作為細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑的吡唑并嘧啶的制作方法

專利名稱：作為細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑的吡唑并嘧啶的制作方法
技術領域：
本發明涉及用作蛋白激酶抑制劑(例如細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑、促分裂原活化蛋白激酶(MAPK/ERK)抑制劑、糖原合酶激酶3(GSK3β)抑制劑等)的吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物、含有所述化合物的藥用組合物以及應用這些化合物和組合物治療諸如以下疾病的方法癌癥、炎癥、關節炎、病毒性疾病、神經變性性疾病(如阿爾茨海默氏病)、心血管疾病和真菌性疾病。本申請要求2002年9月4日提交的美國臨時專利申請系列號60/408,027和2002年10月29日提交的美國臨時專利申請系列號60/421,959的優先權權益。
背景技術：
蛋白激酶抑制劑包括激酶，例如細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑(CDKs)、促分裂原活化蛋白激酶(MAPK/ERK)抑制劑、糖原合成酶激酶3(GSK3β)抑制劑等。蛋白激酶抑制劑在例如M.Hale等的WO02/22610 A1中以及Y.Mettey等的J.Med.Chem.，(2003)46 222-236中說明。細胞周期蛋白依賴性激酶是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，其是細胞循環和細胞增殖背后的驅動力。不同的CDK’s，諸如CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8等，在細胞循環過程中發揮不同的作用，可以分類為G1、S或G2M期酶。非控制性增殖是癌細胞的特點，在許多重要的實體腫瘤中，高頻率出現CDK功能的失調。CDK2和CDK4特別關鍵，原因是在許多種人癌中，他們的活性經常失調。細胞循環的G1至S期過程中需要CDK2活性，CDK2是G1關卡的關鍵成分之一。關卡用于維持細胞循環活動的正確次序，并使細胞對刺激或增殖信號產生響應，而癌癥細胞中正確關卡控制的喪失導致腫瘤的發生。所述CDK2途徑在腫瘤抑制功能(如p52、RB和p27)和癌基因(細胞周期蛋白E)活性水平上影響腫瘤發生。許多報告表明輔激活蛋白(細胞周期蛋白E)和CDK2的抑制劑(p27)在乳房、結腸、非小細胞肺、胃、前列腺、膀胱、非何杰金氏淋巴瘤、卵巢和其它癌中分別被過度表達或表達不足。已顯示它們改變的表達與CDK2活性水平增加有關，并與總生存率低相關。該發現使得對CDK2及其調節途徑強迫性的靶標進行了多年研制，在文獻中報道了許多種作為CDK抑制劑用于有效治療癌癥的腺苷5’-三磷酸(ATP)競爭性小有機分子以及肽類。U.S.6,413,974第1欄23行至第15欄10行對各種CDKs及其與各種類型癌癥的關系提出了很好的說明。
CDK抑制劑是已知的。例如，flavopiridol(式I)是目前正進行人類臨床試驗的非選擇性CDK抑制劑，A.M.Sanderowicz等，J.Clin.Oncol.(1998)16，2986-2999。
式ICDKs的其它已知的抑制劑包括例如olomoucine(J.Vesely等，Eur.J.Biochem.，(1994)224，771-786)和roscovitine(I.Meijer等，Eur.J.Biochem.，(1997)243，527-536)。U.S.6,107,305描述某些作為CDK抑制劑的吡唑并[3，4-b]吡啶化合物。U.S.6,107,305中的示例性化合物具有式II結構。
式IIK.S.Kim等在J.Med.Chem.，45(2002)3905-3927中以及WO02/10162中公開某些作為CDK抑制劑的氨基噻唑類化合物。
吡唑并嘧啶化合物是已知的。例如以下文獻中公開各種吡唑并嘧啶WO92/18504、WO02/50079、WO95/35298、WO02/40485、EP94304104.6、EP0628559(等同于美國專利5,602,136、5,602,137和5,571,813)、U.S.6,383,790、Chem.Pharm.Bull.，(1999)47928、J.Med.Chem.，(1977)20296、J.Med.Chem.，(1976)19517和Chem.Pharm.Bull.，(1962)10620。
目前對治療與CDKs相關疾病和紊亂的新化合物、制劑、治療和療法存在需求。因此，本發明目的是提供在治療或預防或緩解這類疾病和紊亂中有用的化合物。

發明內容
發明概述在本發明的許多實施方案中，本發明提供一種作為細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑的新類型的吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物、制備這些化合物的方法、含有一或多種這些化合物的藥用組合物、制備包含一或多種這些化合物的藥用制劑的方法以及應用這些化合物或藥用組合物治療、預防、抑制或緩解一或多種與CDKs有關的疾病的方法。
在一方面，本申請公開一種化合物或該化合物藥學上可接受的鹽或溶劑合物，該化合物具有式III中所示的通用結構 式III其中R是H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基烷基、芳基鏈烯基、環烷基、環烷基烷基、鏈烯基烷基、炔基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基(包括該雜芳基的N-氧化物)、-(CHR5)n-芳基、-(CHR5)n-雜芳基、 其中所述烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環烷基、雜環基和雜芳基各自可未被取代或者任選被一或多個可以相同或不同的并各自獨立選自以下的部分取代鹵素、烷基、芳基、環烷基、雜環基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-C(R4R5)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR4R5)pOR5、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R10、-SO3H、-SR10、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；R2選自R9、烷基、鏈烯基、炔基、CF3、雜環基、雜環基烷基、鹵素、鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、炔基烷基、環烷基、雜芳基、由可以相同或不同的并獨立選自以下所示的R9中所列的1-6個R9基團取代的烷基、由可以相同或不同的并獨立選自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和噻唑基的1-3個芳基或雜芳基取代的芳基、與芳基或雜芳基稠合的芳基、由可以相同或不同的并獨立選自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和噻唑基的1-3個芳基或雜芳基取代的雜芳基、與芳基或雜芳基稠合的雜芳基、 其中上述R2定義中的一或多個芳基和/或一或多個雜芳基可未被取代或者任選被一或多個可以相同或不同的并各自獨立選自以下的部分取代鹵素、-CN、-OR5、-SR5、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-NR5R6、-C(O)NR5R6、CF3、烷基、芳基和OCF3；R3選自H、鹵素、-NR5R6、-OR6、-SR6、-C(O)N(R5R6)、烷基、炔基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基和雜芳基烷基、 其中R3的所述烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基和雜芳基烷基以及其結構示于以上R3中的雜環基部分各自可未被取代或者任選被一或多個可以相同或不同的并各自獨立選自以下的部分獨立取代鹵素、烷基、芳基、環烷基、CF3、CN、-OCF3、-(CR4R5)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR4R5)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，前提是與雜環上的氮原子鄰近的碳不帶有-OR5部分；R4是H、鹵素或烷基；R5是H、烷基、芳基或環烷基；R6選自H、烷基、鏈烯基、芳基、芳基烷基、芳基鏈烯基、環烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，其中所述烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基和雜芳基烷基各自可未被取代或者任選被一或多個可以相同或不同的并各自獨立選自以下的部分取代鹵素、烷基、芳基、環烷基、雜環基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-C(R4R5)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR4R5)pOR5、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R10、-SO3H、-SR10、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；R10選自H、烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，其中所述烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基和雜芳基烷基各自可未被取代或者任選被一或多個可以相同或不同的并各自獨立選自以下的部分取代鹵素、烷基、芳基、環烷基、雜環基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR4R5、-C(R4R5)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR4R5)pOR5、-C(O2)R5、-C(O)NR4R5、-C(O)R5、-SO3H、-SR5、-S(O2)R7、-S(O2)NR4R5、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR4R5；或者任選(i)-NR5R10部分中的R5和R10，或者(ii)-NR5R6部分中的R5和R6可以結合在一起形成環烷基或雜環基部分，所述環烷基或雜環基部分各自未被取代或者任選獨立被一或多個R9基團取代；R7選自烷基、環烷基、芳基、芳基鏈烯基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜芳基鏈烯基和雜環基，其中所述烷基、環烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基和芳基烷基各自可未被取代或者任選被一或多個可以相同或不同的并各自獨立選自以下的部分獨立取代鹵素、烷基、芳基、環烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-CH2OR5、-C(O2)R5、-C(O)NR5R10、-C(O)R5、-SR10、-S(O2)R10、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R10、-N(R5)C(O)R10和-N(R5)C(O)NR5R10；R8選自R6、-OR6、-C(O)NR5R10、-S(O2)NR5R10、-C(O)R7、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NHR5、雜環基和-S(O2)R7；R9選自鹵素、-CN、-NR5R10、-C(O2)R6、-C(O)NR5R10、-OR6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；m是0至4；n是1至4；以及p是1至4，前提是當R2是苯基時，R3不是烷基、炔基或鹵素，且當R2是芳基時，R不是 另一前提是當R是芳基烷基時，則所述芳基烷基的芳基上的任何雜芳基取代基含有至少3個雜原子。
式III化合物可用作蛋白激酶抑制劑，并可用于治療或預防增殖性疾病，例如癌癥、炎癥和關節炎。它們還可用于治療神經變性性疾病(如阿爾茨海默氏病)、心血管疾病、病毒性疾病和真菌性疾病。
發明詳述在一實施方案中，本發明公開由結構式III代表的吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，其中變量部分如上所述。
在另一實施方案中，R是-(CHR5)n-芳基、-(CHR5)n-雜芳基、-(CHR5)n-雜芳基(該雜芳基可被另外的、相同或不同的雜芳基取代)、-(CHR5)n-雜環基(該雜環基可被另外的、相同或不同的雜環基取代)，或者
在另一實施方案中，R2是鹵素、CF3、CN、低級烷基、被-OR6取代的烷基、炔基、芳基、雜芳基或雜環基。
在另一實施方案中，R3是H、低級烷基、芳基、雜芳基、環烷基、-NR5R6、 其中所述烷基、芳基、雜芳基、環烷基和以上顯示的R3的雜環基結構任選被一或多個可以相同或不同的并各自獨立選自以下的部分取代鹵素、CF3、OCF3、低級烷基、CN、-C(O)R5、-S(O2)R5、-C(＝NH)-NH2、-C(＝CN)-NH2、羥基烷基、烷氧基羰基、-SR5和OR5，前提是與雜環上的氮原子鄰近的碳不帶有-OR5部分。
在另一實施方案中，R4是H或低級烷基。
在另一實施方案中，R5是H、低級烷基或環烷基。
在另一實施方案中，n是1至2。
在另一實施方案中，R是-(CHR5)n-芳基、-(CHR5)n-雜芳基。
在另一實施方案中，R2是鹵素、CF3、CN、低級烷基、炔基或被-OR6取代的烷基。
在另一實施方案中，R2是低級烷基、炔基或Br。
在另一實施方案中，R3是H、低級烷基、芳基、
其中R3的所述烷基、芳基和以上顯示的雜環基結構任選被一或多個可以相同或不同的并各自獨立選自以下的部分取代鹵素、CF3、低級烷基、羥基烷基、烷氧基、-S(O2)R5和CN。
在另一實施方案中，R4是H。
在另一實施方案中，R5是H、乙基、環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
在另一實施方案中，R8是烷基或羥基烷基。
在另一實施方案中，n是1。
在另一實施方案中，p是1或2。
另一實施方案公開表1中所示的本發明化合物，它們呈現出約0.0001μM至＞約5μM的CDK2抑制活性。測試方法在隨后描述(從333頁向前)。
表1












本發明的另一實施方案公開下列化合物，它們呈現出約0.0001μM至約0.5μM的CDK2抑制活性



本發明的另一實施方案公開下列化合物，它們呈現出約0.0001μM至約0.1μM的CDK2抑制活性



除另有說明，以上及貫穿本公開中所用的下列術語應理解為具備下列意義“患者”包括人和動物。
“哺乳動物”指人和其它哺乳動物。
“烷基”指在鏈中含有約1-20個碳原子的、可以為直鏈或支鏈的脂肪族烴基。優選的烷基在鏈中含有約1-12個碳原子。更優選的烷基在鏈中含有約1-6個碳原子。支鏈指一或多個低級烷基(如甲基、乙基或丙基)連接于線性烷基鏈上。“低級烷基”在鏈中含有約1-6個碳原子的基團，其可為直鏈或支鏈。術語“取代的烷基”指所述烷基可被一或多個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自鹵素、烷基、芳基、環烷基、氰基、羥基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)-、-NH(環烷基)-、-N(烷基)2、羧基和-C(O)O-烷基。適合的烷基的非限定實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基和叔丁基。
“炔基”指在鏈中含有約2-15個碳原子的、可以為直鏈或支鏈的、并至少含有一個碳-碳三鍵的脂肪族烴基。優選的炔基在鏈中含有約2-12個碳原子；更優選在鏈中含有約2-4個碳原子。支鏈指一或多個低級烷基(如甲基、乙基或丙基)連接于線性炔基鏈上。“低級炔基”指在鏈中含有約2-6個碳原子的基團，其可為直鏈或支鏈。適合的炔基的非限定實例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和三甲基丁炔基。術語“取代的炔基”指所述炔基可被一或多個可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨立選自烷基、芳基和環烷基。
“芳基”指含有約6-14個碳原子，優選含有約6-10個碳原子的芳族單環或多環環系。所述芳基可任選被一或多個可以相同或不同的且本文定義的“環系取代基”取代。適合的芳基的非限定實例包括苯基和萘基。
“雜芳基”指含有約5-14個環原子，優選含有約5-10個環原子的芳族單環或多環環系，其中一或多個所述環原子為不是碳的元素，例如為單獨的氮、氧或硫或其組合。優選的雜芳基含有約5-6個環原子。所述“雜芳基”可任選被一或多個可以相同或不同的且本文定義的“環系取代基”取代。所述雜芳基詞根名稱前的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別是指存在至少一個作為環原子的氮、氧或硫原子。雜芳基的氮原子可任選被氧化為對應的N-氧化物。適合的雜芳基的非限定實例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、異唑基、異噻唑基、唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、噠嗪基、喹喔啉基、2，3-二氮雜萘基、羥吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并咪啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并氮雜吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。術語“雜芳基”還指部分飽和的雜芳基部分，如四氫異喹啉基、四氫喹啉基等。
“芳烷基”或“芳基烷基”指芳基-烷基基團，其中芳基和烷基如上定義。優選的芳烷基包含低級烷基。適當的芳烷基的非限定性實例包括芐基、2-苯乙基和萘甲基。與母體部分連接的鍵通過該烷基。
“烷芳基”指烷基-芳基基團，其中烷基和芳基如上定義。優選的烷芳基包含低級烷基。適當的烷芳基的非限定性實例包括甲苯基。與母體部分連接的鍵通過該芳基。
“環烷基”指含有約3-10個碳原子，優選含有約5-10個碳原子的非芳族單環或多環環系。優選的環烷基環含有約5-7個環原子。所述環烷基可任選被一或多個可以相同或不同的且如上定義的“環系取代基”取代。適合的單環環烷基的非限定實例包括環丙基、環戊基、環己基、環庚基等。適合的多環環烷基的非限定實例包括1-萘烷基、降冰片基、金剛烷基等，以及部分飽和的基團，如2，3-二氫化茚基、四氫萘基等。
“鹵素”指氟、氯、溴或碘。優選為氟、氯和溴。
“環系取代基”指連接于芳族或非芳族環系統上的取代基，其例如可代替環系統上存在的氫。環系取代基可以相同或不同，各自獨立選自烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷芳基、雜芳烷基、雜芳基鏈烯基、雜芳基炔基、烷基雜芳基、羥基、羥基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、酰基、芳酰基、鹵代基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、雜芳基磺酰基、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳烷硫基、雜芳基烷硫基、環烷基、雜環基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NSO2-和SO2NY1Y2，其中Y1和Y2可以相同或不同，獨立選自氫、烷基、芳基、環烷基和芳烷基。“環系取代基”也可以指同時代替環系統中兩個相鄰碳原子(各自碳上的1個H)上兩個可利用的氫的單獨部分。這類部分的實例為亞甲二氧基、亞乙二氧基、-C(CH3)2-等，其可形成諸如以下的部分 “雜環基”指含有約3-10個環原子，優選含有約5-10個環原子的非芳族飽和單環或多環環系，其中環系統中一或多個所述原子為不是碳的元素，例如為氮、氧或硫本身或其組合。在所述環系統中不存在相鄰的氧和/或硫原子。優選的雜環基含有約5-6個環原子。所述雜環基詞根名稱前的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別是指存在至少一個作為環原子的氮、氧或硫原子。雜環基環中的任何-NH-可存在被保護形式，如-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)等，這些保護也被認定為本發明的部分。所述雜環基可任選被一或多個可以相同或不同的且如本文定義的“環系取代基”取代。雜環基的氮原子或硫原子可任選被氧化為對應的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。適合的單環雜環基環的非限定實例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、1，4-二烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、內酰胺、內酯等。
應當指出的是在本發明含有雜原子的環系中，在與N、O或S相連的碳原子上不存在羥基，并且在與另一個雜原子相鄰的碳上不存在N或S基團。因此，例如在以下環中 -OH不能直接與編號為2和5的碳原子相連。
還應當指出的是在本發明的某些實施方案中，應等同考慮互變異構體形式，例如，以下部分 “炔基烷基”指炔基-烷基基團，其中炔基和烷基如上定義。優選的炔基烷基包含低級炔基和低級烷基。與母體部分連接的鍵通過該烷基。適當的炔基烷基的非限定性實例包括炔丙基甲基。
“雜芳烷基”指雜芳基-烷基基團，其中雜芳基和烷基如上定義。優選的雜芳烷基包含低級烷基。適當的雜芳烷基的非限定性實例包括吡啶基甲基和喹啉-3-基甲基。與母體部分連接的鍵通過該烷基。
“羥基烷基”指HO-烷基基團，其中烷基如上定義。優選的羥基烷基包含低級烷基。適當的羥基烷基的非限定性實例包括羥甲基和2-羥基乙基。
“酰基”指H-C(O)-、烷基-C(O)-或環烷基-C(O)-基團，其中各種基團如上定義。與母體部分連接的鍵通過羰基。優選的酰基包含低級烷基。適當的酰基的非限定性實例包括甲酰基、乙酰基和丙酰基。
“芳酰基”指芳基-C(O)-基團，其中芳基如上定義。與母體部分連接的鍵通過羰基。適當的芳酰基的非限定性實例包括苯甲酰基和1-萘甲酰基。
“烷氧基”指烷基-O-基團，其中烷基如上定義。適當的烷氧基的非限定性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基和正丁氧基。與母體部分連接的鍵通過醚氧原子。
“芳氧基”指芳基-O-基團，其中芳基如上定義。適當的芳氧基的非限定性實例包括苯氧基和萘氧基。與母體部分連接的鍵通過醚氧原子。
“芳烷氧基”指芳烷基-O-基團，其中芳烷基如上定義。適當的芳烷氧基的非限定性實例包括芐氧基和1-或2-萘甲氧基。與母體部分連接的鍵通過醚氧原子。
“烷硫基”指烷基-S-基團，其中烷基如上定義。適當的烷硫基的非限定性實例包括甲硫基和乙硫基。與母體部分連接的鍵通過硫原子。
“芳硫基”指芳基-S-基團，其中芳基如上定義。適當的芳硫基的非限定性實例包括苯硫基和萘硫基。與母體部分連接的鍵通過硫原子。
“芳烷硫基”指芳烷基-S-基團，其中芳烷基如上定義。適當的芳烷硫基的非限定性實例為芐硫基。與母體部分連接的鍵通過硫原子。
“烷氧基羰基”指烷基-O-CO-基團。適當的烷氧基羰基的非限定性實例包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。與母體部分連接的鍵通過羰基。
“芳氧基羰基”指芳基-O-C(O)-基團。適當的芳氧基羰基的非限定性實例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。與母體部分連接的鍵通過羰基。
“芳烷氧基羰基”指芳烷基-O-C(O)-基團。適當的芳烷氧基羰基的非限定性實例包括芐氧基羰基。與母體部分連接的鍵通過羰基。
“烷基磺酰基”指烷基-S(O2)-基團。優選的基團是其中烷基為低級烷基的那些基團。與母體部分連接的鍵通過磺酰基。
“芳基磺酰基”指芳基-S(O2)-基團。與母體部分連接的鍵通過磺酰基。
術語“取代的”指指定原子上的一或多個氫被選自指定的基團代替，前提是不超出存在的情況下指定原子的正常價位，并且所述取代得到穩定的化合物。允許取代基和/或變量的組合，只有當這些組合能產生穩定的化合物時方可。“穩定的化合物”或“穩定的結構”指足以抵擋得住從反應混合物中可用程度的純化分離以及制成有效的治療劑的制備過程而存在的化合物。
術語“任選取代的”指被特定基團、取代基或部分任選取代。
化合物的術語“分離的”或“分離形式”指從合成過程或自然來源或其組合中分離出的該化合物的物理狀態。化合物的術語“純化的”或“純化形式”指從本發明所述的或本領域技術人員熟知的純化過程中得到的該化合物的物理狀態，該純度足以通過本發明所述的或本領域技術人員熟知的標準分析技術定性。
還應指出的是本發明內容、流程、實施例和表中具有未滿足化學價位的任何雜原子都被認定為帶有氫原子，以滿足價位。
當化合物中的官能團被稱為“被保護”時，是指該基團是一種被修飾的形式，以使當該化合物經歷反應時，在被保護部位排除不理想的副反應。適合的保護基團被本領域普通技術人員所熟知的，并可參考標準教材如，T.W.Greene等，Protective Groups in organicSynthesis(1991)，Wiley，New York。
當任何組分中的或式III中的任何變量(如芳基、雜環、R2等)出現一次以上時，各自情況下其定義獨立于各種其它情況下的定義。
本文所用的術語“組合物”指包含特定量的特定組分的產品以及由特定量的特定組分的組合所直接或間接得到的任何產品。
本發明化合物的前藥和溶劑合物也涵蓋在本發明之內。本文中所用的術語“前藥”是指作為藥物前體的化合物，它在給予患者后，通過代謝或化學過程經化學轉化，生成式III化合物或其鹽和/或溶劑合物。前藥的討論見A.C.S.Symposium Series的T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)14以及BioreversibleCarriers in Drug Design，(1987)Edward B.Roche，ed.，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，兩篇文獻均通過引用結合到本文中。
“溶劑合物”指具有一或多個溶劑分子的本發明化合物的物理締合體。該物理締合體包含不同程度的離子鍵和共價鍵，包括氫鍵。在某些情況下，所述溶劑合物能夠分離，例如，當一或多個溶劑分子參雜在所述晶體固體的晶格內的時候。“溶劑合物”既包括溶液相也包括可分離的溶劑合物。適合的溶劑合物的非限定實例包括乙醇化物、甲醇化物等。“水合物”是其中溶劑分子為H2O的溶劑合物。
“有效量”或“治療有效量”指本發明化合物或組合物有效抑制CDK(s)，從而產生所需的治療、緩解、抑制或預防效果的量。
式III化合物可形成鹽，其也包含在本發明范圍之內。除另有說明外，應清楚本發明的式III化合物包括其鹽。此處所用術語“鹽”是指與無機和/或有機酸形成的酸式鹽以及與無機和/或有機堿形成的堿式鹽。另外，當式III化合物既包含堿性部分(例如但不限于吡啶或咪唑)也包括酸性部分(例如但不限于羧酸)時，可形成兩性離子(“內鹽”)，其也包括在本文所用的術語“鹽”之內。雖然其它鹽也是有用的，但優選藥學上可接受的鹽(即無毒、生理學上可接受的鹽)。例如可通過在諸如使所述鹽沉淀的介質中或者在水性介質中，使式III化合物與一定量(如等當量)的酸或堿反應，然后冷凍干燥，形成式III化合物的鹽。
酸加成鹽的實例包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(也稱為tosylates)等。另外，例如S.Berge等在Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19中；P.Gould在International J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217中；Anderson等在The Practice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York中；以及The Orange Book(Food &Drug Administration，Washington，D.C.網站中)中討論了一般認為適于與堿性藥用化合物形成藥學上有用的鹽的酸。以上文獻公開的內容通過引用結合到本文中。
堿性鹽的實例包括銨鹽、堿金屬鹽(如鈉、鋰和鉀鹽)、堿土金屬鹽(如鈣和鎂鹽)、有機堿(例如，有機胺，如二環己基胺、叔丁基胺)的鹽以及氨基酸(如精氨酸、賴氨酸等)的鹽。含有氮的堿性基團可被試劑季銨化，試劑有例如低級烷基鹵化物(如甲基、乙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(如硫酸二甲酯、二乙酯和二丁酯)、長鏈鹵化物(癸基、十二烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基鹵化物(如芐基和苯乙基的溴化物)等。
所有這些酸式鹽和堿式鹽都是本發明范圍內的藥學上可接受的鹽，并且對于本發明的目的來講，認為所有這些酸式鹽和堿式鹽均等同于對應化合物的游離形式。
式III化合物及其鹽、溶劑合物和前藥可以其互變異構體形式(例如酰胺或亞氨基醚)存在。所有這些互變異構體形式均構成本發明的部分。
本發明化合物(包括所述化合物的鹽、溶劑合物和前藥以及所述前藥的鹽和溶劑合物)的所有立體異構體(例如幾何異構體、光學異構體等)，例如由于由于各種取代基上不對稱碳原子原因可存在的那些異構體，包括對映體形式(其甚至在不存在不對稱碳原子下可存在)、旋轉異構體形式、阻轉異構體和非對映體形式，均包含在本發明范圍之內，位置異構體(如4-吡啶基和3-吡啶基)亦然。本發明化合物的單獨立體異構體可以是例如基本上無其它異構體的形式，或者例如可以作為外消旋體混合物形式或者可與所有其它異構體、或者其它選擇的立體異構體混合。本發明的手性中心可具有根據IUPAC1974推薦的命名法(IUPAC 1974 Recommendations)定義的S或R構型。術語“鹽”、“溶劑合物”、“前藥”等的應用等同應用于本發明化合物的對映體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、位置異構體、外消旋體或前藥的鹽、溶劑合物和前藥。
本發明化合物具有藥理性質；尤其是式III化合物可作為蛋白激酶的抑制劑，如細胞周期蛋白依賴性激酶的抑制劑、促分裂原活化蛋白激酶(MAPK/ERK)抑制劑、糖原合成酶激酶3(GSK3β)抑制劑)等。細胞周期蛋白依賴性激酶(CDKs)包括CDC2(CDK1)、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6CDK7和CDK8。期望式III的新化合物可用于治療增殖性疾病，諸如癌癥、自身免疫性疾病、病毒性疾病、真菌性疾病、神經性/神經變性性疾病、關節炎、炎癥、抗增殖性疾病(如眼部視網膜病)、神經元性疾病、禿頭癥和心血管性疾病。許多這些疾病和病癥在以上摘引的U.S.6,413,974中列出，該公開內容通過引用結合到本文中。
更具體地講，式III的新化合物可用于治療多種包括(但不限于)下列的癌癥腫瘤，包括膀胱癌、乳房癌、結腸癌、腎癌、肝癌、肺癌(包括小細胞肺癌)、食道癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌和皮膚癌(包括鱗狀上皮細胞癌)；淋巴系造血性腫瘤，包括白血病、急性淋巴細胞性白血病、急性成淋巴細胞性白血病、B-細胞淋巴瘤、T-細胞淋巴瘤、Hodgkin氏淋巴瘤、非Hodgkin氏淋巴瘤、毛發細胞淋巴瘤和Burkett氏淋巴瘤；骨髓系造血性腫瘤，包括急性和慢性骨髓性白血病、脊髓發育不良綜合征和前髓細胞白血病；間質細胞源的腫瘤，包括纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤；中樞及外周神經系統腫瘤，包括星細胞瘤、成神經細胞瘤、神經膠質瘤和神經鞘瘤；以及其它腫瘤，包括黑素瘤、精原細胞瘤、畸胎樣瘤(teratocarcinoma)、骨瘤、外源性色素皮膚癌(xenoderoma pigmentosum)、角質花斑癌(ketatoctanthoma)、甲狀腺濾泡癌和卡波濟氏肉瘤。
通常由于CDKs在細胞增殖調節中的關鍵作用，抑制劑可用作可逆性抑制細胞生長劑，其可用于治療任何特征在于異常細胞增殖的疾病過程，例如良性前列腺肥大、家族性腺瘤病息肉病、神經性-纖維瘤病、動脈粥樣硬化、肺纖維化、關節炎、牛皮癬、腎小球性腎炎、血管成形術或血管手術后的再狹窄、肥厚性疤痕形成、炎性腸道疾病、移植性排斥反應、內毒素休克和真菌性感染。
最近發現CDK5與τ(tau)蛋白的磷酸化有關(J.Biochem，(1995)117，741-749)，這一點提示式III化合物還可用于治療阿爾茨海默氏病。
式III化合物可誘發或抑制細胞凋亡。所述細胞凋亡反應在多數人體疾病中都是異常的。作為細胞凋亡調節劑的式III化合物可用于治療癌癥(包括但不限于上述提及的那些類型)、病毒性感染(包括但不限于皰疹病毒、痘病毒、Epstein-Barr病毒、Sindbis病毒和腺病毒)、預防HIV-感染個體中AIDS的發展、自身免疫性疾病(包括但不限于系統性狼瘡、紅斑狼瘡、自身免疫介導的腎小球性腎炎、類風濕性關節炎、牛皮癬、炎性腸道疾病和自身免疫性糖尿病)、神經變性性疾病(包括但不限于阿爾茨海默氏病、AIDS-相關性皮炎、帕金森氏病、肌萎縮性脊髓側索硬化、色素性視網膜炎、脊髓肌肉萎縮癥和腦退化)、腦脊髓炎綜合征、再生障礙性貧血、與心肌阻塞相關的缺血性損傷、中風和再灌注損傷、心律失常、動脈粥樣硬化、毒素誘發或酒精相關的肝病、血液病(包括但不限于慢性貧血和再生障礙性貧血)、肌肉骨骼系統退化性疾病(包括但不限于骨質疏松癥和關節炎)、阿司匹林敏感性鼻竇炎、囊腫性纖維化、多發性硬化癥、腎病和癌癥疼痛。
作為CDKs抑制劑的式III化合物能夠調節細胞RNA和DNA合成的水平。因此，這些藥物用于治療病毒性感染(包括但不限于HIV、人乳頭狀瘤病毒、皰疹病毒、痘病毒、Epstein-Barr病毒、Sindbis病毒和腺病毒)。
式III化合物還可用于癌癥的化學預防。化學預防被定義為通過阻斷誘導突變的事件或阻斷癌變前細胞(他們已經受到攻擊)的發展或者抑制腫瘤的復發，從而抑制侵襲性癌癥的發展。
式III化合物還可用于抑制腫瘤的血管形成和轉移。
式III化合物還可作為其它蛋白激酶的抑制劑，其它蛋白激酶有例如蛋白激酶C、her2、raf1、MEK1、MAP激酶、EGF受體、PDGF受體、IGF受體、P13激酶、wee 1激酶、Src、AbI，因此，式III化合物可用于治療與其它蛋白激酶相關的疾病。
本發明另一方面提供一種通過給予患有與CDKs相關的疾病或病癥的哺乳動物(包括人)治療有效量的至少一種式III化合物或該化合物的藥學上可接受的鹽或溶劑合物，從而治療所述哺乳動物的方法。
式III化合物的優選劑量為每日每kg體重約0.001-500mg。式III化合物或該化合物的藥學上可接受的鹽或溶劑合物的特別優選的劑量為每日每kg體重約0.01-25mg。
本發明化合物還可與一或多種抗癌療法(如放射性療法)和/或一或多種選自下列的抗癌劑聯合使用(同時或分開給予)細胞抑制劑、細胞毒性劑(例如但不限于DNA相互作用劑(如順鉑或多柔比星))；紫杉烷類(如泰索帝、泰索)；拓撲酶II抑制劑(如依托泊苷)；拓撲酶I抑制劑(如伊立替康(或CPT-11)、鹽酸伊立替康和山梨醇注射劑(Camptostar)或托泊替康)；微管蛋白相互作用劑(如紫杉醇、多烯紫杉醇或埃博霉素(大環內酯類抗腫瘤藥)(Epothilones))；激素類藥物(如他莫昔芬)；胸苷酸合成酶抑制劑(如5-氟尿嘧啶)；抗代謝藥(如甲氨蝶呤(methoxtrexate))；烷化劑(如替莫唑胺(Schering-Plough Corporation，Kenilworth，New Jersey的TEMODARTM)、環磷酰胺)；法尼基蛋白轉移酶抑制劑(如SARASARTM(4-[2-[4-[(11R)-3，10-二溴-8-氯-6，11-二氫-5H-苯并[5，6]環庚[1，2-b]吡啶-11-基]-1-哌啶基]-2-氧代乙基]-1-哌啶甲酰胺，或Schering-Plough Corporation，Kenilworth，New Jersey的SCH66336)；tipifarnib(如Zarnestra或Janssen Pharmaceuticals的R115777)；L778，123(Merck & Company，Whitehouse Station，NewJersey的一種法尼基蛋白轉移酶抑制劑)；BMS 214662(Bristol-MyersSquibb Pharmaceuticals，Princeton，New Jersey的一種法尼基蛋白轉移酶抑制劑)；信號傳導抑制劑(如吉非替尼(Iressa)(Astra ZenecaPharmaceuticals，England)、埃羅替尼(Tarceva)(EGFR激酶抑制劑)、對EGFR的抗體(如C225)、甲磺酸伊馬替尼(GLEEVECTM)(NovartisPharmaceuticals，East Hanover，New Jersey的C-abI激酶抑制劑)；干擾素(如內含子(來自Schering-Plough Corporation)、Peg-內含子(來自Schering-Plough Corporation))；激素治療組合；芳香酶組合；ara-C、阿霉素、環磷酰胺和吉西他濱。
其它抗癌劑(也稱為抗腫瘤劑)包括但不限于尿嘧啶氮芥、氮芥、異環磷酰胺、美法侖、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲他胺、三亞乙基硫代磷酰胺(Triethylenethiophosphoramine)、白消安、卡氮芥、洛莫司汀、鏈佐星、達卡巴嗪、5-氟脫氧尿苷、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、6-硫代鳥嘌呤、磷酸氟達拉濱、奧沙利鉑、leucovirin、奧沙利鉑(Sanofi-Synthelabo Pharmaeuticals，France的奧沙利鉑)、噴司他丁、長春堿、長春新堿、長春地辛、博來霉素、放線菌素、柔紅霉素、多柔比星、表柔比星、伊達比星、光輝霉素、脫氧考福霉素、絲裂霉素-C、L-門冬酰胺酶、替尼泊苷、17α-炔雌醇、己烯雌酚、睪酮、潑尼松、氟甲睪酮、丙酸屈他雄酮、睪內酯、醋酸甲地孕酮、甲潑尼龍、甲睪酮、潑尼松龍、曲安西龍、氯烯雌醚、羥孕酮、氨魯米特、雌莫司汀、醋酸甲羥孕酮、亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、順鉑、卡鉑、羥基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、諾維本、阿那曲唑、來曲唑、卡培他濱、Reloxafine、屈洛昔芬(Droloxafine)或者六甲蜜胺。
如果將這些組合產品制成固定劑量制劑，這些組合產品含有本文所述劑量范圍的本發明化合物以及其它藥用活性成分或其劑量范圍的療法。例如，已發現CDC2抑制劑奧羅莫星(olomucine)與已知的細胞毒藥物在誘導細胞凋亡中起協同作用(J.Cell Sci.，(1995)108，2897)。當聯合制劑不適合時，還可將式III化合物與已知的抗癌劑或細胞毒藥物依次給藥。本發明并不限定于給藥的次序；式III化合物可在已知的抗癌劑或細胞毒藥物的給藥之前或之后給予。例如，細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑flavopiridol(黃酮類抗腫瘤藥)的細胞毒活性受抗癌劑給藥的順序的影響。Cancer Research，(1997)57，3375。這些技術均在本領域技術熟練人員以及主治醫生的技能范圍之內。
因此，在一方面，本發明包括各種組合，所述組合包含一定量的至少一種式III化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物和一定量的一或多種以上所列的抗癌療法和抗癌劑，其中所述各化合物/治療劑的量能產生所需的治療效果。
本發明化合物的藥理學性質可通過一系列藥理學實驗證實。已對本發明化合物及其鹽進行了以下所述的例證性藥理學實驗。
本發明還涉及藥用組合物，其包含至少一種式III化合物或該化合物的藥學上可接受的鹽或溶劑合物以及至少一種藥學上可接受的載體。
為由本發明所述化合物制備藥用組合物，所用惰性的、藥學上可接受的載體可以是固體或液體。固體形式制劑包括粉末劑、片劑、分散性顆粒劑、膠囊劑、錠劑和栓劑。粉末劑和片劑可由約5-95％的活性組分構成。適合的固體載體為本領域所熟悉，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖或乳糖。片劑、粉末劑、錠劑和膠囊劑可用作適合口服給藥的固體劑型。藥學上可接受的載體的實例和各種組合物的制備方法可見于A.Gennaro(ed.)，Remington’s PharmaceuticalSciences，第18版，(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania。
液體形式的制劑包括溶液劑、混懸劑和乳劑。可提及的一個實例為供非腸道注射的水性或水-丙二醇溶液或者添加甜味劑和遮光劑的口服溶液劑、混懸劑和乳劑。液體形式的制劑還可包括供鼻內給藥的溶液劑。
適用于吸入給藥的氣霧劑可包括溶液劑和粉末形式的固體，其可與藥學上可接受的載體(如惰性壓縮氣體，如氮氣)組合。
還可包括在臨用前將其轉化成或者供口服或者供非腸道給藥的液體形式制劑的固體形式制劑。這類液體形式包括溶液劑、混懸劑和乳劑。
本發明化合物還可通過經皮轉運。所述經皮給藥的組合物可采用霜劑、洗劑、氣霧劑和/或乳劑的形式，作為為此目的本領域中常用的基質型或儲庫型的經皮給藥貼劑也包括其中。
本發明化合物可通過皮下給藥。
所述化合物優選口服給予。
所述藥用制劑優選為單位劑型。在這種形式中，可將制劑亞分為適當體積的單位劑型，其含有適當量的活性組分，如達到所要求目的的有效量。
單位劑量制劑中活性化合物的量，可以根據具體應用而變化或者可在約1mg至約100mg內，優選約1mg至約50mg內，更有選在約1mg至約25mg范圍內調節。
所使用的準確劑量可以根據患者的需要和所治療癥狀的嚴重程度而變化。對具體情況確定正確的劑量方案屬于本領域的技能之內。為了方便，可將總日劑量分開，并按要求在一日內分次給予。
本發明化合物和/或其藥學上可接受的鹽的給藥量和給藥頻率將根據主治醫生考慮的諸如以下因素而判斷，如患者的年齡、癥狀和體重以及所治療癥狀的嚴重程度。口服給藥一般推薦的日劑量方案可在約1mg/日-500mg/日，優選1mg/日-200mg/日的范圍，分2-4次分劑量給予。
本發明另一方面提供一種藥劑盒，該藥劑盒包含治療有效量的至少一種式III化合物或該化合物的藥學上可接受的鹽或溶劑合物以及藥學上可接受的載體、介質或稀釋劑。
本發明另一方面提供一種藥劑盒，該藥劑盒包含一定量的至少一種式III化合物或該化合物的藥學上可接受的鹽或溶劑合物和一定量的至少一種以上所列的抗癌療法和/或抗癌劑，其中所述兩種或多種組分的量能產生所需的治療效果。
在此公開的本發明通過以下制備和實施例舉例說明，所述制備和實施例不應構成對本公開范圍的限定。替代性制備途徑和類似的結構對本領域技術人員來講是十分清楚的。
當給出NMR數據時，1H光譜在Varian VXR-200(200MHz，1H)、Varian Gemini-300(300MHz)或XL-400(400MHz)上獲得，以Me4Si起低場下ppm報告數據，括號內表示質子數、峰裂數類型和以赫茲為單位的偶合常數。當給出LC/MS數據時，采用Applied BiosystemsAPI-100質譜和Shimadzu SCL-10A LC柱進行分析，柱Altech platinumC18，3微米，33mm×7mm ID；洗脫梯度0min-10％ CH3CN，5min-95％ CH3CN，7min-95％ CH3CN，7.5min-10％ CH3CN，9min-停止。給出保留時間和測得的母體離子。
下列溶劑和試劑可參閱其括號中的縮寫薄層層析TLC二氯甲烷CH2Cl2乙酸乙酯AcOEt或EtOAc甲醇MeOH三氟乙酸TFA三乙胺Et3N或TEA丁氧基羰基n-Boc或Boc核磁共振光譜NMR液相色譜質譜LCMS高分辨率質譜HRMS毫升mL
毫摩爾mmol微升μl克g毫克mg室溫或rt(環境溫度)約25℃二甲氧基乙烷DME具體實施方式
實施例通常，本發明中所述的化合物可通過以下流程1中所述的通用路線制備。
流程1 將原料腈用叔丁醇鉀和甲酸乙酯處理，得到中間體烯醇2，將其用肼處理，得到所需的取代的3-氨基吡唑。使3型化合物與5型的適當官能化的酮酯縮合，得到流程3中所示的吡啶酮6。該通用路線中使用的酮酯或者由市售提供或者可按流程2中所示制備。
流程2 9型氯化物可通過將吡啶酮8用POCl3處理制備。當R2等同于H時，通過親電鹵化、酰化和各種其它親電性芳香取代，可能在9型化合物該位置上取代。
N7-氨基官能團的引入可通過使9型化合物與適當的胺反應，置換9型化合物的氯實現，如流程3中所示。
流程3 7型化合物與11型的適當官能化的馬來酸酯縮合，可生成吡啶酮13，如流程4中所示。
14型氯化物可通過將吡啶酮13用POCl3處理制備。當R2為H時，通過親電鹵化、酰化和各種其它親電性芳香取代，可能在9型化合物該位置上取代。
N7-氨基官能團的引入可通過區域選擇性置換14型化合物的氯實現。N5-氨基官能團的引入通過在較高溫度下加入適當的胺實現。
流程4
另外，使7型氨基吡唑與根據流程5制備的適當官能化的酮酯縮合，可生成13型的化合物，如流程4中所示。
流程5 14型氯化物可通過將吡啶酮13用POCl3處理制備。當R2為H時，通過親電鹵化、酰化和各種其它親電性芳香取代，可能在14型化合物該位置上取代。
N7-氨基的官能團的引入可通過置換15型化合物的氯實現。
制備實施例制備實施例1 步驟A
按德國專利DE 19834047 A1P 19中的方法進行。向KOtBu(6.17g，0.055mol)的無水THF(40mL)溶液中滴加入環丙基乙腈(2.0g，0.025mol)和甲酸乙酯(4.07g，0.055mol)的無水THF(4mL)溶液。立即形成沉淀。將混合物攪拌12小時。真空濃縮，將殘留物與乙醚(50mL)攪拌。將得到的殘留物傾出，用乙醚(2×50mL)洗滌，真空除去殘留物中的乙醚。將殘留物溶于冷水(20mL)中，用12N HCl調節pH至4-5。將混合物用乙酸乙酯(2×50mL)提取。將有機層合并，經硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到醛，為褐色液體。
步驟B 將制備實施例1步驟A中的產物(2.12g，0.0195mol)、NH2NH2.H2O(1.95g，0.039mol)和(1.8g 0.029mole)的冰醋酸(1.8g，0.029mol)溶解于EtOH(10mL)。回流6小時，真空濃縮。將殘留物在二氯甲烷(150mL)中攪漿，用1N NaOH調節pH至9。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到產物，為蠟狀橙色固體。
制備實施例2-4根據制備實施例1中提出的基本相同的方法，僅用表2第2列中所示的腈代替，制備表2第3列中所示的化合物表2
制備實施例4 將2-羰基甲氧基環戊酮(6.6ml，0.05mol)的THF(15mL)溶液滴加到在0-10℃下的劇烈攪拌的NaH(60％礦油中，4g，0.1mol)的THF(100mL)混懸液中。鼓泡停止后，在相同溫度下，將反應混合物用在THF(15mL)中的ClCOOMe(7.8ml，0.1mol)處理。室溫下，將得到的灰白色混懸液攪拌30分鐘，然后回流下攪拌30分鐘。通過TLC監測反應中原料的消失。將反應混合物用水小心猝滅，在一分液漏斗中，將其在乙酸乙酯和飽和氯化銨水溶液之間分配。振搖，分離，將有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥。除去溶劑，殘留物經快速層析純化，用5％和10％乙酸乙酯的己烷溶液順次洗脫。得到9.4g無色油狀物，94％收率。1H NMR(CDCl3)δ3.90(s，3H)，3.73(s，3H)，2.65(m，4H)，1.98(m，2H)。
制備實施例5
向-65℃下的二異丙基氨化鋰的THF溶液(2.0N，0.04mol)溶液中滴加入2，2-二羰基甲氧基環戊酮(4g，0.02mol)的THF(60mL)溶液。在相同溫度下，將得到的反應混合物攪拌，然后加入氯甲酸甲酯(1.54ml，0.02mol)。將反應混合物攪拌1小時，倒入帶有一些冰的飽和氯化銨溶液中。將該溶液用乙醚提取3次，合并的醚層經硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，殘留物經快速層析純化，用30％升高至50％的乙酸乙酯的己烷溶液洗脫。得到2.3g黃色油狀物，58％收率。1H NMR(CDCl3)δ3.77(s，6H)，3.32(t，1H)，3.60-3.10(m，4H)。
制備實施例6 按(K.O.Olsen，J.Org.Chem.，(1987)52，4531-4536)中所述進行此類反應。因此，向-65℃至-70℃下的攪拌的二異丙基氨化鋰的THF溶液中滴加入新蒸餾的乙酸乙酯。將得到的溶液攪拌30分鐘，加入所述酰氯的THF溶液。在-65℃至-70℃下，將反應混合物攪拌30分鐘，然后加入1N HCl溶液終止。將得到的兩相混合物溫熱至室溫。將得到的混合物用乙酸乙酯(100mL)稀釋，收集有機層。將水層用乙酸乙酯提取(100mL)。將有機層合并，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，真空濃縮，得到粗品β-酮酯，其用于接下來的縮合反應中。
制備實施例7-19根據制備實施例6中提出的基本相同的方法，僅用表3第2列中所示的酰氯代替，制備表3第3列中所示的β-酮酯
表3

制備實施例20 在-20℃至-30℃下，向所述酸的THF溶液中加入三乙胺，接著加入氯甲酸異丁基酯。在-20℃至-30℃下，將混合物攪拌30分鐘后，在氬氣下過濾出三乙胺鹽酸鹽，將濾液加入到-65℃至-70℃下的LDA-EtOAc反應混合物(按方法A中所述制備)中。加入1N HCl，然后按常規處理反應混合物，蒸發溶劑，分離粗品β-酮酯。該粗品物質用于接下來的縮合反應中。
制備實施例21-28根據制備實施例20中提出的基本相同的方法，僅用表4第2列中所示的羧酸代替，制備表4第3列中所示的化合物表4
制備實施例29 將3-氨基吡唑(2.0g，24.07mmol)和芐酰基乙酸乙酯(4.58mL，1.1eq.)的AcOH(15mL)溶液加熱回流3小時。將反應混合物冷卻至室溫，真空濃縮。將得到的固體用乙酸乙酯稀釋，過濾，得到白色固體(2.04g，40％收率)。
制備實施例30-73根據制備實施例29中提出的基本相同的方法，僅用表5第2列中所示的氨基吡唑和表5第3列中所示的酯代替，制備表5第4列中所示的化合物
表5




制備實施例74 將芐酰基乙酸乙酯(1.76mL，1.1eq.)和3-氨基-4-氰基吡唑(1.0g，9.25mmol)在AcOH(5.0mL)和水(10mL)中的溶液加熱回流72小時。將得到的溶液冷卻至室溫，真空濃縮，用乙酸乙酯稀釋。過濾得到的沉淀，用乙酸乙酯洗滌，真空干燥(0.47g，21％收率)。
制備實施例75 按US專利3,907,799中的方法進行。將鈉(2.3g，2eq.)分次加入到EtOH(150mL)中。當鈉完全溶解后，加入3-氨基吡唑(4.2g，0.05mol)和丙二酸二乙酯(8.7g，1.1eq.)，將得到的溶液加熱回流3小時。將得到的混懸液冷卻至室溫，過濾。將濾餅用EtOH(100mL)洗滌，溶解于水(250mL)中。將得到的溶液在冰浴中冷卻，用濃HCl將pH調節至1-2。將得到的混懸液過濾，用水(100mL)洗滌，真空干燥，得到白色固體(4.75g，63％收率)。
制備實施例76-78根據制備實施例75中提出的基本相同的方法，僅用表6第2列中所示的化合物代替，制備表6第3列中所示的化合物表6 制備實施例79 室溫下，將制備實施例29中制備的化合物(1.0g，4.73mmol)在POCl3(5mL)和吡啶(0.25mL)中的溶液攪拌3日。將得到的漿狀液用乙醚稀釋，過濾，將固體殘留物用乙醚洗滌。將合并的乙醚洗液冷卻至0℃，然后用冰處理。當劇烈反應停止后，將得到的混合物用水稀釋，分離，將水層用乙醚提取。將合并的有機層用水和飽和NaCl洗滌，經Na2SO4干燥，過濾，濃縮，得到淺黃色固體(0.86g，79％收率)。LCMSMH+＝230。
制備實施例80-122根據制備實施例79中提出的基本相同的方法，僅用表7第2列中所示的化合物代替，制備表7第3列中所示的化合物表7




制備實施例123 在氮氣下，將POCl3(62mL)冷卻至5℃，加入二甲苯胺(11.4g，2.8eq.)和制備實施例75中制備的化合物(4.75g，0.032mol)。將反應混合物溫熱至60℃，攪拌過夜。將反應混合物冷卻至30℃，減壓蒸餾出POCl3。將殘留物溶解于二氯甲烷(300mL)中，倒入冰中。攪拌15分鐘后，用固體碳酸氫鈉，將混合物pH調節至7-8。分離各層，將有機層用水(3×200mL)洗滌，經MgSO4干燥，過濾，濃縮。粗產物經快速層析純化，用50∶50二氯甲烷∶己烷溶液作為洗脫劑，洗脫出所述二甲苯胺。然后將洗脫液換為75∶25二氯甲烷∶己烷，洗脫出所需的產物(4.58g，77％收率)。MSMH+＝188。
制備實施例124-126根據制備實施例123中提出的基本相同的方法，僅用表8第2列中所示的化合物代替，制備表8第3列中所示的化合物表8 制備實施例127 將制備實施例79中制備的化合物(0.10g，0.435mmol)的乙腈(3mL)溶液用NBS(0.085g，1.1eq.)處理。室溫下將反應混合物攪拌1小時，減壓濃縮。粗產物經快速層析純化，用20％乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫劑(0.13g，100％收率)。LCMSMH+＝308。
制備實施例128-164根據制備實施例127中提出的基本相同的方法，僅用表9第2列中所示的化合物代替，制備表9第3列中所示的化合物表9




制備實施例165 將制備實施例80中制備的化合物(0.3g，1.2mmol)的乙腈(15mL)溶液用NCS(0.18g，1.1eq.)處理，將得到的溶液加熱回流4小時。再加入NCS(0.032g，0.2eq.)，將得到的溶液在回流下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫，真空濃縮，殘留物經快速層析純化，用20％乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫劑(0.28g，83％收率)。LCMSMH+＝282。
制備實施例166-167根據制備實施例165中提出的基本相同的方法，僅用表10第2列中所示的化合物代替，制備表10第3列中所示的化合物表10 制備實施例167.10 根據制備實施例165中提出的基本相同的方法，僅用N-碘代琥珀酰亞胺代替，制備以上化合物。
制備實施例168 向制備實施例79中制備的化合物(1.0g，4.35mmol)的DMF(6mL)溶液中加入POCl3(1.24mL，3.05eq.)，室溫下將得到的混合物攪拌過夜。將反應混合物冷卻至0℃，加入冰猝滅過量的POCl3。將得到的溶液用1N NaOH中和，用水稀釋，用二氯甲烷提取。合并的有機物經Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。粗產物經快速層析純化，用5％甲醇的二氯甲烷溶液作為洗脫劑(0.95g，85％收率)。LCMSMH+＝258。
制備實施例169 根據制備實施例168中提出的基本相同的方法，僅用制備實施例80中制備的化合物代替，制備以上化合物(0.45g，40％收率)。
制備實施例170 向制備實施例169的產物(0.25g，0.97mmol)的THF溶液中加入NaBH4(0.041g，1.1eq.)，室溫下將得到的混合物攪拌過夜。將反應混合物通過加入水猝滅，用二氯甲烷提取。合并的有機物經Na2SO4干燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經快速層析純化，用60∶40己烷∶乙酸乙酯混合物作為洗脫劑(0.17g，69％收率)。MSMH+＝260。
制備實施例171 室溫下，將制備實施例170中制備的化合物(0.12g，0.462mmol)、硫酸二甲酯(0.088mL，2.0eq.)、50％ NaOH(0.26mL)和催化量的Bu4NBr的二氯甲烷(4mL)溶液攪拌過夜。將反應混合物用水稀釋，用二氯甲烷提取。合并的有機相經Na2SO4干燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經快速層析純化，用30％乙酸乙酯-己烷溶液作為洗脫劑(0.062g，48％收率)。
制備實施例172 向0℃下的PPh3(4.07g，4.0eq.)和CBr4(2.57g，2.0eq.)的二氯甲烷(75mL)溶液中加入制備實施例168中制備的化合物(1.0g，3.88mmol)。0℃下，將得到的溶液攪拌1小時，減壓濃縮。殘留物經快速層析純化，用20％乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫劑(1.07g，67％收率)。
制備實施例173
根據制備實施例172中提出的基本相同的方法，僅用制備實施例169中制備的化合物代替，制備以上化合物(0.5g，70％收率)。
制備實施例174 在一封閉的壓力管中，50℃下，將制備實施例127中制備的化合物(3.08g，10.0mmol)、2.0M NH3的2-丙醇液(50mL，100.0mmol)和37％ NH3水溶液(10.0mL)攪拌1日。蒸發溶劑，粗產物經快速層析純化，用3∶1二氯甲烷∶乙酸乙酯作為洗脫劑。得到淺黃色固體(2.30g，80％)。LCMSM+＝289。
制備實施例175-180根據制備實施例174中提出的基本相同的方法，僅用表11第2列中所示的化合物代替，制備表11第3列中所示的化合物表11
制備實施例181 將制備實施例80中制備的化合物(0.3g，1.2mmol)、K2CO3(0.33g，2eq)和4-氨基甲基吡啶(0.13mL，1.1eq.)加熱回流過夜。將反應混合物冷卻至室溫，減壓濃縮。殘留物用水稀釋，用二氯甲烷提取。將合并的有機物經Na2SO4干燥，過濾，濃縮。粗產物經快速層析純化，用5％(10％ NH4OH的甲醇溶液)的二氯甲烷溶液作為洗脫劑(0.051g，40％收率)。LCMSMH+＝320。
制備實施例182

根據制備實施例181中提出的基本相同的方法，僅用制備實施例92中所述的化合物代替，制備上述化合物。LCMSMH+＝370。
制備實施例183

向制備實施例123中制備的化合物(0.25g，1.3mmol)的二氧六環(5mL)溶液中加入iPr2NEt(0.47mL，2.0eq.)和3-氨基甲基吡啶(0.15mL，1.1eq.)。室溫下，將得到的溶液攪拌72小時。將反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯提取。將合并的有機物用水和飽和氯化鈉洗滌，經Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮。粗產物經快速層析純化，用5％甲醇的二氯甲烷溶液作為洗脫劑(0.29g，83％收率)。MSMH+＝260。
制備實施例184-187根據制備實施例183中提出的基本相同的方法，僅用表12第2列中所示的化合物代替，制備表12第3列中所示的化合物表12


制備實施例188和制備實施例189 向-78℃下的制備實施例185中制備的化合物(1.18g，3.98mmol)的THF(35mL)溶液中滴加入LAH(4.78mL，1M乙醚液，1.0eq.)。在-78℃下，將反應混合物攪拌3小時，然后再滴加LAH(2.0mL，1M乙醚液，0.42eq.)。將反應混合物再攪拌1.25小時，加入飽和硫酸鈉(8.5mL)猝滅。將反應混合物用乙酸乙酯(23mL)、水(2mL)和甲醇(50mL)稀釋。將得到的漿狀物通過硅藻土小柱過濾。將該硅藻土用甲醇洗滌，經Na2SO4干燥濾液，過濾，濃縮。產物經快速層析純化，用二氯甲烷∶甲醇(93∶7)溶液作為洗脫劑，先洗脫出的產物為醛，后洗脫出的產物為醇。
制備實施例188(醛)0.4g，39％收率。MSMH+＝254。
制備實施例189(醇)0.25g，24％收率。MSMH+＝256。
制備實施例190 向0℃下的制備實施例188中制備的化合物(0.075g，0.30mmol)的THF(2.0mL)溶液中滴加入CH3MgBr(0.3mL，3.0M乙醚液，3.0eq.)。在0℃下，將得到的溶液再攪拌1.5小時，溫熱至室溫，攪拌過夜。再加入CH3MgBr(0.15mL，3.0M乙醚液，1eq.)，將得到的溶液再攪拌1.5小時。將反應混合物冷卻至0℃，加入飽和氯化銨猝滅。將得到的溶液用氯仿和水稀釋，用二氯甲烷提取。將合并的有機層用飽和氯化鈉洗滌，經Na2SO4干燥，過濾，濃縮。粗產物經快速層析純化，用二氯甲烷∶甲醇(90∶10)溶液作為洗脫劑(0.048g，60％收率)。MSMH+＝270。
制備實施例191 根據制備實施例190中提出的基本相同的方法，僅用制備實施例185中制備的化合物代替，并使用過量的MeMgBr(5eq.)，制備上述化合物。
制備實施例192 室溫下，將制備實施例181中制備的化合物(0.29g，0.91mmol)、BOC2O(0.22g，1.1eq)和DMAP(0.13g，1.1eq.)在二氧六環(10mL)中攪拌3日。再加入BOC2O(0.10g，0.5eq)，將反應混合物攪拌4小時。將反應混合物真空濃縮，用飽和碳酸氫鈉(15mL)稀釋，用二氯甲烷提取(2×100mL)。將合并的有機層經Na2SO4干燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經快速層析純化，用5％(10％ NH4OH的甲醇溶液)的二氯甲烷溶液作為洗脫劑(0.35g，91％收率)。LCMSMH+＝420。
制備實施例193 根據制備實施例192中提出的基本相同的方法，僅用制備實施例183中制備的化合物代替，制備上述化合物。MSMH+＝360。
制備實施例193.10
根據制備實施例192中提出的基本相同的方法，僅用制備實施例184.1中制備的化合物代替，制備上述化合物。MSMH+＝454。
制備實施例194 根據制備實施例192中提出的基本相同的方法，僅用制備實施例187.11中制備的化合物代替，制備上述化合物(0.223g，88％收率)。MSMH+＝528。
制備實施例195 根據制備實施例127中提出的基本相同的方法，僅用制備實施例192中制備的上述化合物代替，制備上述化合物(0.38g，95％收率)。LCMSMH+＝498。
制備實施例196 根據制備實施例195中提出的基本相同的方法，僅用制備實施例193中制備的化合物代替，制備上述化合物(0.3g，83％收率)。MSMH+＝438。
制備實施例197 將制備實施例195中制備的化合物(0.15g，0.3mmol)、苯基硼酸(0.073g，2.0eq.)、K3PO4(0.19g，3.0eq.)和Pd(PPh3)4(0.017g，5mol％)在DME(16mL)和水(4mL)中的溶液加熱回流7小時。將得到的溶液冷卻至室溫，用水(10mL)稀釋，用二氯甲烷(3×50mL)提取。將合并的有機物經Na2SO4干燥，過濾，濃縮。粗產物經快速層析純化，用2.5％(10％ NH4OH的甲醇溶液)的二氯甲烷溶液作為洗脫劑(0.16g，100％收率)。
制備實施例198 向4-氨基甲基吡啶(1.41mL，13.87mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中，加入BOC2O(3.3g，1.1eq)和TEA，室溫下，將得到的溶液攪拌2小時。將反應混合物用水(50mL)稀釋，用二氯甲烷提取。將合并的有機層經Na2SO4干燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經快速層析純化，用5％(10％ NH4OH的甲醇溶液)的二氯甲烷溶液作為洗脫劑，得到黃色固體(2.62g，91％收率)。LCMSMH+＝209。
制備實施例199 根據制備實施例198中提出的基本相同的方法，僅用3-氨基甲基吡啶代替，制備上述化合物，為黃色油狀物(2.66g，92％收率)。LCMSMH+＝209。
制備實施例200 向0℃下的制備實施例198中制備的化合物(0.20g，0.96mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入m-CPBA(0.17g，1.0eq)，0℃下，將得到的溶液攪拌2小時，然后在4℃下儲存過夜，然后將反應混合物溫熱至室溫，攪拌3小時。將反應混合物用水稀釋，用二氯甲烷提取。將合并的有機物經Na2SO4干燥，過濾，濃縮。粗產物經快速層析純化，用10％(10％ NH4OH的甲醇)溶液作為洗脫劑。LCMSMH+＝255。
制備實施例201 將過硫酸氫鉀制劑(58.6g)的水(250mL)溶液滴加至制備實施例199中制備的化合物(27g，0.13mol)和碳酸氫鈉(21.8g，2.0eq.)的甲醇(200mL)和水(250mL)溶液中。室溫下，將得到的溶液攪拌過夜。將反應混合物用二氯甲烷(500mL)稀釋，過濾。分離各層，將水層用二氯甲烷提取。將合并的有機物經Na2SO4干燥，過濾，減壓濃縮，得到白色固體(21.0g，72％收率)。MSMH+＝255。
制備實施例202 室溫下，將制備實施例200中制備的化合物(0.29g，1.29mmol)在4M HCl的二氧六環(0.97mL)中攪拌2小時。將反應混合物真空濃縮，無需進一步純化而使用。LCMSMH+＝125。
制備實施例203 根據制備實施例202中提出的基本相同的方法，僅用制備實施例201中制備的化合物代替，制備以上所示的化合物。LCMSMH+＝125。
制備實施例204 向0℃下的4-N-叔丁氧基羰基氨基哌啶(0.8g，4.0mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入TEA(1.40mL，2.5eq)和3-三氟甲基苯甲酰氯(1.05g，1.25eq.)。將得到的混合物攪拌15分鐘，溫熱至室溫，然后攪拌3小時。將反應混合物用二氯甲烷稀釋，用5％碳酸鈉洗滌(2×100mL)。將有機層經Na2SO4干燥，過濾，濃縮，得到淺黃色固體(定量粗品收率)。
制備實施例205 向0℃下的制備實施例204中制備的化合物(1.0g，2.76mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入TFA(8mL)，0℃下，將得到的溶液攪拌30分鐘，室溫下攪拌1小時。將反應混合物倒入碳酸鈉(40g)中，加入水(400mL)，將得到的混合物用二氯甲烷提取。將合并的有機層經Na2SO4干燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經快速層析純化，用20％(7NNH3的甲醇溶液)的二氯甲烷溶液作為洗脫劑(0.6g，82％收率)。
制備實施例206 步驟A向室溫下的6-氯煙酰胺(1g，6.39mmol)的異戊醇(15mL)溶液中順次加入碳酸鈉(0.81g，7.67mmol)和甲氧基乙胺(0.67mL，7.67mmol)。在130℃下，將混合物加熱16小時，冷卻至室溫，通過一中心為玻璃絲填料的濾器過濾。將得到的濾液減壓濃縮，將得到的固體用乙醚研磨(2×10mL)。將粗品固體置于高真空下，得到1.2g(96％)的淺黃色固體。M+H＝196。
步驟B用10分鐘，向0℃下的制備實施例206步驟A中制備的酰胺(1.2g，6.12mmol)的THF(5mL)溶液中滴加入BH3-THF溶液(43mL；43mmol)。將得到的溶液溫熱至室溫，攪拌14小時。將混合物冷卻至0℃，順次用6M HCl(35mL)、水(30mL)和MeOH(150mL)處理。將混合物攪拌8小時，減壓濃縮。將粗品殘留物與甲醇研磨，減壓濃縮，然后置于高真空下，得到1.6g(82％)白色固體，為二鹽酸鹽。M+H(游離堿)＝182.0。用此物質粗品與7-Cl加成物偶合。
制備實施例207-211根據制備實施例206中提出的基本相同的已知的方法，僅利用表13第2列中所示的胺，制備表13第3列中所示的胺
表13 制備實施例212 根據WO 91/18904中所述的方法，制備以上化合物。
制備實施例213 根據US 6,180,627 B1中所述的方法，制備以上化合物。
制備實施例214
根據J.Med.Chem.(2001)，44，4505-4508中所述的方法，制備已知的胺。
制備實施例215 根據J.Med.Chem.(1997)，40，3726-3733中所述的方法，制備已知的胺。
制備實施例216 步驟A將醛(50g，0.41mol)[WO 0232893]的甲醇(300mL)溶液冷卻至0℃，用20分鐘小心用NaBH4(20g，0.53mol，分6批)處理。然后將反應物溫熱至20℃，攪拌4小時。再將混合物冷卻至0℃，小心用飽和氯化銨水溶液猝滅，濃縮。快速層析(5-10％ 7NNH3-MeOH/CH2Cl2)，得到伯醇(31g，62％)，為淺黃色固體。
步驟B將制備實施例216步驟A中的醇(31g，0.25mol)的二氯甲烷(500mL)漿狀液冷卻至0℃，慢慢用SOCl2(55mL，0.74mol，經30分鐘)處理。然后在20℃下，將反應物攪拌過夜。將該物質濃縮，在丙酮中攪漿，然后過濾。將得到的米色固體在真空下干燥過夜(38.4g，52％，HCl鹽)。
步驟C向一裝有攪拌棒的15mL壓力管中加入得自制備實施例216步驟B的氯化物(150mg，0.83mmol)，接著加入7M NH3/MeOH(10mL)。室溫下，將得到的溶液攪拌48小時，然后將混合物減壓濃縮，得到淺黃色固體(0.146g，83％)。M+H(游離堿)＝140。
制備實施例217 根據WO 00/26210中所述的方法，制備以上化合物。
制備實施例218 根據WO 99/10325中所述的方法，制備以上化合物。
制備實施例219 根據WO 02/64211中所述的方法，制備已知的胺的二鹽酸鹽。
制備實施例220 根據WO 02/64211中所述的方法，制備以上化合物。
制備實施例221 根據WO 00/37473中所述的方法，制備已知的伯醇，然后根據WO 02/064211，按制備實施例220類似的方式，將所述伯醇轉化為所需的胺的二鹽酸鹽。
制備實施例222 步驟A向0℃下的醛(WO 02/32893)(0.46g，2.07mmol)的MeOH/THF(2mL/2mL)溶液中一次性加入NaBH4(94mg，2.48mmol)。室溫下，將得到的混合物攪拌12小時，用飽和氯化銨水溶液(3mL)稀釋。將混合物減壓濃縮，將得到的水層用二氯甲烷(3×5mL)提取。將有機層合并，用鹽水洗滌(1×5mL)，干燥(Na2SO4)，過濾。將有機層減壓濃縮，得到417mg(90％收率)的白色固體。M+H＝225。
步驟B將制備實施例222步驟A中的粗品醇(0.4g，1.78mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液加入SOCl2(0.65mL，8.91mmol)中，室溫下，將混合物攪拌2小時。將混合物減壓濃縮，得到407mg(94％)的淺黃色固體。M+H＝243。該粗品物質無需進一步純化而使用。
步驟C向在一壓力管中的制備實施例222步驟B中的粗品氯化物(0.33g，1.36mmol)的溶液中，加入7M NH3/MeOH(35mL)，將混合物攪拌72小時。將混合物減壓濃縮，得到257mg(85％)黃色半固體。M+H(游離堿)＝224。
制備實施例223 向一裝有制備實施例222中的胺鹽酸鹽(0.24g，1.1mmol)和攪拌棒的園底燒瓶中加入4N HCl/二氧六環(10mL)。室溫下，將得到的溶液攪拌12小時，減壓濃縮，用二氯甲烷(3×5mL)研磨。將粗產物過濾，用乙醚(2×5mL)洗滌，高真空干燥，得到0.19g(91％)，為二鹽酸鹽。M+H(游離堿)＝124。
制備實施例224 將Pd(PPh3)4(0.404gm，0.35mmol)加入到4-氰基苯硼酸(1.029g，7mmol)和2-溴吡啶(1.11g，7mmol)在75mL乙腈中的脫氣溶液中。向反應混合物中加入0.4M碳酸鈉溶液(35mL)，在Ar下，將得到的溶液在90℃下回流24小時(通過TLC監測反應進程)。將反應混合物冷卻，分離水層。將含有產物和所用的催化劑的有機層與硅膠(15g)混合，濃縮至干。通過柱層析分離4-(2-吡啶基)-芐腈(0.850g，68％)。
LCMSMH+＝181；1H NMR(CDCl3)δ8.85(d，1H)，8.7(dd，1H)，7.9(dd，1H)，7.75(d，2H)，7.7(d，2H)，7.4(dd，1H).
制備實施例225-228根據制備實施例224中描述的基本相同的方法，僅用表14第2列中的溴化物代替，制備表14第3列中的化合物。
表14
制備實施例229 在Ar下，將BH3-THF溶液(1M，24mL，5eq)慢慢加入到攪拌的4-(2-吡啶基)-芐腈(0.85g，4.72mmol)的無水THF(25mL)溶液中，將得到的溶液回流約12小時。使用冰水，將該溶液冷卻至0℃。向冷的反應混合物中滴加甲醇(15mL)，攪拌1小時以破壞過量的BH3。向反應混合物中慢慢加入HCl-甲醇(1M，10mL)，回流5小時。將該溶液濃縮至干，將殘留物溶于25mL水中，用乙醚提取以除去任何未反應的物質。將水溶液用固體碳酸鉀中和至pH 10-11。將如此形成的游離胺用乙醚提取，經碳酸鉀干燥(0.45g，50％)。
LCMSMH+＝185；1H NMR(CDCl3)δ8.85(d，1H)，8.7(dd，1H)，7.9(dd，1H)，7.75(d，2H)，7.7(d，2H)，7.4(dd，1H)，3.7(t，2H)，1.7(t，2H).
制備實施例230-233根據制備實施例229中提出的基本相同的方法，制備表15第3列中的化合物。
表15
制備實施例234 步驟A在Ar、80℃下，將4-氟芐腈(3g，25mmol)和咪唑基鈉(2.48g，27.5mmol)的DMF(50mL)混合物攪拌12小時。通過TLC監測反應進程。將反應混合物真空濃縮，將殘留物用50mL水稀釋，攪拌。將該水性混合物用乙酸乙酯(2×50mL)提取。將合并的乙酸乙酯提取液經無水硫酸鎂干燥，濃縮，經柱層析分離4-(1-咪唑基)-芐腈(3.6g，78％)。
LCMSMH+＝170；1H NMR(CDCl3)δ8.0(s，1H)，7.5(d，2H)，7.4(m，3H)，7.3(d，1H)步驟B將4-(1-咪唑基)-芐腈(1g，5.92mmol)溶解于無水THF(10mL)中，然后在室溫下，將其滴加至攪拌的LAH-THF(1M在THF中，18mL)中。在Ar下，將反應混合物回流2小時，通過TLC監測反應進程。將混合物冷卻至0℃，通過滴加飽和硫酸鈉-水溶液猝滅。將混合物攪拌1小時，過濾除去鋰鹽。濾液經無水硫酸鎂干燥，濃縮得到4-(1-咪唑基)-芐胺(0.8g，80％)。LCMSMH+＝174。
制備實施例235 將4-(5-唑基)苯甲酸(1.0g，5.46mmol)和三乙胺(552mg，5.46mmol)在25mL THF中的混合物冷卻至0℃，滴加入ClCOOi-Bu(745mg，5.46mmol)。加入完畢后，將反應混合物再攪拌5分鐘，然后加入氫氧化銨水溶液(0.63mL的28％溶液，10.46mmol)。攪拌過夜后，蒸發溶劑，將殘留物溶于水中，堿化至pH 9。將沉淀的固體過濾，用水洗滌，在真空干燥箱中經P2O5干燥，得到500mg(48％)的4-(5-唑基)-苯甲酰胺1H NMR(DMSO-d6)δ8.50(s，1H)，8.20-7.80(m，5H)。
制備實施例236 將4-(5-唑基)苯甲酰胺(500mg，2.657mmol)的10mL無水THF混懸液冷卻至0℃，加入10mL 1M BH3.THF(10.00mmol)。將混合物回流過夜，通過滴加甲醇破壞過量硼烷。蒸發溶劑，將殘留物用甲醇制HCl處理以分解胺-硼烷復合物。蒸發甲醇后，將殘留物吸收至水中，堿化至pH 10，將產物提取至DCM中。將DCM層干燥(K2CO3)，蒸發溶劑，得到150mg(32％)的4-(5-唑基)芐胺1H NMR(CDCl3)δ7.90(s，1H)，7.60(d，2H)，7.40(d，2H)，7.30(s，1H)，3.90(s，2H)。
制備實施例237-239根據以上提出的基本相同的方法，采用表16第3列中指出的方法，將表16第2列中的化合物還原，得到表16第4列中所示的胺。
表16 制備實施例240 根據文獻方法制備(PCT Int.Appl，WO 0105783)。
1HNMR(CDCl3)δ7.35(d，1H)，7.24-7.10(m，2H)，7.02(d，1H)，3.95(t，1H)，3.70(d，1H)，3.37(d，1H)，2.65(m，2H)，2.45(s，3H)，1.90(bs，2H)制備實施例2413-(氨甲基)哌啶-1-甲酰胺 A.3-(叔丁氧基羰基氨基甲基)哌啶-1-甲酰胺 將3(R/S)-(叔丁氧基羰基氨基甲基)哌啶(3g，14.0mmol)溶解于無水二氯甲烷(50mL)中，加入三甲基甲硅烷基異氰酸酯(9.68g，11.4mL，84.0mmol)。在25℃、氬氣下，將混合物攪拌68小時。再加入三甲基甲硅烷基異氰酸酯(4.84g，5.7mL，42.0mmol)，在25℃下，將混合物攪拌共計90小時。將混合物蒸發至干，經硅膠柱層析(30×5cm)，用2％(10％濃氫氧化銨的甲醇溶液)-二氯甲烷作為洗脫劑，得到3-(叔丁氧基羰基氨基甲基)哌啶-1-甲酰胺(3.05mg，85％)FABMSm/z 258.1(MH+)；HRFABMSm/z 258.1816(MH+).計算值C12H24O3N3m/z258.1818；δH(CDCl3)1.2291H，m，CH2)，1.42(9H，s，-COOC(CH3)3)，1.48(1H，m，CH2)，1.67(2H，m，CH2)，1.78(1H，m，CH)，2.80(1H，m，CH2)，2.99，3H，m，CH2)，3.59(1H，m，CH2O 3.69(1H，m，CH2)，4.76(2H，bm，CONH2)和4.98ppm(1H，bm，NH)；δC(CDCl3)CH328.5，28.5，28.5；CH224.0，28.3，43.2，45.1，47.8；CH36.5；C79.4，156.3，158.5.
B.3-(氨基甲基)哌啶-1-甲酰胺 將3-(叔丁氧基羰基氨基甲基)哌啶-1-甲酰胺(150mg，0.583mmol)(按以上制備實施例241步驟A中所述制備)溶解于甲醇(3mL)中。加入10％濃硫酸的1，4-二氧六環溶液(7.9mL)，在25℃下，將混合物攪拌1小時。將混合物用甲醇稀釋，加入BioRad AG1-X8樹脂(OH-形式)直至pH為堿性。濾出該樹脂，用甲醇洗滌，蒸發至干，經硅膠柱(15×2cm)層析純化，用二氯甲烷和15％(10％濃氫氧化銨的甲醇溶液)-二氯甲烷順次作為洗脫劑，得到3-(氨基甲基)哌啶-1-甲酰胺(80mg，87％)FABMSm/z 158.1(MH+)；HRFABMSm/z158.1294(MH+).計算值C7H16N3Om/z 158.1293；δH(CDCl3+1滴CD3OD)1.20(1H，m，CH2)，1.48(1H，m，CH2)，1.60(1H，m，CH)，1.68(1H，m，CH2)，1.83(1H，m，CH2)，2.64(bm，2H，-CH2NH2)，2.82(1H，m，CH2)，3.02(1H，m，CH2)，2.98(2H，m，CH2)，3.70(1H，m，-CH2NH2)，3.78(1H，m，-CH2NH2)和5.24ppm(1H，bs，NH)；δC(CDCl3+1滴CD3OD)CH224.1，28.6，44.0，44.8，47.9；CH38.3；C159.0.
制備實施例2423-(2-氨基乙基)哌啶-1-甲酰胺
A.3-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)哌啶-1-甲酰胺 將3-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)哌啶(500mg，2.19mmol)溶解于無水二氯甲烷(10mL)中，加入三甲基甲硅烷基異氰酸酯(2.96mL，21.9mmol)。在25℃、氬氣下，將混合物攪拌3.35小時。將混合物用二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機層干燥(MgSO4)，過濾，蒸發至干，經硅膠柱層析(15×5cm)，用5％(10％濃氫氧化銨的甲醇溶液)-二氯甲烷作為洗脫劑，得到3-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)哌啶-1-甲酰胺(417.7mg，70％)FABMSm/z 272.0(MH+)；HRFABMSm/z 272.1979(MH+).計算值C13H26O3m/z272.1974；δH(CDCl3)1.16(1H，m，CH2)，1-30-1.60(5H，m，CH/CH2)，1.46(9H，s，-COOC(CH3)3)，1.68(1H，m，CH2)，184(1H，m，CH2)，2.54(1H，dd，CH2)，2.73(1H，m，CH2)，3.08(1H，m，CH2)，3.42(1H，m，CH2)，4.02(1H，m，CH2)，4.10(1H，m，CH2)，4.84(1H，m，NH)和4.96ppm(2H，bm，CONH2)；δC(CDCl3)CH328.5，28.5，28.5；CH225.2，31.7，34.9，37.3，44.6，50.3；CH32.9；C79.5，156.4，158.2.
B.3-(2-氨基乙基)哌啶-1-甲酰胺 將3-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)哌啶-1-甲酰胺(392.7mg，1.45mmol)(按以上制備實施例242步驟A中所述制備)溶解于甲醇(7.5mL)中，加入10％濃硫酸的1，4-二氧六環溶液(19.5mL)。在25℃下，將混合物攪拌1.25小時。將混合物用甲醇稀釋，加入BioRad AG1-X8樹脂(OH-形式)直至pH為堿性。濾出該樹脂，用甲醇洗滌，蒸發至干，經硅膠柱(30×2.5cm)層析，用15％(10％濃氫氧化銨的甲醇溶液)-二氯甲烷作為洗脫劑，得到3-(2-氨基乙基)哌啶-1-甲酰胺(233mg，94％)FABMSm/z172.1(MH+)HRFABMSm/z 172.1444(MH+).計算值C8H18N3O實測值m/z172.1450；δH(CDCl3+3％ CD3OD)1.14(1H，m，CH2)，1.40(2H，m，CH2)，1.49(1H，m，CH)，1.58(1H，m，CH2)，1.69(1H，m，CH2)，1.85(1H，m，CH2)，2.55(1H，m，CH2)，2.67(5H，m，CH2/NH2)，2.76(1H，bm，CH2)，2.84(1H，m，CH2)和3.82ppm(2H，m，CONH2)；δC(CDCl3+3％ CD3OD)CH224.8，30.9，36.6，38.9，44.9，50.0；CH33.4.
制備實施例2434-(2-氨基乙基)哌啶-1-甲酰胺 A.4-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)哌啶-1-甲酰胺 將4-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)哌啶(500mg，2.19mmol)溶解于無水二氯甲烷(10mL)中，加入三甲基甲硅烷基異氰酸酯(2.96mL，21.9mmol)。在25℃、氬氣下，將混合物攪拌3.25小時。將混合物用二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機層干燥(MgSO4)，過濾，蒸發至干，經硅膠柱層析(15×5cm)，用5％(10％濃氫氧化銨的甲醇溶液)-二氯甲烷作為洗脫劑，得到4-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)哌啶-1-甲酰胺(308.2mg，52％)
FABMSm/z 272.0(MH+)；HRFABMSm/z 272.1965(MH+).計算值C13H26O3N3m/z 272.1974；δH(CDCl3)1.20(2H，m，CH2)，1.47(9H，s，-COOC(CH3)3)，1.45-1.55(3H，m，CH/CH2)，1.75(2H，m，CH2)，2.82(2H，m，CH2)，3.19(2H，m，CH2)，3.96(2H，m，CH2)，4.64(2H，m，CH2)和4.70ppm(1H，bm，NH)；δC(CDCl3)CH328.5，28.5，28.5；CH231.8，31.8，36.7，38.0，44.5，44.5；CH33.4；C79.2，156.7，158.1.
B.3-(2-氨基乙基)哌啶-1-甲酰胺 將4-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)哌啶-1-甲酰胺(283.3mg，1.04mmol)(按以上制備實施例243步驟A中所述制備)溶解于甲醇(5.4mL)中，加入10％濃硫酸的1，4-二氧六環溶液(14.2mL)，在25℃下，將混合物攪拌1.25小時。將混合物用甲醇稀釋，加入BioRad AG1-X8樹脂(OH-形式)直至pH為堿性。濾出該樹脂，用甲醇洗滌，蒸發至干，經硅膠柱(30×2.5cm)層析純化，用15％(10％濃氫氧化銨的甲醇溶液)-二氯甲烷作為洗脫劑，得到3-(2-氨基乙基)哌啶-1-甲酰胺(170mg，95％)FABMSm/z172.1(MH+)；HRFABMSm/z 172.1442.計算值C8H18N3O實測值m/z172.1450；δH(CDCl3+3％ CD3OD)1.16(2H，m，CH2)，1.43(2H，m，CH2)，1.52(1H，m，CH)，1.70(2H，m，CH2)，2.70-2.85(8H，m，CH2)和3.92ppm(2H，m，CONH2)；δC(CDCl3+3％ CD3OD)CH231.9，31.9，39.0，39.7，44.4，44.4；CH33.5；C158.7.
制備實施例2443-(氨甲基)-1-甲基哌啶 A.3-(溴甲基)-1-甲基哌啶 將3-(羥甲基)-1-甲基哌啶(2g，15.5mmol)溶解于無水乙腈(32mL)中，加入無水吡啶(2.02mL，24.8mmol)，將該溶液冷卻至0℃。在0℃下加入二溴三苯基正膦(triphenylphosphorane)(8.49g，20.2mmol)，將混合物溫熱至25℃，攪拌94小時。將混合物蒸發至干，殘留物經硅膠柱層析(30×5cm)，用二氯甲烷、35％乙醚的二氯甲烷溶液和5-10％甲醇的二氯甲烷溶液作為洗脫液進行梯度洗脫，得到3-(溴甲基)-1-甲基哌啶(3.13g，100％)FABMSm/z 192.1(MH+)；δH(CDCl3)1.52(1H，m，CH2)，1.99(2H，m，CH2)，2.43(1H，m，CH2)，2.75(2H，m，CH2)，2.82(1H，m，CH)，2.86/2.88(3H，s，NCH3)，3.42/3.49(2H，dd，-CH2Br)和3.56ppm(2H，m，CH2)；δC(CDCl3)CH344.3；CH222.1，26.6，35.4，54.8，58.2；CH34.6.
B.3-(二叔丁氧基羰基氨基甲基)-1-甲基哌啶 將3-(溴甲基)-1-甲基哌啶(1.5g，7.81mmol)(得自以上制備實施例244步驟A)和亞氨基二甲酸二叔丁基酯(1.697g，7.81mmol)溶解于無水乙腈(25mL)中。加入碳酸銫(5.1g，15.6mmol)和碘化鋰(52mg，0.391mmol)，在70℃下，將該混合物攪拌20小時。將混合物蒸發至干，將殘留物在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。將有機層干燥(MgSO4)，過濾，蒸發至干。殘留物經硅膠柱(30×5cm)層析，用3％甲醇的二氯甲烷溶液作為洗脫劑，得到3-(二叔丁氧基羰基氨基)-1-甲基哌啶(1.331g，52％)FABMSm/z 329.2(MH+)；HRFABMSm/z 329.2438(MH+).計算值C17H33N2O4m/z329.2440；δH(CDCl3)1.10(1H，m，CH2)，1.54(18H，s，-COOC(CH3)3)，1.86(2H，m，CH2)，2.01(1H，m，CH2)，2.19(1H m，CH)，2.34(2H，bm，CH2)，2.59(3H，-NCH3)，3.19(2H，m，CH2)和3.52/3.52ppm(2H，-CH2N-)；δC(CDCl3)CH328.5，28.5，28.5，28.5，28.5，28.5，47.2；CH225.4，28.3，50.4，56.8，60.8；CH37.2；C83.0，83.0，153.5.153.5.
C.3-(氨基甲基)-1-甲基哌啶 將3-(二叔丁氧基羰基氨基)-1-甲基哌啶(500mg，1.52mmol)(得自以上制備實施例244步驟B)溶解于甲醇(7.5mL)中，加入10％(v/v)濃硫酸的1，4-二氧六環溶液(19.75mL)。在25℃下，將該溶液攪拌0.5小時。加入甲醇(300mL)，然后加入BioRad Ag1-X8樹脂(OH-形式)直至pH約為10。濾出該樹脂，用甲醇洗滌(2×200mL)。將合并的洗脫液蒸發至干，殘留物經硅膠柱(30×2.5cm)層析純化，用10％(10％濃氫氧化銨的甲醇溶液)-二氯甲烷作為洗脫劑，得到3-(氨基甲基)-1-甲基哌啶(69.2mg，35％)FABMSm/z 129.1(MH+)；HRFABMSm/z129.1392(MH+).計算值C7H17N2m/z 129.1392；δH(CDCl3)0.90(2H，m，CH2)，1.65(2H，m，CH2)，1.72(1H，m，CH)，1.79(1H，m，CH2)，1.91(1H，m，CH2)，2.30(3H，s，-NCH3)，2.64(2H，m，CH2)，2.82(1H，m，-CH2NH2)和2.92ppm(1H，m，-CH2NH2)；δC(CDCl3)CH346.7；CH225.2，28.0，46.3，56.4，60.3；CH39.9.
制備實施例2454-(氨甲基)-1-甲基哌啶 A.1-甲基異哌啶甲酰胺 將異哌啶甲酰胺(isonipecotamide)(10g，78.0mmol)溶解于蒸餾水(100mL)中，加入37％甲醛水溶液(7.6mL，相當于2.81g HCHO，93.6mmol)。在氬氣下，加入濕的10％ Pd-C(8匙刮刀)，在25℃和50psi下，將該混合物氫化43小時。通過硅藻土過濾出催化劑，將硅藻土用水和甲醇洗滌。將合并的濾液蒸發至干，殘留物經硅膠柱層析(60×5cm)，用8％-10％-20％(10％濃氫氧化銨的甲醇溶液)-二氯甲烷作為洗脫液，得到1-甲基異哌啶甲酰胺(7.15g，64％)FABMSm/z 143.1(MH+)；HRFABMSm/z 143.1184(MH+).計算值C7H15N2Om/z 143.1184；δH(d6-DMSO)1.50/1.57(4H，m，CH2)，1.76/1.94(4H，m，CH2)，2.10(3H，s，-NCH3)，2.72(1H，m，CH)和6.68/7.18ppm(2H，m，CONH2)；δC(d6-DMSO)CH341.2；CH228.5，28.5，54.9，54.9；CH46.2；C176.7.
B.4-(氨基甲基)-1-甲基哌啶 將1-甲基異哌啶甲酰胺(6.75g，47.5mmol)(按以上制備實施例245步驟A中所述制備)溶解于無水THF(350mL)中，在0℃、氮氣下，將得到的混合物分次加入到攪拌的氫化鋁鋰(1.8g，47.5mmol)的無水THF(100mL)的漿狀液中。在氮氣下，在0℃，將混合物攪拌30分鐘，然后在66℃下加熱25小時。向0℃下的該攪拌的混合物中滴加入蒸餾水(1.88mL)，然后順次加入20％氫氧化鈉水溶液(1.42mL)和蒸餾水(6.75mL)，將混合物攪拌15分鐘。過濾該混合物，將固體用THF和二氯甲烷洗滌。將合并的濾液蒸發至干，經硅膠柱(30×5cm)層析，用15％-20％(10％濃氫氧化銨的甲醇溶液)-二氯甲烷作為洗脫劑，得到4-(氨基甲基)-1-甲基哌啶(0.678g，11％)FABMSm/z 129.1(MH+)；HRFABMSm/z129.1389(MH+).計算值C7H17N2m/z 129.1392；δH(d6-DMSO)2.08ppm(3H，s，-NCH3)；δC(d6-DMSO)CH3在DMSO峰之下；CH229.6，29.6，46.7，55.2，55.2；CH46.2.
制備實施例2463-(氨甲基)芐腈 A.3-(二叔丁氧基羰基氨基)芐腈 將3-(溴甲基)芐腈(5g，25.5mmol)和亞氨基二甲酸二叔丁基酯(5.54g，25.5mmol)溶解于無水THF(50mL)中，加入碳酸銫(16.62g，25.5mmol)和碘化鋰(170.5mg，1.275mmol)。在70℃下，將混合物攪拌22小時，然后按以上制備實施例89步驟B中所述對反應物進行后處理。殘留物經硅膠柱(60×5cm)層析純化，用5％乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫劑，得到3-(二叔丁氧基羰基氨基)芐腈(7.39g，87％)
FABMSm/z 333.2(MH+)；HRFABMSm/z 333.1815(MH+)；計算值C18H25N2O4m/z 333.1814；δH(CDCl3)1.52(18H，s，-COOC(CH3)3)，4.84.(2H，s，CH2)，7.48(1H，m，Ar-H)，7.60(2H，m，Ar-H)和7.65ppm(1H，m，Ar-H)；δC(CDCl3)CH328.1，28.1，28.1，28.1，28.1，28.1；CH248.4；CH129.2，131.0，131.0，131.9；C83.2，83.2，112.5，118.8，140.1，152.5，152.5.
B.3-(氨基甲基)芐腈 將3-(二叔丁氧基羰基氨基)芐腈(2g，6.0mmol)(按以上制備實施例246步驟A中所述制備)溶解于甲醇(30mL)中，加入10％(v/v)(10％濃硫酸的1，4-二氧六環溶液)(79mL)。在25℃下，將該溶液攪拌0.25小時，然后按以上制備實施例89步驟C中所述進行后處理。殘留物經硅膠柱(15×5cm)層析，用3％(10％濃氫氧化銨的甲醇溶液)-二氯甲烷作為洗脫劑，得到標題化合物(651.4mg，82％)HRFABMSm/z 133.0762(MH+).計算值C8H9N2m/z 133.0766；δH(CDCl3)2.57(2H，s，-CH2NH2)，3.92(2H，s，-CH2NH2)，7.46(1H，m，Ar-H)，7.57(2H，m，Ar-H)和7.64ppm(1H，m，Ar-H)；δC(CDCl3)CH245.2；CH129.4，130.7，130.7，131.8；C112.4，118.8，143.8.
制備實施例2474-(氨甲基)芐腈
A.3-(二叔丁氧基羰基氨基甲基)芐腈 將4-(溴甲基)芐腈(5g，25.5mmol)和亞氨基二甲酸二叔丁基酯(5.54g，25.5mmol)溶解于無水THF(50mL)中，加入碳酸銫(16.62g，25.5mmol)和碘化鋰(170.5mg，1.275mmol)。在70℃下，將混合物攪拌23小時，然后按以上制備實施例244步驟B中所述對反應物進行后處理。殘留物經硅膠柱(50×5cm)層析，用5％乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫劑，得到4-(二叔丁氧基羰基氨基甲基)芐腈(7.07g，83％)FABMSm/z 333.2(MH+)；HRFABMSm/z 333.1816(MH+).計算值C18H25N2O4m/z 333.1814；δH(CDCl3)1.45(18H，s，-COOC(CH3)3)，4.81(2H，s，CH2)，7.37(2H，d，Ar-H)和7.62ppm(2H，d，Ar-H)；δC(CDCl3)CH3；28.1，28.1，28.1，28.1，28.1，28.1；CH2；49.2；CH127.8，127.8，132.3，132.3；C83.2，83.2，111.1，118.9，144.1，152.4，152.4.
B.4-(氨基甲基)芐腈 將4-(二叔丁氧基羰基氨基甲基)芐腈(2g，6.0mmol)(按以上制備實施例247步驟A中所述制備)溶解于THF(4mL)中，在25℃下，將該溶液攪拌0.25小時。將反應混合物用二氯甲烷稀釋，用1N氫氧化鈉提取。將有機層干燥(MgSO4)，過濾，蒸發至干。殘留物經硅膠柱(15×5cm)層析純化，用3％(10％濃氫氧化銨的甲醇溶液)-二氯甲烷作為洗脫劑，得到4-(氨基甲基)芐腈(108mg，68％)FABMSm/z 133.1(MH+)；HRFABMSm/z133.0764(MH+).計算值C8H9N2m/z 133.0766；δH(CDCl3)2.04(2H，s，-CH2NH2)，3.89(2H，s，-CH2NH2)，7.40(2H，d，Ar-H)和7.59ppm(2H，d，Ar-H)；δC(CDCl3)CH245.7；CH127.8，127.8，132.4，132.4；C110.6.118.9.148.0.
制備實施例248 向室溫下的(1S，2S)-2-芐氧基環戊基胺(1.5g，7.84mmol)的甲醇(50mL)溶液中加入10％ Pd/C(50％濕度，1.0g)，接著滴加濃HCl(0.7mL)。在H2氣球下，將混合物攪拌14小時，通過硅藻土墊過濾催化劑。將硅藻土墊用甲醇(2×10mL)洗滌，減壓濃縮得到的濾液，得到0.97g(90％)的黃色半固體；M+H(游離堿)＝102制備實施例249-251按制備實施例248類似的方式，將表17中所列的芐基保護的環烷基胺(第2列)轉化為所需的氨基環烷基醇鹽酸鹽衍生物(第3列)。
表17 制備實施例252 向在0℃下的酯(根據J.Org.Chem.(1999)，64，330制備)(0.5g，2.43mmol)的THF(8mL)溶液中一次性加入LiAlH4(0.37g，9.74mmol)。將得到的混合物加熱回流12小時，然后冷卻至0℃。將混合物用水(1mL)、1M NaOH(1mL)和水(3mL)依次處理。向混合物中加入二氯甲烷(10mL)，將混合物劇烈攪拌30分鐘。將混合物通過硅藻土墊過濾，用二氯甲烷(3×5mL)充分洗滌。減壓濃縮得到的濾液，得到0.41g(85％)的黃/橙色固體。M+H＝142。
制備實施例253 步驟A向0℃下的鹽酸L-脯氨酸甲酯(0.50g，3.0mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入三乙胺(1.1mL，7.55mmol)，然后加入TFAA(0.56mL，3.92mmol)。室溫下，將混合物攪拌12小時，然后加入1N HCl(25mL)。分離各層，將有機層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(1×25mL)和鹽水(1×25mL)洗滌。將有機層經Na2SO4干燥，過濾，減壓濃縮，得到0.72g(100％)的黃色油狀物。M+H＝226。該粗品物質無需進一步純化，直接用于步驟B。
步驟B用10分鐘，向0℃下的制備實施例253步驟A制備的化合物(0.68mg，3.0mmol)的THF(20mL)溶液中滴加入MeMgI(5.1mL，3.0M乙醚液)。室溫下，將得到的溶液攪拌16小時，然后通過加入飽和氯化銨水溶液猝滅混合物。將混合物濃縮至干，將得到的殘留物與乙酸乙酯(100mL)攪拌45分鐘，過濾。減壓濃縮濾液，得到0.68g(100％)黃/橙色油狀物。M+H＝226。該粗品物質無需進一步純化，直接用于步驟C。
步驟C向制備實施例253步驟B制備的化合物(0.68mg，3.0mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入KOH(0.68g，12.1mmol)的甲醇(5mL)溶液。將混合物加熱回流12小時，然后在室溫下72小時，將混合物濃縮至干。將粗殘留物懸浮于乙酸乙酯(50mL)中，劇烈攪拌30分鐘，過濾。再將該步驟重復進行2次，減壓濃縮得到的濾液，得到128mg(33％)栗色/橙色油狀物。M+H＝130。該物質無需純化，用于接下來的偶合步驟中。
制備實施例254 根據Gupton(J.Heterocyclic Chem.(1991)，28，1281)的方法，制備該醛。
制備實施例255 采用制備實施例254中的醛，應用Gupton(J.Heterocyclic Chem.(1991)，28，1281)的方法，制備該目標醛。
制備實施例256 根據Ragan等在Synlett(2000)，8，1172-1174中的方法，制備該目標醛。
制備實施例257 在Ragan(Synlett(2000)，8，1172-1174)的條件下，進行已知鹽酸環戊基胍的反應，得到該目標醛。
制備實施例258 根據已知文獻Monatshefte fur Chemiet(1973)，104，1372-1382的方法，制備該目標化合物。
實施例實施例1 室溫下，將制備實施例127中的產物(0.27g，0.875mmol)、4-氨基甲基吡啶(0.12g，1.3eq.)和碳酸鉀(0.24g，2eq.)的乙腈(5mL)溶液攪拌48小時。將反應混合物用水稀釋，用二氯甲烷提取。將合并的有機物經Na2SO4干燥，過濾，濃縮。粗產物經快速層析純化，用4％ MeOH的CH2Cl2溶液作為洗脫劑(0.28g，93％收率)。LCMSMH+＝380；mp＝＞205℃(分解)。
實施例2-210根據實施例1中提出的基本相同的方法，僅用表18第2列所示的氯化物和表18第3列所示的胺代替，制備表18第4列中的化合物表18
















































以下給出所選實施例的其它數據。
實施例231H NMR(CD3OD)δ8.63(d，J＝5.7Hz，2H)，8.18(s，1H)，7.81(dd，J＝8.1Hz，2.1Hz，1H)，7.58(d，J＝6.0Hz，2H)，7.48(m，1H)，7.15-7.10(m，2H)，6.50(s，1H)，4.86(s，2H)，3.70(s，3H)實施例241H NMR(CDCl3)δ8.82(s，1H)，8.73(d，J＝4.2Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.06(dd，J＝7.8Hz，1.8Hz，1H)，7.91(d，J＝8.1Hz，1H)，7.53-7.47(m，2H)，7.20(m，1H)，7.08(d，J＝8.1Hz，1H)，6.75(s，1H)，4.81(d，J＝4.5Hz，2H)，3.86(s，3H)實施例251H NMR(CDCl3)δ8.75(d，J＝5.7Hz，2H)，8.12(s，1H)，7.81(d，J＝2.1Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，7.45(d，J＝6.0Hz，2H)，6.96(t，J＝6.0Hz，2H)，6.33(s，1H)，4.85(d，J＝6.0Hz，2H)，4.09(s，3H)，4.03(s，3H)實施例261H NMR(CDCl3)δ8.82(s，1H)，8.72(s，1H)，8.09(m，1H)，7.87-7，83(m，2H)，7，60(m，1H)，7.45(m，1H)，7.03(d，J＝8.4Hz，1H)，6.87(s，1H)，6.43(s，1H)，4.83(d，J＝4.5Hz，2H)，4.11(s，3H)，4.04(s，3H)實施例271H NMR(CDCl3)δ8.75(d，J＝4.5Hz，2H)，8.19(s，1H)，7.63(d，J＝7.8Hz，2H)，7.44-7.40(m，3H)，7.07(m，1H)，6.26(s，1H)，4.83(d，J＝5.1Hz，2H)
實施例281H NMR(CDCl3)δ8.86(s，1H)，8.74(m，1H)，8.17(s，1H)，7.97(m，1H)，7.66-7.63(m，2H)，7.62(m，1H)，7.41(m，1H)，7.07(m，1H)，6.35(s，1H)，4.87(d，J＝6.0Hz，2H)實施例301H NMR(CDCl3)δ8.16(s，1H)，7.66-7.62(m，2H)，7.41(m，1H)，7.33-7.22(m，3H)，6.96(t，J＝6.0Hz，1H)，6.33(s，1H)，4.73(d，J＝6.0Hz，2H)實施例311H NMR(CDCl3)δ8.13(s，1H)，7.66(d，J＝7.8Hz，2H)，7.45-7.40(m，2H)，7.10-7.04(m，2H)，6.93(t，J＝6.6Hz，1H)，6.60(s，1H)，4.84(d，J＝6.6Hz，2H)實施例321H NMR(CDCl3)δ8.16(s，1H)，7.66-7.62(m，2H)，7.57-7.55(m，2H)，7.41(t，J＝7.8Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H)，6.99(t，J＝6.0Hz，1H)，6.32(s，1H)，4.73(d，J＝6.0Hz，2H)實施例401H NMR(CDCl3)δ8.01(s，1H)，7.31-7.24(d，J＝8.2Hz，1H)，6.72-6.64(br t，J＝5.4Hz，1H)，6.62-6.52(m，2H)，6.05-6.01(s，1H)，5.56-4.64(d，J＝6.0Hz，2H)，4.03-3.93(s，3H)，3.94-3.86(s，3H)，2.79-2.70(d，J＝8.1Hz，2H)，2.02-1.66(m，6H)，1.43-1.22(m，3H)，1.20-1.02(m，2H)實施例451H NMR(CDCl3)δ8.73(d，2H)，8.54(s，1H)，7.41(d，2H)，7.02(br，1H)，5.90(s，1H)，4.80(s，2H)，4.48(q，2H)，2.75(s，2H)，1.50(t，2H)，1.06(s，9H)；實施例461H NMR(CDCl3)δ8.79(s，1H)，8.72(d，1H)，8.14(s，1H)，7.84(d，1H)，7.54-7.33(m，4H)，6.97(t，1H)，6.18(s，1H)，4.79(d，2H)，2.47(s，3H)實施例1081H NMR(CDCl3)δ8.79(s，1H)，8.72(d，J＝3.0Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.84(d，J＝7.8Hz，1H)，7.74(d，J＝7.5Hz，2H)，7.55-7.35(m，3H)，6.92(t，J＝6.3Hz，1H)，6.42(s，1H)，4.81(d，J＝6.3Hz，2H)實施例1101H NMR(CDCl3)δ8.18(t，1H)，8.03(s，1H)，7.44(m，1H)，7.30(t，1H)，7.17(q，1H)，6.66(8，1H)，6.56(br，1H)，4.28(d，2H)，2.38(s，1H)實施例1111H NMR(CDCl3)δ8.72(br，1H)，8.59(d，1H)，8.11(t，1H)，8.06(s，1H)，7.73(d，1H)，7.44(d，1H)，7.42-7.21(m，3H)，7.07(q，1H)，6.39(d，1H)，5.21(q，1H)，4.16(q，2H)，3.08(d，2H)，1.22(t，3H)實施例1121H NMR(CDCl3)δ8.22(t，1H)，8.15(s，1H)，7.51-7.33(m，7H)，7.21(q，1H)，6.82(d，1H)，6.51(s，1H)，4.68(q，1H)，2.18(m，2H)，1.17(t，3H)實施例1131H NMR(CDCl3)δ8.22(t，1H)，8.14(s，1H)，7.51-7.33(m，7H)，7.21(q，1H)，6.82(d，1H)，6.51(s，1H)，4.68(q，1H)，2.18(m，2H)，1.17(t，3H)
實施例1141H NMR(CDCl3)δ8.81(s，1H)，8.75(d，1H)，8.21(s，1H)，7.84(d，1H)，7.47(q，1H)，6.96(s，1H)，6.94(t，1H)，4.85(d，2H)，4.60(q，2H)，1.58(t，3H)實施例1151H NMR(CDCl3)δ8.77(s，1H)，8.72(d，1H)，8.14(s，1H)，7.83(d，1H)，7.65(d，1H)，7.44(q，1H)，7.80(t，1H)，7.6(d，1H)，6.18(s，1H)，4.75(d，2H)，3.91(s，3H)，3.81(s，3H)實施例1161H NMR(CDCl3)δ8.67(s，1H)，8.55(d，1H)，8.50(s，1H)，7.92(d，1H)，7.90(d，1H)，7.78(t，1H)，7.10(d，1H)，6.97(s，1H)，5.11(s，2H)，3.77(s，6H)實施例1171H NMR(CDCl3)δ8.38(s，1H)，8.30(d，1H)，8.17(s，1H)，7.52-7.37(m，6H)，6.97(t，1H)，6.13(s，1H)，4.77(d，2H)，2.50(s，3H)實施例1181H NMR(CDCl3)δ8.18(t，1H)，8.03(s，1H)，7.44(m，1H)，7.30(t，1H)，7.17(q，1H)，6.66(s，1H)，6.56(br，1H)，4.28(d，2H)，2.38(s，1H)；實施例1211H NMR(CDCl3)δ8.6(S，1H)，8.15(dt，1H)，8.1(s，1H)，8.0(d，2H)，7.5(d，2H)，7.4(dd，1H)，7.2(d，1H)，7.15(dd，1H)，6.8(t，1H)，6.6(s，1H)，4.75(d，2H).
實施例1261H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.5(d，1H)，7.42-7.35(m，2H)，7.3-7.2(m，2H)，7.15(dd，1H)，7.1(dd，1H)，7.0(t，1H)，6.6(s，1H)，4.8(d，2H).
實施例1271H NMR(CDCl3)δ8.2(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.4(dd，1H)，7.3-7.25(m，3H)，7.1(dd，1H)，6.9-6.85(m，2H)，6.7(t，1H)，6.6(s，1H)，4.6(d，2H)，3.2(m，4H)，2.6(m，4H)，2.3(s，3H)實施例1281H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.1(s，1H)，8.0(d，2H)，7.5(d，2H)，7.4(m，2H)，7.25(d，1H)，7.2(s，1H)，7.15(dd，1H)，7.0(s，1H)，6.8(t，1H)，6.6(s，1H)，4.75(d，2H).
實施例1291H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.05(s，1H)，8.0(d，2H)，7.5(d，2H)，7.4(m，1H)，7.3(dd，1H)，7.15(dd，1H)，6.9(t，1H)，6.5(s，1H)，4.75(d，2H)，3.85(s，3H)實施例1301H NMR(CDCl3)δ8.2(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.4(dd，1H)，7.3(dd，1H)，7.15(dd，1H)，6.8(t，1H)，6.4(s，1H)，4.2(d，2H)，3.8(s，3H).
實施例1311H NMR(CDCl3)δ8.2(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.4-7.15(m，3H)，6.7(t，1H)，4.2(q，2H)，3.8(dt，2H)，2.8(t，2H)，1.2(t，3H)
實施例1321H NMR(CDCl3)δ8.2(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.4-7.15(m，3H)，6.7(t，1H)，4.2(q，2H)，3.8(dt，2H)，2.8(t，2H)，2.05(m，2H)1.2(t，3H)實施例1331H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.4(m，1H)，7.3(dd1H)，7.2(dd，1H)，6.5(s，1H)，6.4(t，1H)，3.7(s，3H)，3.5(dd，2H)，2.4(t，2H)，1.8(m，4H)實施例1341H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.95(d，2H)，7.6(d，2H)，7.4(m，1H)，7.25(dd，1H)，7.1(dd，1H)，6.9(t，1H)，6.5(s，1H)，4.8(d，2H)，3.0(s，3H)實施例1351H NMR(DMSO d6)δ9.1(bs，2H)，8.4(s，1H)，8.0(t，1H)，7.85(d，2H)，7.7(d，2H)，7.6(m，1H)，7.4(m，2H)，6.6(s，1H)，4.8(bs，2H)實施例1361H NMR(CDCl3)δ8.2(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.4(m，1H)，7.25(dd，1H)，7.15(dd，1H)，6.9(m，3H)，6.7(t，1H)，6.5(s，1H)，4.5(d，2H)，4.2(s，4H)實施例1371H NMR(CDCl3)δ8.2(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.4(m，1H)，7.3(dd，1H)，7.2(dd，1H)，6.9(dd，1H)，6.8(t，1H)，6.7(m，1H)，6.6(s，1H)，5.3(s，2H)，4.85(s，2H)，4.6(d，2H).
實施例1381H NMR(CDCl3)δ8.2(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.9(d，1H)，7.8(d，1H)，7.4(m，2H)，7.3(dd，1H)，7.1(dd，1H)，6.9(t，1H)，6.6(s，1H)，4.8(d，2H)實施例1391H NMR(CDCl3)δ8.2(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.4(m，1H)，7.3(m，2H)，7.2(dd，1H)，7.1(dd，1H)，6.8(d，1H)，6.7(t，1H)，6.6(s，1H)，4.6(m，4H)，3.2(t，2H)實施例1401H NMR(CDCl3)δ8.45(s，1H)，8.2(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.7(dd，1H)，7.4-7.3(m，3H)，7.15(dd，1H)，6.8(t，1H)，6.6(s，1H)，4.7(d，2H)實施例1411H NMR(CDCl3)δ8.2(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.45-7.1(m，7H)，6.6(s，1H)，4.4(dt，2H)，2.6(t，2H)，1.8(m，2H)，1.4(m，2H)實施例1711H NMR(CD30D)δ8.41(s，1H)，8.25(d，J＝6.3Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.67(d，J＝7.8Hz，2H)，7.55-7.48(m，2H)，7.45(dd，J＝7.5，1.2Hz，1H)，7.34(dd，J＝7.5，1.8Hz，1H)，6.28(s，1H)，4.79(s，2H).
實施例1721H NMR(CDCl3)δ8.64(s，1H)，7.68-7.64(m，2H)，7.52(m，1H)，7.43(t，J＝7.8Hz，1H)，6.89(t，J＝6.0Hz，1H)，6.51(s，1H)，6.48(m，2H)，4.74(d，J＝6.0Hz，2H).
實施例1731H NMR(DMSO-d6)δ8.86(s，1H)，8.46(s，1H)，8.32-8.28(m，2H)，7.97(m，1H)，7.87(m，1H)，7.52(m，1H)，7.35.-7.24(m，2H)，6.57(s，1H)，6.46(m，1H)，3.65(m，4H).
實施例1741H NMR(CDCl3)d 8.37(s，1H)，8.16(t，J＝7.5Hz，1H)，7.45-7.35(m，1H)，7.32-7.20(m，3H)，7.17-7.07(m，1H)，6.92(t，J＝6Hz，1H)，6.48(s，1H)，4.65(d，2H)，2.50(s，3H).
實施例1751H NMR(CDCl3)d 8.16(t，J＝9Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.49(d，J＝9Hz，1H)，7.46-7.36(m，1H)，7.18-7.08(m，1H)，7.00(d，J＝9Hz，1H)，6.62-6.50(m，2H)，2.60(s，3H)，2.55(s，3H).
實施例1761H NMR(CDCl3)d 8.15(t，J＝9Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.45-7.35(m，1H)，7.32-7.20(m，1H)，7.20-7.05(m，3H)，6.80(t，1H)，6.50(s，1H).4.65(d，2H)，2.65(s，3H)，2.50(s，3H).
實施例1771H NMR(CDCl3)d 8.20(t，1H)，7.90(s，1H)，7.50-7.05(m，8H)，6.80(s，1H)，5.054.90(m，2H)，3.80(d，1H)，3.45(d，1H)，3.00(dd，1H)，2.90(dd，1H)，2.50(s，3H).
實施例1811H NMR(300MHz，CDCl3)□8.41(s，1H)，8.28-8.23(d，1H)，8.15(s，1H)，7.69-7.60(d，1H)，7.62-7.50(m，3H)，7.50-7.47.(dd，1H)，6.35(s，1H)，5.36(s，1H)，4.80(s，2H).
實施例1841H NMR (300MHz，CDCl3)□□8.96-8.90(s，1H)，8.08(s，1H)，8.04(d，1H)，7.72(d，1H)，7.70-7.61(dd，1H)，7.24-7.20(dd，1H)，6.92-6.84(t，1H)，6.36(s，1H)，4.96-4.89(d，2H).
實施例1861H NMR(300MHz，CDCl3)□□8.96-8.90.(s，1H)，8.08(s，1H)，8.44(s，1H)，8.27-8.24(d，1H)，8.02(s，1H)，7.78-7.76(d，1H)，7.73-7.70(d，1H)，7.58-7.51(m，2H)，7.13-7.08(dd，1H)，5.51(s，2H).
實施例1951H NMR(CD3OD)δ8.40(s，1H)，8.27(d，1H)，8.03(s，1H)，7.75-7.50(m，2H)，6.10(s，1H)，4.76(s，2H)，4.05(m，2H)，3.88(m，2H)，3.52(m，1H)，2.33(m，1H)，2.20(m，1H).
實施例1961H NMR(CD3OD)δ8.73(d，1H)，8.58(q，1H)，8.12(s，1H)，8.00(d，1H)，7.54(q，1H)，6.19(s，1H)，4.86(s，2H)，4.22-4.08(m，2H)，4.03-3.93(m，2H)，3.63(m，1H)，2.50-2.39(m，1H)，2.32-2.21(m，1H).
實施例1971H NMR(CD3OD)δ8.73(d，1H)，8.58(q，1H)，8.12(s，1H)，8.00(d，1H)，7.54(q，1H)，6.19(s，1H)，4.86(s，2H)，4.22-4.08(m，2H)，4.03-3.93(m，2H)，3.63(m，1H)，2.50-2.39(m，1H)，2.32-2.21(m，1H).
實施例1991H NMR(300MHz，CDCl3)□□8.29(s，1H)，8.15(br s，1H)，7.95(s，1H)，7.28(d，1H)，7.05-6.95.(apptt，1H)，5.70(s，1H)，4.62(d，2H)，2.90(m，1H)，2.30(m，1H)，1.9-1.2(m，8H)，0.65(d，3H).
實施例2001H NMR(300MHz，CDCl3)□□8.71(s，2H)，8.00(s，1H)，6.13(s，1H)，3.59(s，2H)，3.01-2.58(m，1H)，2.51-2.45(m，1H)，2.44-2.30(m，1H)，2.20(s，3H)，2.09-1.95(m，2H)，1.85-1.70(m，2H)，0.80-0.76(d，3H).
實施例2031H NMR(300MHz，CDCl3)□□8.10(s，1H)，8.08(s，1H)，6.27(s，2H)，4.95(s，2H)，3.00-2.90(dd，2H)，2.60(m，2H)，2.48(br s，1H)，2.39(s，3h)，2.25m，1H)，1.95-1.70(m，3H).
實施例211 在0℃、N2下，向實施例156中制備的化合物(100mg，0.23mmol)的無水THF(4mL)溶液中加入LiAlH4(1.0M的THF溶液，0.110mL，0.110mmol)。在0℃下，將混合物攪拌1小時，溫熱至25℃，然后再加入LiAlH4(1.0M的THF溶液，0.400mL)，將混合物攪拌20分鐘，然后用MeOH(2.0mL)猝滅。蒸發溶劑，粗產物經快速層析純化，用10∶1CH2Cl2∶MeOH作為洗脫劑。得到白色固體(46mg，49％收率)。LCMSM+＝416；mp＝71-72℃。
實施例212 在N2下，向實施例156中制備的化合物(70mg，0.16mmol)的無水THF(3mL)溶液中加入MeMgBr(3.0M的乙醚溶液，1.10mL，3.20mmol)。在25℃下，將混合物攪拌45分鐘，然后用飽和氯化銨水溶液(5.0mL)猝滅。將混合物倒入飽和氯化銨水溶液(30mL)中，用二氯甲烷(3×20mL)提取。提取物經Na2SO4干燥，過濾。蒸發溶劑，粗產物經快速層析純化，用20∶1CH2Cl2∶MeOH作為洗脫劑。得到白色固體(25mg，36％)。LCMSM+＝444；mp＝76-80℃。
實施例213 在N2下，將無水DMF(40mL)加入到制備實施例174中制備的化合物(2.50g，8.65mmol)和在礦油中的60％ NaH(346mg，8.65mmol)中。25℃下，將混合物攪拌1小時，然后慢慢加入在無水DMF(20mL)中的2-氯-5-氯甲基吡啶N-氧化物(1.54g，8.65mmol)。在25℃下，將混合物攪拌18小時，蒸發溶劑，粗產物經快速層析純化，用30∶1CH2Cl2∶MeOH作為洗脫劑。用50mL 1∶1乙酸乙酯∶己烷研磨如此得到的固體。得到淺黃色固體(1.25g，34％)。LCMSMH+＝432；Mp＝224-226℃。
實施例214-217根據實施例213中提出的基本相同的方法，使表19第2列所示的化合物與表19第3列的化合物化合，制備表19第4列中所示的化合物。
表19

實施例218

在N2下，將CF3CH2OH(3.0mL)加入在礦油中的60％ NaH(40mg，1.0mmol)中，將混合物攪拌20分鐘，然后加入實施例213中制備的產物(50mg，0.12mmol)。將混合物回流20小時，蒸發溶劑，殘留物經快速層析純化，用20∶1 CH2Cl2∶MeOH作為洗脫劑，得到淺黃色固體(35mg，61％)。LCMSM2H+＝496；Mp＝208-210℃。
實施例219-225根據實施例218中提出的基本相同的方法，使表20第1列所示的化合物與適合的醇混合，制備表20第2列中所示的化合物。
表20



實施例226 在N2下，將實施例213中制備的產物(100mg，0.23mmol)和KOH(95mg，1.70mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(3mL)和水(1.5mL)中的混合物回流20小時，用乙酸(0.30mL)猝滅，蒸發溶劑。將殘留物懸浮于水(15mL)中，過濾，將固體用水(15mL)和乙醚(10mL)洗滌。然后與二氯甲烷(2mL)和乙醚(2mL)混合，過濾。將乙醚(5mL)加入到濾液中，將混合物室溫下放置過夜。過濾除去固體，用乙醚洗滌，然后溶于甲醇(5mL)中。過濾溶劑，從濾液中蒸發溶劑。得到灰白色固體(5mg，5％收率)。LCMSM+＝412；mp＝206-208℃。
實施例227 在100℃下，將實施例213中制備的產物(129mg，0.30mmol)、N，N-二甲基乙二胺(0.165mL，1.50mmol)和二異丙基乙胺(0.10mL)的無水N-甲基吡咯烷酮(1.0mL)的混合物攪拌24小時。蒸發溶劑，殘留物經快速層析純化，用20∶1CH2Cl2∶7N NH3的MeOH溶液作為洗脫劑，得到淺黃色固體(110mg，76％)。LCMSM+＝482；mp＝76-78℃。
實施例228-233根據實施例227中提出的基本相同的方法，使表21第1列所示的化合物與適合的胺混合，制備表21第2列中所示的化合物。
表21

實施例234 在50℃下，在密封壓力管中，將實施例213中制備的產物(80mg，0.19mmol)和2.0M甲胺的THF溶液的混合物攪拌72小時。蒸發溶劑，殘留物經快速層析純化，用10∶1CH2Cl2∶MeOH作為洗脫劑，得到淺黃色固體(40mg，51％)。LCMSM2H+＝427；Mp＝217-219℃。
實施例235 根據實施例234中提出的基本相同的方法，制備以上所示的化合物。LCMSM2H+＝441；Mp＝98-101℃。
實施例236

在50℃、N2下，將制備實施例174中制備的化合物(140mg，0.48mmol)和醛(71mg，0.58mmol)在無水THF(4mL)中攪拌。加入Ti(OiPr)4(0.574mL，1.92mmol)，在50℃下，將混合物攪拌3小時，然后冷卻至25℃。加入NaBH3CN(181mg，2.88mmol)，再將混合物攪拌2小時，然后倒入10％碳酸鈉水溶液(100mL)中，用乙酸乙酯(3×50mL)提取。合并的提取液經Na2SO4干燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經快速層析純化，用15∶1的CH2Cl2∶MeOH作為洗脫劑，得到淺黃色固體(40mg，21％)。LCMSMH+＝398；Mp＞230℃。
實施例237-256根據實施例236中提出的基本相同的方法，使表22第2列和第3列所示的化合物化合，制備表22第4列中所示的化合物。
表22






實施例257 在100℃、N2下，將實施例242中制備的化合物(100mg，0.24mmol)、濃HCl水溶液(1.0mL)和乙酸(2.0mL)的混合物攪拌2小時，然后倒入Na2CO3(15g)中，用1∶1丙酮∶二氯甲烷(3×30mL)提取。將合并的提取液過濾，蒸發溶劑。殘留物經快速層析純化，用10∶1CH2Cl2∶MeOH作為洗脫劑，得到淺黃色固體(36mg，37％)。LCMSM2H+＝398。
實施例258-260根據實施例257中提出的基本相同的方法，用表23第1列中所示的化合物作為原料，制備表23第2列中所示的化合物。
表23
實施例261 在-78℃下，向實施例239制備的化合物(41mg，0.10mmol)的二氯甲烷的攪拌的溶液中，加入1.0M BBr3(0.30mL，0.30mmol)的二氯甲烷溶液。在-78℃下，將混合物攪拌5分鐘，然后在24℃下攪拌3小時，然后加入甲醇(2.0mL)，將混合物攪拌10分鐘。蒸發溶劑，殘留物經快速層析純化，用5∶1∶0.1 CH2Cl2∶MeOH∶濃NH4OH作為洗脫劑，得到白色固體(39mg，99％)。LCMSM+＝397。Mp＞230℃。
實施例262 在N2下，將實施例217制備的產物(40mg，0.077mmol)和5.0MNaOH水溶液(0.8mL)的混合物回流1小時。加入NaHCO3(700mg)，蒸發溶劑。殘留物經快速層析純化，用10∶1∶0.1 CH2Cl2∶MeOH∶濃NH4OH作為洗脫劑，得到白色固體(10mg，35％)。LCMSM2H+＝371。Mp＝237-239℃。
實施例263-264根據實施例262中提出的基本相同的方法，用表24第1列所示的化合物為原料，制備表24第2列所示的化合物。
表24
實施例265 將TFA(0.5mL)加入到0℃下的制備實施例197中制備的化合物(0.08g，0.16mmol)的CH2Cl2(2.0mL)溶液中，將得到的溶液攪拌2.5小時，在4℃下儲存過夜，期間再加入TFA(0.5mL)。將得到的溶液攪拌4小時，真空濃縮。將殘留物用1N NaOH中和，用CH2Cl2提取。將合并的有機層經Na2SO4干燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經快速層析純化，用2.5％(10％ NH4OH的MeOH溶液)的CH2Cl2溶液作為洗脫劑(0.009g，15％收率)。LCMSMH+＝396；mp＝53-54℃。
實施例266 將制備實施例182中制備的化合物(26mg，0.070mmol)和硫氰酸鉀(13mg，0.14mmol)的MeOH(1mL)溶液在冷水浴中冷卻。向其中滴加溴(22mg，0.14mmol)的MeOH(0.7mL)溶液。室溫下，將得到的反應混合物攪拌4小時，減壓除去揮發性物質。將得到的殘留物懸浮于少量CH2Cl2中。濾除溴化鉀，通過加入氨水將濾液的pH調節至約7。減壓濃縮，殘留油狀物經制備薄層層析，用15％ MeOH的CH2Cl2溶液作為洗脫劑(26mg，87％收率)。
1H NMR(CDCl3)δ8.75(d，J＝4.2Hz，2H)，8.38(s，1H)，7.68-7.64(m，2H)，7.46-7.39(m，3H)，7.22(t，J＝6.3Hz，1H)，6.43(s，1H)，4.84(d，J＝6.3Hz，2H)；LCMSMH+＝427.
實施例267 氬氣氣氛下，將三溴化硼(1M的CH2Cl2溶液，0.60mL，0.60mmol)滴加到冰冷卻的攪拌的實施例24中制備的化合物(50mg，0.12mmol)的CH2Cl2(1.5mL)溶液中。0℃下，將得到的反應混合物攪拌30分鐘，溫熱至室溫，攪拌過夜。將混合物通過加入少量水猝滅，用CH2Cl2提取。有機層經硫酸鎂干燥，真空濃縮(45mg，94％收率)。
1H NMR(CD3OD)δ9.16(s，1H)，8.95(s，1H)，8.88(d，J＝8.1Hz，1H)，8.24(t，J＝6.9Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.95(d，J ＝7.8Hz，1H)，7.40(t，J＝7.8Hz，1H)，7.00-6.96(m，2H)，6.86(s，1H)，5.28(s，2H)；LCMS.MH+＝396.
實施例268

將制備實施例184中制備的化合物(0.05g，0.15mmol)、N-甲基哌嗪(20μL，1.2eq.)和iPr2Et(52μL，2.0eq.)在二氧六環(1mL)中的溶液加熱至70℃過夜。將反應混合物冷卻至室溫，用水和飽和碳酸氫鈉稀釋。將得到的混合物用CH2Cl2提取，將合并的有機物經Na2SO4干燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經制備型TLC純化，用5％(10％NH4OH的MeOH溶液)的CH2Cl2溶液作為洗脫劑(0.028g，47％收率)。MSMH+＝402；mp＝210℃(分解)。
實施例269-275根據實施例268中提出的基本相同的方法，僅用表25第2列中的胺和表25第3列中的氯化物代替，制備表25第4列所示的化合物。
表25


實施例276步驟A 將4-氟苯基溴化鎂(0.68mL，1.2eq.)加入制備實施例193中制備的化合物(0.20g，0.55mmol)和PdCl2(dppf)2(0.037g，10mol％)的THF溶液中，室溫下，將得到的溶液攪拌72小時。將反應混合物用飽和氯化銨稀釋，用乙酸乙酯提取。將合并的有機層用飽和氯化鈉洗滌，經Na2SO4干燥，過濾，濃縮。粗產物經快速層析純化，用純乙酸乙酯作為洗脫劑(0.15g，65％收率)。MSMH+＝420。
步驟B 根據制備實施例127中提出的基本相同的方法，僅用實施例276步驟A制備的化合物代替，制備以上化合物(0.17g，94％收率)。
步驟C 根據制備實施例200中提出的基本相同的方法，僅用實施例276步驟B制備的化合物代替，制備以上化合物(0.1g，100％收率)。
步驟D 根據實施例265中提出的基本相同的方法，僅用實施例276步驟C制備的化合物代替，制備以上化合物(0.049g，62％收率)。MSMH+＝414；mp＝110-115℃。
實施例277步驟A 將Pd(PPh3)4(0.065g，10mol％)加入到3-氰基苯基碘化鋅(2.2mL，0.5M的THF溶液，2eq.)和制備實施例193中制備的化合物(0.20g，0.56mmol)的DMF(2.0mL)溶液中，將得到的溶液加熱至80℃ 144小時。將反應混合物冷卻至室溫，用飽和氯化銨稀釋，用乙酸乙酯提取。將合并的有機物用水和鹽水洗滌，經Na2SO4干燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經快速層析純化，用純乙酸乙酯作為洗脫劑(0.07g，29％收率)。MSMH+＝427。
步驟B至步驟D 根據實施例276步驟B至步驟D中提出的基本相同的方法，制備以上化合物(0.023g，53％收率)。MSMH+＝421；mp＝230℃(分解)。
實施例278 根據實施例276中提出的基本相同的方法，僅用步驟A中適當的環丙基溴化鎂代替，制備以上化合物。MSMH+＝372；mp＝96-98℃。
實施例279 按J.Org.Chem.(1999)，453中所述類似的方法，進行把催化的鋅交聯偶合反應。將所述氯代吡唑并嘧啶(200mg，0.458mmol)、Pd(PPh3)4(53mg，0.046mmol)和外-2-降冰片基溴化鋅(0.5M的THF溶液，0.95mL，0.47mmol)的DMF(2mL)溶液在100℃(油浴溫度)下回流過夜。將反應混合物用半飽和氯化銨猝滅，用二氯甲烷提取。將有機相經MgSO4干燥，減壓濃縮。殘留物經快速層析純化，用50％乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫劑。將得到的N-Boc保護的產物(121mg，53％收率，LCMSMH+＝498)和TFA(1mL)的二氯甲烷(2mL)溶液室溫下攪拌2小時。減壓除去揮發物。將殘留物溶解于二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉中和，用二氯甲烷提取。將有機相經MgSO4干燥，真空濃縮(96mg，99％收率)。
LCMSMH+＝398；1H NMR(CDCl3)δ8.78(s，1H)，8.71(d，J＝4.2Hz，1H)，8.04(d，J＝3.9Hz，1H)，7.80(d，J＝7.8Hz，1H)，7.44(m，1H)，6.73(m，1H)，5.98(d，J＝7.5Hz，1H)，4.74(d，J＝5.4Hz，2H)，3.40-1.00(m，11H).
實施例280-294根據實施例279中提出的基本相同的方法，僅用表26第2列中所示的氯化物和表26第3列中所示的有機鋅試劑代替，制備表26第4列中的化合物。
表26



所選化合物的其它數據如下所示。
實施例2801H NMR(CDCl3)δ8.65(s，1H)，8.57(d，J＝4.2Hz，1H)，8.50(d，J＝4.5Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.69(d，J＝7.5Hz，1H)，7.61(d，J＝7.8Hz，1H)，7.31-7.22(m，2H)，6.77(m，2H)，4.71(d，J＝5.4Hz，2H)，2.68(s，3H).
實施例2811H NMR(CDCl3)δ8.80(s，1H)，8.72(d，J＝4.8Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.85-7.40(m，3H)，7.02(d，J＝5.1Hz，1H)，6.90(t，J＝6.0Hz，1H)，6.29(s，1H)，4.79(d，J＝6.0Hz，2H)，2.61(s，3H).
實施例2821H NMR(CDCl3)δ8.67(s，1H)，8.61(d，J＝3.9Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.72-7.31(m，3H)，7.22-7.00(m，2H)，6.81(t，J＝6.0Hz，1H)，6.03(s，1H)，4.68(d，J＝6.0Hz，2H)，2.28(s，3H).
實施例2831H NMR(CDCl3)δ8.68(s，1H)，8.63(d，J＝4.0Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.80-7.72(m，2H)，7.54-7.47(m，3H)，7.35(m，1H)，6.74(t，J＝6.0Hz，1H)，6.19(s，1H)，4.67(d，J＝6.0Hz，2H)，4.21(q，J＝7.2Hz，2H)，1.13(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例2841H NMR(CDCl3)δ7.97(s，1H)，7.65(d，J＝7.2Hz，1H)，7.33-7.15(m-5H)，6.73(t，J＝5.4Hz，1H)，5.99(s，1H)，4.61(d，J＝5.4Hz，2H)，3.09(sept，J＝6.9Hz，1H)，1.11(d，J＝6.9Hz，6H).
實施例2851H NMR(CDCl3)δ8.56-8.55(m，2H)，7.94(s，1H)，7.54(m，1H)，7.30-7.22(m，6H)，6.59(t，J＝5.7Hz，1H)，5.66(s，1H)，4.47(d，J＝5.7Hz，2H)，4.26(q，J＝7.2Hz，1H)，1.68(d，J＝7.2Hz，3H).
實施例2861H NMR(CDCl3)δ8.67(m，2H)，7.94(s，1H)，7.69(d，J＝7.8Hz，1H)，7.34(m，1H)，6.63(t，J＝5.7Hz，1H)，5.87(s，1H)，4.62(d，J＝5.7Hz，2H)，3.64(s，3H)，3.13(m，2H)，2.82(m，1H)，1.22(m，3H).
實施例2871H NMR(CDCl3)δ8.66(m，2H)，7.94(s，1H)，7.68(d，J＝7.8Hz，1H)，7.34(m，1H)，6.62(t，J＝6.0Hz，1H)，5.87(s，1H)，4.62(d，J＝6.0Hz，2H)，3.64(s，3H)，3.13(m，2H)，2.81(m，1H)，1.22(m，3H).
實施例2881H NMR(CDCl3)δ8.64(s，1H)，8.60(d，J＝3.6Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.68(m，1H)，7.31(m，1H)，7.16(m，1H)，7.07-7.05(m，2H)，6.80(t，J＝6.3Hz，1H)，5.93(s，1H)，4.64(d，J＝6.3Hz，2H)，2.08(s，6H).
實施例2891H NMR(CDCl3)δ8.72(s，1H)，8.62(d，J＝4.8Hz，1H)，7.99-7.97(m，2H)，7.73-7.69(m，2H)，7.40-7.33(m，2H)，6.67(t，J＝6.0Hz，1H)，6.29(s，1H)，4.71(d，J＝6.0Hz，2H).
實施例2901H NMR(CDCl3)δ8.73(s，1H)，8.62(d，J＝4.5Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.76(m，1H)，7.41(d，J＝5.1Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.1，5.1Hz，1H)，7.05(d，J＝5.1Hz，1H)，7.01(s，1H)，6.79(t，J＝6.0Hz，1H)，4.74(d，J＝6.0Hz，2H).
實施例2911H NMR(DMSO-d6)δ9.12(s，1H)，8.40(s，1H)，8.33(s，1H)，8.13(m，1H)，7.82(d，J＝5.1Hz，1H)，7.40-7.39(m，2H)，7.22(d，J＝5.1Hz，1H)，6.86(s，1H)，4.86(s，2H).
實施例2921H NMR(CDCl3)δ8.23(s，1H)，8.16(d，J＝6.0Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.31-7.05(m，5H)，6.86(m，1H)，5.87(s，1H)，4.62(d，J＝6.3Hz，2H)，2.09(s，6H).
實施例2931H NMR(CDCl3)δ8.14(s，1H)，8.12(d，J＝6.3Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.29-7.16(m，6H)，7.07(m，1H)，6.78(t，J＝6.0Hz，1H)，5.54(s，1H)，4.44(d，J＝6.0Hz，2H)，4.24(t，J＝7.2Hz，1H)，1.68(d，J＝7.2Hz，3H).
實施例2941H NMR(CDCl3)δ8.67(s，1H)，8.59(d，J＝4.8Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.71(m，1H)，7.52(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.40-7.19(m，4H)，6.78(t，J＝6.0Hz，1H)，6，32(s，1H)，4.67(d，J＝6.0Hz，2H)，2.38(s，3H).
實施例295 向0℃下的氫化鋁鋰(10mg，0.26mmol)的無水THF(2mL)懸浮液中滴加實施例283制備的化合物(20mg，0.044mmol)的無水THF(2mL)溶液。將得到的混合物回流l小時，室溫下攪拌過夜，用稀硫酸中和，然后用乙酸乙酯提取。將有機相經MgSO4干燥，減壓濃縮。粗產物經制備薄層層析純化，用5％甲醇的乙酸乙酯溶液作為洗脫劑(15mg，83％收率)。
LCMSMH+＝410；1H NMR(CDCl3)δ8.69(s，1H)，8.61(d，J＝3.9Hz，1H)，8.05(d，J＝2.1Hz，1H)，7.74(d，J＝7.8Hz，1H)，7.52-7.31(m，5H)，6.97(t，J＝6.3Hz，1H)，6.55(d，J＝2.7Hz，1H)，6.20(s，1H)，4.71(d，J＝6.3Hz，2H)，4.52(s，2H).
實施例296 向-50℃下的實施例294中制備的N-Boc保護的化合物(45mg，0.085mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入m-CPBA(18mg，0.10mmol)。-50℃下攪拌1小時后，再加入m-CPBA(4mg，0.02mmol)。將混合物再攪拌2小時，用二氯甲烷(20mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉(20mL)洗滌。將有機相經MgSO4干燥，減壓濃縮。殘留物經制備薄層層析純化，用2.5％甲醇的二氯甲烷溶液作為洗脫劑。室溫下，將得到的N-Boc保護的產物(37mg，80％收率，LCMSMH+＝542)和TFA(1mL)的二氯甲烷(2mL)溶液攪拌2小時。減壓除去揮發物。將殘留物溶解于二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉中和，用二氯甲烷提取。將有機相經MgSO4干燥，減壓濃縮。粗產物經制備薄層層析純化，用5％甲醇的乙酸乙酯溶液作為洗脫劑(26mg，89％收率)。
LCMSMH+＝442；1H NMR(CDCl3)δ8.71(s，1H)，8.64(d，J＝3.9Hz，1H)，8.41(m，1H)，8.03(s，1H)，7.75-7.54(m，4H)，7.36(dd，J＝8.1，5.1Hz，1H)，6.81(t，J＝6.0Hz，1H)，6.34(s，1H)，4.74(d，J＝6.0Hz，2H)，3.25(s，3H).
實施例297 向0℃下的實施例294中制備的N-Boc保護的化合物(56mg，0.11mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入m-CPBA(42mg，0.24mmol)。室溫下攪拌2小時后，再加入m-CPBA(13mg，0.075mmol)。室溫下，將混合物攪拌過夜，用二氯甲烷(20mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉(20mL)洗滌。將有機相經MgSO4干燥，減壓濃縮。殘留物經制備薄層層析純化，用2.5％甲醇的乙酸乙酯溶液作為洗脫劑。室溫下，將得到的N-Boc保護的產物(29mg，49％收率，LCMSMH+＝558)和TFA(1mL)的二氯甲烷(2mL)溶液攪拌2小時。減壓除去揮發物。將殘留物溶解于二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉中和，用二氯甲烷提取。將有機相經MgSO4干燥，減壓濃縮。粗產物經制備薄層層析純化，用2.5％甲醇的乙酸乙酯溶液作為洗脫劑(21mg，91％收率)。
LCMSMH+＝458；1H NMR(CDCl3)δ8.64(s，2H)，8.20(m，1H)，8.01(s，1H)，7.73-7.60(m，3H)，7.46(m，1H)，7.35(s，1H)，6.82(t，J＝5.9Hz，1H)，6.17(s，1H)，4.65(d，J＝5.7Hz，2H)，3.60(s，3H).
實施例298 根據制備實施例127中提出的基本相同的方法，僅用制備實施例189中制備的化合物代替，制備以上化合物。MSMH+＝334；mp＝170-173℃。
實施例299-300根據實施例298中提出的基本相同的方法，僅用表27第2列中所示的化合物代替，制備表27第3列中所示的化合物。
表27
實施例301 向-78℃下的制備實施例186中制備的化合物(0.1g，0.21mmol)的THF(4.0mL)溶液中加入-78℃下的nBuLi(0.57mL，2.16M的己烷溶液，5.0eq.)。-78℃下，將反應混合物攪拌2小時，用水猝滅，溫熱至室溫，用乙酸乙酯提取。將合并的有機相經Na2SO4干燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經制備TLC純化，用2.5％(10％NH4OH的CH3OH)溶液的CH2Cl2溶液作為洗脫劑(0.013g，20％收率)。MSMH+＝326；mp＝71-72℃。
實施例302 根據實施例301中提出的基本相同的方法，僅用制備實施例187的化合物代替，制備以上化合物(0.049g，68％收率)。MSMH+＝344；mp＝69-71℃。
實施例303 向0℃下的制備實施例187.1中的3H-加成物(0.70g，2.32mmol)的DMF(4.2mL)溶液中滴加入POCl3(0.67mL，7.2mmol)。室溫下將混合物攪拌14小時，冷卻至0℃，然后加入冰猝滅。小心加入1N NaOH調節pH至8，將混合物用二氯甲烷(3×25mL)提取。將有機層合并，經Na2SO4干燥，過濾，減壓濃縮。將粗產物用乙酸乙酯重結晶，得到0.43g(56％)黃色固體。mp＝181-183℃；M+H＝330。
實施例304 步驟A用5分鐘，向0℃下的實施例303中的醛(100mg，0.30mmol)的THF(1mL)溶液中滴加入環己基溴化鎂(0.46mL，2.0M乙醚液)。0℃下，將得到的混合物攪拌2小時，然后在室溫下攪拌12小時。將混合物冷卻至0℃，然后用飽和氯化銨水溶液(3mL)和二氯甲烷(5mL)處理。分離各層，將水層用二氯甲烷(2×5mL)提取。將有機相合并，用鹽水(1×5mL)洗滌，經Na2SO4干燥，過濾，減壓濃縮，得到110mg(89％)淺黃色半固體。M+H＝414。該粗品物質無需進一步純化，直接用于步驟B。
步驟B向0℃下的醇(53mg，0.13mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液中順次加入Et3SiH(24μL，0.15mmol)和TFA(24μL，0.30mmol)。0℃下，將混合物攪拌2小時，然后在室溫下攪拌2小時，然后再加入部分Et3SiH(24μL，0.15mmol)和TFA(24μL，0.30mmol)，室溫下將混合物攪拌3小時(直至通過TLC監測反應完全)。將混合物減壓濃縮，將粗品殘留物在二氯甲烷(5mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(2.5mL)之間分配。分離各層，將水層用二氯甲烷(2×5mL)提取。將有機層合并，用鹽水(1×5mL)洗滌，經Na2SO4干燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經制備TLC純化(8×1000mM)，用CH2Cl2/MeOH(22∶1)洗脫，得到29mg(56％)的黃色半固體。M+H＝398。
實施例305-312根據實施例304中提出的基本相同的方法，利用實施例303的醛以及用表28第2列中所示的格氏試劑或有機鋰試劑代替，制備表28第3列的化合物表28

實施例313 向實施例303中的醛(81mg，0.25mmol)的苯(2.5mL)溶液中一次性加入羰基乙氧基亞甲基三苯膦(0.12g，0.33mmol)。將混合物加熱回流24小時，冷卻至室溫，然后減壓濃縮。將混合物用二氯甲烷(5mL)稀釋，加入鹽水(2mL)，分離各層。將水層用二氯甲烷(2×4mL)提取。將有機相合并，經NaXSO4干燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經制備TLC純化(8×1000μM)，用CH2Cl2/MeOH(20∶1)洗脫，得到98mg(100％)的白色固體。mp＝151-153℃；M+H＝400。
實施例314 向溴化芐基三苯(0.59g，1.37mmol)的THF(3mL)混合物中加入NaH(55mg，1.37mmol)。將混合物攪拌30分鐘。一次性加入實施例303中的醛(0.15g，0.46mmol)，將混合物加熱回流36小時。將混合物冷卻至室溫，減壓濃縮。將混合物用二氯甲烷(5mL)稀釋，加入鹽水(2mL)，分離各層。將水層用二氯甲烷(2×4mL)提取。將有機相合并，經Na2SO4干燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經制備TLC純化(8×1000μM)，用CH2Cl2/MeOH(20∶1)洗脫，得到58mg(32％)的黃色固體。mp＝138-141℃；M+H＝404。
實施例315
向實施例303的醛(0.20g，0.60mmol)的THF(3mL)溶液中滴加Ti(i-OPr)4(0.36mL，1.21mmol)，然后加入(S)-(-)-2-甲基-2-丙基亞磺酰胺(74mg，0.61mmol)。在回流下，將得到的混合物攪拌18小時，冷卻至室溫，用鹽水(2mL)猝滅。將混合物通過硅藻土墊過濾，用EtOAc(2×2mL)洗滌。分離各層，將水層用乙酸乙酯(2×4mL)提取。將有機相合并，經Na2SO4干燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經制備TLC純化(8×1000μM)，用CH2Cl2/MeOH(20∶1)洗脫，得到0.21g(80％)的黃色固體。mp＝108-110℃；M+H＝433。
實施例316 按實施例315相同的方法制備，但用(R)-(-)-2-甲基-2-丙基亞磺酰胺代替，得到0.25g(94％)黃色固體。mp＝107-109℃；M+H＝433。
實施例317
步驟A向-40℃下的實施例316的亞磺酰亞胺(50mg，0.12mmol)的二氯甲烷(2.5mL)溶液中滴加MeMgBr(96mL，0.29mmol)。-40℃下，將混合物攪拌5小時，然后在室溫攪拌12小時。再加入部分MeMgBr(96mL，0.29mmol)，將混合物攪拌12小時。加入飽和氯化銨水溶液(2mL)，將混合物用EtOAc(3×4mL)提取。將有機層合并，經Na2SO4干燥，過濾，減壓濃縮，得到30mg(58％)粗殘余物。該物質無需進一步純化直接用于下一步。
步驟B向步驟A的粗品物質(30mg，0.067mmol)的甲醇(2mL)溶液加入到濃HCl(2mL)中。室溫下，將混合物攪拌12小時，然后將混合物濃縮至干。將粗產物在二氯甲烷(3mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(2mL)之間分配，分離各層。將水層用二氯甲烷(2×3mL)提取，將有機層合并。將有機層干燥(Na2SO4)，過濾，減壓濃縮，得到6mg(24％)標題化合物，為淺黃色固體。mp＝100-102℃；M+H＝345。
實施例318 向室溫下的實施例300的醛(75mg，0.23mmol)的THF/CH2Cl2(5mL/1mL)溶液中加入MeONH2·HCl(38mg，0.46mmol)，然后滴加入吡啶(46μL，0.57mmol)。室溫下，將混合物攪拌72小時，然后將混合物濃縮至干。將粗產物在二氯甲烷(3mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(2mL)之間分配，分離各層。將水層用二氯甲烷(2×3mL)提取，將有機層合并。將有機層干燥(Na2SO4)，過濾，減壓濃縮。粗產物經制備TLC純化(3×1000μM)，用CH2Cl2/MeOH(22∶1)洗脫，得到90mg(100％)的淺黃色固體。mp＝173-175℃；M+H＝359。
實施例319 向實施例303的醛(60mg，0.18mmol)的EtOH(2.5mL)溶液中加入羥吲哚(48mg，0.37mmol)，然后加入哌啶(3滴)。將混合物加熱回流14小時，然后將混合物冷卻至室溫。過濾得到的沉淀，用冷EtOH(2×2mL)洗滌。將產物在高真空下干燥，得到81mg(100％)的標題化合物，為橙/棕色固體。mp＝182-185℃；M+H＝445。
實施例320 向制備實施例187.10的3-H同系物(analog)(106mg，0.35mmol)的AcOH(2mL)溶液中加入37％甲醛水溶液(1.5mL，1.40mmol)，然后加入哌啶(100μL，0.37mmol)。室溫下，將得到的混合物攪拌24小時，減壓除去AcOH。將混合物用水(2mL)稀釋，用2M NaOH中和至pH＝8。將水層用二氯甲烷(2×7mL)提取，將有機層合并。將有機層用鹽水(1×4mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，減壓濃縮，得到96mg(69％)的灰白色固體。mp＝88-90℃；M+H＝399。
實施例321-322根據實施例320中提出的基本相同的方法，僅用表29第2列中的胺代替并應用制備實施例187.10中的所述3-H加成物，制備表29第3列中的化合物。
表29
實施例323 向室溫下的制備實施例187.10的3-H同系物(113mg，0.38mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中加入AlCl3(215mg，1.61mmol)，然后加入AcCl(100mL，1.40mmol)。將混合物加熱回流12小時，然后冷卻至室溫。將混合物順次用3M HCl(3mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液處理(至pH＝8)。分離各層。將水層用二氯甲烷(2×5mL)提取，將有機層合并，干燥(Na2SO4)，過濾，減壓濃縮。粗產物經制備TLC純化(8×1000mM)，用CH2Cl2/MeOH(20∶1)洗脫，得到68mg(52％)的白色固體。mp＝220-221℃；M+H＝344。
實施例324 利用實施例323中所述的方法，但使用苯甲酰氯，制備標題化合物，收率61％，為白色固體。mp＝172-175℃；M+H＝406。
實施例325 向0℃下的實施例323的酮(100mg，0.29mmol)的二氯甲烷(2.5mL)溶液中滴加MeMgBr(0.35mL，3.0M乙醚液)。室溫下，將得到的混合物攪拌18小時，然后通過加入飽和氯化銨水溶液(2mL)小心地猝滅，加入二氯甲烷(2mL)。分離各層，將水層用二氯甲烷(2×4mL)提取。將有機層合并，干燥(Na2SO4)，過濾，減壓濃縮。粗產物經制備TLC純化(8×1000μM)，用CH2Cl2/MeOH(10∶1)洗脫，得到68mg(52％)黃色固體。mp 160-162℃；M+H＝360。
實施例326 向0℃下的實施例323的酮(84mg，0.24mmol)的MeOH/THF(1∶1；總共2mL)溶液中一次性加入NaBH4(12mg，0.30mmol)。室溫下，將得到的混合物攪拌18小時，然后再加入部分NaBH4(12mg，0.30mmol)。將混合物攪拌12小時，將混合物用冰猝滅，然后加入1MNaOH調節pH＝9。將混合物用二氯甲烷(5mL)稀釋。分離各層，將水層用二氯甲烷(2×4mL)提取。將有機層合并，干燥(Na2SO4)，過濾，減壓濃縮。粗產物經制備TLC純化(8×1000μM)，用CH2Cl2/MeOH(10∶1)洗脫，得到25mg(30％)黃色固體。mp 148-150℃；M+H＝346。
實施例327 利用實施例326中所述相同的方法，將酮(84mg，0.21mmol)轉化為53mg(62％)淺黃色固體。mp＝78-80℃；M+H＝408。
實施例328 向制備實施例187.10的3-H加成物(1.3g，4.31mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入Esehenmoser氏鹽(0.79g，4.31mmol)，然后滴加入TFA(0.56mL，7.33mmol)。室溫下，將混合物攪拌48小時，用二氯甲烷(250mL)稀釋。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×125mL)洗滌，得到1.41g(92％)的黃色固體。mp＝231-233℃；M+H＝359。
實施例329 向一壓力管中的實施例328的叔胺加成物(100mg，0.28mmol)的50％ DMF(5mL)水溶液的溶液中加入KCN(0.15g，2.32mmol)。將管蓋上蓋子，在100℃下加熱96小時。將混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(25mL)稀釋。將有機層用鹽水(1×5mL)和水(1×5mL)洗滌。將有機層干燥(Na2SO4)，過濾，減壓濃縮。粗產物經制備TLC純化(4×1000μM)，用EtOAc洗脫，得到21mg(30％)棕色固體。mp 152-155℃；M+H＝341。
實施例330 向0℃下的實施例17.10的醇(45mg，0.14mmol)的二氯甲烷(0.7mL)溶液中加入Et3SiH(26μL，0.16mmol)，接著加入TFA(25μL，0.33mmol)。0℃下，將混合物攪拌2小時，然后在室溫下攪拌2小時，再加入部分Et3SiH(26μL，0.16mmol)和TFA(25μL，0.33mmol)，室溫下將混合物攪拌4小時(直至通過TLC檢測反應完全)。將混合物減壓濃縮，將粗產物在二氯甲烷(3mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(1.5mL)之間分配。分離各層，將水層用二氯甲烷(2×4mL)提取。將有機層合并，用鹽水(1×5mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，減壓濃縮。粗產物經制備TLC純化(4×1000mM)，用CH2Cl2/MeOH(20∶1)洗脫，得到21mg(48％)黃色固體。mp 146-148℃；M+H＝316。
實施例331 向0℃下的制備實施例187.10的3-H加成物(90mg，0.30mmol)的濃硫酸(2mL)溶液中滴加入發煙硝酸(30μL，0.72mmol)。0℃下，將得到的混合物攪拌1小時，然后向混合物中加入冰(約1g)。收集得到的沉淀，用水(2×2mL)和二氯甲烷(2×2mL)洗滌。將粗產物高真空干燥，得到67mg(60％)的單硫酸鹽，為黃/橙色固體。mp 250℃；M+H(游離堿)＝392。
實施例332 步驟A向0℃下的制備實施例168的醛(0.10g，0.39mmol)的THF(2.5mL)溶液中加入CF3TMS(64mL，0.43mmol)，接著加入CsF(10mg)。0℃下，將得到的混合物攪拌2小時，然后在室溫攪拌2小時。加入1M HCl(5mL)，將混合物用二氯甲烷稀釋(10mL)。分離各層，將水層用二氯甲烷(2×10mL)提取，將有機層合并。將有機層用鹽水(1×10mL)洗滌，經Na2SO4干燥，過濾，減壓濃縮，得到127mg(99％)的黃色半固體。M+H＝328。該產物無需進一步純化。
步驟B 通過利用實施例1中提出的通用方法，使實施例332步驟A中的7-Cl加成物(127mg，0.39mmol)與3-(氨基甲基)吡啶(73μL，0.43mmol)反應，得到80mg(51％)標題化合物，為淺黃色固體。mp＝68-72℃；M+H＝400。
實施例333 向室溫下的制備實施例174的苯胺(200mg，0.69mmol)的THF(6mL)溶液中加入制備實施例256中的醛(114mg，0.83mmol)，接著滴加入Ti(i-OPr)4(0.82mL，2.77mmol)。將混合物在回流下攪拌4小時，然后冷卻至室溫。加入NaCNBH3(347mg，5.53mmol)，室溫下將混合物攪拌2小時。將混合物冷卻至0℃，用1M NaOH(4mL)和鹽水(1mL)處理，攪拌30分鐘。將混合物用二氯甲烷(3×10mL)提取，將有機層合并。將有機層用鹽水(1×7mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，減壓濃縮。粗產物經制備型薄層層析純化(8×1000υM板)，用CH2Cl2/MeOH(25∶1)洗脫，得到89mg(31％)的標題化合物，為黃色固體。mp 210-213℃；M+H＝411。
實施例334-337根據實施例333中提出的基本相同的方法，僅用表30第2列中所示的苯胺和表30第3列中所示的醛，制備表30第4列中的化合物。
表30


實施例338 步驟A在實施例333所述的反應條件下，使苯胺(0.20g，0.69mmol)與醛(0.13g，0.83mmol)反應，得到70mg(23％)的硫代甲基衍生物，為黃色固體。M+H＝428。
步驟B向實施例338步驟A的硫代甲基衍生物(60mg，0.14mmol)的二氧六環(2mL)溶液中加入Boc2O(61mg，0.28mmol)，接著加入DMAP(21mg，0.17mmol)。室溫下將混合物攪拌14小時，減壓濃縮。粗產物經制備TLC純化(6×1000μM板)，用己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脫，得到61mg(83％)的標題化合物，為黃色固體。M+H＝528。
步驟C向實施例338步驟B的硫代甲基衍生物(41mg，0.078mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中一次性加入MCPBA(33mg，0.19mmol)。將得到的混合物于室溫下攪拌3小時，將混合物用二氯甲烷(5mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(2.5mL)稀釋。分離各層，將水層用二氯甲烷(2×5mL)提取，將有機層合并。將有機層干燥(Na2SO4)，過濾，減壓濃縮，得到40mg(92％)的砜加成物，為淺黃色固體。M+H＝560。
步驟D向裝有實施例338步驟C的砜(75mg，0.13mmol)和攪拌棒的燒瓶中加入嗎啉(2mL，22mmol)。將混合物加熱回流12小時，冷卻至室溫，高真空下濃縮。粗產物經制備TLC純化(6×1000μM板)，用二氯甲烷/甲醇(40∶1)洗脫，得到41mg(68％)的標題化合物，為黃色固體。mp209-210℃；M+H＝466。
實施例339 根據實施例338中所述的方法制備標題化合物，但使用芐胺為原料，得到12mg(70％)的白色固體。mp 194-196℃；M+H＝487。
實施例340 步驟A向室溫下的5-氯加成物(0.15g，0.34mmol)的二氧六環/DIPEA(2.5mL/1.0mL)溶液中滴加入環戊胺(0.041μL，0.41mmol)。在回流下，將得到的溶液攪拌16小時，冷卻至室溫，減壓濃縮。粗品物質經制備TLC純化(8×1000μM)，用二氯甲烷/甲醇(25∶1)洗脫，得到148mg(89％)的黃色油狀物。M+H＝489。
步驟B用TFA除去叔丁氧基羰基保護基向室溫下的實施例340步驟A制備的化合物(135mg，0.28mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中滴加入TFA(0.54mL，7.0mmol)。室溫下，將得到的溶液攪拌18小時，減壓濃縮。將粗品物質再溶解于二氯甲烷(5mL)，將有機層順次用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×2mL)和鹽水(1×2mL)洗滌。將有機層干燥(Na2SO4)，過濾，減壓濃縮。粗品物質經制備TLC純化(8×1000μM)，用二氯甲烷/甲醇(20∶1)洗脫，得到105mg(97％)的白色固體。mp 120-122℃；M+H＝389。
實施例341 步驟A根據實施例340中提出的基本相同的方法，僅用適當的胺代替，制備上述化合物。MSMH+＝431。
步驟B用KOH除去叔丁氧基羰基保護基 向實施例341步驟A制備的化合物(0.14g，0.26mmol)的EtOH∶H2O(3mL，2∶1)混合物中一次性加入KOH(0.29g，20eq.)。回流下，將得到的溶液攪拌14小時，冷卻至室溫，減壓濃縮。將殘留物溶解于二氯甲烷(5mL)中，用飽和碳酸氫鈉(2mL)稀釋。分離各層，將水層用二氯甲烷(2×4mL)提取。將合并的有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4干燥，過濾，減壓濃縮。粗產物經制備TLC純化(8×1000μM)，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫(0.066g，59％得率)。MSMH+＝432。Mp＝219-221℃。
實施例342-397根據實施例340中提出的基本相同的方法，僅用表31第2列中的氯化物代替，并通過表31第3列中所示的方法除去叔丁氧基羰基保護基，制備表31第4列中所示的化合物。
表31











以下給出所選實施例的其它數據實施例3921H NMR(DMSO-d6)δ8.65(s，1H)，8.46(d，J＝3.3Hz，1H)，8.21(t，J＝6.6Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.80(d，J＝7.8Hz，1H)，7.35(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，5.46(s，1H)，4.61(d，J＝6.9Hz，2H)，3.01(s，6H).
實施例3931H NMR(CDCl3)δ8.65(s，1H)，8.60(d，J＝4.8Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.70(m，1H)，7.32(dd，J＝8.1，4.8Hz，1H)，6.43(t，J＝6.0Hz，1H)，5.08(s，1H)，4.80(m，1H)，4.56(d，J＝6.0Hz，2H)，2.96(d，J＝5.1Hz，3H).
實施例3941H NMR(CDCl3)δ8.68(s，1H)，8.60(d，J＝4.8Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.72(m，1H)，7.32(dd，J＝7.8，5.4Hz，1H)，6.55(t，J＝5.7Hz，1H)，5.53(s，1H)，5.35(s，1H)，4.62(d，J＝5.7Hz，2H)，2.49(m，1H)，0.75(m，2H)，0.51(m，2H).
實施例3951H NMR(CDCl3)δ8.65.(s，1H)，8.60(d，J＝4.0Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.69(m，1H)，7.33(dd，J＝8.1，5.1Hz，1H)，6.45(t，J＝6.0Hz，1H)，5.07(s，1H)，4.69(m，1H)，4.54(d，J＝6.0Hz，2H)，3.98(m，1H)，3.79(dd，J＝10.8，2.4Hz，1H)，3.59(dd，J＝11.1，7.2Hz，1H)，1.59-1.36(m，4H)，0.94(t，J＝6.9Hz，3H).
實施例3961H NMR(CDCl3)δ8.60(s，1H)，8.56(d，J＝4.2Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.66(m，1H)，7.31(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，6.51(t，J＝6.0Hz，1H)，5.05(s，1H)，4.86(d，J＝6.6Hz，1H)，4.50(d，J＝6.0Hz，2H)，3.94(m，1H)，3.78(dd，J＝11.1，2.4Hz，1H)，3.57(dd，J＝11.1，7.2Hz，1H)，1.57-1.34(m，4H)，0.91(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例3971H NMR(CDCl3)δ8.65(s，1H)，8.59(d，J＝4.5Hz，1H)，7，75(s，1H)，7.69(m，1H)，7.31(m，1H)，6.43(t，J＝6.0Hz，1H)，5.06(s，1H)，4.88(m，1H)，4.55(d，J＝6.0Hz，2H)，3.70(m，2H)，3.38(m，2H)，1.79-1.61(m，4H).
實施例398-416根據實施例341步驟A和B中提出的基本相同的方法，僅用制備實施例193.10中制備的化合物代替，制備表32第4列中的化合物。
表32


以下給出所選實施例的其它數據實施例4141H NMR(DMSO-d6)δ8.26(s，1H)，8.23(m，1H)，8.13(m，1H)，7.90(s，1H)，7.40-7.27(m，3H)，5.34(s，1H)，4.49(d，J＝6.3Hz，2H)，2.56(m，1H)，0.67(m，2H)，0.35(m，2H).
實施例4031H NMR(DMSO-d6+CDCl3)δ8.08(s，1H)，7.90(d，J＝6.3Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.34(t，J＝6.3Hz，1H)，7.16-7.09(m，2H)，5.65(d，J＝6.6Hz，1H)，4.97(s，1H)，4.90(s，1H)，4.29(d，J＝6.3Hz，2H)，3.70.(m，1H)，3.46(m，1H)，3.34(m，1H)，1.35-1.17(m，4H)，0.71(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例4041H NMR(DMSO-d6)δ8.21(s，1H)，8.12(d，J＝6.6Hz，1H)，8.06(m，1H)，7.86(s，1H)，7.38(t，J＝7.8Hz，1H)，7.30(d，J＝7.5Hz，1H)，6.73(d，J＝8.7Hz，1H)，5.28(s，1H)，4.70(t，J＝5.1Hz，1H)，4.41(d，J＝6.6Hz，2H).4.00(s，1H)，3.39(m，1H)，1.53(m，1H)，1.36-1.25(m，3H)，0.86(t，J＝7.0Hz，3H).
實施例417-421根據Chem.Pharm.Bull.，1999，47，928-938中提出的方法，用表33所述第2列所示的氧或硫親核試劑，并通過表33第3列中所列的裂解方法，制備表33第4列中的化合物表33
實施例422 向室溫下的實施例373的氨基化合物(18mg，0.043mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中順次加入DIPEA(10μL，0.056mmol)和MeSO2Cl(4mL，0.052mmol)。室溫下，將混合物攪拌12小時，用二氯甲烷(2mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(2mL)稀釋。分離各層，將有機層用鹽水(1×2ml)提取。將有機層干燥(Na2SO4)，過濾，減壓濃縮。粗品物質經制備TLC純化(4×1000μM)，用二氯甲烷/甲醇(20∶1)洗脫，得到16mg(75％)的白色固體。mp 152-154℃；M+H＝495。
實施例423-424利用實施例422中提出的方法，將表34中的所述氨基化合物(第2列)轉化為對應的甲磺酰胺化合物(第3列)。
表34 實施例425步驟A 在N2下，將制備實施例194制備的化合物(132mg，0.25mmol)、三丁基乙烯基錫(95mg，0.30mmol)和四(三苯瞵)鈀(29mg，0.025mmol)在無水二氧六環(5mL)中的混合物回流24小時。蒸發溶劑，殘留物經快速層析純化，用2∶1二氯甲烷∶乙酸乙酯洗脫，得到黃色蠟狀固體(53mg，50％)。LCMSMH+＝428。
步驟B 在70℃、N2下，將實施例425步驟A制備的化合物(50mg，0.12mmol)和KOH(100mg，1.80mmol)在乙醇(3mL)和水(0.6mL)中的混合物攪拌24小時。加入碳酸氫鈉(1.0g)、Na2SO4(2.0g)和二氯甲烷(20mL)，將混合物振搖，然后過濾。蒸發溶劑，殘留物經快速層析純化，用20∶1∶0.1二氯甲烷∶甲醇∶濃NH4OH作為洗脫劑，得到黃色蠟狀固體(17mg，45％)。LCMSMH+＝328。Mp＝45-51℃。
實施例426步驟A 根據實施例425步驟A提出的基本相同的方法，僅采用三丁基甲基乙炔基錫，制備以上所示的化合物。
步驟B 在1大氣壓氫氣下，將實施例426步驟A制備的化合物(150mg，0.34mmol)和PtO2(30mg，0.13mmol)在冰醋酸(3mL)中的混合物攪拌20小時。將混合物過濾，加入新的PtO2(30mg，0.13mmol)，在1大氣壓氫氣下，將混合物攪拌2.5小時。將混合物倒入碳酸鈉(20g)和水(200mL)中，用二氯甲烷提取(4×20mL)。將合并的提取物經Na2SO4干燥，過濾。蒸發溶劑，殘留物經快速層析純化，用1∶1二氯甲烷∶乙酸乙酯作為洗脫劑，得到黃色蠟狀固體(68mg，45％)。
步驟C 根據實施例425步驟B提出的基本相同的方法，僅用實施例426步驟B中制備的化合物代替，制備以上所示的化合物，MSMH+＝344；Mp＝110-112℃。
實施例427步驟A 在封閉壓力管中，在80℃下，將制備實施例194制備的化合物(527mg，1.00mmol)、三乙基(三氟甲基)硅烷(666mg，3.60mmol)、氟化鉀(210mg，3.60mmol)和CuI(850mg，4.46mmol)在無水DMF(4mL)中的混合物攪拌72小時。加入二氯甲烷(80mL)，將混合物通過硅藻土過濾。蒸發溶劑，殘留物經快速層析純化，用2∶1二氯甲烷∶乙酸乙酯作為洗脫劑，得到淺橙色蠟狀固體(70mg，15％)。LCMSM+＝470。
步驟B 在0℃、N2下，將TFA(0.70mL)加入到實施例427步驟A制備的化合物(70mg，0.15mmol)在無水二氯甲烷(3mL)中的攪拌的溶液中。在0℃下，將混合物攪拌10分鐘，然后在25℃下攪拌2小時。倒入10％碳酸鈉水溶液(50mL)中，用二氯甲烷提取(3×15mL)，經Na2SO4干燥，過濾。蒸發溶劑，殘留物經快速層析純化，用乙酸乙酯作為洗脫劑，得到灰白色固體(40mg，73％)。LCMSM+＝370。Mp＝156-158℃。
實施例428步驟A 在氮氣中，將制備實施例193制備的化合物(100mg，0.28mmol)、四環丙基錫(91mg，0.32mmol)、Pd2dba3(8.0mg，0.009mmol)和Pd(Pt-Bu3)2(9.0mg，0.017mmol)在無水二氧六環(3mL)中的混合物回流72小時。蒸發溶劑，殘留物經快速層析純化，用1∶1二氯甲烷∶乙酸乙酯作為洗脫劑，得到無色蠟狀固體(38mg，38％)。LCMSMH+＝366。
步驟B 在N2下，將實施例428步驟A中制備的化合物(36mg，0.10mmol)和KOH(300mg，5.40mmol)在乙醇(3mL)、1，2-二甲氧基乙烷(3.0mL)和水(0.8mL)中的混合物回流4小時。倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)中，用二氯甲烷提取(5×10mL)，經Na2SO4干燥，過濾。蒸發溶劑，殘留物經快速層析純化，用30∶1乙酸乙酯∶甲醇作為洗脫劑，得到無色蠟狀物(18mg，69％)。LCMSMH+＝266。
步驟C 在N2下，將N-溴琥珀酰亞胺(12mg，0.068mL)的無水乙腈(2mL)溶液加入到實施例428步驟B制備的化合物(18mg，0.068mmol)在無水乙腈(2mL)中的攪拌的溶液中。在25℃下，將混合物攪拌2小時。蒸發溶劑，殘留物經快速層析純化，用乙酸乙酯作為洗脫劑，得到5mg(17％)的二溴代化合物(白色固體，LCMSMH+＝370，mp＝150-152℃)和8mg(34％)的一溴代化合物(無色固體，LCMSM+＝344，mp＝196-198℃)。
實施例429步驟A 在氮氣中，將1，3-丙基磺內酰胺(72mg，0.60mmol)的無水DMF(3mL)溶液中加入在礦油中的60％NaH(36mg，0.90mmol)。將混合物攪拌20分鐘，然后加入制備實施例196制備的化合物(200mg，0.46mmol)。在100℃下，將混合物攪拌30分鐘，蒸發溶劑，殘留物經快速層析純化，用乙酸乙酯作為洗脫劑，得到無色固體(150mg，63％)。LCMSM+＝523。
步驟B 在0℃、N2下，將TFA(1.5mL)加入到制備實施例196制備的化合物(140mg，0.27mmol)在無水二氯甲烷(5mL)中的攪拌的溶液中。在0℃下，將混合物攪拌10分鐘，然后在25℃下攪拌2小時。倒入碳酸鈉(10g)中，用二氯甲烷提取(3×50mL)，過濾。蒸發溶劑，殘留物經快速層析純化，用40∶1乙酸乙酯∶甲醇作為洗脫劑，得到白色固體(32mg，28％)。LCMSM+＝423，Mp＝218-220℃。
實施例430 其中R2＝H或Cl將3-溴-7-氯-5-(2-氯苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(1當量)(根據制備實施例129中所述制備)或3-溴-7-氯-5-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶(1當量)(根據制備實施例127中所述制備)、R1NH2(1.2當量)和二異丙基乙胺(2當量)溶解于無水1，4-二氧六環中，將混合物在75℃下加熱，時間見表97中所示。將溶液蒸發至干，按表97中所述，將殘留物經硅膠柱層析，得到標題化合物。
采用適當的反應物，按以上所述基本相同的方法，制備實施例431-438的產物。表35中指出反應條件中的各種變量。
表35
以下給出所述化合物的其它物理數據實施例431反應物3-溴-7-氯-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(110mg，0.318mmol)(根據制備實施例129中所述制備)；3-(氨基甲基)哌啶-1-甲酰胺(60mg，0.382mmol)(根據以上制備實施例241中所述制備)；二異丙基乙胺(0.111mL，0.636mmol)；無水1，4-二氧六環(2.5mL)。物理性質HRFABMSm/z 463.0628(MH+).計算值C19H21N6OBrClm/z463.0649δH(CDCl3)1.38(1H，m，CH2)，1.52(1H，m，CH2)，1.73(1H，m，CH)，1.93(1H，m，CH2)，2.02(1H，m，CH2)，2.98(1H，m，CH2)，3.06(1H，m，CH2)，3.37(2H，m，CH2)，3.58(1H，m，CH2)，3.82(1H，m，CH2)，4.87(2H，bm，CONH2)，6.28(1H，s，H6)，7.02(1H，m，NH)，7.36(2H，m，Ar-H)，7.45(1H，m，Ar-H)，7.68(1H，m，Ar-H)和8.00ppm(1H，s，H2)；δC(CDCl3)CH223.7，28.1，44.6，45.5，47.2；CH35.2，87.4，127.2，130.1，130.3，131.6，143.9C83.1，132.1，138.6，145.5，146.5，158.0，158.4.
實施例432反應物3-溴-7-氯-5-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶(500mg，1.62mmol)(根據制備實施例127中所述制備)；3-(氨基甲基)哌啶-1-甲酰胺(306mg，1.944mmol)(根據以上制備實施例241中所述制備)；二異丙基乙胺(0.566mL，3.24mmol)；無水1，4-二氧六環(13mL)。物理性質HRFABMSm/z 429.1031(MH+).計算值C19H22N6OBrm/z 429.1038；δH(CDCl3)1.44(1H，m，CH2)，1.59(1H，m，CH2)，1.79(1H，m，CH)，2.01(1H，m，CH2)，2.08(1H，m，CH2)，3.03(1H，m，CH2)，3.13(1H，m，CH2)，3.39(1H，m，CH2)，3.47(1H，m，CH2)，3.63(1H，m，CH2)，3.90(1H，m，CH2)，4.88(2H，bm，CONH2)，6.40(1H，s，H6)，6.90(1H，m，NH)，7.53(2H，m，Ar-H)，8.02(1H，s，H2)和8.12(1H，m，Ar-H)；δC(CDCl3)CH223.7，28.2，44.7，45.5，47.3；CH35.2，82.9，127.5，127.5，128.7，128.7，130.0，143.9；C83.0，138.5，145.8，147.1，158.3，158.5.
實施例433反應物3-溴-7-氯-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(347mg，1.01mmol)(根據制備實施例129中所述制備)；3-(氨基乙基)哌啶-1-甲酰胺(208mg，1.21mmol)(根據以上制備實施例242中所述制備)；二異丙基乙胺(0.393mL，2.02mmol)；無水1，4-二氧六環(9mL)。物理性質δH(CDCl3)1.24(1H，m，CH2)，1.55(1H，m，CH)，1.72(4H，m，CH2)，1.93(1H，m，CH2)，2.69(1H，m，CH2)，2.94(1H，m，CH2)，3.55(2H，m，CH2)，3.73(1H，m，CH2)，3.98(1H，m，CH2)，4.83(2H，bm，CONH2)，6.55(1H，s，H6)，6.78(1H，m，NH)，7.41(2H，m，Ar-H)，7.50(1H，m，Ar-H)，7.75(1H，m，Ar-H)和8.04ppm(1H，s，H2)；δC(CDCl3)CH224.6，30.7，32.6，39.9，45.3，49.3；CH33.3，87.5，127.4，130.1，130.2，131.6，143.8；C83.2，132.1，138.8，145.7，146.2，158.1，158.1.
實施例434反應物3-溴-7-氯-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(275mg，0.803mmol)(根據制備實施例129中所述制備)；4-(氨基乙基)哌啶-1-甲酰胺(165mg，0.963mmol)(根據以上制備實施例243中所述制備)；二異丙基乙胺(0.311mL，0.963mmol)；無水1，4-二氧六環(7.2mL)。物理性質
δH(d6-DMSO)1.00(2H，m，CH2)，1.50(1H，m，CH)，1.59(2H，m，CH2)，1.67(2H，m，CH2)，2.60(2H，m，CH2)，3.48(2H，m，CH2)，3.70(2H，m，CH2)，5.84(2H，bs，CONH2)，6.43(1H，s，H6)，7.50(2H，m，Ar-H)，7.62(2H，m，Ar-H)，8.30(1H，s，H2)和8.36ppm(1H，m，NH)；δC(d6-DMSO)CH231.5，31.5，34.8，43.5，43.5，43.5；CH32.8，86.8，127.1，129.7，130.3，131.0，143.3；CH81.3，131.0，138.7，145.1，146.4，157.3，157.8.
實施例435反應物3-溴-7-氯-5-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶(174mg，0.507mmol)(根據制備實施例129中所述制備)和3-(氨基甲基)-1-甲基哌啶(65mg，0.507mmol)(根據以上制備實施例244中所述制備)；二異丙基乙胺(0.178mL，1.014mmol)；無水1，4-二氧六環(2.5mL)。物理性質HRFABMSm/z 434.0742(MH+).計算值C19H22NsBrClm/z 434.0747；δH(CDCl3)1.18(1H，m，CH2)，1.68(1H，m，CH2)，1.80(1H，m，CH2)，1.87(1H，m，CH2)，1.96(1H，m，CH)，2.14(2H，m，CH2)，2.32(3H，s，NCH3)，2.75(1H，m，CH2)，2.29(1H，m，CH2)，3.42(2H，m，-NHCH2CH)，6.36(1H，s，H6)，6.64(1H.bm，NH)，7.41(2H，m，Ar-H)，7.51(1H，m，Ar-H)，7.74(1H，m，Ar-H)和8.06ppm(1H，s，H2)；δC(CDCl3)CH346.6；CH224.4，27.9，46.1，56.1，59.6；CH36.0，87.4，127.1，130.1，130.2，131.6，143.8；C83.2，132.1，138.9，145.6，146.4，158.2.
實施例436反應物3-溴-7-氯-5-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶(111.4mg，0.325mmol)(根據制備實施例129中所述制備)；4-(氨基甲基)-1-甲基哌啶(50mg，0.39mmol)(根據以上制備實施例245中所述制備)；二異丙基乙胺(0.1135mL，0.65mmol)；無水1，4-二氧六環(1.5mL)。物理數據
HRFABMSm/z434.0735(MH+).計算值C19H22N5BrClm/z 434.0747；δH(CDCl3)1.42(2H，m，CH2)，1.72(1H，m，CH)，1.82(2H，m，CH2)，1.93(2H，m，CH2)，2.20(3H，s，NCH3)，2.89(2H，m，CH2)，3.34(2H，m，-NHCH2CH)，6.31(1H，s，H6)，6.46(1H，m，NH)，7.36(2H，m，Ar-H)，7.46(1H，m，Ar-H)，7.70(1H，m，Ar-H)和8.00ppm(1H，s，H2)；δC(CDCl3)CH346.4；CH230.2，30.2，48.0，55.3，55.3；CH35.4，87.5，127.2，130.2，130.2，131.6，143.8；C83.3，132.2，138.9，145.7，146.4，158.1.
實施例437反應物3-溴-7-氯-5-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶(191mg，0.557mmol)(根據制備實施例129中所述制備)；3-(氨基甲基)芐腈(88.3mg，0.668mmol)(根據以上制備實施例246中所述制備)；二異丙基乙胺(0.192mL，1.114mmol)；無水1，4-二氧六環(4.5mL)。物理數據HRFABMSm/z438.0125(MH+).計算值C19H12N5BrClm/z 438.0121；δH(CDCl3)4.76(2H，d，-CH2NH-)，6.32(1H，s，H6)，7.00(1H，m，-CH2NH-)，7.40(2H，m，Ar-H)，7.46(1H，m，Ar-H)，7.55(1H，m，Ar-H)，7.67(2H，m，Ar-H)，7.71(1H，m，Ar-H)，7.75(1H，mAr-H)和8.10ppm(1H，s，H2)；δC(CDCl3)CH245.5；CH88.2，127.2，130.0，130.2，130.4，130.6，131.4，131.6，131.9，144.1；C83.8，113.4，118.3，132.0，137.8，138.3，145.6，145.9，158.0.
實施例438反應物3-溴-7-氯-5-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶(233.5mg，0.681mmol)(根據制備實施例129中所述制備)；4-(氨基甲基)芐腈(108mg，0.817mmol)(根據以上制備實施例247中所述制備)；二異丙基乙胺(0.235mL，1.362mmol)；無水1，4-二氧六環(5.3mL)。物理數據
HRFABMSm/z438.0117(MH+)計算值C20H14N5BrClm/z 438.0121；δH(CDCl3)4.80(2H，d，CH2)，6.30(1H，s，H6)，7.01(1H，m，NH)，7.40(2H，m，Ar-H)，7.47(1H，m，Ar-H)，7.70(2H，m，Ar-H)，7.72(2H，m，Ar-H)，7.80(1H，m，Ar-H)和8.10ppm(1H，s，H2)；δC(CDCl3)CH245.8；CH88.2，127.2，127.7，127.7，130.2，130.4，131.6，132.9，132.9，144.1；C83.8，112.2，118.4，132.0，138.2，141.5，145.5，146.0，158.0.
實施例439 在一GeneVac Technologies旋轉反應管中，將3-溴-7-氯-5-(2-氯苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(50mg，0.146mmol)(根據制備實施例129中所述制備)溶解于無水1，4-二氧六環(5mL)中。向各管中加入PS-二異丙基乙胺樹脂(161mg，0.5828mmol)。向各管中加入1M新制的適當胺R1NH2的無水1，4-二氧六環(0.2185mL，0.2185mmol)溶液，將各管密封，在反應分區板中磁力攪拌下，加熱至70℃下78小時。將各管過濾，將樹脂用無水1，4-二氧六環和二氯甲烷順次洗滌。將各管合并的各濾液蒸發至干，將殘留物各自再溶解于無水1，4-二氧六環(5mL)中，然后置于GeneVac反應管中。向各管中加入PS-異氰酸酯樹脂(594mg，0.8742mmol)和PS-三甲醇氨基甲烷(trisamine)樹脂(129mg，0.4371mmol)，在反應分區板中，25℃下將各管攪拌20小時。濾出樹脂，用無水1，4-二氧六環和二氯甲烷洗滌。將各管中的濾液蒸發至干，將殘留物各自經硅膠柱層析純化，所用柱體積和洗脫劑在表36中給出，得到所述標題化合物。
表36

以下給出所述化合物的其它物理數據實施例440物理性質HRFABMSm/z 428.0272(MH+).計算值C19H16N5BrClm/z 428.0278；δH(CDCl3)3.28(2H，dd，C5H4NCH2CH2NH-)，3.94(2H，ddd，C5H4NCH2CH2NH-)，6.40(1H，s，H6)，7.22-7.29(3H，m，Ar-H)，7.38-7.44(2H，m，Ar-H)，7.51(1H，m，Ar-H)，7.68(1H，ddd，Ar-H)，7.73(1H，Ar-H)，8.18(1H，s，H2)和8.68ppm(1H，NH)；δC(CDCl3)CH236.4，41.5；CH87.3，122.1，123.6，127.1，130.1，130.1，131.6，137.0，143.8，149.5；C83.1，132.1，138.9，145.7，146.3，158.0，158.1.
實施例441物理性質HRFABMSm/z 428.0272(MH+).計算值C19H16N5BrClm/z 428.0278；δH(CDCl3)3.12(2H，dd，C5H4NCH2CH2NH-)，3.77(2H，ddd，C5H4NCH2CH2NH-)，6.40(1H，s，H6)，6.59(1H，m，Ar-H)，7.34(1H，bm，Ar-H)，7.39-7.45(2H，m，Ar-H)，7.52(1H，m，Ar-H)，7.62(1H，m，Ar-H)，7.75(1H，m，Ar-H)，8.05(1H，s，H2)和8.63ppm(1H，m，NH)；δC(CDCl3)CH232.7，43.1；CH87.5，127.2，130.2，130.3，131.6，136.4，142.9，148.3，149.8；C83.5，132.0，138.6.145.6.145.9，158.1.
實施例442物理性質HRFABMSm/z 428.0275(MH+).計算值C19H16N5BrClm/z 428.0278；δH(CDCl3)3.13(2H，dd，C5H4NCH2CH2NH-)，3.80(2H，ddd，C5H4NCH2CH2NH-)，6.42(1H，s，H6)，6.53(1H，m，Ar-H)，7.23(2H，m，Ar-H)，7.40-7.46(2H，m，Ar-H)，7.62(1H，m，Ar-H)，7.76(1H，m，Ar-H)，8.07(1H，s，H2)和8.63ppm(1H，m，NH)；δC(CDCl3)CH234.7，42.5；CH87.4，124.5，124.5，127.2，130.2，130.3，131.6，144.0，150.2，150.2；C83.5，132.0，138.6，145.6，145.9，146.6，158.1.
實施例443物理性質HRFABMSm/z 463.1003(MH+).計算值C20H25N6BrClm/z 463.1013；δH(CDCl3)1.98(2H，m，＝NCH2CH2CH2NH-)，2.43(3H，s，NCH3)，2.67(2H，m，＝NCH2CH2CH2NH-)，2.70(8H，哌嗪CH2)，3.58(2H，m，＝NCH2CH2CH2NH-)，6.32(1H，s，H6)，7.37-7.43(2H，m，Ar-H)，7.50(1H，m，Ar-H)，7.73(1H，m，Ar-H)，8.06(1H，s，H2)和8.60ppm(1H，m，NH)；δC(CDCl3)CH346.1；CH224.1，42.8，53.3，54.6，54.6，57.5，57.5；CH87.1，127.0，130.0，130.1，131.5，143.4；C82.7，132.1，139.2，145.7，146.7，158.0.
實施例444物理性質HRFABMSm/z 434.0742(MH+).計算值C19H22N5BrClm/z 434.0747；δH(CDCl3)1.72(1H，m，CH/CH2)，1.78-1.90(2H，m，CH/CH2)，2.02(3H，m，CH/CH2)，2.50(1H，m，CH/CH2)，2.45(3H，s，NCH3)，2.51(1H，m，CH/CH2)，3.23(1H，m，CH/CH2)，3.54(1H，m，CH/CH2)，3.60(1H，m，CH/CH2)，6.32(1H，s，H6)，7.38-7.44(2H，m，Ar-H)，7.51(1H，m，Ar-H)，7.75(1H，m，Ar-H)，7.96(1H，bm，NH)和8.05ppm(1H，s，H2)；δC(CDCl3)CH340.7；CH222.7，29.3，30.1，39.4，57.0；CH64.2，87.1，127.1，130.0，130.1，131.6，143.8；C82.8，132.1，139.1，145.7，146.4，158.0.
實施例445物理性質HRFABMSm/z 448.0910(MH+).計算值C20H24N5BrClm/z 448.0904；δH(CDCl3)1.90(4H，m，CH2)，2.00(4H，m，CH2)，2.84(2H，m，CH2)，2.95(4H，m，CH2)，3.51(2H，m，CH2)，6.32(1H，s，H6)，7.05(1H，bm，NH)，7.37-7.43(2H，m，Ar-H)，7.50(1H，m，Ar-H)，7.73(1H，m，Ar-H)和8.04ppm(1H，s，H2)；δC(CDCl3)CH223.4，23.4，24，8，26.4，41.8，53.9，53.9，55.2；CH87.3，127.1，130.1，130.2，131.6，143.7；C83.0，132.0，138.9，145.7，146.3，158.1.
實施例446物理性質HRFABMSm/z 448.0548(MH+).計算值C19H20N5OBrClm/z 448.0540；δH(CDCl3)1.94(2H，m，CH2)，2.09(2H，m，CH2)，2.49(2H，m，CH2)，3.45(2H，m，CH2)，3.51(4H，m，CH2)，6.32(1H，s，H6)，7.37-7.44(3H，m，Ar-H/NH)，7.51(1H，m，Ar-H)，7.75(1H，m，Ar-H)和8.10ppm(1H，s，H2)；δC(CDCl3)CH218，0，26.3，30.8，39.2，39.9，47.5；CH87.0，127.1，130.1，130.1，131.6，144.1；C82.9，132.1，138.9，145.6，146.2，157.9，176.2.
實施例447物理性質HRFABMSm/z 436.0532(MH+).計算值C18H20N5OBrClm/z 436.0540；δH(CDCl3)2.60(4H，bm，-N(CH2CH2)2O)，2.83(2H，m，＝NCH2CH2NH-)，3.57(2H，m，＝NCH2CH2NH-)，3.83(4H，m，-N(CH2CH2)2O)，6.37(1H，s，H6)，6.99(1H，bm，NH)，7.38-7.45(2H，m，Ar-H)，7.51(1H，m，Ar-H)，7.75(1H，m，Ar-H)和8.09ppm(1H，s，H2)；δC(CDCl3)CH238.2，53.3，53.3，56.2，66.9，66.9；CH87.6，127.1，130.1，130.2，131.6，143.9；C；83.1，132.1，138.9，145.7，146.2，158.1.
實施例448物理性質HRFABMSm/z 450.0688(MH+).計算值C19H22N5OBrClm/z 450.0696；δH(CDCl3)1.98(2H，m，＝NCH2CH2CH2NH-)，2.58(4H，m，-N(CH2CH2)2O)，2.67(2H，m，＝NCH2CH2CH2NH-)，3.59(2H，m，＝NCH2CH2CH2NH-)，3.94(4H，m，-N(CH2CH2)2O)，6.31(1H，s，H6)，7.37-7.44(2H，Ar-H)，7.51(1H，m，Ar-H)，7，78(1H，m，Ar-H)，8.08(1H，s，H2)和8.60ppm(1H，bm，NH)；δC(CDCl3)CH223.7，42.7，52.9，52.9，58.0，66.6，66.6；CH87.0，127.1，130.0，130.1，131.5，143.6；C82.8，132.1，139.1，145.7，146.7，158.0.
實施例449物理性質HRFABMSm/z 381.0114(MH+).計算值C15H15N4OBrClm/z 381.0118；δH(CDCl3)1.39(3H，d，CHCH3)，2.76(1H，bm，-OH)，3.71(1H，m，＝CHCH2OH)，3.81(1H，m，＝CHCH2OH)，3.88(1H，m，＝CHCH2OH)，6.38(1H，s，H6)，7.38(2H，m，Ar-H)，7.48(1H，m，Ar-H)，7.68(1H，m，Ar-H)和8.02ppm(1H，s，H2)；δC(CDCl3)CH316.9；CH265.0；CH50.0，88.0，127.1，130.1，130.3，131.4，143.8；C83.0，132.0，138.5，145.6，146.0，158.2.
實施例450 在一GeneVac Technologies旋轉反應管中，將3-溴-7-氯-5-(2-氯苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(50mg，0.146mmol)(根據制備實施例129中所述制備)溶解于無水1，4-二氧六環(5mL)中。向各管中加入PS-二異丙基乙胺樹脂(161mg，0.5828mmol)。向各管中加入新制的適當胺R1NH2(0.219mmol)的無水1，4-二氧六環(0.3mL)溶液，但實施例99-5例外，將其中的胺溶解于10％甲醇的1，4-二氧六環(0.3mL)溶液中，將各管密封，在反應板中磁力攪拌下，加熱至70℃下74小時。將各管過濾，將樹脂用無水1，4-二氧六環和二氯甲烷順次洗滌。將各管合并的各濾液蒸發至干，將殘留物各自再溶解于無水1，4-二氧六環(5mL)中，然后置于GeneVac反應管中。向各管中加入PS-異氰酸酯樹脂(594mg，0.8742mmol)和PS-三甲醇氨基甲烷樹脂(129mg，0.4371mmol)，在反應板中，25℃下將各管攪拌20小時。過濾樹脂，用無水1，4-二氧六環和二氯甲烷洗滌。將各管中的濾液蒸發至干，將殘留物各自經硅膠柱層析，所用柱體積和洗脫劑在表37中給出，得到所述標題化合物。
表37

以下給出所述化合物的其它物理數據實施例451物理性質HRFABMSm/z 381.0115(MH+).計算值C15H15N4OBrClm/z 381.0118；[α]D25℃+1.4°(c＝0.25，MeOH)；δH(CDCl3)1.44(3H，d，-CHCH3)，3.773.89(1H，dd，CHCH2OH)，(1H，dd，CHCH2OH)，3.94(1H，m，CHCH2OH)，6.41(1H，s，H6)，6.58(1H，d，NH)，7.41(2H，m，Ar-H)，7.51(1H，m，Ar-H)，7.74(1H，m，Ar-H)和8.04ppm(1H，s，H2)；δC(CDCl3)CH317.1；CH265.5；CH49.9，88.0，127.1，130.1，130.2，131.6，143.8；C83.2，132.1，138.7，145.6，145.8，158.1.
實施例452物理性質HRFABMSm/z 381.0115(MH+).計算值C15H15N4OBrClm/z 381.0118；[α]D25℃+6.5°(c＝0.32，MeOH)；δH(CDCl3)1.44(3H，d，-CHCH3)，3.78(1H，dd，CHCH2OH)，3.89(1H，dd，CHCH2OH)，3.96(1H，m，CHCH2OH)，6.41(1H，s，H6)，6.58(1H，d，NH)，7.41(2H，m，Ar-H)，7.51(1H，m，Ar-H)，7.75(1H，m，Ar-H)和8.04ppm(1H，s，H2)；δC(CDCl3)CH317.1；CH265.5；CH49.9，88.0，127.1，130.1，130.3，131.6，143.8；C83.2，132.1，138.6，145.6，145.8，158.1.
實施例453物理性質HRFABMSm/z 381.0115(MH+).計算值C15H15N4OBrClm/z 381.0118；[α]D25℃+9.4°(c＝0.27，MeOH)；δH(CDCl3)1.33(3H，d，CH3)，2.25(1H，bs，OH)，3.37(1H，dd，CH2)，3.51(1H，m，CH2)，4.16(1H，m，CHOH)，6.35(1H，s，H6)，6.93(1H，m，NH)，7.40(2H，m，Ar-H)，7.50(1H，m，Ar-H)，7.70(1H，m，Ar-H)和8.04ppm(1H，s，H2)；δC(CDCl3)CH320.8；CH249.2；CH65.7，87.8，127.1，130.1，130.2，131.2，143.9；C83.1，132.1，138.5，145.6，146.6，158.3.
實施例454物理性質HRFABMSm/z 381.0112(MH+).計算值C15H15N4OBrClm/z381.0118；[α]D25℃-3.2°(c＝0.29，MeOH)；δH(CDCl3)1.32(3H，d，CH3)，2.48(1H，bs，OH)，3.35(1H，dd，CH2)，3.49(1H，m，CH2)，4.15(1H，m，CHOH)，6.34(1H，s，H6)，6.93(1H，m，NH)，7.39(2H，m，Ar-H)，7.49(1H，m，Ar-H)，7.68(1H，m，Ar-H)和8.03ppm(1H，s，H2)；δC(CDCl3)CH320.8；CH249.2；CH65.7，87.7，127.1，130.1，130.3，131.4，143.9；C83.0，132.0，138.6，145.6，146.6，158.3.
實施例455物理性質HRFABMSm/z 397.0054(MH+).計算值C15H15N4O2BrClm/z 397.0067；[α]D25℃-9.5°(c＝0.28，MeOH)；δH(CDCl3)3.18(2H，bs，OH)，3.47(1H，dd，CH2)，3.58(1H，dd，CH2)，3.63(1H，dd，CH2OH)，3.70(1H，dd，CH2OH)，3.98(1H，m，CH)，6.35(1H，s，H6)，7.10(1H，m，NH)，7.37(2H，m，Ar-H)，7.46(1H，m，Ar-H)，7.64(1H，m，Ar-H)和8.01ppm(1H，s，H2)；δC(CDCl3)CH244.7，64.0；CH69.7，87.7，127.0，130.1，130.3，131.3，143.9；C82.9，132.0，138.4，145.4，146.7，158.3.
實施例456根據上述基本相同的方法，可制備該對映異構體。
實施例457物理性質HRFABMSm/z 395.0260(MH+).計算值C16H17N4OBrClm/z 395.0274；[α]D25℃-34.3°(c＝0.28，MeOH)；δH(CDCl3)1.08(3H，dd，CH3)，1.78(1H，m，CH2)，1.86(1H，m，CH2)，2.35(1H，bs，CH2OH)，3.71(1H，m，CHNH)，3.81(1H，dd，CH2OH)，3.90(1H，dd，CH2OH)，6.42(1H，s，H6)，6.53(1H，m，NH)，7.41(2H，m，Ar-H)，7.51(1H，Ar-H)，7.75(1H，m，Ar-H)和8.04ppm(1H，s，H2)；δC(CDCl3)CH310.5；CH224.5，63.7；CH55.9，88.0，127.1，130.1，130.2，131.6，143.8；C83.2，132.1，138.6，145.6，146.3，158.1.
實施例458物理性質HRFABMSm/z 395.0274(MH+).計算值C16H17N4OBrClm/z 395.0274；[α]D25℃+27.5°(c＝0.25，MeOH)；δH(CDCl3)1.05(3H，dd，CH3)，1.76(1H，m，CH2)，1.85(1H，m，CH2)，2.28(1H，bs，CH2OH)，3.67(1H，m，CHNH)，3.77(1H，dd，CH2OH)，3.84(1H，dd，CH2OH)，6.49(1H，s，H6)，6.66(1H，m，NH)，7.39(2H，m，Ar-H)，7.49(1H，Ar-H)，7.71(1H，m，Ar-H)和8.04ppm(1H，s，H2)；δC(CDCl3)CH310.5；CH224.3，63.3；CH56.1，88.0，127.1，130.1，130.3，131.5，143.8；C83.0，132.1，138.6，145.6，146.3，158.2.
實施例459物理性質HRFABMSm/z 395.0264(MH+).計算值C16H17N4OBrClm/z 395.0274；δH(CDCl3)1.77(2H，m，-NHCH2CH2CH2CH2OH)，1.90(1H，bm，-NHCH2CH2CH2CH2OH)，1.93(2H，m，-NHCH2CH2CH2CH2OH)，3.54(2H，m，-NHCH2CH2CH2CH2OH)，3.77(2H，m，-NHCH2CH2CH2CH2OH)，6.37(1H，s，H6)，6.72(1H，m，-NHCH2CH2CH2CH2OH)，7.41(2H，m，Ar-H)，7.51(1H，m，Ar-H)，7.75(1H，m，Ar-H)和8.06ppm(1H，s，H2)；δC(CDCl3)CH225.7，29.7，42.2，62.2；CH87.4，127.1，130.1，130.2，131.6，143.8；C83.1，132.1，138.8，145.6，146.3，158.1.
實施例4604-{[3-溴-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基]甲基}哌啶-1-甲酰胺
A4-{[3-溴-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁基酯 將3-溴-7-氯-5-(2-氯苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(300mg，0.875mmol)(根據制備實施例129中所述制備)溶解于無水1，4-二氧六環(6.8mL)中。加入4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(225mg，1.05mmol)和二異丙基乙胺(0.3055mL，1.75mmol)，將混合物加熱至75℃下24小時。將溶液蒸發至干，殘留物經硅膠柱層析(15×5cm)，用二氯甲烷作為洗脫劑，得到4-{[3-溴-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁基酯(461.2mg，100％)。
FABMSm/z 520.1(MH+)；HRFABMSm/z 520.1111(MH+).計算值C23H28N5O2BrClm/z 520.1115；δH(CDCl3)1.30(2H，m，CH2)，1.51(9H，s，-COOC(CH3)3)，1.85(2H，d，CH2)，1.95(1H，m，CH)，2.76(2H，m，CH2)，3.40(2H，m，CH2)，6.37(1H，s，H6)，6.55(1H，m，NH)，7.42(2H，m，Ar-H)，7.52(1H，m，Ar-H)，7.76(1H，m，Ar-H)和8.07ppm(1H，s，H2)；δC(CDCl3)CH328.5，28.5，28.5；CH229.1，29.1，43.5，43.5，47.9；CH36.3，87.5，127.2，130.2，130.3，131.6，143.9；C79.7，83.3，132.1，138.6，145.4，146.3，154.7，158.1.
B[3-溴-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-4-基甲胺
將4-{[3-溴-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁基酯(441mg，0.847mmol)(根據實施例460步驟A中所述制備)溶解于甲醇(4.5mL)中，加入10％(v/v)濃硫酸的1，4-二氧六環(11.46mL)溶液。將混合物在25℃下攪拌0.5小時。按制備實施例241步驟B中所述對產物進行處理，經硅膠柱層析(15×5cm)，用8％(10％濃氫氧化銨的甲醇溶液)-二氯甲烷作為洗脫劑，得到[3-溴-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-4-基甲胺(314.4mg，88％)FABMSm/z 420.0(MH+)；HRFABMSm/z 420.0585(MH+).計算值C18H20N5BrClm/z 420.0591；δH(CDCl3)1.34(2H，m，CH2)，1.86(2H，m，CH2)，1.91(1H，m，CH)，2.10(1H，bm，哌啶-NH)，2.67(2H，m，CH2)，3.18(2H，m，CH2)，3.38(2H，m，CH2)，6.37(1H，s，H6)，6.53(1H，m，NH)，7.42(2H，m，Ar-H)，7.52(1H，m，Ar-H)，7.76(1H，m，Ar-H)和8.06ppm(1H，s Ar-H)；δC(CDCl3)CH231.2，31.2，46.2，46.2，48.4；CH36.4，89.5，127.1，130.1，130.5，131.6，143.8；C83.2，132.1，138.9，145.6，146.4，158.1.
C4-{[3-溴-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基]甲基}哌啶-1-甲酰胺 將[3-溴-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-4-基甲胺(57mg，0.136mmol)(根據以上實施例460步驟B中所述制備)溶解于無水二氯甲烷(1.2mL)中，加入三甲基甲硅烷基異氰酸酯(0.091mL，0.679mmol)。將混合物在25℃下攪拌2.5小時。將混合物用二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機層干燥(MgSO4)，過濾，蒸發至干。殘留物經硅膠柱層析(30×2.5cm)，用3％(10％濃氫氧化銨的甲醇溶液)-二氯甲烷作為洗脫劑，得到4-{[3-溴-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基]甲基}哌啶-1-甲酰胺(53.7mg，86％)HRFABMSm/z 463.0647(MH+).計算值C19H21N6OBrClm/z 463.0649；δH(d6-DMSO)1.09(2H，m，CH2)，1.63(2H，m，CH2)，1.87(1H，m，CH)，2.60(2H，m，CH2)，3.53(2H，bm，CONH2)，3.91(2H，d，CH2)，6.52(1H，s，H6)，7.50(2H，m，Ar-H)，7.62(2H，m，Ar-H)，8.33(1H，s，H2)和8.52ppm(1H，m，NH)；δC(d6-DMSO)CH230.1，30.1，44.2，44.2，47.7；CH36.4，88.2，128.1，130.7，131.4，132.1，147.9；C82.1，132.1，139.4，145.7，147.9，158.1，158.8.
實施例4612-{2-[3-溴-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基]乙基}哌啶-1-甲酰胺 A2-{2-[3-溴-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基]乙基}哌啶-1-甲酸叔丁基酯 將3-溴-7-氯-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(400mg，1.166mmol)(根據制備實施例129中所述制備)溶解于無水1，4-二氧六環(5.7mL)中。加入2-氨基乙基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(266mg，1.166mmol)和二異丙基乙胺(0.409mL，2.33mmol)，將混合物加熱至75℃下48小時。再加入另外的二異丙基乙胺(0.204mL，1.166mmol)，繼續加熱總計58小時。將溶液蒸發至干，殘留物經硅膠柱層析(15×5cm)，順次用二氯甲烷和3％(10％濃氫氧化銨的甲醇溶液)-二氯甲烷作為洗脫劑，得到2-{[3-溴-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基]乙基}哌啶-1-甲酸叔丁基酯(491.1mg，79％)FABMSm/z 534.1(MH+)；HRESIMSm/z 534.12797(MH+).計算值C24H30N5O2BrClm/z 534.12714；δH(CDCl3)1.50(1H，m，CH2)，1.51(9H，s，COOC(CH3)3)，1.57(2H，m，CH2)，1.68(2H，m，CH2)，1.76(2H，m，CH2)，2.24(1H，bm，CH2)，2.82/3.40/3.54/4.08/4.51(5H，m，CH/CH2)，6.34(1H，s，H6)，7.41(2H，m，Ar-H)，7.51(1H，m，Ar-H)，7.76(1H，m，Ar-H)和8.08ppm(1H，s，H2)；δC(CDCl3)CH328.5，28.5，28.5；CH219.2，25.5，29.2，29.2，39.2，67.1；CH～47.4，87.1，127.1，130，1，130.1，131.6，143.9；C80.0，83.0，132.1，138.9，145.7，146.2，158.0.
B[3-溴-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-(2-哌啶-2-基乙基)胺 將2-{[3-溴-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基]乙基}哌啶-1-甲酸叔丁基酯(465mg，0.869mmol)(根據以上實施例461步驟A中所述制備)溶解于甲醇(4.5mL)中，加入10％(v/v)濃硫酸的1，4-二氧六環(11.76mL)溶液。將混合物在25℃下攪拌1.5小時。按制備實施例241步驟B中所述對產物進行處理，經硅膠柱層析(15×5cm)，用3.5％(10％濃氫氧化銨的甲醇溶液)-二氯甲烷作為洗脫劑，得到[3-溴-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-2-基乙基]胺(365.6mg，97％)
FABMSm/z 434.1(MH+)；HRFABMSm/z 434.0726(MH+).計算值C19H22NsBrClm/z 434.0747；δH(CDCl3)1.24(1H，m，CH2)，1.41(1H，m，CH2)，1.49(1H，m，CH2)，1.66(1H，m，CH2)，1.73(1H，m，CH2)，1.81(1H，m，CH2)，1.88(2H，m，CH2)，2.68(1H，m，CH2)，2.78(1H，m，CH2)，3.20(1H，m，CH)，3.55(1H，m，CH2)，3.60(1H，m，CH2)，6.32(1H，s，H6)，7.41(2H，m，Ar-H)，7.51(1H，m，Ar-H)，7.74(1H，m，Ar-H)，7.78(1H，m，NH)和8.05ppm(1H，s，H2)；δC(CDCl3)CH224.7，26.8，33.1，35.2，40.3，47.0；CH；55.7，87.2，127.1，130.0，130.1，131.5，143.8；C82.9，132.1，139.0，145.7，146.5，158.1.
C2-{2-[3-溴-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基]乙基}哌啶-1-甲酰胺 將[3-溴-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-2-基乙基]胺(200mg，0.46mmol)(根據以上實施例461步驟B中所述制備)溶解于無水二氯甲烷(2mL)中，加入三甲基甲硅烷基異氰酸酯(0.31mL，2.3mmol)。將混合物在25℃下攪拌1.25小時。再加入三甲基甲硅烷基異氰酸酯(0.155mL，1.15mmol)，繼續攪拌總計3小時。將混合物用二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機層干燥(MgSO4)，過濾，蒸發至干。殘留物經硅膠柱層析(30×2.5cm)，用2％(10％濃氫氧化銨的甲醇溶液)-二氯甲烷作為洗脫劑，得到2-{2-[3-溴-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基]乙基}哌啶-1-甲酰胺(106.3mg，48％)
FABMSm/z 477.0(MH+)；HRFABMSm/z477.0804(MH+).計算值C20H23N6OBrClm/z 477.0805；δH(d6-DMSO)1.29(1H，m，CH2)，1.52(5H，m，CH2)，1.72(1H，m，CH2)，2，05(1H，m，CH2)，2.51(2H，s，CONH2)，2.79(1H，dd，CH)，3.31(1H，m，CH2)，3.34(1H，m，CH2)，3.76(1H，m，CH2)，4.30(1H，bm，CH2)，6.42(1H，s，H6)，7.50(2H，m，Ar-H)，7.60(1H，m，Ar-H)，7.63(1H，m，Ar-H)，8.29(1H，s，H2)和8.38ppm(1H，dd，NH)；δC(d6-DMSO)CH218.6，25.2，28.2，38.4，38.6，54.8；CH46.7，86.6，127.1，129.7，130.3，131.0，143.4；C81.2，131.0，138.7，145.1，146.4，158.2.
實施例462 室溫下，向實施例204中制備的化合物(1.11g，2.12mmol)的無水乙腈(20mL)溶液中滴加入TMSI(1.70g，8.52mmol)。10分鐘后，真空除去乙腈。將得到的黃色泡沫狀物用2N HCl溶液(7mL)處理，然后立即用乙醚洗滌(5x)。用50％ NaOH水溶液將所述水溶液的pH調節至10，然后通過用NaCl(s)溶液飽和，再用二氯甲烷提取(5x)，分離產物，得到結晶性產物(733mg，89％收率)。MH+＝387；m.p.＝207.5℃。
實施例463-472基本按實施例462中提出的相同方法，僅用表38第2列中所示的化合物代替，制備表38第3列中所示的化合物。
表38


實施例473步驟A 將所述磺酸(560mg，1.17mmol)在5mL無水DMF中的溶液冷卻至0℃，加入SOCl2(278mg，2.34mmol)。將反應混合物升至室溫，攪拌過夜。次日，將內容物倒入冰上，小心調解pH至8。將產物提取至乙酸乙酯中，干燥(Na2SO4)，除去溶劑，得到240mg(41％)的粗品磺酰氯，不需進一步純化，直接用于下一步中。
1H NMR(CDCl3)δ8.20-8.10(m，1H)，8.10-7.95(m，3H)，7.65(d，2H)，7.45-7.35(m，1H)，7.35-7.20(m，1H)，7.15-7.05(m，1H)，6.95(t，1H)，4.85(d，2H).
步驟B 室溫下，將實施例473步驟A制備的化合物(120mg，0.24mmol)在10mL THF中的溶液用2mL 1M MeNH2(2.00mmol)的THF溶液處理過夜。除去溶劑，殘留物經層析(硅膠，己烷∶乙酸乙酯(4∶1→1∶1))純化，得到56mg(48％)磺酰胺。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.05(t，J＝9Hz，1H)，8.35(s，1H)，7.90(t，J＝7.5Hz，1H)，7.75(d，J＝9Hz，2H)，7.62(d，J＝9Hz，2H)，7.55-7.46(m，1H)，7.45-7.38(m，1H)，7.38-7.25(m，1H)，6.50(s，1H)，4.80(d，2H)，3.30(s，3H)LCMSMH+＝492.1實施例474 基本按實施例473中提出的相同方法，僅用二甲胺代替，制備上述化合物。1H NMR(CDCl3)δ8.14(t，J＝9Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.76(d，J＝9Hz，2H)，7.54(d，J＝9Hz，2H)，7.34-7.44(m，1H)，7.26(t，J＝9Hz，1H)，7.14-7.04(m，1H)，6.93(t，J＝6Hz，1H)，6.45(s，1H)，4.75(d，2H)，2.70(s，6H)LCMSMH+＝504.2實施例475 25℃下，將實施例129中制備的化合物(300mg，0.66mmol)、NaOH(5g)、CH3OH-H2O(100mL，90∶10)的混合物攪拌約15小時。通過TLC檢查水解過程。將反應混合物濃縮以除去甲醇。將濃縮液用50mL水稀釋，用乙醚提取以除去任何未反應的酯。將如此獲得的水溶液用3NHCl中和至pH 4，得到游離酸，過濾，用水重復洗滌。將該酸真空干燥(270mg，93％)，使用時無需進一步純化。
實施例476-479基本按實施例475中提出的相同方法，僅用表39第2列中的化合物代替，制備表39第3列中的化合物。
表39 以下給出所選實施例的其它數據實施例4761H NMR(CDCl3)δ8.15(m，2H)，8.0(m，1H)，7.6(m，1H)，7.3(m，2H)，6.6(s，1H)，4.2(d，2H).
實施例4771H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.4(m，1H)，7.25(dd，1H)，7.15(dd，1H)，7.0(t，1H)，6.5(s，1H)，3.8(dt，2H)，2.6(t，2H).
實施例4791H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.4(m，1H)，7.25(dd，1H)，7.15(dd，1H)，6.8(t，1H)，3.5(dt，2H)，2.4(t，2H)，1.8(m，4H).
實施例480 25℃下，將實施例475中的酸(85mg，0.193mmol)和三乙胺(20mg，0.193mmol)在THF(20mL)中的混合物攪拌15分鐘。向該反應混合物中加入氯甲酸異丁基酯(Isobutyryl chloroformate)(28mg，0.205mmol)，攪拌10分鐘，然后加入NH4OH溶液(0.5mL)。將反應混合物攪拌1小時，濃縮至干。將該干燥物質經柱層析純化。
實施例481-509基本按實施例480中提出的相同方法，僅用表40第2列中所示的羧酸和表40第3列中所示的胺代替，制備表40第4列中所示的化合物。
表40






以下給出所選實施例的其它數據實施例4811H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.7(d，2H)，7.4(s，1H)，7.35(d，2H)，7.25(dd，1H)，7.1(dd，1H)，6.95(t，1H)，6.5(s，1H)，6.25(bs，1H)，4.7(d，2H)，3.0(d，3H).
實施例4821H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.45-7.35(m，4H)，7.25(d，2H)，7.15(dd，1H)，6.7(t，1H)，6.5(s，1H)，4.7(d，2H)，3.1(s，3H)，3.0(s，3H).
實施例4831H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.8(bs，1H)，7.7(d，1H)，7.5-7.3(m，3H)，7.25(d，1H)，7.15(dd，1H)，6.75(t，1H)，6.5(s，1H)，6.2(bs，1H)，4.7(d，2H)，3.0(d，3H).
實施例4841H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.7(d，2H)，7.4(d，2H)，7.35(m，1H)，7.25(dd，1H)，7.15(dd，1H)，6.8(t，1H)，6.5(s，1H)，6.D bs，1H)，4.7(d，2H)，4.25(m，1H)，1.2(d，6H).
實施例4851H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.7(d，2H)，7.4(d，2H)，7.35(s，1H)，7.25(dd，1H)，7.1(dd，1H)，6.9(t，1H)，6.5(s，1H)，6.3(t，1H)，4.7(d，2H)，2.9(m，1H)，0.8(bt，2H)，0.6(bt，2H).
實施例4861H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.8(d，2H)，7.4(d，2H)，7.35(d，1H)，7.25(dd，1H)，7.1(dd，1H)，6.9(t，1H)，6.5(s，1H)，6.2(t，1H)，4.7(d，2H)，3.3(dd，2H)，1.05(m，1H)，0.5(m，2H)，0.25(m，2H).
實施例4871H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.7(d，2H)，7.4(d，2H)，7.35(m，1H)，7.25(dd，1H)，7.15(dd，1H)，6.85(t，1H)，6.5(s，1H)，6.2(bs，1H)，4.7(d，2H)，4.6(m，1H)，2.4(m，2H)，1.95(m，1H)，1.75(m，2H).
實施例4881H NMR(CDCl3)δ8.5(t，1H)，8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.7(d，2H)，7.4(d，2H)，7.35(m，1H)，7.25(dd，1H)，7.15(dd，1H)，6.8(t，1H)，6.5(s，1H)，5.9(bs，1H)，4.7(d，2H)，1.4(s，9H).
實施例4891H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.7(d，2H)，7.4(d，2H)，7.35(m，1H)，7.25(dd，1H)，7.15(dd，1H)，6.8(t，1H)，6.5(s，1H)，6.0bs，1H)，4.7(d，2H)，4.4(m，1H)，2.05(m，2H)，1.7(m，4H)，1.4(m，2H).
實施例4901H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.7(d，2H)，7.4(d，2H)，7.35(m，1H)，7.25(dd，1H)，7.15(dd，1H)，6.8(t，1H)，6.5(s，1H)，6.5(bs，2H)，4.7(d，2H)，4.1(m，1H)，3.9-3.7(m，3H)，3.3(m，1H)，2.0-1.9(m，4H).
實施例4911H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.45-7.35(m，5H)，7.25(dd，1H)，7.1(dd，1H)，6.8(t，1H)，6.5(s，1H)，4.7(d，2H)，3.7(bs，2H)，3.3(bs，2H)，1.7(bs，4H)，1.5(bs，2H).
實施例4921H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.45-7.35(m，5H)，7.25(dd，1H)，7.1(dd，1H)，6.85(t，1H)，6.5(s，1H)，4.7(d，2H)，3.8-3.4(bm，8H).
實施例4931H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.45-7.35(m，5H)，7.25(dd，1H)，7.1(dd，1H)，6.80(t，1H)，6.5(s，1H)，4.7(d，2H)，4.0(m，2H)，3.6(m，2H)，2.8-2.45(m，4H).
實施例4941H NMR(CH3OD)δ8.15(8，1H)，8.0(dt，1H)，7.45-7.35(m，5H)，7.25(dd，1H)，7.1(dd，1H)，6.80(t，1H)，6.5(s，1H)，4.7(d，2H)，3.7(bs，2H)，3.4(bs，2H)，2.5-2.4(m，4H)，2.2(s，3H).
實施例4951H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.45-7.35(m，5H)，7.25(dd，1H)，7.1(dd，1H)，6.80(t，1H)，6.5(s，1H)，4.7(d，2H)，3.75(bs，2H)，3.35(bs，2H)，2.4(bs，2H)，2.3(s，3H)，2.2(bs，2H).
實施例4961H NMR(CDCl3)δ7.95(s，1H)，7.9(dt，1H)，7.8(t，1H)，7.7(d，2H)，7.15(m，4H)，7.05(dd，1H)，6.9(dd，1H)，6.2(s，1H)，4.5(d，2H)，3.6(t，2H)，3.3(dt，2H).
實施例4971H NMR(CH3OD)δ8.1(s，1H)，7.9(dt，1H)，7.8(d，2H)，7.5(d，2H)，7.4(m，1H)，7.3(dd，1H)，7.2(dd，1H)，6.4(s，1H)，4.7(d，2H)，3.5(t，2H)，2.7(m，2H)，2.6(bs，4H)，1.8(bs，4H).
實施例4981H NMR(CDCl3)δ8.5(t，1H)，8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.8(d，2H)，7.4(d，2H)，7.35(m，1H)，7.25(dd，1H)，7.15(dd，1H)，6.8(t，1H)，6.5(s，1H)，4.7(d，2H)，3.7-2.5(m，4H)，2.35(s，3H)，2.2(m，1H)，1.9-1.6(m，6H).
實施例4991H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.8(d，2H)，7.4(d，2H)，7.35(m，1H)，7.25(dd，1H)，7.15(dd，1H)，6.8(t，1H)，6.5(s，1H)，4.7(d，2H)，3.7(m，4H)，3.5(dt，2H)，2.6(t，2H)，2.5(m，4H).
實施例5001H NMR(CH3OD)δ8.15(s，1H)，7.9(dt，1H)，7.8(d，2H)，7.45(d，2H)，7.4(m，1H)，7.25(dd，1H)，7.15(dd，1H)，6.4(s，1H)，4.75(d，2H)，4.2(m，1H)，3.4-2.8(m，7H)，1.9-1.6(m，4H).
實施例5011H NMR(CDCl3)δ8.05(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.6(d，2H)，7.4(s，1H)，7.35(d，2H)，7.25(dd，1H)，7.1(dd，1H)，6.9(t，1H)，6.5(s，1H)，6.4(t，1H)，4.7(d，2H)，4.2(d，2H)，2.3(bs，1H).
實施例5021H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.75(d，2H)，7.45(s，1H)，7.4(d，2H)，7.3(dd，1H)，7.1(dd，1H)，6.8(t，1H)，6.5(s，1H)，6.1(bs，1H)，4.7(d，2H)，3.5(dq，2H)，1.2(t，3H).
實施例5031H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.8(d，2H)，7.4(d，2H)，7.35(m，1H)，7.25(dd，1H)，7.15(dd，1H)，6.9(t，1H)，6.5(s，1H)，6.4(t，1H)，4.75(d，2H)，4.1(m，2H).
實施例5041H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.8(d，2H)，7.45(d，2H)，7.4(m，1H)，7.25(dd，1H)，7.1(dd，1H)，6.8(t，1H)，6.6(t，1H)，6.5(s，1H)，4.7(d，1H)，3.6(m，2H)，2.8(t，2H)，2.6(q，2H)，1.3(t，3H).
實施例5051H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.4(m，1H)，7.25(dd，1H)，7.15(dd，1H)，7.0(t，1H)，6.5(s，1H)，3.8(m，2H)，2.7(t，2H)，3.0(d，3H).
實施例5061H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.4(m，1H)，7.25(dd，1H)，7.15(dd，1H)，7.0(t，1H)，6.5(s，1H)，3.8(m，2H)，3.6(m，6H)，3.4(m，2H)，2.7(t，2H).
實施例5071H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.4(m，1H)，7.25(dd，1H)，7.15(dd，1H)，7.0(t，1H)，6.5(s，1H)，3.9(1，2H)，3.8(dt，2H)，3.7(t，2H)，2.7(t，2H)，2.6(m，4H).
實施例5081H NMR(CH3OD)δ8.1(s，1H)，7.95(dt，1H)，7.5(m，1H)，7.35-7.2(m，2H)，6.5(s，1H)，3.6(m，4H)，3.25(m，4H)，2.4(t，2H)，2.05(dt，2H).
實施例509 將NaOH(59mg，1.47mmol)的1mL水溶液加入到0℃下的NH2OH·HCl(102mg，1.47mmol)在10mL甲醇中的懸浮液中。5分鐘后，加入實施例210.10中制備的化合物(208mg，0.49mmol)，將反應混合物回流過夜。真空除去溶劑，將殘留物在水和乙酸乙酯之間分配。將乙酸乙酯層干燥(Na2SO4)，蒸發溶劑。將得到的粗品偕胺肟懸浮于含有催化量的PTS的原甲酸三甲酯中，回流過夜。除去溶劑，將殘留物溶于乙酸乙酯中。將乙酸乙酯層用碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水依次洗滌。蒸發溶劑，殘留物經層析(硅膠，己烷∶乙酸乙酯(1∶1))純化，得到80mg(35％)的二唑。
1H NMR(CDCl3)δ8.75(s，1H)，8.20-8.10(m，3H)，8.03(s，1H)，7.53(d，J＝9Hz，2H)，7.45-7.36(m，1H)，7.30-7.22(m，2H)，7.16-7.08(m，1H)，6.80(t，J＝5Hz，1H)，6.56(s，1H).
LCMSMH+＝465.2實施例510 基本按實施例509中提出的相同方法，僅用制備實施例192中制備的化合物代替，制備以上化合物。收率＝75；MH+＝453；m.p.＝79.3℃。
實施例511 Ar下，將所述腈(235mg，0.56mmol)和Me3SnN3(343mg，1.67mmol)在20mL無水甲苯中的混合物回流2天。真空除去溶劑，將殘留物溶于無水甲醇中。向該溶液中通入HCl氣體15分鐘，將反應混合物在室溫下放置過夜。次日，除去溶劑，將殘留物溶于水中，將pH調節至5。將沉淀的產物提取至乙酸乙酯中。干燥(Na2SO4)后，蒸發乙酸乙酯層，得到的殘留物經層析(硅膠，DCM∶MeOH(98∶2→95∶5))純化，得到50mg(19％)的純四唑。
1H NMR(CD3OD)δ8.10(s，1H)，8.00(d，J＝9Hz，2H)，7.90(t，J＝7Hz，1H)，7.65(d，J＝9Hz，2H)，7.50-7.40(m，1H)，7.30-7.10(m，2H)，6.45(s，1H)，4.80(s，2H)；LCMSMH+＝465.0實施例512 基本按實施例511中提出的相同方法，僅用實施例192中制備的化合物代替，制備以上化合物。收率＝64；MH+＝453；m.p.＝238.9℃。
實施例513 將實施例157中制備的化合物溶解于二氧六環(30mL)中，加入HCl-二氧六環溶液(4M，30mL)。室溫下將反應混合物攪拌4小時。將反應混合物減壓蒸發，加入乙酸乙酯(200mL)。將有機溶液用1N氫氧化鈉洗滌，接著用飽和鹽水洗滌。將有機層經無水硫酸鈉干燥，減壓蒸發。MH+＝442.1。
實施例514-526基本按實施例513中提出的相同方法，僅用表41第2列中所示的化合物代替，制備表41第3列中所示的化合物。
表41



實施例528-5645-哌啶基類似物庫(parallel library)制備的通用方法向表42第2列所示的原料(80mg，0.21mmol)在無水二氯甲烷(1.5mL)中的混合物中加入DIPEA(75μL，0.42mmol)和適當的封端試劑(1.1eq.，0.23mmol)。1-2小時后，將反應混合物加入到1000微米制備TLC板上，接著用8-10％ EtOH-CH2Cl2作為洗脫劑展開，得到表42第3列中所示的化合物。
表42










以下給出所選實施例的其它數據實施例5341H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.66-8.62(s，1H)，8.62-8.58(d，1H)，7.95(s，1H)，7.72-7.68(d，1H)，7.36-7.31(dd，1H)，6.66-6.62(t，1H)，5.93(s，1H)，4.65-4.62(d，2H)，3.86-3.82(d，1H)，3.65-3.58(m，1H)，3.26-3.12(dd，4H)，3.02-2.80(m，3H)，2.10-2.00(m，1H)，1.67-1.57(m，3H).
實施例5351H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.66-8.62(s，1H)，8.62-8.58(d，1H)，7.95(s，1H)，7.72-7.67(d，1H)，7.36-7.30(dd，1H)，6.70-6.64(t，1H)，5.90(s，1H)，4.63-4.61(d，2H)，3.93-3.86(m，1H)，3.69-3.61(m，4H)，3.27-3.23(m，4H)，3.10-3.01(dd，1H)，2.93-2.84(m，2H)，2.08-2.03(m，1H)，1.90-1.57(m，4H).
實施例5361H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.67(s，1H)，8.62-8.58(d，1H)，7.96(s，1H)，7.72-7.68(d，1H)，7.36-7.30(dd，1H)，6.79-6.72(t，1H)，5.96(s，1H)，4.86(br s，2H)，4.66-4.63(d，2H)，3.89-3.73(m，2H)，3.55-3.32(m，2H)，3.00-2.89(m，1H)，2.10-1.97(m，2H)，1.70-1.53(m，2H).
實施例5371H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.66(s，1H)，8.62-8.58(d，1H)，7.98(s，1H)，7.77-7.76(t，1H)，7.72-7.69(d，1H)，7.63-7.59(m，1H)，7.56(s，1H)，7.36-7.29(dd，1H)，6.83-6.79(t，1H)，5.96(s，1H)，4.67-4.64(d，2H)，3.98-3.93(dd，1H)，3.79-3.68(m，2H)，3.37-3.28(m，1H)，3.03-2.94(m，1H)，2.12-1.99(m，1H)，1.76-1.56(m，3H).
實施例5441H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.66-8.62(d，1H).8.61-8.58(dd，1H)，7.95(s，1H)，7.72-7.67(d，1H)，7.36-7.30(dd，1H)，6.80-6.62(br s，1H)，5.88(s，1H)，4.63(s，2H)，3.08-2.95(m，2H)，2.87-2.80(m，2H)，2.04(m，1H)，1.85-1.78(m，4H)，1.52-1.44(m，1H)，0.87-0.82(m，2H)，0.72-0.66(m，2H).
實施例5451H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.66(s，1H)，8.62-8.58(br t，1H)，7.97(s，1H)，7.73-7.68(d，1H)，7.36-7.30(br t，1H)，6.79-6.72(br t，1H)，5.96(s，1H)，4.64(br s，2H)，4.59-4.46(br d，1H)，3.95-3.74(br m，1H)，3.57-3.49(dd，1H)，3.10-3.01(dd，1H)，2.86-2.70(m，2H)，2.13(s，3H)，2.06-2.00(m，2H)，1.65-1.48(m，2H).
實施例5511H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.67(s，1H)，8.63-8.59(d，1H)，7.96(s，1H)，7.74-7.69(d，1H)，7.36-7.30(dd，1H)，6.69-6.64(t，1H)，5.95(s，1H)，4.67-4.63(d，2H)，3.85 3.65(m，1H)，3.75-3.65(m，1H)，3.25-3.18(dd，1H)，3.03-2.90(m，2H)，2.81(s，6H)，2.03-1.95(m，1H)，1.89-1.68(m，3H).
實施例5521H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.67(s，1H)，8.62-8.59(d，1H)，7.95(s，1H)，7.74-7.69(d，1H)，7.36-7.31(dd，1H)，6.67-6.60(t，1H)，5.98(s，1H)，4.67-4.63(d，2H)，3.92-3.86(m，1H)，3.85-3.75(m，1H)，3.40-3.30(dd，1H)，3.27-3.16(m，1H)，3.10-2.86(m，2H)，2.1D-1.78(m，3H)，1.40-1.30(d，6H).
實施例5531H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.67(s，1H)，8.62(br s，1H)，7.96(s，1H)，7.74-7.69(d，1H)，7.36-7.31(dd，1H)，6.70-6.66(t，1H)，5.98(s，1H)，4.67-4.63(d，2H)，3.88-3.81(m，1H)，3.71-3.65(m，1H)，3.20-3.11(dd，1H)，3.02-2.91(m，1H)，2.90-2.80(m，4H)，2.01-1.80(m，3H).
實施例5591H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.66-8.60(d，1H)，8.50-8.44(dd，1H)，8.01(s，1H)，7.93(m，1H)，7.48-7.40(dd，1H)，6.08(s，1H)，4.80-7.74(s，2H)，4.32-4.19(br d，2H)，3.10-2.86(m，2H)，1.95-1.68(m，4H).
實施例5631H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.66(s，1H)，8.62-8.58(d，1H)，7.96(s，1H)，7.73-7.68(d，1H)，7.36-7.30(dd，1H)，6.96-6.86(br s，1H)，6.79-6.74(t，1H)，6.00(s，1H)，4.67-4.64(d，2H)，4.37-4.30(dd，1H)，4.22-4.13(m，1H)，3.97-3.86(dd，1H)，3.73-3.64(m，1H)，3.17-3.14(d，3H)，3.07-2.99(m，1H)，2.20-1.97(m，2H)，1.68-1.48(m，2H).
通用方法1所述酰胺形成的平行合成方法 平行合成在帶有可移動頂端封蓋和固定底部封墊的聚丙烯96-孔反應板中進行。每個反應孔中裝有一20微米聚丙烯底部過濾器板，最大體積為3mL。收集板中不裝有該底部過濾器板。向每個反應孔中加入溶于DMF-THF-MeCN混合物(4∶3∶3 v/v，0.95mL)中的胺(0.021mmol)、EDC樹脂(P-EDC，Polymer Laboratories Ltd.，43mg，0.063mmol)、1-羥基苯并三唑(HOBt，5.67mg，0.042mmol)和羧酸的二甲基甲酰胺溶液(1M，0.0315mL，0.0315mmol)。室溫下將反應混合物攪拌16小時。將粗產物溶液過濾至一裝有三甲醇氨基甲烷樹脂(P-NH2，Argonaut Tech.Inc.，30mg，0.126mmol)和異氰酸酯樹脂(P-NCO，Argonaut Tech.Inc.，35mg，0.063mmol)的反應孔中。室溫下將反應混合物攪拌16小時，過濾至收集板中。減壓蒸發產物溶液，得到所需的酰胺產物。
通用方法2所述磺酰胺形成的平行合成方法 平行合成在帶有可移動頂端封蓋和固定底部封墊的聚丙烯96-孔反應板中進行。每個反應孔中裝有一20微米聚丙烯底部過濾器板，最大體積為3mL。收集板中不裝有該底部過濾器板。向每個反應孔中加入溶于DMF-THF-MeCN混合物(3∶2∶2 v/v，0.95mL)中的胺(0.021mmol)、DIEA樹脂(P-DIEA，Argonaut Tech.Inc.，18mg，0.063mmol)和磺酰氯的二甲基甲酰胺溶液(1M，0.0315mL，0.0315mmol)。室溫下將反應混合物攪拌16小時。將粗產物溶液過濾至一裝有三甲醇氨基甲烷樹脂(P-NH2，Argonaut Tech.Inc.，30mg，0.126mmol)和異氰酸酯樹脂(P-NCO，Argonaut Tech.Inc.，35mg，0.063mmol)的反應孔中。室溫下將反應混合物攪拌16小時，過濾至收集板中。減壓蒸發產物溶液，得到所需的磺酰胺產物。
通用方法3所述脲形成的平行合成方法 平行合成在帶有可移動頂端封蓋和固定底部封墊的聚丙烯96-孔反應板(block)中進行。每個反應孔中裝有一20微米聚丙烯底部過濾器板(frit)，最大體積為3mL。收集板中不裝有該底部過濾器板。向每個反應孔中加入溶于DMF-MeCN混合物(1∶1 v/v，0.95mL)中的胺(0.021mmol)和異氰酸酯的二氯甲烷溶液(0.33M，0.126mL，0.042mmol)。室溫下將反應混合物攪拌16小時。將粗產物溶液過濾至一裝有三甲醇氨基甲烷樹脂(P-NH2，Argonaut Tech.Inc.，30mg，0.126mmol)和異氰酸酯樹脂(P-NCO，Argonaut Tech.Inc.，35mg，0.063mmol)的反應孔中。室溫下將反應混合物攪拌16小時，過濾至收集板中。減壓蒸發產物溶液，得到所需的脲產物。
通用方法4所述還原烷基化的平行合成方法 平行合成在帶有可移動頂端封蓋和固定底部封墊的聚丙烯96-孔反應板中進行。每個反應孔中裝有一20微米聚丙烯底部過濾器板，最大體積為3mL。收集板中不裝有該底部過濾器板。向每個反應孔中加入溶于AcOH-DCE混合物(1∶99 v/v，0.5mL)中的胺(0.021mmol)、醛或酮的二氯乙烷溶液(1M，0.147mL，0.147mmol)和溶于AcOH-DCE混合物(1∶99 v/v，0.5mL)中的三乙酰氧基硼氫化四甲基銨溶液(11mg，0.042mmol)。室溫下將反應混合物攪拌3日。將粗產物溶液過濾至一裝有磺酸樹脂Lanterns(P-SO3H，MimotopesPty Ltd.，0.3mmol)的反應孔中。室溫下將反應混合物攪拌2小時，輕輕倒出溶液。將產物樹脂Lanterns用甲醇(1mL)洗滌3次。加入銨的甲醇溶液(2M，1.2mL)。室溫下將反應混合物攪拌30分鐘，過濾至收集板中。減壓蒸發產物溶液，得到所需的叔胺產物。
通用方法57，N-取代的吡唑并[1，5a]嘧啶的平行合成方法 向3-溴-7-氯-5-(2-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(9.0mg，0.03mmol)的四氫呋喃溶液中加入二異丙基乙胺(12μL，0.07)，接著加入環丙基甲胺(70μL，0.07mmol；1M的DMF溶液)。將反應混合物加熱至70℃下36小時，然后冷卻至室溫。將混合物用(P-NCO，Argonaut Tech.Inc.，70mg，0.12mmol)和P-CO3-(Argonaut Tech.Inc.，70mg，0.24mmol)處理，室溫下振搖12-18小時。過濾該溶液，蒸發至干，得到所要求產物。測得m/z 375.21。
通用方法65，N-取代的吡唑并[1，5a]嘧啶的平行合成方法通用方法平行合成在如上所述的96-孔聚丙烯板中進行。在本法中需要加熱，各反應分別在用聚丙烯墊密封的2.5mL玻璃管中進行，并通過96孔加熱轉移板實現加熱。
步驟A向3-溴-5-氯-7-N-Boc-烷基氨基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(17mg，0.04mmol)的p-二氧六環液中加入DIEA(9μL，0.05)，接著加入環丙基-甲胺(80μL，0.08mmol；1M的異丙醇溶液)。將混合物加熱至90℃下36小時，然后冷卻至室溫。將混合物用P-NCO(Argonaut Tech.Inc.，70mg，0.12mmol)和P-CO3-(Argonaut Tech.Inc.，70mg，0.24mmol)處理，室溫下振搖12-18小時。過濾該溶液，蒸發至干，得到所要求產物。
步驟B(酸性)將步驟A的產物溶于35％ TFA/DCM中，攪拌4小時，然后高真空濃縮。將殘留物用10％ HCl(aq)的甲醇溶液攪拌處理2小時，然后濃縮，得到所需的產物。測得m/z 375.21。
步驟C(堿性)將步驟A的產物溶于EtOH中，用Ambersep900-OH離子交換樹脂(Acros，100mg)處理，溫和攪拌下加熱回流48小時。將反應混合物冷卻至室溫，過濾，濃縮，得到所需的產物。
實施例565利用通用方法1中提出的方法和實施例462所示的化合物，制備表43中所示的具有實測的m/z值的化合物。
實施例566利用通用方法1中提出的方法和實施例471所示的化合物，制備表44中所示的化合物，同時給出實測的m/z值。
實施例567利用通用方法1中提出的方法和實施例515項下所示的化合物，制備表45中所示的化合物，同時給出實測的m/z值。
實施例568利用通用方法1中提出的方法和實施例513項下所示的化合物，制備表46中所示的化合物，同時給出實測的m/z值。
實施例569利用通用方法1中提出的方法和實施例526項下所示的化合物，制備表47中所示的化合物，同時給出實測的m/z值。
實施例570利用通用方法1中提出的方法和實施例524項下所示的化合物，制備表48中所示的化合物，同時給出實測的m/z值。
實施例571利用通用方法1中提出的方法和實施例525項下所示的化合物，制備表49中所示的化合物，同時給出實測的m/z值。
實施例572利用通用方法1中提出的方法和實施例526.10項下所示的化合物，制備表50中所示的具有實測的m/z值的化合物。
實施例573利用通用方法1中提出的方法和實施例518項下所示的化合物，制備表51中所示的化合物，同時給出實測的m/z值。
實施例574利用通用方法1中提出的方法和實施例519項下所示的化合物，制備表52中所示的化合物，同時給出實測的m/z值。
實施例575利用通用方法1中提出的方法和實施例520項下所示的化合物，制備表53中所示的化合物，同時給出實測的m/z值。
實施例576利用通用方法1中提出的方法和實施例522項下所示的化合物，制備表54中所示的化合物，同時給出實測的m/z值。
實施例577利用通用方法1中提出的方法和實施例523項下所示的化合物，制備表55中所示的化合物，同時給出實測的m/z值。
實施例578利用通用方法2中提出的方法和實施例462項下所示的化合物，制備表56中所示的化合物，同時給出實測的m/z值。
實施例579利用通用方法2中提出的方法和實施例471項下所示的化合物，制備表57中所示的具有實測的m/z值的化合物。
實施例580利用通用方法2中提出的方法和實施例515項下所示的化合物，制備表58中所示的化合物，同時給出實測的m/z值。
實施例581利用通用方法2中提出的方法和實施例513項下所示的化合物，制備表59中所示的化合物，同時給出實測的m/z值。
實施例582利用通用方法2中提出的方法和實施例513項下所示的化合物，制備表60中所示的化合物，同時給出實測的m/z值。
實施例583利用通用方法2中提出的方法和實施例524項下所示的化合物，制備表61中所示的化合物，同時給出實測的m/z值。
實施例584利用通用方法2中提出的方法和實施例525項下所示的化合物，制備表62中所示的化合物，同時給出實測的m/z值。
實施例585利用通用方法2中提出的方法和實施例526.10項下所示的化合物，制備表63中所示的化合物，同時給出實測的m/z值。
實施例586利用通用方法2中提出的方法和實施例518項下所示的化合物，制備表64中所示的具有實測的m/z值的化合物。
實施例587利用通用方法2中提出的方法和實施例519項下所示的化合物，制備表65中所示的化合物，同時給出實測的m/z值。
實施例588利用通用方法2中提出的方法和實施例520項下所示的化合物，制備表67中所示的化合物，同時給出實測的m/z值。
實施例589利用通用方法2中提出的方法和實施例521項下所示的化合物，制備表68中所示的化合物，同時給出實測的m/z值。
實施例590利用通用方法2中提出的方法和實施例523項下所示的化合物，制備表69中所示的化合物，同時給出實測的m/z值。
實施例591利用通用方法3中提出的方法和實施例462項下所示的化合物，制備表70中所示的化合物，同時給出實測的m/z值。
實施例592利用通用方法3中提出的方法和實施例471項下所示的化合物，制備表71中所示的化合物，同時給出實測的m/z值。
實施例593利用通用方法3中提出的方法和實施例513項下所示的化合物，制備表72中所示的化合物，同時給出實測的m/z值。
實施例594利用通用方法3中提出的方法和實施例524項下所示的化合物，制備表73中所示的具有實測的m/z值的化合物。
實施例595利用通用方法3中提出的方法和實施例524項下所示的化合物，制備表74中所示的化合物，同時給出實測的m/z值。
實施例596利用通用方法3中提出的方法和實施例519項下所示的化合物，制備表75中所示的化合物，同時給出實測的m/z值。
實施例597利用通用方法3中提出的方法和實施例520項下所示的化合物，制備表76中所示的化合物，同時給出實測的m/z值。
實施例598利用通用方法3中提出的方法和實施例521項下所示的化合物，制備表77中所示的化合物，同時給出實測的m/z值。
實施例599利用通用方法3中提出的方法和實施例523項下所示的化合物，制備表78中所示的化合物，同時給出實測的m/z值。
實施例600利用通用方法4中提出的方法和實施例462項下所示的化合物，制備表79中所示的化合物，同時給出實測的m/z值。
實施例601利用通用方法4中提出的方法和實施例471項下所示的化合物，制備表80中所示的化合物，同時給出實測的m/z值。
實施例602利用通用方法4中提出的方法和實施例525項下所示的化合物，制備表81中所示的化合物，同時給出實測的m/z值。
實施例603利用通用方法4中提出的方法和實施例526.10項下所示的化合物，制備表82中所示的化合物，同時給出實測的m/z值。
實施例604利用通用方法4中提出的方法和實施例521項下所示的化合物，制備表83中所示的化合物，同時給出實測的m/z值。
實施例605利用通用方法4中提出的方法和實施例523項下所示的化合物，制備表84中所示的化合物，同時給出實測的m/z值。
實施例606利用通用方法5中提出的方法和制備實施例81項下所示的化合物，制備表85中所示的化合物，同時給出實測的m/z值。
實施例607利用通用方法6中提出的方法和制備實施例196項下所示的化合物，制備表86中所示的化合物，同時給出實測的m/z值。
生物測定桿狀病毒(baculovirus)構建將細胞周期蛋白A和E通過PCR克隆至pFASTBAC(Invitrogen)中，在所述氨基酸末端加入GluTAG序列(EYMPME)，然后在抗-GluTAG親合柱上純化。該表達的蛋白大小約為46kDa(細胞周期蛋白E)和50kDa(細胞周期蛋白A)。將CDK2也通過PCR克隆至pFASTBAC中，在所述羧基末端加入血凝素抗原決定基標記(YDVPDYAS)。該表達的蛋白大小約為34kDa。
酶產物將表達細胞周期蛋白A、E和CDK2的重組桿狀病毒以感染復數(MOI)為5轉染至SF9細胞中，進行48小時。通過在1000RPM下離心10分鐘收集細胞。將含細胞周期蛋白(E或A)的沉淀與含CDK2的細胞沉淀合并，在5倍于裂解緩沖液的所述沉淀體積中，在冰上裂解30分鐘，所述裂解緩沖液(Roche Diagnostics GmbH，Mannheim，德國)包含50mM Tris pH 8.0、0.5％ NP40、1mM DTT和蛋白酶/磷酸酶抑制劑。將混合物攪拌30-60分鐘，促進細胞周期蛋白-CDK2復合物的形成。然后將混合的溶胞產物在15000RPM下旋轉10分鐘，保留上清液。然后用5ml抗-GluTAG珠粒(1升的SF9細胞)捕獲細胞周期蛋白-CDK2復合物。在裂解緩沖液中，將結合的珠粒洗滌3次。用含有100-200ug/mL的所述GluTAG肽的裂解緩沖液競爭性洗脫蛋白質。將洗脫液在2升激酶緩沖液中透析過夜，所述激酶緩沖液含有50mM Tris pH 8.0、1mM DTT、10mM MgCl2、100uM原釩酸鈉和20％甘油。將酶分等份在-70℃下儲存。
體外激酶測試在低蛋白結合的96孔板(Coming Inc，Corning，New York)中進行CDK2激酶試驗(細胞周期蛋白A或E-依賴性)。在含有50mM Tris pH8.0、10mM MgCl2、1mM DTT和0.1mM原釩酸鈉的激酶緩沖液中，將酶稀釋至終濃度50ug/ml。這些反應中所用的底物為源自組蛋白H1的生物素化肽(購自Amersham，UK)。將底物在冰上溶融并在激酶緩沖液中稀釋至2uM。將化合物在10％ DMSO中稀釋至所需的濃度。對于每個激酶反應，將20ul的50ug/ml酶溶液(lug酶)與20ul的luM底物溶液混合，然后與每管中的10ul稀釋的化合物混合進行試驗。通過加入50ul的4uM ATP和1uCi的33P-ATP(購自Amersham，UK)啟動所述激酶反應。使反應在室溫下進行1小時。通過加入200ul終止緩沖液終止反應15分鐘，該緩沖液含有0.1％ Triton X-100、1mMATP、5mM EDTA和5mg/ml鏈霉抗生物素包被的SPA珠粒(購自Amersham，UK)。然后用Filtermate廣泛收集器(Packard/Perkin ElmerLife Sciences)，將該SPA珠粒捕獲至96孔GF/B濾板上(Packard/PerkinElmer Life Sciences)。通過用2M NaCl洗滌珠粒2次，然后用含有1％磷酸的2M NaCl洗滌珠粒2次，消除非特異性信號。然后采用TopCount96孔液體閃爍計數器(購自Packard/Perkin Elmer Life Sciences)測定放射活性信號。
IC50測定用從抑制化合物的8個點的系列稀釋液(一式兩份)中得到的抑制數據繪制劑量-響應曲線。將化合物濃度對％激酶活性作圖，％激酶活性由處理樣本的CPM除以未處理樣本的CPM計算。為得到IC50值，然后將所述劑量-響應曲線擬合為標準S形曲線，然后由非線性回歸分析導出IC50值。表87中給出如此獲得的本發明化合物的IC50值。采用上述測定法，應用細胞周期蛋白A或E得到這些激酶活性。
表87


從以上所示的試驗值可見，本發明化合物呈現出優越的CDK抑制性質。
雖然結合上述具體的實施方案已對本發明進行了說明，但其許多替代、修飾和其它變化對本領域普通技術人員來講是十分清楚的。所有這些替代、修飾和變化均意欲涵蓋在本發明的精神和范圍之內。
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權利要求
1.由以下結構式代表的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽在制備用于治療一或多種與細胞周期蛋白依賴性激酶相關的疾病的藥物中的用途 其中R是H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基烷基、芳基鏈烯基、環烷基、環烷基烷基、鏈烯基烷基、炔基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基包括所述雜芳基的N-氧化物、(CHR5)n-雜芳基、 其中所述烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環烷基、雜環基和雜芳基各自可未被取代或者任選被一或多個可以相同或不同的部分取代，每一部分獨立選自鹵素、烷基、環烷基、雜環基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-C(R4R5)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR4R5)pOR5、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R10、-SO3H、-SR10、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；R2選自R9、烷基、鏈烯基、炔基、CF3、雜環基、雜環基烷基、鹵素、鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、炔基烷基、環烷基、雜芳基、由可以相同或不同的并獨立選自以下所示的R9所列的1-6個R9基團取代的烷基、由可以相同或不同的并獨立選自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和噻唑基的1-3個芳基或雜芳基取代的芳基、與芳基或雜芳基稠合的芳基、由可以相同或不同的并獨立選自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和噻唑基的1-3個芳基或雜芳基取代的雜芳基、與芳基或雜芳基稠合的雜芳基、 其中上述R2定義中的一或多個芳基和/或一或多個雜芳基可未被取代或者任選被一或多個可以相同或不同的部分取代，每一部分獨立選自鹵素、-CN、-OR5、-SR5、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-NR5R6、-C(O)NR5R6、CF3、烷基、芳基和OCF3；R3選自H、鹵素、-NR5R6、-OR6、-SR6、-C(O)N(R5R6)、炔基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基和雜芳基烷基、 其中R3的所述烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基和雜芳基烷基中的每一個以及其結構在以上R3中顯示的雜環基部分可未被取代或者任選被一或多個可以相同或不同的部分獨立取代，每一部分獨立選自鹵素、烷基、芳基、環烷基、CF3、CN、-OCF3、-(CR4R5)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR4R5)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，前提是與雜環基環上的氮原子鄰近的碳不帶有-OR5部分；R4是H、鹵素或烷基；R5是H、烷基、芳基或環烷基；R6選自H、烷基、鏈烯基、芳基、芳基烷基、芳基鏈烯基、環烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，其中所述烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基和雜芳基烷基各自可未被取代或者任選被一或多個可以相同或不同的部分取代，每一部分獨立選自鹵素、烷基、芳基、環烷基、雜環基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-C(R4R5)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR4R5)pOR5、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R10、-SO3H、-SR10、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；R10選自H、烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，其中所述烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基和雜芳基烷基各自可未被取代或者任選被一或多個可以相同或不同的部分取代，每一部分獨立選自鹵素、烷基、芳基、環烷基、雜環基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR4R5、-C(R4R5)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR4R5)pOR5、-C(O2)R5、-C(O)NR4R5、-C(O)R5、-SO3H、-SR5、-S(O2)R7、-S(O2)NR4R5、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR4R5；或者任選(i)-NR5R10部分中的R5和R10，或者(ii)-NR5R6部分中的R5和R6可以結合在一起形成環烷基或雜環基部分，所述環烷基或雜環基部分各自未被取代或者任選獨立被一或多個R9基團取代；R7選自烷基、環烷基、芳基、芳基鏈烯基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜芳基鏈烯基和雜環基，其中所述烷基、環烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基和芳基烷基各自可未被取代或者任選被一或多個可以相同或不同的部分獨立取代，每一部分獨立選自鹵素、烷基、芳基、環烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-CH2OR5、-C(O2)R5、-C(O)NR5R10、-C(O)R5、-SR10、-S(O2)R10、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R10、-N(R5)C(O)R10和-N(R5)C(O)NR5R10；R8選自R6、-OR6、-C(O)NR5R10、-S(O2)NR5R10、-C(O)R7、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NHR5、雜環基和-S(O2)R7；R9選自鹵素、-CN、-NR5R10、-C(O2)R6、-C(O)NR5R10、-OR6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；m是0至4；n是1至4；以及p是1至4，前提是當R2是苯基時，R3不是炔基或鹵素，且當R2是芳基時，R不是 且另一前提是當R是芳基烷基時，所述芳基烷基的芳基上的任何雜芳基取代基含有至少3個雜原子。
2.權利要求1的用途，其中所述細胞周期蛋白依賴性激酶為CDK2。
3.權利要求1的用途，其中所述細胞周期蛋白依賴性激酶為促分裂原活化蛋白激酶(MAPK/ERK)。
4.權利要求1的用途，其中所述細胞周期蛋白依賴性激酶為糖原合酶激酶3(GSK3β)。
5.權利要求1的用途，其中所述疾病選自膀胱癌、乳房癌、結腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、小細胞肺癌、食道癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌和皮膚癌，包括鱗狀上皮細胞癌；白血病、急性淋巴細胞白血病、急性成淋巴細胞白血病、B-細胞淋巴瘤、T-細胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、毛發細胞淋巴瘤和Burkett氏淋巴瘤；急性和慢性骨髓性白血病、骨髓發育不良性綜合征和早幼粒細胞白血病；纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤；星細胞瘤、成神經細胞瘤、神經膠質瘤和神經鞘瘤；黑素瘤、精原細胞瘤、畸胎樣瘤、骨肉瘤、干皮病、外源性色素皮膚癌、角質花斑癌、甲狀腺濾泡癌和卡波濟氏肉瘤。
6.由以下結構式代表的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽和至少一種第二種化合物在制備用于治療一或多種與細胞周期蛋白依賴性激酶相關的疾病的藥物中的用途 其中R是H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基烷基、芳基鏈烯基、環烷基、環烷基烷基、鏈烯基烷基、炔基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基包括所述雜芳基的N-氧化物、-(CHR5)n-雜芳基、 其中所述烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環烷基、雜環基和雜芳基各自可未被取代或者任選被一或多個可以相同或不同的部分取代，每一部分獨立選自鹵素、烷基、環烷基、雜環基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-C(R4R5)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR4R5)pOR5、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R10、-SO3H、-SR10、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；R2選自R9、烷基、鏈烯基、炔基、CF3、雜環基、雜環基烷基、鹵素、鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、炔基烷基、環烷基、雜芳基、由可以相同或不同的并獨立選自以下所示的R9所列的1-6個R9基團取代的烷基、由可以相同或不同的并獨立選自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和噻唑基的1-3個芳基或雜芳基取代的芳基、與芳基或雜芳基稠合的芳基、由可以相同或不同的并獨立選自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和噻唑基的1-3個芳基或雜芳基取代的雜芳基、與芳基或雜芳基稠合的雜芳基、 其中上述R2定義中的一或多個芳基和/或一或多個雜芳基可未被取代或者任選被一或多個可以相同或不同的部分取代，每一部分獨立選自鹵素、-CN、-OR5、-SR5、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-NR5R6、-C(O)NR5R6、CF3、烷基、芳基和OCF3；R3選自H、鹵素、-NR5R6、-OR6、-SR6、-C(O)N(R5R6)、炔基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基和雜芳基烷基、 其中R3的所述烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基和雜芳基烷基中的每一個以及其結構在以上R3中顯示的雜環基部分可未被取代或者任選被一或多個可以相同或不同的部分獨立取代，每一部分獨立選自鹵素、烷基、芳基、環烷基、CF3、CN、-OCF3、-(CR4R5)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR4R5)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，前提是與雜環基環上的氮原子鄰近的碳不帶有-OR5部分；R4是H、鹵素或烷基；R5是H、烷基、芳基或環烷基；R6選自H、烷基、鏈烯基、芳基、芳基烷基、芳基鏈烯基、環烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，其中所述烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基和雜芳基烷基各自可未被取代或者任選被一或多個可以相同或不同的部分取代，每一部分獨立選自鹵素、烷基、芳基、環烷基、雜環基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-C(R4R5)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR4R5)pOR5、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R10、-SO3H、-SR10、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；R10選自H、烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，其中所述烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基和雜芳基烷基各自可未被取代或者任選被一或多個可以相同或不同的部分取代，每一部分獨立選自鹵素、烷基、芳基、環烷基、雜環基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR4R5、-C(R4R5)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR4R5)pOR5、-C(O2)R5、-C(O)NR4R5、-C(O)R5、-SO3H、-SR5、-S(O2)R7、-S(O2)NR4R5、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR4R5；或者任選(i)-NR5R10部分中的R5和R10，或者(ii)-NR5R6部分中的R5和R6可以結合在一起形成環烷基或雜環基部分，所述環烷基或雜環基部分各自未被取代或者任選獨立被一或多個R9基團取代；R7選自烷基、環烷基、芳基、芳基鏈烯基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜芳基鏈烯基和雜環基，其中所述烷基、環烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基和芳基烷基各自可未被取代或者任選被一或多個可以相同或不同的部分獨立取代，每一部分獨立選自鹵素、烷基、芳基、環烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-CH2OR5、-C(O2)R5、-C(O)NR5R10、-C(O)R5、-SR10、-S(O2)R10、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R10、-N(R5)C(O)R10和-N(R5)C(O)NR5R10；R8選自R6、-OR6、-C(O)NR5R10、-S(O2)NR5R10、-C(O)R7、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NHR5、雜環基和-S(O2)R7；R9選自鹵素、-CN、-NR5R10、-C(O2)R6、-C(O)NR5R10、-OR6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；m是0至4；n是1至4；以及p是1至4，前提是當R2是苯基時，R3不是炔基或鹵素，且當R2是芳基時，R不是 且另一前提是當R是芳基烷基時，所述芳基烷基的芳基上的任何雜芳基取代基含有至少3個雜原子。其中所述第二種化合物為抗癌劑。
7.權利要求6的用途，其中所述抗癌劑選自細胞抑制劑、順鉑、多柔比星、泰索帝、泰索、依托泊苷、CPT-11、伊立替康、鹽酸伊立替康和山梨醇注射劑、拓撲替康、紫杉醇、多烯紫杉醇、埃博霉素、他莫昔芬、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、5FU、替莫唑胺、環磷酰胺、SCH66336、R115777、L778，123、BMS 214662、吉非替尼、埃羅替尼、對EGFR的抗體、格列衛、內含子、ara-C、阿霉素、環磷酰胺、吉西他濱、尿嘧啶氮芥、氮芥、異環磷酰胺、美法侖、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲他胺、三亞乙基硫代磷酰胺、白消安、卡氮芥、洛莫司汀、鏈佐星、達卡巴嗪、5-氟脫氧尿苷、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、6-硫代鳥嘌呤、磷酸氟達拉濱、奧沙利鉑、leucovirin、奧沙利鉑、噴司他丁、長春堿、長春新堿、長春地辛、博來霉素、放線菌素、柔紅霉素、多柔比星、表柔比星、伊達比星、光輝霉素、脫氧考福霉素、絲裂霉素-C、L-門冬酰胺酶、替尼泊苷、17α-炔雌醇、己烯雌酚、睪酮、潑尼松、氟甲睪酮、丙酸屈他雄酮、睪內酯、醋酸甲地孕酮、甲潑尼龍、甲睪酮、潑尼松龍、曲安西龍、氯烯雌醚、羥孕酮、氨魯米特、雌莫司汀、醋酸甲羥孕酮、亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、順鉑、卡鉑、羥基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、諾維本、CPT-11、阿那曲唑、來曲唑、卡培他濱、Reloxafine、屈洛昔芬或者六甲蜜胺。
8.一種藥用組合物，它包含與至少一種藥學上可接受的載體組合的治療有效量的至少一種由以下結構式代表的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽 其中R是H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基烷基、芳基鏈烯基、環烷基、環烷基烷基、鏈烯基烷基、炔基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基包括所述雜芳基的N-氧化物、-(CHR5)n-雜芳基、 其中所述烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環烷基、雜環基和雜芳基各自可未被取代或者任選被一或多個可以相同或不同的部分取代，每一部分獨立選自鹵素、烷基、環烷基、雜環基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-C(R4R5)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR4R5)pOR5、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R10、-SO3H、-SR10、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；R2選自R9、烷基、鏈烯基、炔基、CF3、雜環基、雜環基烷基、鹵素、鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、炔基烷基、環烷基、雜芳基、由可以相同或不同的并獨立選自以下所示的R9所列的1-6個R9基團取代的烷基、由可以相同或不同的并獨立選自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和噻唑基的1-3個芳基或雜芳基取代的芳基、與芳基或雜芳基稠合的芳基、由可以相同或不同的并獨立選自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和噻唑基的1-3個芳基或雜芳基取代的雜芳基、與芳基或雜芳基稠合的雜芳基、 其中上述R2定義中的一或多個芳基和/或一或多個雜芳基可未被取代或者任選被一或多個可以相同或不同的部分取代，每一部分獨立選自鹵素、-CN、-OR5、-SR5、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-NR5R6、-C(O)NR5R6、CF3、烷基、芳基和OCF3；R3選自H、鹵素、-NR5R6、-OR6、-SR6、-C(O)N(R5R6)、炔基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基和雜芳基烷基、 其中R3的所述烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基和雜芳基烷基中的每一個以及其結構在以上R3中顯示的雜環基部分可未被取代或者任選被一或多個可以相同或不同的部分獨立取代，每一部分獨立選自鹵素、烷基、芳基、環烷基、CF3、CN、-OCF3、-(CR4R5)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR4R5)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，前提是與雜環基環上的氮原子鄰近的碳不帶有-OR5部分；R4是H、鹵素或烷基；R5是H、烷基、芳基或環烷基；R6選自H、烷基、鏈烯基、芳基、芳基烷基、芳基鏈烯基、環烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，其中所述烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基和雜芳基烷基各自可未被取代或者任選被一或多個可以相同或不同的部分取代，每一部分獨立選自鹵素、烷基、芳基、環烷基、雜環基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-C(R4R5)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR4R5)pOR5、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R10、-SO3H、-SR10、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；R10選自H、烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，其中所述烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基和雜芳基烷基各自可未被取代或者任選被一或多個可以相同或不同的部分取代，每一部分獨立選自鹵素、烷基、芳基、環烷基、雜環基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR4R5、-C(R4R5)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR4R5)pOR5、-C(O2)R5、-C(O)NR4R5、-C(O)R5、-SO3H、-SR5、-S(O2)R7、-S(O2)NR4R5、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR4R5；或者任選(i)-NR5R10部分中的R5和R10，或者(ii)-NR5R6部分中的R5和R6可以結合在一起形成環烷基或雜環基部分，所述環烷基或雜環基部分各自未被取代或者任選獨立被一或多個R9基團取代；R7選自烷基、環烷基、芳基、芳基鏈烯基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜芳基鏈烯基和雜環基，其中所述烷基、環烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基和芳基烷基各自可未被取代或者任選被一或多個可以相同或不同的部分獨立取代，每一部分獨立選自鹵素、烷基、芳基、環烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-CH2OR5、-C(O2)R5、-C(O)NR5R10、-C(O)R5、-SR10、-S(O2)R10、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R10、-N(R5)C(O)R10和-N(R5)C(O)NR5R10；R8選自R6、-OR6、-C(O)NR5R10、-S(O2)NR5R10、-C(O)R7、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NHR5、雜環基和-S(O2)R7；R9選自鹵素、-CN、-NR5R10、-C(O2)R6、-C(O)NR5R10、-OR6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；m是0至4；n是1至4；以及p是1至4，前提是當R2是苯基時，R3不是炔基或鹵素，且當R2是芳基時，R不是 且另一前提是當R是芳基烷基時，所述芳基烷基的芳基上的任何雜芳基取代基含有至少3個雜原子。
9.權利要求8的藥用組合物，它還包含一或多種選自下列的抗癌劑細胞抑制劑、順鉑、多柔比星、泰索帝、泰索、依托泊苷、CPT-11、伊立替康、鹽酸伊立替康和山梨醇注射劑、拓撲替康、紫杉醇、多烯紫杉醇、埃博霉素、他莫昔芬、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、5FU、替莫唑胺、環磷酰胺、SCH 66336、R115777、L778，123、BMS 214662、吉非替尼、埃羅替尼、對EGFR的抗體、格列衛、內含子、ara-C、阿霉素、環磷酰胺、吉西他濱、尿嘧啶氮芥、氮芥、異環磷酰胺、美法侖、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲他胺、三亞乙基硫代磷酰胺、白消安、卡氮芥、洛莫司汀、鏈佐星、達卡巴嗪、5-氟脫氧尿苷、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、6-硫代鳥嘌呤、磷酸氟達拉濱、噴司他丁、長春堿、長春新堿、長春地辛、博來霉素、放線菌素、柔紅霉素、多柔比星、表柔比星、伊達比星、光輝霉素、脫氧考福霉素、絲裂霉素-C、L-門冬酰胺酶、替尼泊苷、17α-炔雌醇、己烯雌酚、睪酮、潑尼松、氟甲睪酮、丙酸屈他雄酮、睪內酯、醋酸甲地孕酮、甲潑尼龍、甲睪酮、潑尼松龍、曲安西龍、氯烯雌醚、羥孕酮、氨魯米特、雌莫司汀、醋酸甲羥孕酮、亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、順鉑、卡鉑、羥基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、諾維本、CPT-11、阿那曲唑、來曲唑、卡培他濱、Reloxafine、屈洛昔芬或者六甲蜜胺。
10.由以下結構式代表的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽在制備用于通過抑制CDK1或CDK2治療癌癥的藥物中的用途 其中R是H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基烷基、芳基鏈烯基、環烷基、環烷基烷基、鏈烯基烷基、炔基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基包括所述雜芳基的N-氧化物、-(CHR5)n-雜芳基、 其中所述烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環烷基、雜環基和雜芳基各自可未被取代或者任選被一或多個可以相同或不同的部分取代，每一部分獨立選自鹵素、烷基、環烷基、雜環基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-C(R4R5)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR4R5)pOR5、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R10、-SO3H、-SR10、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；R2選自R9、烷基、鏈烯基、炔基、CF3、雜環基、雜環基烷基、鹵素、鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、炔基烷基、環烷基、雜芳基、由可以相同或不同的并獨立選自以下所示的R9所列的1-6個R9基團取代的烷基、由可以相同或不同的并獨立選自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和噻唑基的1-3個芳基或雜芳基取代的芳基、與芳基或雜芳基稠合的芳基、由可以相同或不同的并獨立選自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和噻唑基的1-3個芳基或雜芳基取代的雜芳基、與芳基或雜芳基稠合的雜芳基、 其中上述R2定義中的一或多個芳基和/或一或多個雜芳基可未被取代或者任選被一或多個可以相同或不同的部分取代，每一部分獨立選自鹵素、-CN、-OR5、-SR5、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-NR5R6、-C(O)NR5R6、CF3、烷基、芳基和OCF3；R3選自H、鹵素、-NR5R6、-OR6、-SR6、-C(O)N(R5R6)、炔基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基和雜芳基烷基、 其中R3的所述烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基和雜芳基烷基中的每一個以及其結構在以上R3中顯示的雜環基部分可未被取代或者任選被一或多個可以相同或不同的部分獨立取代，每一部分獨立選自鹵素、烷基、芳基、環烷基、CF3、CN、-OCF3、-(CR4R5)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR4R5)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，前提是與雜環基環上的氮原子鄰近的碳不帶有-OR5部分；R4是H、鹵素或烷基；R5是H、烷基、芳基或環烷基；R6選自H、烷基、鏈烯基、芳基、芳基烷基、芳基鏈烯基、環烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，其中所述烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基和雜芳基烷基各自可未被取代或者任選被一或多個可以相同或不同的部分獨立取代，每一部分獨立選自鹵素、烷基、芳基、環烷基、雜環基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-C(R4R5)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR4R5)pOR5、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R10、-SO3H、-SR10、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；R10選自H、烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，其中所述烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基和雜芳基烷基各自可未被取代或者任選被一或多個可以相同或不同的部分取代，每一部分獨立選自鹵素、烷基、芳基、環烷基、雜環基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR4R5、-C(R4R5)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR4R5)pOR5、-C(O2)R5、-C(O)NR4R5、-C(O)R5、-SO3H、-SR5、-S(O2)R7、-S(O2)NR4R5、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR4R5；或者任選(i)-NR5R10部分中的R5和R10，或者(ii)-NR5R6部分中的R5和R6可以結合在一起形成環烷基或雜環基部分，所述環烷基或雜環基部分各自未被取代或者任選獨立被一或多個R9基團取代；R7選自烷基、環烷基、芳基、芳基鏈烯基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜芳基鏈烯基和雜環基，其中所述烷基、環烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基和芳基烷基各自可未被取代或者任選被一或多個可以相同或不同的部分獨立取代，每一部分獨立選自鹵素、烷基、芳基、環烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-CH2OR5、-C(O2)R5、-C(O)NR5R10、-C(O)R5、-SR10、-S(O2)R10、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R10、-N(R5)C(O)R10和-N(R5)C(O)NR5R10；R8選自R6、-OR6、-C(O)NR5R10、-S(O2)NR5R10、-C(O)R7、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NHR5、雜環基和-S(O2)R7；R9選自鹵素、-CN、-NR5R10、-C(O2)R6、-C(O)NR5R10、-OR6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；m是0至4；n是1至4；以及p是1至4，前提是當R2是苯基時，R3不是炔基或鹵素，且當R2是芳基時，R不是 且另一前提是當R是芳基烷基時，所述芳基烷基的芳基上的任何雜芳基取代基含有至少3個雜原子。
11.權利要求10的用途，其中所述疾病選自膀胱癌、乳房癌、結腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、小細胞肺癌、食道癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌和皮膚癌，包括鱗狀上皮細胞癌；白血病、急性淋巴細胞白血病、急性成淋巴細胞白血病、B-細胞淋巴瘤、T-細胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、毛發細胞淋巴瘤和Burkett氏淋巴瘤；急性和慢性骨髓性白血病、骨髓發育不良性綜合征和早幼粒細胞白血病；纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤；星細胞瘤、成神經細胞瘤、神經膠質瘤和神經鞘瘤；黑素瘤、精原細胞瘤、畸胎樣瘤、骨肉瘤、干皮病、外源性色素皮膚癌、角質花斑癌、甲狀腺濾泡癌和卡波濟氏肉瘤。
12.由以下結構式代表的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽和至少一種第二種化合物在制備用于通過抑制CDK1或CDK2治療癌癥的藥物中的用途 其中R是H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基烷基、芳基鏈烯基、環烷基、環烷基烷基、鏈烯基烷基、炔基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基烷基包括所述雜芳基的N-氧化物、-(CHR5)n-雜芳基、 其中所述烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環烷基、雜環基和雜芳基各自可未被取代或者任選被一或多個可以相同或不同的部分取代，每一部分獨立選自鹵素、烷基、環烷基、雜環基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-C(R4R5)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR4R5)pOR5、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R10、-SO3H、-SR10、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；R2選自R9、烷基、鏈烯基、炔基、CF3、雜環基、雜環基烷基、鹵素、鹵代烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、炔基烷基、環烷基、雜芳基、由可以相同或不同的并獨立選自以下所示的R9所列的1-6個R9基團取代的烷基、由可以相同或不同的并獨立選自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和噻唑基的1-3個芳基或雜芳基取代的芳基、與芳基或雜芳基稠合的芳基、由可以相同或不同的并獨立選自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和噻唑基的1-3個芳基或雜芳基取代的雜芳基、與芳基或雜芳基稠合的雜芳基、 其中上述R2定義中的一或多個芳基和/或一或多個雜芳基可未被取代或者任選被一或多個可以相同或不同的部分取代，每一部分獨立選自鹵素、-CN、-OR5、-SR5、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-NR5R6、-C(O)NR5R6、CF3、烷基、芳基和OCF3；R3選自H、鹵素、-NR5R6、-OR6、-SR6、-C(O)N(R5R6)、炔基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基和雜芳基烷基、 其中R3的所述烷基、環烷基、芳基、芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基和雜芳基烷基中的每一個以及其結構在以上R3中顯示的雜環基部分可未被取代或者任選被一或多個可以相同或不同的部分獨立取代，每一部分獨立選自鹵素、烷基、芳基、環烷基、CF3、CN、-OCF3、-(CR4R5)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR4R5)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，前提是與雜環基環上的氮原子鄰近的碳不帶有-OR5部分；R4是H、鹵素或烷基；R5是H、烷基、芳基或環烷基；R6選自H、烷基、鏈烯基、芳基、芳基烷基、芳基鏈烯基、環烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，其中所述烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基和雜芳基烷基各自可未被取代或者任選被一或多個可以相同或不同的部分取代，每一部分獨立選自鹵素、烷基、芳基、環烷基、雜環基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-C(R4R5)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR4R5)pOR5、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R10、-SO3H、-SR10、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；R10選自H、烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，其中所述烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基和雜芳基烷基各自可未被取代或者任選被一或多個可以相同或不同的部分取代，每一部分獨立選自鹵素、烷基、芳基、環烷基、雜環基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR4R5、-C(R4R5)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR4R5)pOR5、-C(O2)R5、-C(O)NR4R5、-C(O)R5、-SO3H、-SR5、-S(O2)R7、-S(O2)NR4R5、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR4R5；或者任選(i)-NR5R10部分中的R5和R10，或者(ii)-NR5R6部分中的R5和R6可以結合在一起形成環烷基或雜環基部分，所述環烷基或雜環基部分各自未被取代或者任選獨立被一或多個R9基團取代；R7選自烷基、環烷基、芳基、芳基鏈烯基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜芳基鏈烯基和雜環基，其中所述烷基、環烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基和芳基烷基各自可未被取代或者任選被一或多個可以相同或不同的部分獨立取代，每一部分獨立選自鹵素、烷基、芳基、環烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-CH2OR5、-C(O2)R5、-C(O)NR5R10、-C(O)R5、-SR10、-S(O2)R10、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R10、-N(R5)C(O)R10和-N(R5)C(O)NR5R10；R8選自R6、-OR6、-C(O)NR5R10、-S(O2)NR5R10、-C(O)R7、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NHR5、雜環基和-S(O2)R7；R9選自鹵素、-CN、-NR5R10、-C(O2)R6、-C(O)NR5R10、-OR6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；m是0至4；n是1至4；以及p是1至4，前提是當R2是苯基時，R3不是炔基或鹵素，且當R2是芳基時，R不是 且另一前提是當R是芳基烷基時，所述芳基烷基的芳基上的任何雜芳基取代基含有至少3個雜原子。
13.權利要求12的用途，其中所述抗癌劑選自細胞抑制劑、順鉑、多柔比星、泰索帝、泰索、依托泊苷、CPT-11、伊立替康、鹽酸伊立替康和山梨醇注射劑、拓撲替康、紫杉醇、多烯紫杉醇、埃博霉素、他莫昔芬、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、5FU、替莫唑胺、環磷酰胺、SCH66336、R115777、L778，123、BMS 214662、吉非替尼、埃羅替尼、對EGFR的抗體、格列衛、內含子、ara-C、阿霉素、環磷酰胺、吉西他濱、尿嘧啶氮芥、氮芥、異環磷酰胺、美法侖、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲他胺、三亞乙基硫代磷酰胺、白消安、卡氮芥、洛莫司汀、鏈佐星、達卡巴嗪、5-氟脫氧尿苷、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、6-硫代鳥嘌呤、磷酸氟達拉濱、奧沙利鉑、leucovirin、奧沙利鉑、噴司他丁、長春堿、長春新堿、長春地辛、博來霉素、放線菌素、柔紅霉素、多柔比星、表柔比星、伊達比星、光輝霉素、脫氧考福霉素、絲裂霉素-C、L-門冬酰胺酶、替尼泊苷、17α-炔雌醇、己烯雌酚、睪酮、潑尼松、氟甲睪酮、丙酸屈他雄酮、睪內酯、醋酸甲地孕酮、甲潑尼龍、甲睪酮、潑尼松龍、曲安西龍、氯烯雌醚、羥孕酮、氨魯米特、雌莫司汀、醋酸甲羥孕酮、亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、順鉑、卡鉑、羥基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、諾維本、CPT-11、阿那曲唑、來曲唑、卡培他濱、Reloxafine、屈洛昔芬或者六甲蜜胺。
全文摘要
在本發明的許多實施方案中，本發明提供一種作為細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑的新類型的吡唑并[1，5－a]嘧啶化合物、制備這些化合物的方法、含有一或多種這些化合物的藥用組合物、制備包含一或多種這些化合物的藥用制劑的方法以及應用這些化合物或藥用組合物治療、預防、抑制或緩解一或多種與CDKs有關的疾病的方法。
文檔編號A61P35/00GK1880317SQ20061010132
公開日2006年12月20日 申請日期2003年9月3日 優先權日2002年9月4日
發明者T·J·古茲, K·帕魯奇, M·P·德懷爾, R·J·多爾, V·M·吉里亞瓦拉布漢, A·馬拉姆斯, C·S·阿瓦雷茲, K·M·基爾蒂卡, J·里維拉, T·-Y·陳, V·馬迪森, T·O·費施曼, L·W·迪拉德, V·D·特蘭, Z·M·何, R·A·詹姆斯, 樸涵宋, V·M·帕拉卡, D·W·霍布斯 申請人:先靈公司, 法馬科皮亞藥物研發公司