表2醋酸亮丙瑞林對地塞米松致骨質疏松大鼠骨密度的影響Od:s)
組 別 劑量 BMD
("g/kg) (g/cffl3)
正常對照 - 2. 310±0.272*林
模型對照 - 1.465 ±0.139
醋酸亮丙瑞林 20 1.954±0. 124林*
4 1.605 ±0.136*
0.8 1.582±0. 151*
注與模型對照組比較*P〈0. 05，林樸<0.001
醋酸亮丙瑞林20yg/kg、 g/kg顯著增加骨密度，表明醋酸亮丙瑞林
對腎上腺皮質激素致大鼠骨質疏松有防治作用。
下述實施例均能實現上述實驗例的效果。
具體實施方式
實施例1:
醋酸亮丙瑞林經常規工藝按常規劑量制成微乳注射劑， 一支1毫升，每
毫升含醋酸亮丙瑞林4微克，用于防治老年性骨質疏松。本注射劑成人注射 量月計1次， 一次1支， 一支1毫升。
實施例2:
醋酸亮丙瑞林經常規工藝按常規劑量制成微乳注射劑， 一支1毫升，每
毫升含醋酸亮丙瑞林30微克用于防治老年性骨質疏松。本注射劑成人注射 量月計1次， 一次1支， 一支1毫升。
實施例3:
醋酸亮丙瑞林經常規工藝按常規劑量制成微乳注射劑， 一支1毫升，每
毫升含醋酸亮丙瑞林120微克用于防治老年性骨質疏松。本注射劑成人注 射量月計1次， 一次1支， 一支1毫升。
實施例4:
醋酸亮丙瑞林經常規工藝按常規劑量制成微球凍干粉針劑，每支含醋酸
亮丙瑞林4微克，用于防治老年性骨質疏松。成人注射量月計l次， 一次一支。
實施例5:
醋酸亮丙瑞林經常規工藝按常規劑量制成微球凍干粉針劑，每支含醋酸
亮丙瑞林20微克，用于防治老年性骨質疏松。成人注射量月計l次， 一次一支。
實施例6:
醋酸亮丙瑞林經常規工藝按常規劑量制成微球凍干粉針劑，每支含醋酸
亮丙瑞林30微克，用于防治老年性骨質疏松。成人注射量月計l次， 一次一支。
實施例7:
醋酸亮丙瑞林經常規工藝按常規劑量制成微球凍干粉針劑，每支含醋酸 亮丙瑞林120微克，用于防治老年性骨質疏松。成人注射量月計1次，一
次一支。
實施例8:
醋酸亮丙瑞林經常規工藝按常規劑量制成微球凍干粉針劑，每支含醋酸 亮丙瑞林150微克，用于防治老年性骨質疏松。成人注射量月計l次， 一次一支。
權利要求
1、醋酸亮丙瑞林在制備治療老年骨質疏松藥物中的應用。
2、 醋酸亮丙瑞林在制備具有預防老年性骨質疏松作用的藥物中的應用。
3、 如權利要求1所述的應用，其特征在于所述治療老年骨質疏松是指 激動下丘腦釋放或替代下丘腦的促性腺激素釋放激素，促進和保持垂體促性 腺激素的合成和分泌功能。
4、 如權利要求1所述的應用，其特征在于所述治療老年骨質疏松是指 通過下丘腦-垂體-卵巢性腺軸的上位激素替代，以防止卵巢或睪丸性腺功能 的衰退。
5、 如權利要求1所述的應用，其特征在于所述治療老年骨質疏松是指 恢復下丘腦-垂體-卵巢性腺軸的內分泌平衡。
6、 如權利要求1-5任一所述的應用，其特征在于所述醋酸亮丙瑞林是 指經化學合成的原料藥物。
7、 如權利要求1-5任一所述的應用，其特征在于使用醋酸亮丙瑞林可 以制成微乳或微球注射劑。
8、 如權利要求7所述的應用，其特征在于注射劑中每單位制劑中含亮 丙瑞林20-150微克醋酸亮丙瑞林。
9、 如權利要求8所述的應用，其特征在于注射劑每單位制劑中含醋酸 亮丙瑞林4-30微克。
全文摘要
本發明公開了醋酸亮丙瑞林(Leuprorelin Acetate)在防治老年性骨質疏松中的制藥新用途。醋酸亮丙瑞林(Leuprorelin Acetate)是一種下丘腦促性腺激素釋放激素(GnRH)的高活性衍生物，應用微量醋酸亮丙瑞林(Leuprorelin Acetate)替代隨年齡增長日益衰老的下丘腦的促性腺功能，可激活和恢復垂體-卵巢或睪丸性腺軸的內分泌功能，減緩卵巢或睪丸功能隨年齡的衰退，恢復下丘腦-垂體-性腺軸的內分泌平衡，從而有效地預防和治療老年性骨質疏松。
文檔編號A61P19/00GK101095941SQ20061009016
公開日2008年1月2日 申請日期2006年6月29日 優先權日2006年6月29日
發明者馮前進, 馮瑪麗, 周曉慶, 崔曉星, 衛 梁, 郭光明 申請人:北京博恩特藥業有限公司