專利名稱：一種用于治療鼻淵的藥物組合物及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物組合物及其制備方法，特別是一種用于治療鼻淵的藥物組合物及其制備方法。
背景技術：
鼻淵(鼻竇炎)是一種發病率較高的常見病，臨床常以頭痛、頭昏、鼻塞、鼻孔內刺痛、流濃性涕、鼻竇部沉重、悶痛等為主要癥狀，它給患者帶來許多難以忍受的痛苦，嚴重影響著他們的日常生活與工作。2004年2月4日中國專利公報公開了由本申請人申報的名稱為“一種用于治療鼻淵的中成藥”、公開號為1471929的專利申請，組成發明所述中成藥的各味藥物原料的重量配比為化香樹果序25～2000個重量單位、夏枯草100～2000個重量單位、野菊花25～1000個重量單位、黃芪50～1500個重量單位、辛荑50～2000個重量單位、防風80～900個重量單位、白芷100～1000個重量單位、甘草30～1000個重量單位、川芎60～1000個重量單位。但是在實際應用過程中我們發現這種中成藥的效果還不夠理想。在近幾年的時間里，我們在原來的基礎上，通過大量的實驗摸索，找到了最佳的組分配比，藥效學實驗效果更為顯著，我們還將其制成了丸劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、滴丸劑及口服液體制劑。
發明內容
本發明的目的在于提供一種療效更為顯著的治療鼻淵的藥物組合物及其制備方法。
本發明是這樣實現的制成該藥物組合物有效成分的原料為除去種子的化香樹果序630份、夏枯草630份、野菊花251份、黃芪420份、辛荑251份、防風251份、白芷251份、甘草251份、川芎251份。所述藥物組合物可以是藥劑學上可接受的劑型，例如顆粒劑、片劑、膠囊劑、滴丸劑或口服液體制劑等，優選膠囊劑。
主要藥效學試驗證明原料重量配比化香樹果序(除去種子)630份、夏枯草630份、野菊花251份、黃芪420份、辛荑251份、防風251份、白芷251份、甘草251份、川芎251份與原發明重量配比I化香樹果序(除去種子)25份、夏枯草100份、野菊花25份、黃芪50份、辛荑50份、防風80份、白芷100份、甘草30份、川芎60份及原發明重量配比II化香樹果序(除去種子)2000份、夏枯草2000份、野菊花1000份、黃芪1500份、辛荑2000份、防風900份、白芷1000份、甘草1000份、川芎1000份相比，藥效學試驗結果有顯著提高。
主要藥效學試驗一、實驗藥品1、原料a、本發明組由化香樹果序(除去種子)630g、夏枯草630g、野菊花251g、黃芪420g、辛荑251g、防風251g、白芷251g、甘草251g、川芎251g制備。(按本發明化香樹果序(除去種子)630份、夏枯草630份、野菊花251份、黃芪420份、辛荑251份、防風251份、白芷251份、甘草251份、川芎251份配比)b、原發明I組由化香樹果序(除去種子)153g、夏枯草613g、野菊花153g、黃芪307g、辛荑307g、防風490g、白芷613g、甘草184g、川芎368g制備。(按原發明重量配比1化香樹果序(除去種子)25份、夏枯草100份、野菊花25份、黃芪50份、辛荑50份、防風80份、白芷100份、甘草30份、川芎60份配比)c、原發明II組由化香樹果序(除去種子)514g、夏枯草514g、野菊花257g、黃芪386g、辛荑514g、防風231g、白芷257g、甘草257g、川芎257g制備。(按原發明重量配比2化香樹果序(除去種子)2000份、夏枯草2000份、野菊花1000份、黃芪1500份、辛荑2000份、防風900份、白芷1000份、甘草1000份、川芎1000份配比)2、受試藥物的制法化香樹果序、夏枯草、野菊花、黃芪、辛夷、防風、白芷、甘草、川芎等九味，加水煎煮兩次，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度1.10～1.20(60℃)時，加入乙醇，使含醇量達60％，靜置，濾過，回收乙醇，濃縮至相對密度1.15～1.20(60℃)，噴霧干燥備用。臨用前用蒸餾水溶解配成所需濃度，溶液呈混懸狀。
一、實驗方法與結果1.鎮痛作用1.1熱板法選用體重為20±2g的雌性小鼠，以Ysd-4型藥理、生物實驗多用儀連接金屬水溶箱，使水浴溫度恒定于55℃，將小鼠放置熱板上，以小鼠舔后足所需時間為痛閾指標。預先測定三次痛閾，取平均痛閾在10～30秒的小鼠參加實驗。將小鼠隨機分組，每組10只，以生理鹽水作為陰性對照，嗎啡作為陽性對照。各組小鼠灌胃給藥1小時后，重復測定小鼠痛閾三次，結果見表1中。
表1 不同組方配比灌胃給藥對小鼠痛閾(熱板法)的影響
注與生理鹽水組比較，*P＜0.05，**P＜0.02，***P＜0.001；與原發明I比較，ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01。
1.2扭體法將小鼠隨機分組，每組10只，灌胃給藥。以生理鹽水作為陰性對照，嗎啡作為陽性對照。給藥后60分鐘后，每鼠腹腔注射0.6％冰醋酸0.1毫升/10克，觀察注射致痛劑后20分鐘內扭體反應(腹腔內凹，后肢伸展，尾部擺動)的總數。各給藥組和生理鹽水組比較，結果見表2中。
表2 不同組方配比灌胃給藥對小鼠痛閾(扭體法)的影響
注與生理鹽水組比較，***P＜0.001，**P＜0.01，*P＜0.05；與原發明I比較，ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01。
1.3結果由表1及表2結果顯示，本發明組、原發明I、原發明II、嗎啡組等均有明顯的鎮痛作用，與陰性對照組比較均有非常顯著性差異。其中本發明組的鎮痛效果比原發明I、II組更接近陽性對照組嗎啡的療效，并與原發明I、II組具有顯著性差異(P＜0.05)。
2.抗炎作用2.1巴豆油誘發小鼠耳部水腫選用體重為26～30g的健康雄性小鼠隨機分組，每組10只，灌胃給藥。以生理鹽水作為陰性對照，氫化可的松作為陽性對照。致炎前1小時給藥。將2％巴豆油合劑涂于一側小鼠耳部，每耳0.1ml，另一側作為對照。4小時后將小鼠脫頸椎致死，沿耳廓基線剪下兩耳，用直徑9mm打孔器于同一部位分別打下一個耳片，稱重，以兩耳片重量差作為腫脹度，比較各組的腫脹抑制率。各給藥組的腫脹抑制率和組間顯著性測驗結果見表3中。
表3 不同組方配比灌胃給藥對小鼠巴豆油性耳腫脹的影響
注與生理鹽水比較，***P＜0.001，**P＜0.01；與原發明I比較，ΔP＜0.05。
2.2大鼠足爪水腫法2.2.1雞蛋清性足腫法選用體重140±10g的健康雄性大鼠隨機分組，每組10只，灌胃給藥。以生理鹽水作為陰性對照，地塞米松作為陽性對照。給藥1小時致炎，于大鼠右左后足踝關節處皮下注射50％雞蛋清0.05ml。致炎前及致炎后30分、1小時、2小時和4小時，分別測量大鼠右后足踝關節周長，以致炎后關節周長之差(mm)作為腫脹度，給藥組與生理鹽水組比較，結果見表4中。
表4 不同組方配比灌胃給藥對大鼠雞蛋清性足爪腫脹的影響
注與生理鹽水比較，***P＜0.001，**P＜0.01，*P＜0.05；與原發明I比較，ΔP＜0.05。
2.2.2大鼠棉球植入法選用體重140±10g健康雄性大鼠隨機分組，每組5～8只。在乙醚淺麻醉下，于下腹正中切口，將兩個重量為50mg的滅菌棉球植入大鼠兩側腹股溝部皮下縫合切口，整個手術過程無菌操作。手術當天開始給藥，連續七天，第八天處死大鼠，小心剝離并取出棉球及肉芽組織，60℃烘烤12小時，然后稱重量，結果以每100g體重的肉芽腫重量表示。以生理鹽水作為陰性對照，地塞米松作為陽性對照(腹腔注射)，結果見表5中。
表5 不同組方配比灌胃給藥對大鼠棉球肉芽腫的影響
注與生理鹽水比較，***P＜0.001，**P＜0.01，*P＜0.05；與原發明I比較，ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01。
2.2.3大鼠佐劑性關節炎1.制備完全福氏佐劑將羊毛脂在70℃加熱溶解，以1∶2(v/v)比例和液體石蠟混合，振搖，高壓滅菌備用。臨用前重新熔化，每ml加入卡介苗10mg，混均后即成完全福氏佐劑。
2.致炎選用體重180±20g健康雄性大鼠，隨機分組，每組6～8只。在乙醚淺麻醉下，每鼠左右足跖皮下注射完全福氏佐劑0.05ml。致炎前及致炎后隔日測量大鼠前肢及左、右后肢踝關節周長。
3.給藥從致炎后第八天開始給藥，持續兩周，第二十五天終止實驗，觀察藥物對續發性、多發性關節炎的預防與治療作用。
4.觀察指標全部實驗觀察三項指標，一是體重及一般變化，二是肢體腫脹度的變化，三是耳部小結及尾部關節炎小結的出現頻率與嚴重程度。
以生理鹽水作為陰性對照，地塞米松作為陽性對照(腹腔注射給藥)，各給藥組和生理鹽水組比較，結果見表6。
表6 不同組方配比灌胃給藥對大鼠佐劑性關節炎大鼠體重的影響
注致炎前后比較，*P＜0.05。
2.3結果從表3結果顯示，各給藥組均能明顯抑制巴豆油刺激的小鼠耳部炎性水腫反應，與生理鹽水組比較，均有非常顯著的差異，同時本發明組與原發明組I比較有顯著性差異(P＜0.05)，即其療效比原發明組I、II具有更明顯的療效；從表4、5結果顯示，各給藥組均能明顯抑制多種原因引起的炎性反應，其中以陽性對照組與本發明組療效為佳，并且本發明組與原發明組I比較，均具有顯著性差異(P＜0.05)；從表6結果顯示，佐劑性關節炎，大鼠不同程度的表現出倦怠、活動減少、反應遲鈍，左右后肢及前肢紅腫，局部溫度升高，關節僵硬，靜止時腫脹肢體抬高，部分可見尾部出現小結等。實驗前后體重除地塞米松組和本發明組外，均無明顯變化。由此可見，本發明能輕度抑制佐劑性關節炎大鼠左、右后肢及前肢腫脹的發生和發展，具有一定程度的抗大鼠免疫性炎癥的作用。
3.抗過敏作用3.1致敏豚鼠離體回腸平滑肌過敏性收縮實驗取體重400～500g健康豚鼠隨機分組，每組6只，以卵白蛋白致敏。于每只豚鼠兩后肢各肌肉注射50％卵白蛋白溶液0.4ml，同時腹腔注射1ml，5周后豚鼠即被致敏。實驗時擊頭處死豚鼠，取出回腸(回腸部3cm以上)，剪成2cm小段，用克-享氏液洗凈腸內糞便，按離體器官裝置進行記錄。先讓回腸平滑肌適應15分鐘，待基線穩定后，加入受試藥品進行抗原攻擊。浴槽中加入卵白蛋白溶液2mg/ml，記錄5分鐘回腸平滑肌收縮曲線。以生理鹽水作為陰性對照，苯海拉明作為陽性對照，各給藥組回腸平滑肌收縮強度見表7中。
表7 不同組方配比灌胃給藥對致敏豚鼠離體回腸平滑肌收縮的影響
注與生理鹽水比較，**P＜0.01，*P＜0.05；與原發明I比較，ΔΔP＜0.01，ΔP＜0.05。
3.2豚鼠異種被動皮膚過敏反應(pCA)抗血清制備健康兔，以10mg卵白蛋白混懸于完全福氏佐劑，肌肉注射，每周1次，共4次，最后一次注射后10天，耳靜脈取血，2000rpm離心10分鐘制備抗血清。
抗血清接種和抗原攻擊取健康豚鼠，隨機分組，每組6只，在乙醚淺麻醉下，于豚鼠背部兩側各皮內注射0.05ml抗血清。1.5小時后灌胃給藥，再隔1.5小時后，靜脈注射0.5％伊文斯蘭溶液(含卵白蛋白10mg)1ml，30分鐘后處死豚鼠，反轉皮膚，剪下蘭斑部分，每點以5ml丙酮生理鹽水(7∶3v/v)浸泡48小時，然后離心取上清液，以590nm波長測定光密度。以生理鹽水作為陰性對照，色苷酸鈉作為陽性對照，結果見表8中。
表8 不同組方配比灌胃給藥對豚鼠異種被動皮膚過敏反應(pCA)的影響
注與生理鹽水比較，**P＜0.01，*P＜0.05；與原發明I比較，ΔΔP＜0.01，ΔP＜0.05。
3.3結果由表7及表8的結果顯示，各給藥組對致敏豚鼠離體回腸平滑肌過敏性收縮及豚鼠異種被動皮膚過敏反應有不同程度的抑制作用，但除了陽性對照組與本發明組有顯著療效外，其余各組與生理鹽水組比較均無統計學意義，提示本發明在實驗條件下有明顯的抗過敏作用。
二、實驗結論通過上述各類實驗的結果表明，本發明具有顯著的鎮痛作用，能明顯抑制多種致炎劑引起的急性、惡性關節腫脹，明顯抑制棉球性肉芽組織增生，具有較廣泛的抗炎作用。其抗過敏作用也十分顯著。實驗顯示本發明的療效均優于原發明I、II組，并具有顯著性差異。
本發明以常規工藝制備成包括丸劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、滴丸劑及口服液體制劑等劑型。
具體實施例方式
處方化香樹果序(除去種子)630g、夏枯草630g、野菊花251g、黃芪420g、辛荑251g、防風251g、白芷251g、甘草251g、川芎251g。
1、丸劑制備方法以上處方九味藥加水煎煮兩次，合并煎液，濾過，濾液濃縮至60℃相對密度為1.10～1.20，加入乙醇，使含醇量達60％，靜置，濾過，回收乙醇，濃縮至60℃相對密度為1.15～1.20，噴霧干燥，粉碎，成100目，與100目可壓性淀粉混合，取出15-20％混合粉備用；備用粉加入5～10％聚乙烯吡咯烷酮無水乙醇液混勻，20目制粒兩次后形成丸芯，上鍋滾動，視濕粒情況撒藥粉成500～1000μm丸，出鍋干燥、篩分，即得。
2、顆粒劑制備方法以上處方九味藥加水煎煮2次，第一次加10倍量水浸泡30分鐘后，煎煮1小時，第二次加8倍量水煎煮45分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至60℃相對密度為1.10～1.15的清稿，放冷，加乙醇至含醇量為60％，靜置24小時，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至60℃相對密度為1.30～1.35的稠膏，加入蔗糖6份，混合，制成顆粒，干燥，即得。
3、片劑制備方法以上處方九味藥加水煎煮2次，合并煎液，濾過，濾液濃縮至60℃時相對密度為1.10～1.15，加乙醇，使含醇量達60％，靜置，濾過，回收乙醇，濃縮至稠膏，減壓干燥，粉碎，加淀粉、滑石粉及硬脂酸鎂適量，制粒，壓制成片，包衣，即得。
4、膠囊劑制備方法以上處方九味藥加水煎煮2次，合并煎液，濾過，濾液濃縮至60℃時相對密度為1.10～1.15，加乙醇，使含醇量達60％，靜置，濾過，回收乙醇，濃縮至60℃相對密度為1.15～1.20，噴霧干燥，干粉加入適量輔料，混勻，經制粒后裝入膠囊，即得。口服，每粒0.3g，一次2～4粒，一日3次。
5、滴丸劑制備方法以上處方九味藥加水煎煮2次，合并煎液，濾過，濾液濃縮至60℃時相對密度1.10～1.20，加入乙醇，使含醇量達60％，靜置，濾過，回收乙醇，濃縮至60℃時相對密度1.15～1.20，噴霧干燥，粉碎過120目篩，加入到4倍量的配比為3∶1的熔融聚乙二醇4000-聚乙二醇6000中，攪拌均勻，轉移至滴丸機，滴制成丸，除去表面的二甲基硅油，包裝，即得。
6、口服液制備方法以上處方九味藥加水煎煮兩次，合并煎液，濾過，濾液濃縮至60℃時相對密度為1.10～1.20，加乙醇，使含醇量達60％，靜置，濾過，回收乙醇，濃縮至60℃時相對密度為1.05～1.10，加水靜置，濾過，濾液加適量1.2-丙二醇、尼泊金乙酯、阿斯巴坦，最后再加蒸餾水，攪拌均勻后，灌封滅菌，即得。
權利要求
1.一種用于治療鼻淵的藥物組合物，其特征在于制成該藥物組合物有效成分的原料為除去種子的化香樹果序630份、夏枯草630份、野菊花251份、黃芪420份、辛荑251份、防風251份、白芷251份、甘草251份、川芎251份。
2.如權利要求1所述的治療鼻淵的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物為丸劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、滴丸劑或口服液體制劑。
3.如權利要求2所述的治療鼻淵的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物為膠囊劑。
4.如權利要求2所述的治療鼻淵的藥物組合物的制備方法，其特征在于將除去種子的化香樹果序、夏枯草、野菊花、黃芪、辛荑、防風、白芷、甘草、川芎九味中藥加水煎煮兩次，合并煎液，濾過，濾液濃縮至60℃相對密度為1.10～1.20，加入乙醇，使含醇量達60％，靜置，濾過，回收乙醇，濃縮至60℃相對密度為1.15～1.20，噴霧干燥，粉碎，成100目，與100目可壓性淀粉混合，取出15-20％混合粉備用；備用粉加入5～10％聚乙烯吡咯烷酮無水乙醇液混勻，20目制粒兩次后形成丸芯，上鍋滾動，視濕粒情況撒藥粉成500～1000μm丸，出鍋干燥、篩分，即得丸劑。
5.如權利要求2所述的治療鼻淵的藥物組合物的制備方法，其特征在于將除去種子的化香樹果序、夏枯草、野菊花、黃芪、辛荑、防風、白芷、甘草、川芎九味中藥加水煎煮2次，第一次加10倍量水浸泡30分鐘后，煎煮1小時，第二次加8倍量水煎煮45分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至60℃相對密度為1.10～1.15的清稿，放冷，加乙醇至含醇量為60％，靜置24小時，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至60℃相對密度為1.30-1.35的稠膏，加入蔗糖6份，混合，制成顆粒，干燥，即得顆粒劑。
6.如權利要求2所述的治療鼻淵的藥物組合物的制備方法，其特征在于將除去種子的化香樹果序、夏枯草、野菊花、黃芪、辛荑、防風、白芷、甘草、川芎九味中藥加水煎煮2次，合并煎液，濾過，濾液濃縮至60℃時相對密度為1.10～1.15，加乙醇，使含醇量達60％，靜置，濾過，回收乙醇，濃縮至稠膏，減壓干燥，粉碎，加淀粉、滑石粉及硬脂酸鎂適量，制粒，壓制成片，包衣，即得片劑。
7.如權利要求2所述的治療鼻淵的藥物組合物的制備方法，其特征在于將除去種子的化香樹果序、夏枯草、野菊花、黃芪、辛荑、防風、白芷、甘草、川芎九味中藥加水煎煮2次，合并煎液，濾過，濾液濃縮至60℃時相對密度為1.10～1.15，加乙醇，使含醇量達60％，靜置，濾過，回收乙醇，濃縮至60℃相對密度為1.15～1.20，噴霧干燥，干粉加入適量輔料，混勻，經制粒后裝入膠囊，即得膠囊劑。
8.如權利要求2所述的治療鼻淵的藥物組合物的制備方法，其特征在于將除去種子的化香樹果序、夏枯草、野菊花、黃芪、辛荑、防風、白芷、甘草、川芎九味中藥加水煎煮2次，合并煎液，濾過，濾液濃縮至60℃時相對密度1.10～1.20，加入乙醇，使含醇量達60％，靜置，濾過，回收乙醇，濃縮至60℃時相對密度1.15～1.20，噴霧干燥，粉碎過120目篩，加入到4倍量的3∶1熔融的聚乙二醇4000-聚乙二醇6000中，攪拌均勻，轉移至滴丸機，滴制成丸，除去表面的二甲基硅油，包裝，即得滴丸劑。
9.如權利要求2所述的治療鼻淵的藥物組合物的制備方法，其特征在于將除去種子的化香樹果序、夏枯草、野菊花、黃芪、辛荑、防風、白芷、甘草、川芎九味中藥加水煎煮兩次，合并煎液，濾過，濾液濃縮至60℃時相對密度為1.10～1.20，加乙醇，使含醇量達60％，靜置，濾過，回收乙醇，濃縮至60℃時相對密度為1.05～1.10，加水靜置，濾過，濾液加適量1.2-丙二醇、尼泊金乙酯、阿斯巴坦，最后再加蒸餾水，攪拌均勻后，灌封滅菌，即得口服液。
全文摘要
本發明涉及一種用于治療鼻淵(鼻竇炎)的藥物組合物，該組合物的有效成分是由除去種子的化香樹果序630份、夏枯草630份、野菊花251份、黃芪420份、辛荑251份、防風251份、白芷251份、甘草251份、川芎251份為原料制備而成，包括丸劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、滴丸劑及口服液體制劑等劑型；藥效學實驗研究證實在對鼻淵病的治療方面較原藥物組合物具有更顯著的效果。
文檔編號A61K9/48GK1907335SQ20061010504
公開日2007年2月7日 申請日期2006年8月24日 優先權日2006年8月24日
發明者趙濤 申請人:咸陽步長醫藥科技發展有限公司