專利名稱：：減輕或消除牙齒敏感的口腔護理組合物的制作方法減輕或消除牙齒敏感的口腔護理組合物
背景技術：
：本申請是2007年4月30日提交的美國申請序號No.11/742,039的部分繼續申請案。牙質是位于牙釉質和牙骨質內側的牙齒部分，其由于大量被稱作牙質小管的細管或小管而具有放射狀條紋外觀。小管從髓腔延伸至牙質外周，在其基部直徑通常為大約2微米，在外周略窄。小管不常暴露在口腔環境中，因為它們通常被牙釉質或牙骨質覆蓋。牙骨質又通常被齒齦覆蓋。通常理解的是，部分或完全暴露的小管會造成牙齒敏感——一種剌激和疼痛癥狀。在這種理論中，牙齦線的后退使牙骨質易受侵蝕。被蝕的牙骨質又暴露出中空牙質小管。暴露出的小管導致牙內神經過度受到外部口腔剌激的影響，因為通過這些小管加速牙齒外部和內部之間的材料和能量傳遞。普通的環境剌激，如熱、冷、化學品以及物理和機械壓力或剌激，如刷牙，能夠通過開放的牙質小管剌激神經并由此造成疼痛。敏感牙齒的疼痛看似由這些剌激引起，它們顯然造成牙質小管中的流體運動，這激活牙髓神經末稍。傳統上，已經采用兩種方法治療或改善牙齒敏感。在一種方法中，通過施加各種試劑來改變神經附近的化學環境以便不剌激或不會如此劇烈地剌激該神經。這種化學方法中可用的已知試劑，包括鉀鹽(如硝酸鉀、碳酸氫鉀、氯化鉀)和鍶、鋅鹽和氯化物鹽。第二種方法涉及通過例如用"小管封閉劑"完全或部分封閉牙質小管來機械保護神經。現有技術中已公開的試劑包括，例如，陽離子型氧化鋁、粘土、水溶性或水溶脹性聚合電解質、馬來酸共聚物和聚乙烯顆粒。但是，由于它們要求將一種或多種附加材料摻入潔齒劑，該化學和機械方法都可能在技術或提高的成本方面造成配制難題。因此，本領域中需要在使用時預防或減輕牙齒敏感并且不與顯著的加工或配制缺點聯系在一起的潔齒劑。發明概述本發明包括減輕和/或消除牙齒敏感感覺的口腔護理組合物。該組合物包括粘合材料和平均粒度大致不大于牙質小管的大致直徑或可選地為大約8微米或更小的顆粒。該顆粒以大約5重量％或更大的量存在于該組合物中。可選地，該顆粒以大約5%至大約25重量％的量存在。所述組合物提供不高于被蝕牙質流體流速值的大約45%的流體流速，意味著牙質通透性降低至少55%。在本發明的范圍內還包括相關方法，如封閉牙質小管的方法。附圖簡述圖1顯示了在酸處理的哺乳動物牙齒底物中，組合物A與組合物C的封閉情況的比較。發明詳述本文描述的本發明包括口腔護理組合物，其含有至少(a)粘合材料和(b)二氧化硅顆粒。該二氧化硅顆粒可具有大致不大于牙質小管的平均粒度，可選地，其可具有8微米或更小的平均粒度。該顆粒可以以大約5重量％或更大的量存在。該組合物可含有附加的治療和非治療組分，并且也可用于實施各種方法，所有這些都包括在本發明的范圍內。本發明范圍內的組合物和方法可用于例如減輕或消除哺乳動物的牙齒敏感、改善/維持全身健康和/或封閉牙質小管。本發明的口腔組合物包括粘合材料。該粘合材料可以是本領域中任何已知的或待開發的，其粘附到哺乳動物牙齒表面上和/或粘附到牙齒表面上也可能存在的異質生物膜上。可以通過任何方式，如離子相互作用、范德華力、疏水-親水相互作用等發生粘附。該粘合材料可以是，例如，殼聚糖、幾丁質、樹膠或海洋膠體。其它預期的粘合材料包括粘附到牙齒表面上的任何均聚物或共聚物(下文統稱為"聚合物")。這類聚合物可以包括有機硅聚合物、具有聚乙烯基膦酸、聚(l-膦基丙烯)磺酸、聚(P苯乙烯膦酸)、a苯乙烯膦酸、合成陰離子型聚合聚羧酸酯、馬來酸酐、馬來酸和甲基乙烯基醚單體的聚合物。可以使用任何分子量的聚合物，例如大約1，000至大約5,000(數均)的分子量。在各種實施方案中，可以使用甲基乙烯基醚和馬來酸酐以例如大約i:4至大約4:i摩爾比的共聚物。可用作粘合材料的其它聚合物包括美國專利Nos.4，521，551;4，485，090;4，138，477;4，138，914;和3，956，480中列舉的那些，各專利的內容經此引用并入本文。本發明范圍內的口腔組合物還包括平均粒度不大于哺乳動物牙質小管的大致平均直徑的顆粒，以使一個或多個顆粒能夠進入小管內，由此實現感覺到的牙齒敏感的減輕或消除。合適的顆粒可具有例如大約8微米或更小，可選地，大約3至大約4微米，或大約5至大約7微米的平均粒度。這些顆粒可能一開始就以所需粒度存在于該組合物中，或可能一開始以較大尺寸存在于該組合物中，只要顆粒結構允許其在施加機械力(例如在刷牙時通過牙刷施加)時破碎或破裂至所需粒度。可以通過本領域中已知或待開發的任何方式制備二氧化硅顆粒，并且如果需要，可以表面改性以提高顆粒粘附到牙齒表面上的能力。實例可見于，例如美國專利申請序號11/271，306，其內容經此引用并入本文。二氧化硅顆粒以總組合物的大約5重量％或更大的量存在于該組合物中。可選地，該二氧化硅顆粒可以以大約5重量％、大約10重量％、大約15重量％、大約20重量％或大約25重量％的量存在。可以使用任何磨料微粒，并且可以選自碳酸氫鈉、磷酸鈣(例如二水合磷酸二鈣)、硫酸鈣、沉淀碳酸鈣、二氧化硅(例如水合二氧化硅)、氧化鐵、氧化鋁、珍珠巖、塑料顆粒，例如聚乙烯，及其組合。特別地，磨料可以選自磷酸鈣(例如二水合磷酸二鈣)、硫酸鈣、沉淀碳酸鈣、二氧化硅(例如水合二氧化硅)、焦磷酸鈣及其組合。可以使用任何類型的二氧化硅，如沉淀二氧化硅或硅膠。優選的是市售二氧化硅，如可獲自IneosSilicas,Warrington,UnitedKingdom的INEOSAC43。本文所述的口腔護理組合物可以配制成能使粘合材料和該顆粒接觸到牙齒表面的任何遞送形式。例如，可以將該組合物配制成漱口水、糊、凝膠、錠劑(可溶解或可咀嚼)、噴霧劑、膠姆糖(gum)和薄膜(film)(完全或部分可溶解，或不可溶解)。該組合物可以含有任何傳統賦形劑或載體，盡管這些可以根據所選劑型或給藥方式而變。賦形劑或載體可以包括，例如，潤濕劑、著色劑、食用香料(flavorant)、甘油、山梨糖醇、木糖醇和/或丙二醇、水或其它溶劑、膠基、增稠劑、表面活性劑、角叉菜膠(richmoss)、黃原膠和羧甲基纖維素鈉、淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮、羥乙基丙基纖維素、羥丁基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素和羥乙基纖維素和非晶二氧化。如果需要，可以包括表面活性劑。合適的表面活性劑的實例包括高級脂肪酸單酸甘油酯單硫酸鹽的水溶性鹽，如氫化椰油脂肪酸的單硫酸化單酸甘油酯的鈉鹽；高級烷基硫酸鹽，如十二烷基硫酸鈉；烷基芳基磺酸鹽，如十二烷基苯磺酸鈉；高級烷基硫代乙酸鹽，如十二烷基硫代乙酸鈉；l，2-二羥基丙磺酸的高級脂肪酸酯；以及低碳脂族氨基羧酸化合物的基本飽和的高級脂族酰胺，如在脂肪酸、烷基或酰基中具有12-16個碳的那些；等。最后提到的酰胺的實例包括N-十二烷基肌氨酸、和N-十二烷基J-肉豆蔻酰或N-棕櫚酰肌氨酸的鈉鹽、鉀鹽和乙醇胺鹽。其它包括，例如，非陰離子型聚氧乙烯表面活性劑，如Polyoxamer407、Steareth30、Polysorbate20和蓖麻油；和兩性表面活性劑，如椰油酰氨基丙基甜菜堿(tegobaine)和椰油酰氨基丙基甜菜堿十二烷基葡糖苷；環氧乙烷和可與其反應并具有長烴鏈(例如具有大約12至大約20個碳原子的脂族鏈)的各種含氫化合物的縮合產物，該縮合產物(ethoxamer)含有親水聚氧乙烯部分，如聚(環氧乙烷)與脂肪酸、脂肪醇、脂肪酰胺和其它脂肪部分，以及與環氧丙烷和聚環氧丙烷的縮合產物。在一個實施方案中，該口腔組合物包括表面活性劑體系，其是十二烷基硫酸鈉(SLS)和椰油酰基羥乙磺酸鈉(tauranol)。如果需要，該SLS和椰油酰基羥乙磺酸鈉可以以大約l:5至大約1:3的比率存在。如通過牙質傳導(DentinConductance)程序測定，用本發明的組合處理的牙質產生不高于被蝕牙質上的流速值的大約45%、大約25%、大約20%、大約15%或大約10%的流體流速。牙質傳導稈序:使用金剛石鋸在齒冠和齒根切割拔下的人臼齒。除去牙髓(pulp)并將所得牙質片段穩定安裝到例如丙烯酸臺上。從正好位于髓室下方的丙烯酸臺中的孔中接出管道。將該牙質片段連接到測量流體流速(水力傳導)的裝置上。參見Zhang等人，"Theeffectsofpainfreedesensitizerondentin印ermeabilityandtubuleocclusionovertime,invitro，，，JournalofClinicalPeriodonto1，25(11Pt1):884-91(1998年11月)，其內容經此引用并入本文。用檸檬酸蝕刻該牙質的上表面。在120cm水壓下測量穿過被蝕牙質的流體流速。然后用以3份去離子水稀釋的本發明的口腔組合物的漿料刷拭牙質表面2分鐘，再測量流體流速。參見Pashley等人，"Effectsofdesensitizingdentifricesinvitro，，，J.Periodontol.，55(9):522-525(S印，1984)。該口腔護理組合物可以按需要包括任何其它治療、化妝和/或美容材料。實例包括脫敏劑——硝酸鹽、精氨酸酯、碳酸氫鹽、硝酸鉀和精氨酸_碳酸氫鹽_肌醇六磷酸絡合物；化學增白劑(如釋放過氧化物的化合物)、不透明增白劑(如羥基磷灰石)和防牙垢劑。摻入本發明的口腔護理組合物中的其它選擇包括三氯生；亞錫離子齊U;氯己定(chlorhexidine);阿來西定(alexidine);海克替啶(hexetidine);血根堿(sanguinarine);苯扎氯銨；水楊酰苯胺；度米芬(domiphenbromide);氯化十六烷基妣啶(CPC);氯化十四烷基吡啶(TPC);^十四烷基-4-乙基氯化吡啶(TDEPC);奧替尼啶(octenidine);地莫匹醇(delmopinol);辛哌醇；尼生素(nisin);鋅離子劑；銅離子劑；精油；呋喃酮；細菌素、乙基月桂酰精氨酸酯、木蘭提取物、金屬離子源、精氨酸碳酸氫鹽、和厚樸酚(honokiol)、厚樸酚(magonol)、熊果酸、烏爾西奇(ursic)酸、桑色素、沙棘提取物、酶、山茶提取物、類黃酮、黃烷、鹵代二苯基醚、肌酸和蜂膠。本發明的口腔護理組合物可以通過本領域已知的任何方法制備。例如，潔齒劑制備方法是公知的，例如如美國專利Nos.3，966，863;3，980，767;4，328，205;和4，358，437中所述，其內容經此引用并入本文。通常，將任何潤濕劑(例如甘油、山梨糖醇、丙二醇和/或聚乙二醇)在傳統混合器中在攪拌下分散在水中。向該分散體中加入增稠劑，如羧甲基纖維素(CMC)、角叉菜膠或黃原膠；任何陰離子型聚羧酸鹽；任何鹽，如氟化鈉防齲劑；和任何甜味劑。攪拌所得混合物直至形成均勻凝膠相。向該凝膠相中加入所用的任何顏料，如Ti02，另外加入調節該組合物的pH值所需的任何酸或堿。混合這些成分直至獲得均勻相。然后將該混合物轉移到高速/真空混合器中，其中向該混合物中加入表面活性劑成分。隨后加入所用二氧化硅。任何水不溶性試劑，如三氯生，在要包含在該潔齒劑中的香料油中增溶，將該溶液與表面活性劑一起添加到該混合物中，其隨后在大約20至大約50mmHg下高速混合大約5至大約30分鐘。所得產物是均勻的半固體的可擠出糊狀物(paste)或凝膠產物。用試驗在整個原位凝膠/沉淀物制造法中分析最初制成的硅膠的結構。這些分析中包括孔隙率。使用氮氣吸附-解吸等溫線測量法獲得這種可進入的(accessible)孑L隙率性質。米用可獲自MicromeriticsInstrumentCorporation，Norcross，Ga的AcceleratedSurfaceAreaandPorosimetrySystem(ASAP2010)，基于解吸分支測定BJH(Barrett-Joiner-Halender)模型平均孔徑。樣品在150-20(TC下脫氣直至真空壓力為大約5m汞。這種分析儀是在77K下的自動測定體積類型的。在壓力P/P。=0.99下獲得孔體積。假定圓柱形孔隙，由孔體積和表面積導出平均孔徑。使用BJH法計算孔徑分布(AV/AD)，其提供在一定孔徑范圍內的孔體積。對于1.7至300.00納米直徑的孔徑范圍，使用Halsey厚度曲線類型，其中沒有孔隙在兩端開口。本發明的顆粒的孔隙率還使得在將顆粒水分散體干燥時，通過BJH氮孔隙率測定法測得的大約0.45立方厘米/克的孔體積來自粒度為600埃或更小的孔隙。本發明在其范圍內還包括幾種相關方法。例如，本發明在其范圍內包括減輕牙齒敏感的方法和封閉哺乳動物牙齒的牙質小管的方法。這些方法各自包括將上述任何組合物施加到牙齒表面上的步驟。可以通過任何方法進行施加，只要使粘合材料和顆粒與牙齒表面接觸。可以通過刷、用牙線、沖洗、擦拭、漱口(口腔灌洗)、泡沫/凝膠和盤中(in-tray)施加、咀嚼、噴施、涂抹等來完成施加，或用薄膜或條帶施加。可選地，本發明包括通過將復合材料施加到口腔表面(口腔的硬和軟組織)上來提高或維持哺乳動物的全身健康的方法。該方法中所用的組合物可以是上述任何組合物，只要其含有三氯生；單磷酸三氯生；氯己定；阿來西定；海克替啶；血根堿；苯扎氯銨；水楊酰苯胺；度米芬；氯化十六烷基吡啶(CPC);氯化十四烷基吡啶(TPC);N-十四烷基-4-乙基氯化吡啶(TDEPC);奧替尼啶；地莫匹醇；辛哌醇；尼生素；鋅離子劑；銅離子劑；精油；呋喃酮；細菌素、乙基月桂酰精氨酸酯、木蘭提取物、金屬離子源、精氨酸碳酸氫鹽、和厚樸酚、厚樸酚、熊果酸、烏爾西奇酸、桑色素、沙棘提取物、過氧化物、酶、山茶提取物、類黃酮、黃烷、鹵代二苯基醚、肌酸和蜂膠中的至少一種。該施用可以是每天至少一次，盡管可以優選最高達到每天五次，并且可以持續一段時間，例如一周、最高達到一年、最高達到三年或整個有7效期。實施例1使用表1中列出的材料和量以及下述方法制備兩種組合物糊狀物形式。糊狀物B-D代表在本發明范圍內的組合物，組合物A是不含指定的二氧化硅顆粒的對照組合物。IneosAC43二氧化硅具有0.29立方厘米/克的孔體積。表I<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>將糖精鈉和氟化鈉溶解在水中。將三氯生溶解在香料中。將甘油和丙二醇混合在一起。分散CMC鈉和iota角叉菜膠。將二氧化鈦添加到該混合物中。此后加入山梨糖醇。向其中加入在水中的糖精鈉和氟化鈉，將其在49t:下混合15分鐘。然后在49。C下加入PMV/MA共聚物和氫氧化鈉(50%)(混合5分鐘)。將整個混合物滴加到混合器中并混合。隨后，在完全真空下在高速下加入磨料二氧化硅和IneosAC43二氧化硅顆粒。加入預混物香料和三氯生和硫酸鈉粉末。將其在完全真空下在中速下混合10分鐘。釋放真空，并檢查整個批料的均勻性。使用上述程序測量使用各組合物(A-D)時穿過牙質樣品的流體流速。<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>用組合物C-D(聚合物和小顆粒二氧化硅)處理的牙質產生被蝕牙質流體流速的5-22X的流體流速，其明顯低于僅含聚合物的組合物A。不含小顆粒二氧化硅/聚合物的典型商業潔齒劑的值為被蝕牙質的值的50-100%(參考PashleyDH等人，Effectofdesensitizingdentrifices.J.Periodontol,1984:55:522-525)。因此，組合物C_D造成流體流速的顯著降低。類似地，與用組合物A處理的被蝕牙質相比，用組合物C處理的被蝕牙質的共焦顯微圖像顯示了開放牙質小管的顯著封閉/涂布。此外，組合物C產生的封閉涂層抗可樂的酸溶解。權利要求口腔護理組合物，其包含a.粘合材料；b.平均粒度為大約8微米或更小的顆粒，其中所述顆粒以大約5重量％或更大的量存在于所述組合物中，且所述組合物提供不高于被蝕牙質流體流速的大約45％的流體流速。2.權利要求1的組合物，其中所述顆粒在大約600埃或更小的孔隙方面具有小于大約0.45立方厘米/克的孔隙率。3.權利要求1的組合物，其中所述粘合材料是數均分子量為大約1，000至大約5，000的聚合物。4.權利要求1的組合物，其中所述粘合材料是選自下列的聚合物聚乙烯基膦酸、聚(l-膦基丙烯)磺酸、聚(13苯乙烯膦酸)、a苯乙烯膦酸、苯乙烯陰離子型聚合聚羧酸酯、馬來酸酐、馬來酸和甲基乙烯基醚。5.權利要求1的組合物，其中所述粘合分子是甲基乙烯基醚和馬來酸酐的聚合物。6.權利要求1的組合物，其中所述顆粒具有大約1至大約5微米的平均粒度。7.權利要求1的組合物，其中所述顆粒具有小于大約7微米的平均粒度。8.權利要求1的組合物，其中所述組合物被配制成選自清洗劑、糊、凝膠、膠姆糖、可溶解錠劑和薄膜的形式。9.權利要求8的組合物，其中所述薄膜是可溶解薄膜。10.權利要求l的組合物，其進一步包含脫敏劑。11.權利要求l的組合物，其進一步包含選自下列的脫敏劑硝酸鹽、精氨酸酯、碳酸氫鹽、硝酸鉀和精氨酸_碳酸氫鹽_肌醇六磷酸絡合物。12.權利要求l的組合物，其進一步包含抗菌劑。13.權利要求1的組合物，其進一步包含選自化學增白齊U、不透明增白劑和防牙垢劑的試劑。14.權利要求1的組合物，其進一步包含三氯生。15.權利要求1的組合物，其進一步包含含有十二烷基硫酸鈉和椰油酰基羥乙磺酸鈉的表面活性劑體系。16.權利要求1的組合物，其進一步包含基本由十二烷基硫酸鈉和椰油酰基羥乙磺酸鈉以大約i:5至大約i:3的比率構成的表面活性劑體系。17.權利要求1的組合物，其進一步包含選自下列的試劑亞錫離子劑；氯己定；阿來西定；海克替啶；血根堿；苯扎氯銨；水楊酰苯胺；度米芬；氯化十六烷基吡啶(CPC);氯化十四烷基吡啶(TPC);N-十四烷基-4-乙基氯化吡啶(TDEPC);奧替尼啶；地莫匹醇；辛哌醇；尼生素；鋅離子劑；銅離子劑；精油；呋喃酮；細菌素、乙基月桂酰精氨酸酯、木蘭提取物、金屬離子源、精氨酸碳酸氫鹽、和厚樸酚、厚樸酚、熊果酸、烏爾西奇酸、桑色素、沙棘提取物、過氧化物、酶、山茶提取物、類黃酮、黃烷、卣代二苯基醚、肌酸和蜂膠。18.減輕牙齒敏感的方法，其包括將包含粘合材料和平均粒度為大約8微米或更小的二氧化硅顆粒的組合物施加到哺乳動物牙齒表面上，其中所述顆粒以大約5重量％或更大的量存在于所述組合物中。19.權利要求18的方法，其中所述粘合材料是選自下列的聚合物聚乙烯基膦酸、聚(l-膦基丙烯)磺酸、聚(13苯乙烯膦酸)、a苯乙烯膦酸、苯乙烯陰離子型聚合聚羧酸酯、馬來酸酐、馬來酸和甲基乙烯基醚。20.權利要求18的方法，其中所述顆粒具有小于大約7微米的平均粒度。21.權利要求18的方法，其中所述顆粒在大約600埃或更小的孔隙方面具有小于大約0.45立方厘米/克的孔隙率。22.維持或提高哺乳動物的全身健康的方法，其包括在一段持續時間內將一種組合物每天至少一次施加到哺乳動物口腔表面上，其中所述組合物包含粘合聚合物、平均粒度為大約8微米或更小的二氧化硅顆粒，其中所述顆粒以大約5重量％或更大的量存在于所述組合物中，所述組合物還包含選自下列的試劑三氯生；單磷酸三氯生；氯己定；阿來西定；海克替啶；血根堿；苯扎氯銨；水楊酰苯胺；度米芬；氯化十六烷基吡啶(CPC);氯化十四烷基吡啶(TPC);^十四烷基-4-乙基氯化吡啶(TDEPC);奧替尼啶；地莫匹醇；辛哌醇；尼生素；鋅離子劑；銅離子劑；精油；呋喃酮；細菌素、乙基月桂酰精氨酸酯、木蘭提取物、金屬離子源、精氨酸碳酸氫鹽、和厚樸酚、厚樸酚、熊果酸、烏爾西奇酸、桑色素、沙棘提取物、過氧化物、酶、山茶提取物、類黃酮、黃烷、鹵代二苯基醚、肌酸和蜂膠。23.權利要求22的方法，其中所述持續時間為大約1個月至大約1年。24.權利要求19的方法，其中所述組合物的顆粒具有小于大約7微米的平均粒度。25.封閉哺乳動物牙齒表面內的牙質小管的方法，其包括將包含粘合材料和平均粒度大致不大于牙質小管的二氧化硅顆粒的組合物施加到牙齒表面上。26.權利要求2的組合物，其進一步包含三氯生。全文摘要本發明包括減輕和/或消除牙齒敏感感覺的口腔護理組合物。該組合物包括粘合材料和平均粒度為大約8微米或更小的顆粒。該顆粒以大約5重量％的量存在于該組合物中。在本發明的范圍內還包括相關方法，如封閉牙質小管的方法。文檔編號A61K8/81GK101790399SQ200880022865公開日2010年7月28日申請日期2008年4月30日優先權日2007年4月30日發明者C·克里斯托普羅,L·蔡德爾,M·普倫西普,S·K·喬普拉,王琴申請人:高露潔-棕欖公司