專利名稱：治療牙齒敏感證的糊劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種治療牙齒敏感證的藥物制劑脫牙敏糊劑及其制備方法，屬于口腔藥制劑技術領域。
背景技術：
牙齒敏感證又稱牙本質過敏，是口腔科的常見疾病。為器質性病變主要是指牙本質暴露部分受到機械的(刷牙、咬物等)溫度的或酸度等食物刺激后引起的牙齒異常酸軟痛的感覺。病因是牙釉質的完整性受破壞，牙本質暴露后，外界刺激傳入牙本質內的神經傳導或牙本質纖維傳導而造成。除牙質異常酸軟，疼痛等感覺外常伴有局部發炎，充血。臨床針對病因處理外，主要采用脫敏治療。
目前使用的一些藥物效果不夠理想。且尚存在一些問題。如有的藥物臨床操作復雜如SN涂料；有的燒灼力強如氨硝酸銀法，碘酚燒灼法；有的氣味大如大蒜酊；有的藥源緊缺或藥價高的如畢細良酊。有些藥物還不能由病人帶回，自行使用。為此急需研究理想的新藥。
本發明根據現有技術，選用辛溫藥花椒高良姜和苦寒藥四季青。三味藥結合經過新的工藝步驟，制成本發明的口腔糊劑，可以起到散寒，解熱，消炎，止痛的功能。運用寒溫并施的方法，達到治療牙齒敏感的功效。考慮到牙齒敏感證的臨床癥狀，從具體麻醉、止痛、抗菌，消炎、消腫等方面選用藥物是可行的。藥理試驗證明花椒有局部麻醉、鎮痛、抑菌的作用。四季青有廣譜抗菌作用，四季青葉含有的成分兒茶酸可明顯抑制齲齒發生，其對口腔微生物的抑制有關。高良姜也有較強的抑制作用。
本發明的脫牙敏糊劑，主要治療臨床中的牙齒敏感證。它的主要成分是中藥高良姜，花椒及四季青。
其中A，花椒 為常用中藥《神農本草經》列為中品，歷代本草都有記載。味辛，性溫，有溫中散寒，除濕止痛和殺蟲的功能。古代久已治療齒痛。如《食療本草》載“蜀椒醋煎，含之治齒痛。”《圣惠方》載“川椒一兩，去目(指去皮)搗羅為末的好白面丸，如空角子大，澆令冷，與所痛處咬之”。等。各地的中草藥書刊中多有著方面的記載。
據近代藥理學試驗的報告，花椒具有以下功能(A)局部麻醉和止痛作用。花椒烯醇溶液有局部麻醉作用。在家兔角膜表面麻醉，效果較地卡因稍弱，在豚鼠之浸潤麻醉中，效果強于普魯卡因。[1]花椒果皮制成50％注射液用于止痛，效果良好。[3]花椒屬植物兩面科(Zanthoxylum nitidum)(Roxb.)DC。制成的表面麻醉劑，用于口腔科手術，可替代氯乙烷，用于拔牙效果好。
(B)抗菌作用。100％花椒煎劑用平板小標法對甲型乙型鏈球菌，葡萄球菌。肺炎球菌炭疽桿菌，枯草桿菌，霍亂弧菌，變形桿菌，副傷寒桿菌，宋氏痢疾桿菌和綠膿桿菌均有抑制作用。[4]花椒在試管內對炭疽桿菌α-溶血鏈球菌等十種革蘭氏陽性菌，對大腸桿菌，宋氏痢疾桿菌等七種革蘭氏陽性菌有抑制作用。[5]在尼日利亞和西非地區用花椒屬植物Z.xantoxyloides的根或頸做成15~30厘米長的咀嚼棒，用作潔牙劑。其浸膏對口腔微生物有抗菌作用。從中已分出四種有抑制作用的成分[6][2]。此外，花椒果實含揮發油，一般2％左右，高可達4~9％，油中主要成分為檸檬烯(timonene)枯醇(cumicalcohol)攏牛兒醇(geraniol)。并含有植物甾醇，不飽和有機酸等。檸檬烯對肺炎雙球菌，甲型鏈球菌，卡他雙球菌，重黃色葡萄球菌有很強的抑制作用。[7]B，四季青為常用中藥。味苦，澀，苦寒。有清熱解毒，消腫祛痰的功能。用于多種感染性疾患。
(A)抗菌作用，南通醫學院附屬醫院用的四季青注射液，肌注或靜滴治療耳，鼻，眼及口眼感染50例。治療后病情轉穩定。創口愈合良好43例，占86％，病情基本穩定者5例，占10％[8]。煎劑和注射劑具有廣譜抗菌作用。煎劑最低濃度為12mg生藥/ml，注射劑為49.2mg生藥/ml[9][10]。
(B)毒性四季青口眼藥水急性毒性試驗，小鼠急性半數致死量為233.2±11.56克生藥/公斤，安全范圍大[8]。此外，四季青含鞣質3％左右，還含糖類，黃酮苷，酚酸，酚醛，三萜等成分。并分出六個單體，其中3個經鑒定為兒茶酸(protocatechuicaciol)，原兒茶醛(protocatechuicalelehyde)[8]。經體外試驗證實原兒茶酸，原兒茶醛，鞣質等均為四季青中抑菌主要成份，對重黃色葡萄球菌，大腸桿菌，氯膿桿菌等生長有抑制作用[8]。鳥索酸體外試驗有一定的抗菌作用[7]。豚鼠飼料中含0.2％原兒茶酸時，可明顯抑制齲齒發生，可能與其對口腔微生物的抑制有關[11]。給小鼠注射1.25mg/kg體重的四季青鞣質后小鼠肝功能與組織切片無明顯異常[8]綜上所述，四季青具有抗菌、消炎、消腫作用。
C高良姜為較常用的中藥。首載于《明醫別錄》列為中名。根莖偽，辛，性溫。有溫胃，祛風散寒，行氣，止痛的功能。
抗菌作用體外試驗說明，高良姜對炭疽桿菌，α及β—溶血型鏈球菌，白喉桿菌，肺炎雙球菌，重黃色葡萄球菌等多種革蘭氏陽性嗜氣菌有抑制作用[5]。對人型結核桿菌也有抑制作用。[12]此外，高良姜根莖含酮類成分[13][14]，高良姜素(galangin)高良姜-3-甲醚，山奈素，槲皮素，槲皮素-3-甲醚，異鼠李素。含揮發油0.5～1.5％油中主要成分為桉油精，桂皮酸甲酯。α—蒎烯，丁香油酚，及辛辣油樣樹脂高良姜酚(galangol)。此外含鞣質，脂肪油等。
發明內容
本發明提供一種使用方便，配方合理，療效好，副作用少，穩定性高，價格便宜的治療牙齒敏感證的脫牙敏糊劑口腔藥及其制備方法。
本發明的脫牙敏糊劑，是以高良姜，花椒，四季青葉為原料，經過提取加工和制劑工藝，制備而成的。其中高良姜，花椒，四季青葉的重量比例為1-2∶1-2∶1-2。優選為1∶1∶1本發明的脫牙敏糊劑，是通過將上述配方組成的中藥原料藥材經過提取或其他方式加工，制成藥物活性物質，隨后，以該物質為原料，需要時加入藥物可接受的載體，按照糊劑制備的常規技術制成的。所述活性物質可以通過分別提取中藥原料得到，也可以通過共同提取中藥原料藥材得到，也可以通過其他方式得到，如通過粉碎、壓榨、研磨、過篩、滲漉、萃取、水提、醇提、酯提、層析等方法得到、這些活性物質可以是浸膏形式的物質，可以是干浸膏也可以是流浸膏，根據制劑的不同需要決定制成不同的濃度。
本發明的脫牙敏糊劑，包含脫敏有效量的藥物活性物質和形成糊劑的基質。
所述脫敏有效量的藥物活性物質，優選的是由花椒，高良姜，四季青葉用溶劑乙醇提取，經減壓濃縮制成的流浸膏。
所述形成糊劑的基質選自，纖維素衍生物，羧甲基纖維素鈉，尼泊金乙酯，糖精鈉，異維生素c鈉，3％葉綠素溶液，土溫-80，磷酸氫鈣，碳酸鈣，甘油及蒸餾水。糊劑的基質用量為常規糊劑用量。
本發明的處方是經過篩選得到的，本發明優選的處方組成如下藥物活性物質100-200ml羧甲基纖維素鈉 7-11g土溫-80 15-25ml甘油200-300g磷酸氫鈣100-200g碳酸鈣 150-200g賦型劑 適量蒸餾水 至1000g本發明最優選的處方組成如下藥物活性物質152ml羧甲基纖維素鈉 9.5g土溫-80 19ml甘油286g磷酸氫鈣143g碳酸鈣 181g賦型劑 適量蒸餾水 至1000g以上處方組成經過以下步驟可制備成本發明的脫牙敏糊劑1000g，優選的制備方法如下①藥物活性物質的制備稱區高良姜，花椒(研成細粉)，四季青葉(曬干或70攝氏度以下烘干)各1公斤，加80％乙醇10公斤回流提取6小時，過濾。將過濾渣再用80％乙醇10公斤回流提取4小時，過濾。合并濾液，減壓濃縮至每ml含生藥3g止(約濃縮至1000ml左右，測比重為1.10)。
②脫牙敏糊劑的制備取羧甲基纖維素鈉分次加入甘油研磨均勻，加入藥物活性物質邊加邊研磨。再分次加入水，土溫-80，磷酸氫鈣，碳酸鈣，賦型劑。隨加隨攪拌，使成均勻糊狀，全量為1000g，滅菌分裝，即得。
所述賦型劑由1g尼泊金乙酯，0.5g糖精鈉，8g異維生素c鈉，3％葉綠素溶液16ml，及蒸餾水約185g混合制成。賦型劑加入量可根據制劑粘稠度調節，因此加入量使用適量一詞，加入量可以為10-300g，優選20-200g，更優選50-100g。
優選的條件是1、藥物活性物質每ml含生藥3g2、羧甲基纖維素鈉采用粘度為600-1000厘泊。增加粘度。
3、其中土溫-80為乳化劑，甘油為保濕劑，異維生素c鈉為抗氧劑，尼泊金乙酯為防腐劑，磷酸氫鈣，碳酸鈣為牙齒清潔劑。
本發明經過實驗證明具有良好的治療效果。以下為部分實驗內容毒性實驗動物昆明雜種健康小白鼠體重19-21g，雌雄各半，隨機分組。
藥物(1)脫牙敏糊劑牙膏樣罐裝，臨用前，糊劑16g加蒸餾水8ml(2∶1)配成混懸液使用。若少加蒸餾水稀釋，則難以給小鼠灌胃用藥。
(2)復方高良姜清膏每ml含生藥相當于3g，給小鼠灌服。藥物濃度已不能加大。
給藥方法上午8時，在小鼠喂食前，一次灌胃給藥。
(1)脫牙敏糊劑的混懸液；小鼠20只，每20g小鼠灌服0.9ml(2)復方高良姜清膏用五個劑量組，160、120、90、67.5和50.6g/kg，相鄰2組劑量的比值為1∶0.75。最大劑量組用原藥(4g/kg)。每20g小鼠灌服0.8ml。第二組用藥，每20g小鼠灌服原藥0.6ml，其余三組用原藥加蒸餾水配成不同濃度，同樣每20g小鼠灌服0.6ml。
結果觀察七天小白鼠死亡率
(1)脫牙敏糊劑以藥物的最大濃度，最大容量給小鼠灌服，30g/kg，小鼠，共20只，未見一只死亡。
(2)復方高良姜清膏用五個劑量組，每組小鼠10只，死亡率分別是10/10、6/10、4/10、2/10和0/10。小鼠死亡時間均在24小時內。按寇氏法計算半數致死量(LD50)LD50＝98.11±13.95g/kg，(P＝0.95)LD50可信限率＝14.2％脫牙敏糊劑臨床試驗一，一般資料(一)病種例數101例304個患牙(二)性別男42例 女59例(三)年齡
二，臨床應用藥物的即刻及近期療效觀察(一)101例患者即刻有效者99例占98.01％，近期有效者69例，占68.31％(二)101例患者的304個牙齒即刻有效者300牙，占98.68％近期有效者223牙占73.35％(三)頰側頸部過敏者51例，203牙即刻有效者 203牙 占100％近期有效者 152牙 占74.88％牙合面過敏者50例 101牙即刻有效者 97牙 占96％近期有效者 71牙 占70.29％(四)頰側頸部過敏 203牙即刻顯效 92牙 占45.32％近期顯效 12牙 占5.9％即刻有效 35例 占17.24％
近期有效 62牙 占30.545三，使用方法指定專人負責，對脫敏患者，在脫敏前進行檢查確診為牙齒敏感證，使用脫敏糊劑時，首先隔離“唾液”拭于過敏牙齒，用糊劑脫敏后，立即用探針檢查脫敏效果，與用搖前作比較，根據檢查標準評定療效，每個病例的登記統計表格，并給病人脫敏藥一盒，囑自行使用方法，每日涂藥三次。
四，牙齒過敏程度的檢查標準(一)輕度對冷刺激及過敏區探針有輕度敏感或酸感(二)中度對冷刺激有酸痛感，過敏區用探針有酸痛感，能忍受探針檢查。
(三)重度不能用冷熱水漱口，對酸甜食物極敏感，探針過敏區酸痛厲害，不能忍受。
五，療效標準(一)顯效病人主述用藥后冷熱酸甜刺激酸痛癥狀消失，原有過敏區用探針檢查時，癥狀完全或基本消失。(既重度~輕度或消失)(二)有效病人主述用藥后冷熱酸甜刺激酸痛癥狀較用藥前減輕，嘆針檢查時，原過敏區酸痛感減輕或改善。(即重度~輕度)(三)無效用藥后癥狀無好轉，由于牙齒敏感證有自行緩解的傾向，故療效標準內未列入痊愈一項。
脫牙敏糊劑對牙髓影響的組織學觀察材料與方法1、實驗牙有四顆A，B，C，D分別為四名患者口腔內完整牙齒，臨床檢查無齲齒及牙周病，使牙頸部都有不同程度暴露且有敏感癥狀，或正畸需要拔除。在患者同急的情況下初診時對以上牙齒在牙頸部按規定涂檫脫牙敏糊劑一次，然后囑患者帶藥回家隔日每天如法涂藥三次。一周后拔牙，放置10％甲醛溶液內固定。
2、對照牙E，F亦為患者要求拔除的牙齒，情況同上，只是將脫牙敏糊劑改為對照糊劑涂擦一周后拔牙放10％甲醛液內固定。
3、將實驗牙和對照牙脫鈣后，常規石蠟切片，HE染色，光學顯微鏡下檢查牙髓組織。
4、結果實驗牙及對照牙的牙髓組織未見明顯異常。
本發明是在現有技術的基礎上，對劑型進行了改進，對處方進行了篩選，得到了本發明的制劑技術，并取得了意想不到的效果，本發明配方合理，療效好，副作用少，穩定性高，價格便宜，操作簡單，老少皆宜。
具體實施例方式
以下通過實施例進一步說明本發明，但不作為對本發明的限制。
實施例1藥物活性物質152ml羧甲基纖維素鈉 9.5g土溫-80 19ml甘油286g磷酸氫鈣143g碳酸鈣 181g賦型劑 50g蒸餾水 至1000g以上處方組成經過以下步驟可制備成本發明的脫牙敏糊劑1000g，制備方法如下①藥物活性物質的制備稱區高良姜，花椒(研成細粉)，四季青葉(曬干或70攝氏度以下烘干)各1公斤，加80％乙醇10公斤回流提取6小時，過濾。將過濾渣再用80％乙醇10公斤回流提取4小時，過濾。合并濾液，減壓濃縮至每ml含生藥3g止(約濃縮至1000ml左右，測比重為1.10)。
②脫牙敏糊劑的制備取羧甲基纖維素鈉分次加入甘油研磨均勻，加入藥物活性物質邊加邊研磨。再分次加入水，土溫-80，磷酸氫鈣，碳酸鈣，賦型劑。隨加隨攪拌，使成均勻糊狀，全量為1000g，滅菌分裝，即得。
其中所述賦型劑由1g尼泊金乙酯，0.5g糖精鈉，8g異維生素c鈉，3％葉綠素溶液16ml，及蒸餾水約185g混合制成。
實施例2藥物活性物質100ml羧甲基纖維素鈉 7g土溫-80 15ml甘油200g磷酸氫鈣100g碳酸鈣 150g賦型劑 10g蒸餾水 至1000g以上處方組成經過以下步驟可制備成本發明的脫牙敏糊劑1000g，制備方法如下①藥物活性物質的制備稱區高良姜，花椒(研成細粉)，四季青葉(曬干或70攝氏度以下烘干)各1公斤，加80％乙醇10公斤回流提取6小時，過濾。將過濾渣再用80％乙醇10公斤回流提取4小時，過濾。合并濾液，減壓濃縮至每ml含生藥3g止(約濃縮至1000ml左右，測比重為1.10)。
②脫牙敏糊劑的制備取羧甲基纖維素鈉分次加入甘油研磨均勻，加入藥物活性物質邊加邊研磨。再分次加入水，土溫-80，磷酸氫鈣，碳酸鈣，賦型劑。隨加隨攪拌，使成均勻糊狀，全量為1000g，滅菌分裝，即得。
其中所述賦型劑由1g尼泊金乙酯，0.5g糖精鈉，8g異維生素c鈉，3％葉綠素溶液16ml，及蒸餾水約185g混合制成。
實施例3藥物活性物質200ml羧甲基纖維素鈉 11g土溫-80 25ml甘油300g
磷酸氫鈣200g碳酸鈣 200g賦型劑 100g蒸餾水 至1000g以上處方組成經過以下步驟可制備成本發明的脫牙敏糊劑1000g，制備方法如下①藥物活性物質的制備稱區高良姜，花椒(研成細粉)，四季青葉(曬干或70攝氏度以下烘干)各1公斤，加80％乙醇10公斤回流提取6小時，過濾。將過濾渣再用80％乙醇10公斤回流提取4小時，過濾。合并濾液，減壓濃縮至每ml含生藥3g止(約濃縮至1000ml左右，測比重為1.10)。
②脫牙敏糊劑的制備取羧甲基纖維素鈉分次加入甘油研磨均勻，加入藥物活性物質邊加邊研磨。再分次加入水，土溫-80，磷酸氫鈣，碳酸鈣，賦型劑。隨加隨攪拌，使成均勻糊狀，全量為1000g，滅菌分裝，即得。
其中所述賦型劑由1g尼泊金乙酯，0.5g糖精鈉，8g異維生素c鈉，3％葉綠素溶液16ml，及蒸餾水約185g混合制成。
實施例4藥物活性物質的制備稱區高良姜2公斤，花椒(研成細粉)1公斤，四季青葉(曬干或70攝氏度以下烘干)1公斤，加80％乙醇10公斤回流提取6小時，過濾。將過濾渣再用80％乙醇10公斤回流提取4小時，過濾。合并濾液，減壓濃縮至每ml含生藥2g止(約濃縮至1000ml左右，測比重為1.10)。
實施例5藥物活性物質的制備稱區高良姜1公斤，花椒(研成細粉)2公斤，四季青葉(曬干或70攝氏度以下烘干)1公斤，加80％乙醇10公斤回流提取6小時，過濾。將過濾渣再用80％乙醇10公斤回流提取4小時，過濾。合并濾液，減壓濃縮至每ml含生藥4g止(約濃縮至1000ml左右，測比重為1.10)。
實施例6藥物活性物質的制備稱區高良姜1公斤，花椒(研成細粉)1公斤，四季青葉(曬干或70攝氏度以下烘干)2公斤，加80％乙醇10公斤回流提取6小時，過濾。將過濾渣再用80％乙醇10公斤回流提取4小時，過濾。合并濾液，減壓濃縮至每ml含生藥3g止(約濃縮至1000ml左右，測比重為1.10)。
實施例7藥物活性物質的制備稱區高良姜1公斤，花椒(研成細粉)2公斤，四季青葉(曬干或70攝氏度以下烘干)2公斤，加80％乙醇10公斤回流提取6小時，過濾。將過濾渣再用80％乙醇10公斤回流提取4小時，過濾。合并濾液，減壓濃縮至每ml含生藥4g止(約濃縮至1000ml左右，測比重為1.10)。
實施例8藥物活性物質的制備稱區高良姜2公斤，花椒(研成細粉)2公斤，四季青葉(曬干或70攝氏度以下烘干)1公斤，加80％乙醇10公斤回流提取6小時，過濾。將過濾渣再用80％乙醇10公斤回流提取4小時，過濾。合并濾液，減壓濃縮至每ml含生藥4g止(約濃縮至1000ml左右，測比重為1.10)。
權利要求
1.一種治療牙齒敏感證的脫牙敏糊劑，以高良姜，花椒，四季青葉為原料制備而成的。
2.權利要求1的脫牙敏糊劑，以高良姜，花椒，四季青葉為原料制備而成的，它們之間的重量比例為高良姜∶花椒∶四季青葉＝1-2∶1-2∶1-2。
3.權利要求1的脫牙敏糊劑，以高良姜，花椒，四季青葉為原料制備而成的，它們之間的重量比例為高良姜∶花椒∶四季青葉＝1∶1∶1。
4.權利要求1的脫牙敏糊劑，含有適宜形成糊劑的基質。
5.權利要求1的脫牙敏糊劑，所述基質選自，纖維素衍生物，羧甲基纖維素鈉，尼泊金乙酯，糖精鈉，異維生素c鈉，3％葉綠素溶液，土溫-80，磷酸氫鈣，碳酸鈣，甘油及蒸餾水，糊劑的基質用量為常規糊劑用量。
6.權利要求1的脫牙敏糊劑，以高良姜，花椒，四季青葉為原料經過提取或其他方式加工，制成藥物活性物質，以該藥物活性物質為原料，與適宜形成糊劑的基質一起配制而成，配方組成為藥物活性物質 100-200ml羧甲基纖維素鈉7-11g土溫-80 15-25ml甘油 200-300g磷酸氫鈣 100-200g碳酸鈣150-200g賦型劑適量蒸餾水至1000g其中所述賦型劑由1g尼泊金乙酯，0.5g糖精鈉，8g異維生素c鈉，3％葉綠素溶液16ml，及蒸餾水185g混合制成。
7.權利要求6的脫牙敏糊劑，配方組成為藥物活性物質 152ml羧甲基纖維素鈉9.5g土溫-80 19ml甘油 286g磷酸氫鈣 143g碳酸鈣181g賦型劑適量蒸餾水至1000g。
8.權利要求1的脫牙敏糊劑的制備方法，經過以下步驟將高良姜，花椒，四季青葉藥材經過提取加工，制成藥物活性物質，隨后，以該物質為原料，加入適宜形成糊劑的基質，按照糊劑制備的常規技術制備。
9.權利要求8的制備方法，經過以下步驟①藥物活性物質的制備稱區高良姜，花椒，四季青葉各1公斤，加80％乙醇10公斤回流提取6小時，過濾；將過濾渣再用80％乙醇10公斤回流提取4小時，過濾；合并濾液，減壓濃縮至每ml含生藥3g止，得到藥物活性物質；②脫牙敏糊劑的制備取羧甲基纖維素鈉分次加入甘油研磨均勻，加入藥物活性物質邊加邊研磨；再分次加入水，土溫-80，磷酸氫鈣，碳酸鈣，賦型劑；隨加隨攪拌，使成均勻糊狀，全量為1000g，滅菌分裝，即得。
10.權利要求8的制備方法，經過以下步驟其中所述賦型劑由1g尼泊金乙酯，0.5g糖精鈉，8g異維生素c鈉，3％葉綠素溶液16ml，及蒸餾水185g混合制成。
全文摘要
本發明涉及治療牙齒敏感證的糊劑及其制備方法，它包含由高良姜，花椒及四季青組成的主藥和口腔用糊劑基質，其制備方法將中藥清膏和糊劑基質與水按處方混合，研磨攪拌，形成糊劑；加水至足量，攪拌均勻后滅菌分裝，本發明制劑為中藥糊劑，藥物與患病部位接觸時間長，增加了藥物吸收，且刺激性小，從而更好的發揮藥物的治療作用，因其主要成分為常用中藥，處方合理，相對其他脫敏藥，具有安全，療效略高且藥源充足，無異味，操作方便，病人可自行使用的優點。
文檔編號A61P1/00GK1899553SQ20061010366
公開日2007年1月24日 申請日期2006年7月27日 優先權日2006年7月27日
發明者楊倬英 申請人:南京白敬宇制藥有限責任公司