作為抗原蟲藥的新的bichalcophenes及其前藥的制作方法

專利名稱：：作為抗原蟲藥的新的bichalcophenes及其前藥的制作方法
技術領域：
：本發明涉及用新的雙陽離子bichalcophene化合物及其前藥對抗微生物感染的方法、新的雙陽離子bichalcophene化合物及其前藥的合成方法以及所述新的雙陽離子bichalcophene化合物及其前藥本身。縮寫δ＝化學位移Ac＝乙酰基AcO＝乙酰氧基AcOH＝乙酸Ac2O＝乙酸酐Am＝脒AmOH＝偕胺肟Bu＝丁基℃＝攝氏度calcd＝計算值cm＝厘米Cs2CO3＝碳酸銫dec＝分解點DIBAL＝氫化二異丁基鋁DMF＝二甲基甲酰胺DMSO＝二甲基亞砜D2O＝氧化氘EIMS＝電噴霧離子化質譜法EtOAc＝乙酸乙酯EtOH＝乙醇g＝克h＝小時HAT＝人非洲錐蟲病HCl＝氯化氫HPLC＝高壓液相色譜Hz＝赫茲ip＝腹膜內kg＝千克KO-t-Bu＝叔丁醇鉀L.d.＝杜氏利什曼原蟲(Leishmaniadonovani)M＝摩爾Me＝甲基MeO＝甲氧基MHz＝兆赫min.＝分鐘mL＝毫升mm＝毫米mM＝毫摩爾m.p.＝熔點MS＝質譜Na2CO3＝碳酸鈉Na2SO4＝硫酸鈉NBS＝N-溴代琥珀酰亞胺NH2OH·HCl＝鹽酸羥胺NMR＝核磁共振p＝對位PCP＝肺孢子蟲病Pd-C＝10％炭載鈀Pd(PPh3)4＝四(三苯基膦)鈀P.f.＝惡性瘧原蟲(Plasmodiumfalciparum)po＝口服psi＝磅/平方英寸spp.＝種T.b.r.＝布氏錐蟲羅德西亞亞種(Trypanosomabruceirhodesiense)T.cruzi＝克氏錐蟲(Trypanosomacruzi)THF＝四氫呋喃TLC＝薄層色譜TMS＝三甲基甲硅烷基UV＝紫外
背景技術：
二十世紀30年代首次報道了芳族二脒的抗微生物活性。參見Tidwell，R.R.和Boykin，D.W.，DicationicDNAMinorGrooveBindersasAntimicrobialAgents，在SmallMoleculeDNAandRNABindersFromSynthesistoNucleicAcidComplexes，vol.2，(M.Demeunynck，C.Bailly和W.D.Wilson，ed.，Wiley-VCH，NewYork，2003)，pp.416-460中。此后，雙陽離子分子作為潛在的新的治療活性劑受到相當大的關注。盡管進行了這些努力，這一類分子中卻只有1942年首次報道的噴他脒有重要的人應用價值，該報道參見Ashley，J.N.等，J.Chem.Soc.，103-106，(1942)。目前噴他脒用于抵抗一期人非洲錐蟲病(HAT)、銻耐藥性利什曼病，并且還用作AIDS相關的肺孢子蟲病(PCP)的二線藥物。參見Tidwell，R.R.和Boykin，D.W.，DicationicDNAMinorGrooveBindersasAntimicrobialAgents，在SmallMoleculeDNAandRNABindersFromSynthesistoNucleicAcidComplexes，vol.2，(M.Demeunynck，C.Bailly和W.D.Wilson，ed.，Wiley-VCH，NewYork，2003)，pp.416-460中。然而，噴他脒必須經腸胃外給藥，并且導致潛在的嚴重副作用。此外，在寄生蟲中正在出現耐藥性。因此，本領域中一直需要改進，以獲得針對上述代表性病原體或針對其它病原體具有期望的抗微生物活性的其它化合物。
發明內容在一些實施方案中，本發明提供式(I)的化合物或其藥學可接受的鹽其中X1和X2獨立地選自O、S、Se、Te和NR1，其中R1選自H、烷基、取代的烷基、環烷基、芳基和取代的芳基；p是0-1的整數；每個q獨立地是0-2的整數；每個R2獨立地選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、鹵素、羥基、烷氧基、芳氧基和芳烷氧基；Ar1和Ar2獨立地選自苯基、吡啶和苯并咪唑；Am1和Am2各自是其中每個R3獨立地選自H、羥基、酰氧基和烷氧基；每個R4、R5、R6和R7獨立地選自H、烷基、取代的烷基、環烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、羥基烷基、羥基環烷基、烷氧基環烷基、氨基烷基、酰氧基、烷基氨基烷基和烷氧羰基；或者R3和R4一起表示C2-C10烷基、C2-C10羥基烷基或C2-C10亞烷基；或者R3和R4一起是其中s是1-4的數字，且R8是H或-CONHR9NR10R11，其中R9是烷基，且R10和R11各自獨立地選自H和烷基。在一些實施方案中，Ar1和Ar2各自獨立地選自苯基和吡啶，且式(I)的化合物具有如下結構其中Y1和Y2各自獨立地選自CH和N；或其藥學可接受的鹽。在一些實施方案中，Ar1選自苯基和吡啶，Ar2是苯并咪唑，且式(I)的化合物具有如下結構其中Y1選自CH和N；或其藥學可接受的鹽。在一些實施方案中，p是0，且式(I)的化合物具有如下結構或其藥學可接受的鹽。在一些實施方案中，本發明提供本文以上所述的活性化合物，例如式(I-IV)的化合物用于制備治療微生物感染的藥物的用途。在一些實施方案中，本發明提供包含式(I-IV)的化合物的藥物制劑。在一些實施方案中，本發明提供式(I-IV)的化合物的制備方法。因此，本發明的目的是提供治療有治療需要的個體中微生物感染的方法和組合物，所述微生物感染例如但不限于由錐蟲種(Trypanosomaspecies)(spp.)和瘧原蟲種(Plasmodiumspp.)以及利什曼原蟲種(Leishmaniaspp.)引起的微生物感染，所述錐蟲種包括但不限于布氏錐蟲羅得西亞亞種、布氏錐蟲岡比亞亞種(Trypanosomabruceigambiense)、布氏錐蟲指名亞種(Trypanosomabruceibrucei)和克氏錐蟲，所述瘧原蟲種包括但不限于惡性瘧原蟲，所述利什曼原蟲種包括但不限于杜氏利什曼原蟲和墨西哥利什曼原蟲亞馬遜亞種(Leishmaniamexicanaamazonensis)。本發明的另一個目的是提供治療微生物感染的化合物的合成方法，所述微生物感染例如但不限于由錐蟲種、瘧原蟲種和利什曼原蟲種引起的微生物感染。本文上述的、本發明全部或部分闡述的本發明的某些目的、其它目的和方面將隨著進一步的描述以及與下文詳細描述的所附實施例結合而變得清楚。具體實施例方式下面將參考所附的實施例更加充分地描述本發明，實施例中顯示了代表性的實施方案。但是，本發明也可以以其它形式實施，而不應理解為限于本文所述的實施方案。實際上，提供這些實施方案是為了使本發明的公開全面和完整，并向本領域技術人員充分傳達這些實施方案的范圍。除非另外定義，本文使用的所有科技術語均與本發明所屬領域的普通技術人員通常理解的意義具有相同的含義。本文提及的全部出版物、專利申請、專利和其它文獻均以其全文引入作為參考。在說明書和權利要求書的全文中，如果給定的化學式或名稱存在旋光異構體、立體異構體和外消旋混合物，則該化學式或名稱將包括全部的這些異構體和混合物。I.定義本文使用的術語“烷基”是指線性(即“直鏈”)、支鏈或環狀飽和或至少部分不飽和、某些情況下完全不飽和的(即烯基和炔基)C1-20烴鏈，包括端值，包括例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、辛基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、辛烯基、丁二烯基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基和丙二烯基。“支鏈”是指其中低級烷基如甲基、乙基或丙基與線性烷基鏈連接的烷基。“低級烷基”是指具有1至約8個碳原子例如1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基(即C1-8烷基)。“高級烷基”是指具有約10至約20個碳原子例如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個碳原子的烷基。在某些實施方案中，“烷基”特別是指C1-8直鏈烷基。在其它實施方案中，“烷基”特別是指C1-8支鏈烷基。烷基可以任選被一個或多個可以相同或不同的烷基取代基取代(“取代的烷基”)。術語“烷基取代基”包括但不限于烷基、取代的烷基、鹵素、芳基氨基、酰基、羥基、芳氧基、烷氧基、烷硫基、芳硫基、芳烷氧基、芳烷硫基、羧基、烷氧羰基、氧代和環烷基。可以沿烷基鏈任選插入一個或多個氧原子、硫原子或者取代或未取代的氮原子，其中氮取代基是氫、低級烷基(本文也稱之為“烷基氨基烷基”)或芳基。因此，本文使用的術語“取代的烷基”包括本文定義的烷基，其中所述烷基的一個或多個原子或官能團被另一個原子或官能團替代，后者包括例如烷基、取代的烷基、鹵素、芳基、取代的芳基、烷氧基、羥基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫酸根和巰基。本文使用的術語“芳基”是指芳族取代基，其可以是單個芳環或稠合在一起的多個芳環、共價連接的多個芳環或與同一基團例如但不限于亞甲基或亞乙基連接的多個芳環。所述同一連接基團還可以是羰基，例如在二苯甲酮中的羰基，或氧，例如在二苯醚中的氧，或氮，例如在二苯胺中的氮。術語“芳基”特別包括雜環芳族化合物。芳環可以包括苯基、萘基、聯苯基、二苯醚、二苯胺和二苯甲酮等。在特別的實施方案中，術語“芳基”是指包含約5至約10個碳原子例如5、6、7、8、9或10個碳原子的環狀芳族基團，并且包括5元和6元烴環和雜環芳環。所述芳基可以任選被一個或多個可以相同或不同的芳基取代基取代(“取代的芳基”)，其中“芳基取代基”包括烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、羧基、酰基、鹵素、硝基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、酰氧基、酰氨基、芳酰氨基、氨甲酰基、烷基氨甲酰基、二烷基氨甲酰基、芳硫基、烷硫基、亞烷基和-NR′R″，其中R′和R″可以各自獨立地是氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基和芳烷基。因此，本文使用的術語“取代的芳基”包括本文定義的芳基，其中所述芳基的一個或多個原子或官能團被另一個原子或官能團替代，后者包括例如烷基、取代的烷基、鹵素、芳基、取代的芳基、烷氧基、羥基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫酸根和巰基。芳基的具體實例包括但不限于環戊二烯基、苯基、呋喃、噻吩、吡咯、吡喃、吡啶、咪唑、苯并咪唑、異噻唑、異噁唑、吡唑、吡嗪、三嗪、嘧啶、喹啉、異喹啉、吲哚、咔唑等。本文使用的通常由下式代表的結構或是指環結構，例如但不限于包含取代基R基團的3碳、4碳、5碳、6碳等脂族和/或芳族環狀化合物，其中所述R基團可以存在或不存在，且當存在時，一個或多個R基團可以各自取代在該環結構的一個或多個可用碳原子上。所述R基團的存在與否和R基團的數目由整數n的值確定。如果多于一個R基團，則每個R基團取代在所述環結構的可用碳原子上，而不是取代在另一個R基團上。例如，其中n是0-2的整數的如下結構包括但不限于等。其中n是1的如下結構包括化合物基團，其包括和其中所述1個R取代基可以連接在苯并呋喃母結構上未被另一個指定的取代基占據的任何碳原子上，在這種情況下，碳6被X取代，而碳2被Y取代。環狀環結構中表示鍵的虛線表明所述鍵在所述環中可以存在或不存在。也就是說，環狀環結構中表示鍵的虛線表明所述環結構選自飽和環結構、部分飽和環結構和不飽和環結構。在一些實施方案中，本發明所描述的化合物含有連接基團。本文使用的術語“連接基團”包括化學基團如呋喃基、亞苯基、噻吩基和吡咯基，其與兩個或多個其它化學基團特別是芳基連接，形成穩定結構。當芳環或雜芳環中的指定原子被定義為“不存在”時，該指定原子被直接鍵替代。當連接基團或間隔基團被定義為不存在時，所述連接基團或間隔基團被直接鍵替代。“亞烷基”是指具有1至約20個碳原子例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個碳原子的直鏈或支鏈二價脂族烴基。所述亞烷基可以是直鏈、支鏈或環狀的。所述亞烷基也可以是任選不飽和的和/或被一個或多個“烷基取代基”取代。沿著所述亞烷基可以任選插入一個或多個氧原子、硫原子或者取代或未取代的氮原子(本文也稱之為“烷基氨基烷基”)，其中所述氮取代基是如前所述的烷基。示例性亞烷基包括亞甲基(-CH2-)；亞乙基(-CH2-CH2-)；亞丙基(-(CH2)3-)；亞環己基(-C6H10-)；-CH＝CH-CH＝CH-；-CH＝CH-CH2-；-(CH2)q-N(R)-(CH2)r-，其中q和r各自獨立地是0至約20的整數，例如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20，且R是氫或低級烷基；亞甲二氧基(-O-CH2-O-)和亞乙二氧基(-O-(CH2)2-O-)。亞烷基可以具有約2至約3個碳原子，還可以具有6-20個碳原子。本文使用的術語“酰基”是指其中羧基的-OH被另一個取代基替代的有機酸基團(即由RCO-代表的基團，其中R是本文定義的烷基或芳基)。因此，術語“酰基”特別包括芳基酰基基團如乙酰基呋喃和苯甲酰甲基。酰基的具體實例包括乙酰基和苯甲酰基。“環狀”和“環烷基”是指約3至約10個碳原子例如3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子的非芳族單環或多環環系統。所述環烷基可以是任選部分不飽和的。所述環烷基也可以任選被本文定義的烷基取代基、氧代和/或亞烷基取代。沿所述環狀烷基鏈可以任選插入一個或多個氧原子、硫原子或者取代或未取代的氮原子，其中所述氮取代基是氫、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基，從而提供雜環基。代表性的單環環烷基環包括環戊基、環己基和環庚基。多環環烷基環包括金剛烷基、八氫化萘基、十氫化萘、樟腦、莰烷和降金剛烷基(noradamantyl)。“烷氧基”或“烷氧基烷基”是指烷基-O-基團，其中烷基如前所述。本文使用的術語“烷氧基”可以指線性、支鏈或環狀飽和或不飽和C1-20氧-烴鏈，包括端值，包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基和戊氧基。“芳氧基”是指芳基-O-基團，其中所述芳基如前所述，包括取代的芳基。本文使用的術語“芳氧基”可以指苯氧基或己氧基，以及烷基、取代的烷基、鹵素或烷氧基取代的苯氧基或己氧基。“芳烷基”是指芳基-烷基-基團，其中芳基和烷基如前所述，包括取代的芳基和取代的烷基。示例性芳烷基包括芐基、苯乙基和萘甲基。“芳烷氧基”是指芳烷基-O-基團，其中所述芳烷基如前所述。示例性芳烷氧基是芐氧基。“二烷基氨基”是指-NRR′基團，其中R和R′各自獨立地是如前所述的烷基和/或取代的烷基。示例性烷基氨基包括乙基甲基氨基、二甲氨基和二乙氨基。“烷氧羰基”是指烷基-O-CO-基團。示例性烷氧羰基包括甲氧羰基、乙氧羰基、丁氧羰基和叔丁氧羰基。“芳氧羰基”是指芳基-O-CO-基團。示例性芳氧羰基包括苯氧羰基和萘氧羰基。“芳烷氧羰基”是指芳烷基-O-CO-基團。示例性芳烷氧羰基是芐氧羰基。“氨甲酰基”是指H2N-CO-基團。“烷基氨甲酰基”是指R′RN-CO-基團，其中R和R′中一個是氫，而另一個是如前所述的烷基和/或取代的烷基。“二烷基氨甲酰基”是指R′RN-CO-基團，其中R和R′各自獨立地是如前所述的烷基和/或取代的烷基。“酰氧基”是指酰基-O-基團，其中酰基如前所述。“酰氨基”是指酰基-NH-基團，其中酰基如前所述。“芳酰氨基”是指芳酰基-NH-基團，其中芳酰基如前所述。術語“氨基”是指-NH2基團。術語“羰基”是指-(C＝O)-基團。術語“羧基”是指-COOH基團。本文使用的術語“鹵代(halo)”、“鹵化物”或“鹵素(halogen)”是指氟、氯、溴和碘基團。術語“羥基”是指-OH基團。術語“羥基烷基”是指被-OH基團取代的烷基。術語“巰基”是指-SH基團。術語“氧(oxo)”是指其中碳原子被氧原子替代的本文前述的化合物。術語“硝基”是指-NO2基團。術語“硫(thio)”是指其中碳或氧原子被硫原子替代的本文前述的化合物。術語“硫酸根”是指-SO4基團。當使用術語“獨立地選自”時，所指的取代基(例如R基團如R1和R2，或X和Y基團)可以相同或不同。例如R1和R2可以都是取代的烷基，或者R1可以是氫而R2可以是取代的烷基等。除非本文另外說明，指定的“R”、“R’”、“X”、“Y”、“Y’”、“A”、“A’”、“B”、“L”或“Z”基團通常具有本領域承認的與該名稱相應的結構。為舉例說明，下面定義了如上所述的某些代表性的“R”、“X”和“Y”基團。這些定義旨在補充和例證，而不是排除在閱讀本發明時對于本領域普通技術人員而言清楚的定義。術語“回流”及其語法上的變化形式是指在連有冷凝器的容器如反應瓶中使液體如溶劑沸騰，從而由于在所述冷凝器的內壁上的蒸汽冷凝而有利于持續沸騰而不損失液體。術語“非質子溶劑”是指既不能接受質子也不能提供質子的溶劑分子。典型的非質子溶劑包括但不限于丙酮、乙腈、苯、丁酮、丁腈、四氯化碳、氯苯、氯仿、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙醚、二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、1，4-二噁烷、乙酸乙酯、乙二醇二甲醚、己烷、N-甲基吡咯烷酮、吡啶、四氫呋喃(THF)和甲苯。某些非質子溶劑是極性溶劑。極性非質子溶劑的實例包括但不限于丙酮、乙腈、丁酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亞砜。某些非質子溶劑是非極性溶劑。非極性非質子溶劑的實例包括但不限于乙醚、脂族烴如己烷、芳烴如苯和甲苯以及對稱鹵代烴如四氯化碳。術語“質子溶劑”是指含有與電負性原子如氧原子或氮原子鍵合的氫原子的溶劑分子。典型的質子溶劑包括但不限于羧酸如乙酸、醇如甲醇和乙醇、胺、酰胺和水。術語“烷基金屬”是指通式MRn的化合物，其中M是金屬原子，包括但不限于鋁、硼、鎂、鋅、鎵、銦、銻和相關金屬，R是如本文定義的烷基，而n是整數。代表性的烷基金屬是三甲基鋁，縮寫為Al(CH3)3或AlMe3。術語“堿金屬醇鹽”指通式MaORn的醇的堿金屬衍生物，其中Ma為堿金屬如鋰、鈉或鉀，O是氧，R是如本文定義的烷基，而n是整數。代表性的堿金屬醇鹽包括但不限于縮寫為NaOCH3或NaOMe的甲醇鈉和縮寫為KOC(CH3)3的丁醇鉀。術語“酸酐”是指有機酸的酐，包括但不限于乙酸酐((CH3C＝O)2O或Ac2O)和苯甲酸酐((C6H5C＝O)2O)。II.新化合物圖示A顯示了噴他脒、furamidine的結構和本文公開的bichalcophene的代表性結構。圖示1.代表性雙陽離子抗原生動物藥的結構口服有效的furamidine前藥目前正處于針對瘧疾、HAT和PCP的II期臨床試驗中。參見Tidwell，R.R.和Boykin，D.W.，DicationicDNAMinorGrooveBindersasAntimicrobialAgents，inSmallMoleculeDNAandRNABindersFromSynthesistoNucleicAcidComplexes，vol.2，(M.Demeunynck，C.Bailly和W.D.Wilson，ed.，Wiley-VCH，NewYork，2003)，pp.416-460；Fairlamb，A.H.，TrendsParasitol.，19，488-494(2003)；Bouteille，B.等人，Fundam.Clin.Pharmacol.，17，171-181(2003)。認為這一類型的雙陽離子分子通過在富含AT的部位結合于DNA的小溝中，導致DNA依賴性酶的抑制或可能導致轉錄的直接抑制而起作用。參見Tidwell，R.R.和Boykin，D.W.，DicationicDNAMinorGrooveBindersasAntimicrobialAgents，inSmallMoleculeDNAandRNABindersFromSynthesistoNucleicAcidComplexes，vol.2，(M.Demeunynck，C.Bailly和W.D.Wilson，ed.，Wiley-VCH，NewYork，2003)，pp.416-460；Dykstra，C.C.等人，Antimicrob.AgentsChemother.，38，1890-1898(1994)；Bailly，C.等人，Anti-CancerDrugDesign，14，47-60(1999)；Fitzgerald，D.J.和Anderson，J.N.，J.Biol.Chem.，274，27128-27138(1999)；Henderson，D.和Hurley，L.H.，NatureMed.，1，525-527(1995)。盡管不希望被束縛于任何特定的理論，但認為furamidine類似物的選擇性，至少是對錐蟲的選擇性，可能包括涉及脒轉運蛋白的細胞進入成分。在新的潛在的芳族二脒治療藥設計中的要素是帶有脒單元的分子骨架應存在與DNA的小溝曲線互補的新月形幾何形狀。參見Corey，M.等人，J.Med.Chem.，35，431-438(1992)。已表明與小溝壁的范德華接觸對結合親和力有貢獻。參見Czarny，A.D.等人，J.Am.Chem.Soc.，117，4716(1995)；Mazur，S.F.等人，J.Mol.Bio.，300，321-337(2000)；Wilson，W.D.等人，J.Am.Chem.Soc.，120，10310-10321(1998)。目前對25種小溝結合劑的結合相互作用的理論分析表明，小的分子曲率提供能量上有利的范德華接觸。參見Shaikh，S.A.等人，Arch.Biochem.Biophys.，429，81-99(2004)。噴他脒、furamidine和許多類似物符合這一新月形形狀外形(profile)。參見Tidwell，R.R.和Boykin，D.W.，DicationicDNAMinorGrooveBindersasAntimicrobialAgents，inSmallMoleculeDNAandRNABindersFromSynthesistoNucleicAcidComplexes，vol.2，(M.Demeunynck，C.Bailly和W.D.Wilson，ed.，Wiley-VCH，NewYork，2003)，pp.416-460；Cory，M.等人，J.Med.Chem.，35，431-438(1992)；Boykin，D.W.等人，J.Med.Chem.，41，124-129(1998)；Boykin，D.W.等人，J.Med.Chem.，38，912(1995)；Das，B.P.和Boykin，D.W.，J.Med.Chem.，20，531(1977)。在一些實施方案中，本發明描述了furamidine的中心核擴展以包括另外的5元雜環，提供2，5′-二芳基bichalcophene系列中的新的二脒。在一些實施方案中，本發明的化合物可以保持對溝結合而言為期望的近似曲率，并且可以增加堿基對覆蓋。II.A.式(I-IV)的化合物本文描述了式(I)的化合物或其藥學可接受的鹽其中X1和X2獨立地選自O、S、Se、Te和NR1，其中R1選自H、烷基、取代的烷基、環烷基、芳基和取代的芳基；p是0-1的整數；每個q獨立地是0-2的整數；每個R2獨立地選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、鹵素、羥基、烷氧基、芳氧基和芳烷氧基；Ar1和Ar2獨立地選自苯基、吡啶和苯并咪唑；Am1和Am2各自是其中每個R3獨立地選自H、羥基、酰氧基和烷氧基；每個R4、R5、R6和R7獨立地選自H、烷基、取代的烷基、環烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、羥基烷基、羥基環烷基、烷氧基環烷基、氨基烷基、酰氧基、烷基氨基烷基和烷氧羰基；或者R3和R4一起表示C2-C10烷基、C2-C10羥基烷基或C2-C10亞烷基；或者R3和R4一起是其中s是1-4的數字，且R8是H或-CONHR9NR10R11，其中R9是烷基，且R10和R11各自獨立地選自H和烷基。在式(I)的化合物的一些實施方案中，Ar1和Ar2選自苯基和吡啶，且式(I)的化合物具有如下結構其中X1和X2獨立地選自O、S、Se、Te和NR1，其中R1選自H、烷基、取代的烷基、環烷基、芳基和取代的芳基；Y1和Y2各自獨立地選自CH和N；每個q獨立地是0-2的整數；每個R2獨立地選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、鹵素、羥基、烷氧基、芳氧基和芳烷氧基；Am1和Am2各自是其中每個R3獨立地選自H、羥基、酰氧基和烷氧基；每個R4、R5、R6和R7獨立地選自H、烷基、取代的烷基、環烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、羥基烷基、羥基環烷基、烷氧基環烷基、氨基烷基、酰氧基、烷基氨基烷基和烷氧羰基；或者R3和R4一起表示C2-C10烷基、C2-C10羥基烷基或C2-C10亞烷基；或者R3和R4一起是其中s是1-4的數字，且R8是H或-CONHR9NR10R11，其中R9是烷基，且R10和R11各自獨立地選自H和烷基；或其藥學可接受的鹽。在式(I)的化合物的一些實施方案中，Ar1選自苯基和吡啶，Ar2是苯并咪唑，且式(I)的化合物具有如下結構其中X1和X2獨立地選自O、S、Se、Te和NR1，其中R1選自H、烷基、取代的烷基、環烷基、芳基和取代的芳基；Y1選自CH和N；每個q獨立地是0-2的整數；每個R2獨立地選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、鹵素、羥基、烷氧基、芳氧基和芳烷氧基；Am1和Am2各自是其中每個R3獨立地選自H、羥基、酰氧基和烷氧基；每個R4、R5、R6和R7獨立地選自H、烷基、取代的烷基、環烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、羥基烷基、羥基環烷基、烷氧基環烷基、氨基烷基、酰氧基、烷基氨基烷基和烷氧羰基；或者R3和R4一起表示C2-C10烷基、C2-C10羥基烷基或C2-C10亞烷基；或者R3和R4一起是其中s是1-4的數字，且R8是H或-CONHR9NR10R11，其中R9是烷基，并且R10和R11各自獨立地選自H和烷基；或其藥學可接受的鹽。在式(I)的化合物的一些實施方案中，p是0，且式(I)的化合物具有如下結構其中X1和X2獨立地選自O、S、Se、Te和NR1，其中R1選自H、烷基、取代的烷基、環烷基、芳基和取代的芳基；Ar1選自苯基、吡啶和苯并咪唑；每個q獨立地是0-2的整數；每個R2獨立地選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、鹵素、羥基、烷氧基、芳氧基和芳烷氧基；Am1和Am2各自是和其中每個R3獨立地選自H、羥基、酰氧基和烷氧基；每個R4、R5、R6和R7獨立地選自H、烷基、取代的烷基、環烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、羥基烷基、羥基環烷基、烷氧基環烷基、氨基烷基、酰氧基、烷基氨基烷基和烷氧羰基；或者R3和R4一起表示C2-C10烷基、C2-C10羥基烷基或C2-C10亞烷基；或者R3和R4一起是其中s是1-4的數字，且R8是H或-CONHR9NR10R11，其中R9是烷基，并且R10和R11各自獨立地選自H和烷基；或其藥學可接受的鹽。在一些實施方案中，X1和X2各自為氧。在一些實施方案中，X1和X2各自為硫。在一些實施方案中，X1和X2各自為硒。在一些實施方案中，R4和R5各自為H。在一些實施方案中，R3是H。在一些實施方案中，R3是OH。在一些實施方案中，R3是OCH3。在一些實施方案中，式(I-IV)的化合物包括藥學可接受的鹽。在一些實施方案中，所述藥學可接受的鹽包括鹽酸鹽。在一些實施方案中，所述藥學可接受的鹽包括乙酸鹽。在一些實施方案中，所述藥學可接受的鹽包括馬來酸鹽。II.B.前藥在代表性的實施方案中，本文公開的化合物是前藥。前藥是指給予受者后能夠(直接或間接地)提供本發明的化合物或其抑制活性代謝產物或殘余物的化合物。例如，與代謝產物種類相比，當將前藥給予個體時，這些化合物(例如通過使口服給予的化合物更容易被吸收入血)而能夠提高本發明的化合物的生物利用度，或者能夠增加母體化合物向生物房室(例如腦或淋巴系統)的遞送。本文公開的許多化合物(例如6、7、13、16、19、23、32和39)是前藥。II.C.藥學可接受的鹽此外，本文描述的活性化合物可以作為藥學可接受的鹽給予。這些藥學可接受的鹽包括葡糖酸鹽、乳酸鹽、乙酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、磷酸鹽、馬來酸鹽、硼酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽和鹽酸鹽。本文描述的化合物的鹽可以通過例如使堿性化合物與期望的酸在溶液中反應來制備。反應結束后，通過加入適量所述鹽在其中不溶的溶劑來使所述鹽從溶液中結晶。在一些實施方案中，如下文中詳細描述，通過將氯化氫氣體通入游離堿的乙醇溶液中來制備偕胺肟化合物的鹽酸鹽。在一些實施方案中，如下文中詳細描述，從適當的N-羥基類似物直接制備本發明公開的二脒化合物和/或相應的N-甲氧基類似物的乙酸鹽。在一些實施方案中，如下文中描述，通過將N-甲氧基類似物與馬來酸在醇中加熱一段時間來制備二脒化合物的N-甲氧基類似物的馬來酸鹽。因此，在一些實施方案中，所述藥學可接受的鹽是鹽酸鹽。在一些實施方案中，所述藥學可接受的鹽是乙酸鹽。在一些實施方案中，所述藥學可接受的鹽是馬來酸鹽。III.藥物制劑式(I-IV)的化合物、其藥學可接受的鹽、與式(I-IV)的化合物相應的前藥及其藥學可接受的鹽在本文中全部稱為“活性化合物”。本文還提供包含上述活性化合物的藥物制劑。這些藥物制劑包含在藥學可接受的載體中的本文所述的活性化合物。可以制備藥物制劑，用于如下更詳細討論的口服、靜脈內或氣霧劑給藥。另外，本發明提供這樣的活性化合物，其已凍干且可復制形成藥學可接受的制劑，所述制劑用于例如通過靜脈內注射或肌內注射給藥。在本文描述的實施方案的范圍內使用的任何具體活性化合物的治療有效劑量將隨化合物的不同以及患者的不同而變化，并將取決于患者的狀況和給藥途徑。一般的建議是劑量在約0.1至約50mg/kg時具有療效，所有的重量，包括其中使用鹽的情況，都基于活性化合物的重量計算。較高水平時的毒性問題可能將靜脈內劑量限于較低水平，例如達約10mg/kg，所有重量，包括其中使用鹽的情況，都基于活性堿的重量計算。對于口服給藥，可以采用約10mg/kg至約50mg/kg的劑量。通常對于肌內注射，可以采用約0.5mg/kg至5mg/kg的劑量。對于靜脈內給藥或口服給藥，優選的劑量為1μmol/kg至50μmol/kg，更優選22μmol/kg和33μmol/kg的所述化合物。治療的持續時間通常是2-3周或直至癥狀基本上得到控制時，每天一次。可以預防性使用較低頻率給予較低劑量以預防感染復發或降低感染復發的發病率。根據本發明的方法，本文描述的藥學活性化合物可以作為固體或液體口服給藥，或作為溶液、懸浮液或乳液肌內或靜脈內給藥。或者，所述化合物或鹽也可以作為脂質體懸浮液通過吸入、靜脈內或肌內給藥。當經吸入給藥時，所述活性化合物或鹽應該是粒徑約0.5至約5微米，優選約1至約2微米的大量固體顆粒或微滴的形式。本文提供的其它實施方案是適于靜脈內或肌內注射的藥物制劑。所述藥物制劑包含在任何藥學可接受的載體中的本文所述的式(I-IV)的化合物、本文所述的前藥或其藥學可接受的鹽。如果期望使用溶液，則對于水溶性化合物或鹽而言，水是所選的載體。對于水溶性化合物或鹽，有機載體如甘油、丙二醇、聚乙二醇或它們的混合物可能是合適的。在后一情況中，所述有機載體可以含有大量的水。然后將兩種情況的任一個中的溶液以本領域技術人員已知的合適方式滅菌，通常用0.22微米濾膜過濾。滅菌后，將所述溶液分裝入合適的容器如無熱原玻璃小瓶中。所述分裝優選通過無菌方法進行。然后在所述小瓶上蓋上無菌瓶蓋，如果期望，可以將所述小瓶中的內容物凍干。除式(I-IV)的化合物或它們的鹽或前藥外，所述藥物制劑還可以含有其它添加劑，如pH調節添加劑。具體而言，有用的pH調節劑包括酸如鹽酸、堿或緩沖劑如乳酸鈉、乙酸鈉、磷酸鈉、檸檬酸鈉、硼酸鈉或葡糖酸鈉。此外，所述制劑可以含有抗微生物防腐劑。有用的抗微生物防腐劑包括對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯和芐醇。通常當所述制劑裝在供多次給藥使用的小瓶中時使用抗微生物防腐劑。可以使用本領域熟知的技術將本文描述的藥物制劑凍干。在本文所述發明的另一個實施方案中，提供于密封容器中的單元劑型中包含式(I-IV)的化合物或其鹽的穩定無菌可注射用制劑。所述化合物或鹽以凍干物的形式提供，其能夠用合適的藥學可接受的載體復制，形成適于將其注射入個體中的液體制劑。所述單元劑型通常包含約10mg至約10g所述化合物鹽。當所述化合物或鹽基本上不溶于水時，可以使用足量的生理學可接受的乳化劑以將所述化合物或鹽乳化在含水載體中。一種這樣有用的乳化劑是磷脂酰膽堿。可以從本文公開的水不溶性化合物或其鹽制備其它的藥物制劑，如水基乳劑。在這種情況下，所述制劑將含有足量的藥學可接受的乳化劑以將期望量的所述化合物或其鹽乳化。特別有用的乳化劑包括磷脂酰膽堿和卵磷脂。本文提供的另外的實施方案包括本文公開的活性化合物的脂質體制劑。形成脂質體懸浮液的技術在本領域中是熟知的。當所述化合物是水溶性鹽時，可以使用常規脂質體技術將其引入脂質囊泡中。在這種情況下，由于所述活性化合物的水溶性，所述活性化合物將基本上處于所述脂質體的親水中心或核心內。所采用的脂質層可以具有任何常規組成，并且可以含有膽固醇或不含膽固醇。當感興趣的活性化合物不溶于水時，同樣可以采用常規脂質體形成技術使所述鹽基本上處于形成脂質體結構的疏水性脂質雙層內。在兩種情況下，均可以通過例如使用標準超聲法和均化技術來減小所制備的脂質體的大小。可以將包含本文公開的活性化合物的脂質體制劑凍干，制成凍干物，其可以用藥學可接受的載體如水復制，以再產生脂質體懸浮液。本發明還提供適合于作為氣霧劑經吸入給藥的藥物制劑。這些制劑包含本文所述的期望的化合物或其鹽的溶液或懸浮液，或者所述化合物或鹽的大量固體顆粒。可將期望的制劑裝入小室中并霧化。霧化可以通過壓縮空氣或超聲能量形成大量的包含所述化合物或鹽的液體微滴或固體顆粒來進行。所述液體微滴或固體顆粒的粒徑應在約0.5至約10微米的范圍內，更優選約0.5至約5微米。可以通過以本領域已知的任何適當的方式如微粉化來加工所述固體化合物或其鹽，以獲得所述固體顆粒。所述固體顆粒或微滴的粒徑最優選為約1至約2微米。在這方面，霧化器可商購獲得以實現這一目的。所述化合物可以使用美國專利5,628,984中所述的方式經可吸入顆粒的氣霧劑懸浮液給藥，該專利全文引入本文作為參考。當適合于作為氣霧劑給藥的藥物制劑是液體形式時，所述制劑將包含于含水載體中的水溶性活性化合物。可以存在表面活性劑，其使所述制劑的表面張力降至足夠低，以使當進行霧化時形成粒徑在期望范圍內的微滴。如所述，本文既提供水溶性活性化合物也提供水不溶性活性化合物。本文使用的術語“水溶性”用于定義在水中溶解的量為約50mg/mL或更高的任何成分。此外，本文使用的術語“水不溶性”用于定義在水中的溶解度低于約20mg/mL的任何成分。在一些實施方案中，可能期望水溶性化合物或鹽，而在另一些實施方案中則可能期望水不溶性化合物或鹽。IV.治療微生物感染的方法患有微生物感染的個體可以通過本文描述的方法治療。這些感染可能由多種微生物引起，包括真菌、藻類、原生動物、細菌和病毒。可以通過本發明公開的方法治療的示例性微生物感染包括但不限于由錐蟲種(例如布氏錐蟲羅得西亞亞種、布氏錐蟲岡比亞亞種、布氏錐蟲指名亞種和克氏錐蟲)、瘧原蟲種(例如惡性瘧原蟲)、結核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis)、卡氏肺囊蟲(Pneumocystiscarinii)、賈第鞭毛蟲(Giardialamblia)、微小隱孢子蟲(Cryptosporidiumparvum)、新型隱球菌(Cryptococcusneoformans)、白色念珠菌(Candidaalbicans)、熱帶念珠菌(Candidatropicalis)、鼠傷寒沙門氏菌(Salmonellatyphimurium)、杜氏利什曼原蟲和墨西哥利什曼原蟲亞馬遜亞種。本文使用的術語錐蟲種和瘧原蟲種以及利什曼原蟲種分別包括歸類在錐蟲屬、瘧原蟲屬和利什曼原蟲屬下的微生物。本發明的方法可用于治療這些病癥，因為它們抑制所述病癥的發病、發展或傳播，使所述病癥消退，治愈所述病癥或者改善患病個體或存在接觸該病癥風險的個體的一般健康狀況。因此，根據本發明，術語“治療”及其語法上的變化形式以及短語“治療方法”意在包括任何期望的治療干預，包括但不限于治療個體中存在的感染的方法，以及預防(即防止)已接觸本文公開的微生物的個體中或預期會接觸本文公開的微生物的個體中的感染的方法。治療微生物感染的方法包括給予有治療需要的個體本文所述的活性化合物。如上所述，這些活性化合物包括式(I-IV)的化合物、它們的相應前藥以及所述化合物和前藥的藥學可接受的鹽。關于本發明描述的方法實施方案，式(I)的化合物可以定義為具有如下結構其中X1和X2獨立地選自O、S、Se、Te和NR1，其中R1選自H、烷基、取代的烷基、環烷基、芳基和取代的芳基；p是0-1的整數；每個q獨立地是0-2的整數；每個R2獨立地選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、鹵素、羥基、烷氧基、芳氧基和芳烷氧基；Ar1和Ar2獨立地選自苯基、吡啶和苯并咪唑；Am1和Am2各自是其中每個R3獨立地選自H、羥基、酰氧基和烷氧基；每個R4、R5、R6和R7獨立地選自H、烷基、取代的烷基、環烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、羥基烷基、羥基環烷基、烷氧基環烷基、氨基烷基、酰氧基、烷基氨基烷基和烷氧羰基；或者R3和R4一起表示C2-C10烷基、C2-C10羥基烷基或C2-C10亞烷基；或者R3和R4一起是其中s是1-4的數字，且R8是H或-CONHR9NR10R11，其中R9是烷基，且R10和R11各自獨立地選自H和烷基；或其藥學可接受的鹽。在一些實施方案中，Ar1和Ar2選自苯基和吡啶，且式(I)的化合物具有如下結構其中X1和X2獨立地選自O、S、Se、Te和NR1，其中R1選自H、烷基、取代的烷基、環烷基、芳基和取代的芳基；Y1和Y2各自獨立地選自CH和N；每個q獨立地是0-2的整數；每個R2獨立地選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、鹵素、羥基、烷氧基、芳氧基和芳烷氧基；Am1和Am2各自是其中每個R3獨立地選自H、羥基、酰氧基和烷氧基；每個R4、R5、R6和R7獨立地選自H、烷基、取代的烷基、環烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、羥基烷基、羥基環烷基、烷氧基環烷基、氨基烷基、酰氧基、烷基氨基烷基和烷氧羰基；或者R3和R4一起表示C2-C10烷基、C2-C10羥基烷基或C2-C10亞烷基；或者R3和R4一起是其中s是1-4的數字，且R8是H或-CONHR9NR10R11，其中R9是烷基，且R10和R11各自獨立地選自H和烷基；或其藥學可接受的鹽。在一些實施方案中，Ar1選自苯基和吡啶，Ar2是苯并咪唑，且式(I)的化合物具有如下結構其中X1和X2獨立地選自O、NR1、S、Se和Te，其中R1選自H、烷基、取代的烷基、環烷基、芳基和取代的芳基；Y1選自CH和N；每個q獨立地是0-2的整數；每個R2獨立地選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、鹵素、羥基、烷氧基、芳氧基和芳烷氧基；Am1和Am2各自是其中每個R3獨立地選自H、羥基、酰氧基和烷氧基；每個R4、R5、R6和R7獨立地選自H、烷基、取代的烷基、環烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、羥基烷基、羥基環烷基、烷氧基環烷基、氨基烷基、酰氧基、烷基氨基烷基和烷氧羰基；或者R3和R4一起表示C2-C10烷基、C2-C10羥基烷基或C2-C10亞烷基；或者R3和R4一起是其中s是1-4的數字，且R8是H或-CONHR9NR10R11，其中R9是烷基，并且R10和R11各自獨立地選自H和烷基；或其藥學可接受的鹽。在一些實施方案中，p是0，且式(I)的化合物具有如下結構其中X1和X2獨立地選自O、NR1、S、Se和Te，其中R1選自H、烷基、取代的烷基、環烷基、芳基和取代的芳基；Ar1選自苯基、吡啶和苯并咪唑；每個q獨立地是0-2的整數；每個R2獨立地選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、鹵素、羥基、烷氧基、芳氧基和芳烷氧基；Am1和Am2各自是和其中每個R3獨立地選自H、羥基、酰氧基和烷氧基；每個R4、R5、R6和R7獨立地選自H、烷基、取代的烷基、環烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、羥基烷基、羥基環烷基、烷氧基環烷基、氨基烷基、酰氧基、烷基氨基烷基和烷氧羰基；或者R3和R4一起表示C2-C10烷基、C2-C10羥基烷基或C2-C10亞烷基；或者R3和R4一起是其中s是1-4的數字，且R8是H或-CONHR9NR10R11，其中R9是烷基，并且R10和R11各自獨立地選自H和烷基；或其藥學可接受的鹽。在一些實施方案中，式(I-IV)的化合物以藥學可接受的鹽的形式給藥。在一些實施方案中，所述藥學可接受的鹽包括鹽酸鹽。在一些實施方案中，所述藥學可接受的鹽包括乙酸鹽。在一些實施方案中，所述藥學可接受的鹽包括馬來酸鹽。在一些實施方案中，所述微生物感染包括由錐蟲種，包括但不限于布氏錐蟲羅得西亞亞種、布氏錐蟲岡比亞亞種、布氏錐蟲指名亞種和克氏錐蟲引起的感染。在一些實施方案中，所述微生物感染包括惡性瘧原蟲感染。在一些實施方案中，所述微生物感染包括由利什曼原蟲種，包括但不限于杜氏利什曼原蟲和墨西哥利什曼原蟲亞馬遜亞種引起的感染。在一些實施方案中，將式(I-IV)的化合物給予存在微生物感染的個體。在一些實施方案中，將式(I-IV)的化合物預防性給予以預防微生物感染或預防微生物感染的復發。因此，在一些實施方案中，將式(I-IV)的化合物預防性給予以預防以下感染之一或降低以下感染之一的發生率(a)具有感染風險的個體中的微生物感染；(b)微生物感染的復發；和(c)其組合。在本發明的許多實施方案中所治療的個體期望是人個體，但是應理解，本文描述的方法對所有脊椎動物物種都有效，意欲將它們都包括在術語“個體”中。本文描述的方法在治療和/或預防溫血脊椎動物中的感染性疾病方面特別有用。因此，所述方法可以用作哺乳動物和鳥類的治療方法。更具體而言，本文提供的是哺乳動物的治療，所述哺乳動物如人以及由于瀕臨滅絕而對人重要的動物(如西伯利亞虎)、對人具有經濟價值的動物(農場中飼養的供人消費的動物)和/或對人具有社會價值的動物(寵物或動物園中的動物)，例如除人以外的肉食動物(如貓和狗)、豬類(豬(pig)、大豬(hog)和野豬)、反芻動物(如牛、公牛、綿羊、長頸鹿、鹿、山羊、野牛和駱駝)以及馬。本文還提供鳥類的治療，包括以下鳥類的治療瀕臨滅絕的鳥類、動物園中的鳥類以及禽類，更特別是家養的禽類即家禽如火雞、雞、鴨、鵝、珍珠雞等，因為它們對人也具有經濟價值。因此，本文描述的方法的實施方案包括家畜的治療，所述家畜包括但不限于家豬(豬和大豬)、反芻動物、馬、家禽等。V.式(I-IV)的化合物的一般合成方法本文以下提供的合成方法包括制備本發明公開的化合物的新方法的代表性實施方案。本文下面所示的路線2-11概述了這些方法，而代表性的非限制性實施方案在實施例中描述。在一些實施方案中，本發明提供式(I)的化合物及其藥學可接受的鹽的制備方法，所述方法包括(a)使第一氰基取代的雜環化合物與N-溴代琥珀酰亞胺接觸，形成第一溴代雜環化合物；(b)使所述第一溴代雜環化合物與第二雜環化合物偶聯，形成第三雜環化合物；(c)使所述第三雜環化合物與下述之一反應(i)與強酸和無水醇反應，隨后與氨和無水醇反應，形成式(I)的化合物，其中所述式(I)的化合物是雙脒；(ii)與鹽酸羥胺和堿反應，形成式(I)的化合物，其中所述式(I)的化合物是雙偕胺肟；和(iii)與雙(三烷基甲硅烷基)氨基化鋰反應一段時間，隨后與強酸反應一段時間，形成式(I)的化合物，其中所述式(I)的化合物是雙脒。在一些實施方案中，上文剛剛描述的方法進一步包括(a)使所述第三雜環化合物與N-溴代琥珀酰亞胺反應，形成第二溴代雜環化合物；(b)使所述第二溴代雜環化合物與下述之一接觸(i)與氰化亞銅接觸，形成二腈；和(ii)與氰基取代的芳基硼酸和鈀催化劑接觸，形成二腈；(c)使所述二腈與下述之一反應(i)與強酸和無水醇反應，形成中間體二亞氨酸酯，隨后與氨和無水醇反應，形成式(I)的化合物，其中所述式(I)的化合物是雙脒；(ii)與鹽酸羥胺和堿反應，形成式(I)的化合物，其中所述式(I)的化合物是雙偕胺肟；和(iii)與雙(三烷基甲硅烷基)氨基化鋰反應一段時間，隨后與強酸和醇反應一段時間，形成式(I)的化合物，其中所述式(I)的化合物是雙脒。在一些實施方案中，最初描述的方法進一步包括(a)使所述第三雜環化合物與三氯氧化磷反應，形成雜環醛；(b)使所述雜環醛與3，4-二氨基芐腈和1，4-苯醌接觸，形成苯并咪唑；(c)使所述苯并咪唑與下述之一反應(i)與強酸和醇反應，形成中間體二亞氨酸酯，隨后與氨和醇反應，形成式(I)的化合物，其中所述式(I)的化合物是雙脒；(ii)與鹽酸羥胺和堿反應，形成式(I)的化合物，其中所述式(I)的化合物是雙偕胺肟；和(iii)與雙(三烷基甲硅烷基)氨基化鋰反應一段時間，隨后與強酸反應一段時間，形成式(I)的化合物，其中所述式(I)的化合物是雙脒。在一些實施方案中，最初描述的方法進一步包括(a)使所述第一溴代雜環化合物與鹽酸羥胺和堿接觸，形成偕胺肟；(b)用硫酸二烷基酯將所述偕胺肟烷基化，形成N-烷氧基脒；和(c)將兩個N-烷氧基脒偶聯，形成式(I)的化合物，其中所述式(I)的化合物是雙-N-烷氧基脒。在一些實施方案中，最初描述的方法進一步包括(a)使所述第一溴代雜環化合物與氰化亞銅接觸，形成二腈；和(b)使所述二腈與鹽酸羥胺和堿接觸，形成式(I)的化合物，其中所述式(I)的化合物是雙偕胺肟。在一些實施方案中，由上述方法制備的式(I)的雙偕胺肟化合物可以通過一種方法進一步加工，形成式(I)的雙脒，所述方法包括(a)使所述雙偕胺肟與乙酸和乙酸酐接觸，形成式(I)的化合物，其中所述式(I)的化合物是雙乙酰氧基脒；和(b)使所述雙乙酰氧基脒與炭載鈀催化劑、氫氣、乙酸和醇接觸，形成式(I)的化合物，其中所述式(I)的化合物是二脒。在一些實施方案中，所述第一氰基取代的雜環化合物選自2-(4-氰基苯基)呋喃、6-(呋喃-2-基)煙腈、2-(4-氰基苯基)噻吩、6-(噻吩-2-基)煙腈、2-(4-氰基苯基)硒吩、6-(硒吩-2-基)煙腈和2-(4-氰基苯基)-5-(噻吩-2-基)噻吩。在一些實施方案中，所述第二雜環化合物選自與所述第一氰基取代的雜環化合物相同的組。在一些實施方案中，所述堿包括叔丁醇鉀。在一些實施方案中，所述強酸包括鹽酸。在一些實施方案中，所述雙(三烷基甲硅烷基)氨基化鋰包括雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰。在一些實施方案中，所述醇包括烷基醇。在一些實施方案中，所述烷基醇選自乙醇和甲醇。在一些實施方案中，所述硫酸二烷基酯包括硫酸二甲酯。在一些實施方案中，所述鈀催化劑包括四(三苯基膦)鈀。在一些實施方案中，本發明提供式(I)的化合物及其藥學可接受的鹽的制備方法，所述方法包括(a)使鹵素取代的五元芳族雜環醛與鹽酸羥胺和乙酸酐接觸，形成2-氰基-5-鹵代雜芳基化合物；(b)使所述2-氰基-5-鹵代雜芳基化合物與三烷基錫取代的五元芳族雜環縮醛偶聯，形成氰基取代的二芳基醛；(c)使所述氰基取代的二芳基醛與3，4-二氨基芐腈和1，4-苯醌接觸，形成苯并咪唑；(d)使所述苯并咪唑與下述之一接觸(i)與強酸和醇接觸，形成中間體二亞氨酸酯，隨后與氨和醇接觸，形成式(I)的化合物，其中所述式(I)的化合物是雙脒；(ii)與鹽酸羥胺和堿接觸，形成式(I)的化合物，其中所述式(I)的化合物是雙偕胺肟；和(iii)與雙(三烷基甲硅烷基)氨基化鋰接觸一段時間，隨后與強酸接觸一段時間，形成式(I)的化合物，其中所述式(I)的化合物是雙脒。在一些實施方案中，所述鹵素取代的五元芳族雜環醛是5-溴-2-糠醛。在一些實施方案中，所述堿包括叔丁醇鉀。在一些實施方案中，所述強酸包括鹽酸。在一些實施方案中，所述雙(三烷基甲硅烷基)氨基化鋰包括雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰。在一些實施方案中，所述醇包括烷基醇。在一些實施方案中，所述烷基醇選自乙醇和甲醇。在一些實施方案中，所述硫酸二烷基酯包括硫酸二甲酯。實施例引入以下實施例為本領域普通技術人員實施本發明的代表性實施方案提供指導。根據本發明的公開內容和本領域的一般技術水平，本領域技術人員能夠理解，以下實施例僅僅是用于例證，在不偏離本發明范圍的前提下，可以采用多種改變、修改和替代。方法和材料使用Thomas-Hoover(Uni-Melt)毛細管熔點儀記錄熔點，并且熔點是未校正的。在硅膠60F254預涂布的三氧化二鋁板上進行TLC分析，并在紫外光下檢測。采用VarianUnityPlus300波譜儀記錄1H和13CNMR譜，并且化學位移(δ)以相對于作為內標的TMS的ppm表示。用VGanalytical70-SE波譜儀記錄質譜。元素分析得自AtlanticMicrolabInc.(Norcross，Georgia，UnitedStatesofAmerica)或GSUCHNunit，并且在理論值的±0.4之內。所有的化學品和溶劑均購自AldrichChemicalCo.，FisherScientific。先前描述了化合物9和化合物24b的合成。參見Ismail.M.A.，等人，J.Med.Chem.，46，4761-4769(2003)。可通過類似的方法制備化合物1、24a、27a和27b。實施例15’-(4-脒基苯基)-2，2’-聯呋喃-5-甲脒試劑和條件(i)NBS，DMF；(ii)2-三丁基錫呋喃，Pd(PPh3)4；(iii)CuCN，DMF，110-120℃；(iv)NH2OH·HCl，KO-t-Bu，DMSO；(v)AcOH/Ac2O；(vi)H2/Pd-C，AcOH。路線2.5’-(4-脒基苯基)-2，2’-聯呋喃-5-甲脒的合成4-(5-溴呋喃-2-基)-芐腈(2).現在參照以上路線2，在攪拌下向于DMF(30ml)中的1(8.45g，50mmol)中分批加入N-溴代琥珀酰亞胺(9.79g，55mmol)。將反應混合物攪拌過夜，然后傾于冷水上。收集形成的沉淀，用水洗滌，并干燥，以94.2％的收率得到分析純的產物2，mp94-94.5℃.1HNMR(CDCl3)δ6.45(d，J＝3.6Hz，1H)，6.76(d，J＝3.6Hz，1H)，7.66(d，J＝8.4Hz，2H)，7.70(d，J＝8.4Hz，2H).13CNMR(CDCl3)δ153.7，133.5，132.6，123.8，123.6，118.7，114.0，110.7，110.3.EIMS(m/z，rel.int.)247(M+，50)，140(100)，113(10).C11H6BrNO計算值C，53.26；H，2.44；N，5.64.實測值C，53.22；H，2.43；N，5.59。4-(2，2’-聯呋喃-5-基)-芐腈(3)。將2(2.48g，10mmol)、2-三丁基錫呋喃(3.58g，10mmol)和四(三苯基膦)鈀(200mg)在無水二噁烷(60mL)中的混合物在氮氣下加熱回流(100-110℃)24h。減壓蒸去溶劑，并將所得固體溶解在乙酸乙酯中。使該溶液通過硅藻土(celite)以除去Pd。蒸發溶液，通過過濾收集固體并用己烷洗滌，以79.5％的收率得到化合物3，mp104-105℃.1NMR(CDCl3)δ6.51(dd，J＝3.6Hz，J＝1.8Hz，1H)，6.68(m，2H)，6.87(d，J＝3.6Hz，1H)，7.46(d，J＝1.8Hz，1H)，7.66(d，J＝8.4Hz，2H)，7.77(d，J＝8.4Hz，2H).13CNMR(CDCl3)δ150.9，147.5，145.8，142.4，134.1，132.5，123.7，118.9，111.6，110.1，107.5，106.3.EIMS(m/z，rel.int.)235(M+，100)，206(10)，178(15).C15H9NO2計算值C，76.59；H，3.86；N，5.95.實測值C，76.35；H，3.88；N，5.92。4-(5’-溴-2，2’-聯呋喃-5-基)-芐腈(4).用關于2所述的相同方法，從3開始。收率65％，mp127℃.1HNMR(CDCl3)δ6.42(d，J＝3.6Hz，1H)，6.63(d，J＝3.6Hz，1H)，6.68(d，J＝3.6Hz，1H)，6.86(d，J＝3.6Hz，1H)，7.66(d，J＝8.4Hz，2H)，7.76(d，J＝8.4Hz，2H).13CNMR(CDCl3)δ151.2，147.6，146.2，134.0，132.5，124.0，123.8，122.3，113.4，110.4，110.0，108.4，108.1.EIMS(m/z，rel.int.)314(M+，40)，234(10)，206(100).C15H8BrNO2計算值C，57.32；H，2.56；N，4.46.實測值C，56.93；H，2.55；N，4.39。5’-(4-氰基苯基)-2，2’-聯呋喃-5-腈(5).將4(740mg，2.35mmol)和Cu(I)CN(423mg，4.7mmol)在無水DMF(25mL)中的混合物回流48h。將反應混合物傾于水/氨上，并用二氯甲烷萃取。用水和鹽水洗滌萃取液，用Na2SO4干燥，然后通過硅膠，以40％的收率得到分析純的產品5，mp194-195℃.1HNMR(DMSO-d6)δ7.17(d，J＝3.6Hz，1H)，7.21(d，J＝3.6Hz，1H)，7.43(d，J＝3.6Hz，1H)，7.76(d，J＝3.6Hz，1H)，7.91(d，J＝8.4Hz，2H)，7.99(d，J＝8.4Hz，2H).13CNMR(DMSO-d6)δ152.3，149.3，144.3，133.0，132.9，125.6，124.3，124.1，118.7，112.0，111.8，111.5，110.0，107.9.EIMS(m/z，rel.int.)260(M+，100)，231(15)，203(25)，177(25)，140(10)，130(55).C16H8N2O2計算值C，73.84；H，3.09；N，10.76.實測值C，73.62；H，3.18；N，10.92。N-羥基-5’-[4-(N-羥基脒基)-苯基]-2，2’-聯呋喃-5-甲脒(6).將鹽酸羥氨(695mg，10mmol，10eq.)在無水DMSO(8mL)中的混合物在氮氣下冷卻至5℃，并分批加入叔丁醇鉀(1120mg，10mmol，10eq.)。將混合物攪拌30min。將該混合物加入雙氰基衍生物5(260mg，1mmol，1eq.)中。在室溫下將反應混合物攪拌過夜。然后將反應混合物緩慢傾于冰水(20mL水和20mL冰)上。過濾沉淀，并用水洗滌，然后用乙醇洗滌，以93％的收率得到6(游離堿)，mp205-206℃.1HNMR(DMSO-d6)δ5.83(brs，4H)，6.86-6.89(m，3H)，7.14(s，1H)，7.75(s，4H)，9.70(s，1H)，9.75(s，1H).13CNMR(DMSO-d6)δ152.3，150.3，146.7，145.0，144.9，144.1，132.3，129.9，125.8，123.1，109.7，108.5，107.2.EIMS(m/z，rel.int.)327(M++1，40)，307(100)，299(60)，273(10)，220(30).C16H15N4O4ms高分辨計算值327.10933.實測值327.11373。N-乙酰氧基-5’-[4-(N-乙酰氧基脒基)-苯基]-2，2’-聯呋喃-5-甲脒(7).向6(262mg，0.8mmol)在冰乙酸(8mL)中的溶液中緩慢加入乙酸酐(0.28mL)。攪拌過夜后，TLC表明原料完全酰化。將反應混合物傾于冰水上，過濾沉淀，用水洗滌，并干燥，以89％的收率得到7，mp212-213℃.1HNMR(DMSO-d6)δ2.17(s，6H)，6.85(brs，4H)，6.98(d，J＝3.6Hz，1H)，7.00(d，J＝3.6Hz，1H)，7.14(d，J＝3.6Hz，1H)，7.24(d，J＝3.6Hz，1H)，7.79(d，J＝8.4Hz，2H)，7.87(d，J＝8.4Hz，2H).13CNMR(DMSO-d6)δ168.4，168.1，155.8，152.4，148.9，146.1，144.8，144.3，131.2，130.6，127.2，123.3，113.1，109.6，109.3，107.6，19.8，19.7.C20H18N4O6計算值C，58.53；H，4.42.實測值C，58.71；H，4.5。5’-(4-脒基苯基)-2，2’-聯呋喃-5-甲脒乙酸鹽(8a).向7(246mg，0.6mmol)在冰乙酸(8mL)和乙醇(20mL)中的溶液中加入10％炭載鈀(60mg)。在室溫下將混合物于50psi的帕爾氫化裝置中放置4h。將混合物過濾通過hyflo，并用水洗滌濾墊。減壓蒸發濾液，收集沉淀并用乙醚洗滌，以67％的收率得到8a，mp240-242℃.1HNMR(D2O/DMSO-d6)δ1.80(s，2×CH3)，7.06(d，J＝3.6Hz，1H)，7.11(d，J＝3.6Hz，1H)，7.36(d，J＝3.6Hz，1H)，7.39(d，J＝3.6Hz，1H)，7.89(d，J＝8.4Hz，2H)，7.98(d，J＝8.4Hz，2H).C16H14N4O2-2.0AcOH-2.4H2O計算值C，52.48；H，5.87；N，12.23.實測值C，52.28；H，5.49；N，11.91。5’-(4-脒基苯基)-2，2’-聯呋喃-5-甲脒(8).通過在水(5mL)中溶解乙酸鹽(50mg)并用1NNaOH中和而制備8a的游離堿。過濾沉淀，干燥，獲得游離脒8，mp202-203.5℃.1HNMR(DMSO-d6)δ6.93(d，J＝3.6Hz，1H)，7.01(d，J＝3.6Hz，1H)，7.11(d，J＝3.6Hz，1H)，7.7.22(d，J＝3.6Hz，1H)，7.83(s，4H).13CNMR(DMSO-d6)δ162.2，153.9，152.4，147.4，145.7，145.0，134.1，131.1，127.3，123.1，111.9，109.4，109.2，107.7.EIMS(m/z，rel.int.)294(M+50)，277(100)，261(25)。C16H14N4O2高分辨質量計算值294.11168.實測值294.11013。實施例26-(5’-脒基-2，2’-聯呋喃-5-基)-煙脒(6-(5’-Amidino-2，2’-bifuran-5-yl)-nicotinamidine)試劑和條件(i)2-三丁基錫呋喃，Pd(PPh3)4；(ii)NBS，DMF；(iii)CuCN，DMF110-120℃；(iv)NH2OH·HCl，KO-t-Bu，DMSO；(v)a)AcOH/Ac2O；b)H2/Pd-C，AcOH。路線3.6-(5’-脒基-2，2’-聯呋喃-5-基)-煙脒的合成6-(2，2’-聯呋喃-5-基)-煙腈(10).現在參照路線3，用關于3所述的相同方法，從9開始。收率78％，mp169-170℃.1HNMR(CDCl3)δ6.52(dd，J＝3.6Hz，J＝1.8Hz，1H)，6.74(m，2H)，7.31(d，J＝3.6Hz，1H)，7.49(d，J＝1.8Hz，1H)，7.79(d，J＝8.4Hz，1H)，7.95(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，8.80(d，J＝2.1Hz，1H).13CNMRδ152.5，151.3，151.0，148.7，145.5，142.9，139.6，117.6，117.0，114.3，111.7，108.1，107.1，106.6.C14H8N2O2計算值C，71.18；H，3.41；N，11.85.實測值C，70.83；H，3.61；N，11.84。6-(5’-溴-2，2’-聯呋喃-5-基)-煙腈(11).用關于4所述的相同方法，從10開始。收率58％，mp143-145℃.1HNMR(CDCl3)δ6.44(d，J＝3.6Hz，1H)，6.70(d，J＝3.6Hz，1H)，6.75(d，J＝3.6Hz，1H)，7.30(d，J＝3.6Hz，1H)，7.79(d，J＝8.4Hz，1H)，7.95(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，8.80(d，J＝2.1Hz，1H).13CNMRδ152.5，151.2，151.1，147.5，147.3，139.7，122.8，117.7，117.0，114.3，113.5，109.3，108.6，106.9.MS(m/z，rel.int.)314(M+，60)，285(10)，235(20)，207(100)，179(10).C14H7BrN2O2ms高分辨計算值313.96909.實測值313.96614。6-(5’-氰基-2，2’-聯呋喃-5-基)-煙腈(12).用關于5所述的相同方法，從11開始。收率27％，mp209-210.5℃.1HNMR(DMSO-d6)δ7.23(d，J＝3.6Hz，1H)，7.27(d，J＝3.6Hz，1H)，7.52(d，J＝3.6Hz，1H)，7.79(d，J＝3.6Hz，1H)，8.04(d，J＝8.4Hz，1H)，8.39(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，9.03(d，J＝2.4Hz，1H).分析(C15H7N3O2)C，H。N-羥基-6-[5’-(N-羥基脒基)-2，2’-聯呋喃-5-基]-煙脒(13).用關于6所述的相同方法，從12開始。收率89％，mp248-250℃.1HNMR(DMSO-d6)δ5.88(s，2H)，6.04(s，2H)，6.92-6.96(m，3H)，7.29(d，J＝3.6Hz，1H)，7.84(d，J＝8.4Hz，1H)，8.11(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，8.88(d，J＝2.1Hz，1H)，9.80(s，1H)，9.92(s，1H).13CNMRδ152.2，148.7，147.8，147.0，146.6，146.0，144.6，144.0，133.6，127.3，117.7，111.3，109.7，108.5，107.9.MS(m/z，rel.int.)327(M+，15)，311(5)，295(10)，278(85)，261(100).C15H13N5O4ms高分辨計算值327.09675.實測值327.09742。6-(5’-脒基-2，2’-聯呋喃-5-基)-煙脒乙酸鹽(14).與8a類似，用炭載鈀還原。收率59％，mp269-271℃dec.1HNMR(DMSO-d6)δ1.8(s，2×CH3)，7.15(d，J＝3.6Hz，1H)，7.23(d，J＝3.6Hz，1H)，7.47(d，J＝3.6Hz，1H)，7.57(d，J＝3.6Hz，1H)，8.04(d，J＝8.4Hz，1H)，8.30(d，J＝8.4Hz，1H)，8.99(s，1H).MS(m/z，rel.int.硫代甘油)；296(M++1，100)，273(12)，239(40).C15H14N5O2ms高分辨計算值296.1147.實測值296.1189.C15H13N5O2-2.0AcOH-2.65H2O-0.5EtOH計算值C，49.41；H，6.07；N，14.40.實測值C，49.72；H，5.96；N，14.02。實施例35.5’-雙(4-N-羥基芐脒)-2.2’-聯呋喃(16)和5，5’-雙(4-脒基苯基)-2，2’-聯呋喃鹽酸鹽(17)試劑和條件(i)Pd(PPh3)4，Na2CO3，甲苯，80℃，24h；(ii)雙(三丁基錫)，Pd(PPh3)4，甲苯，120℃，4h；(iii)a)LiN(TMS)2，THF，r.t.，過夜；b)HCl(氣體)，無水乙醇，r.t.，過夜；(iv)a)HCl，EtOH；b)NH3，EtOH；(v)NH2OH·HCl，KO-t-Bu，DMSO，r.t.，過夜。路線4.5，5’-雙(4-N-羥基芐脒)-2，2’-聯呋喃(16)和5，5’-雙(4-脒基苯基)-2，2’-聯呋喃鹽酸鹽(17)的合成5，5’-雙(4-氰基苯基)-2，2’-聯呋喃(15).方法(i)現在參照路線4，在氮氣氛下向4(1.256g，4mmol)和四(三苯基膦)鈀(230mg)在甲苯(8mL)中的攪拌溶液中加入4mL2MNa2CO3水溶液，接著加入于4mL甲醇中的4-氰基苯基硼酸(658mg，4.8mmol)。將劇烈攪拌的混合物升溫到80℃，持續24h，然后冷卻，并過濾沉淀。使沉淀在二氯甲烷(250mL)和含有2.4mL濃氨水的2MNa2CO3水溶液(20mL)之間分配。干燥(Na2SO4)有機層，然后減壓濃縮至干，以52％的收率得到15，mp298-299℃(DMF).1HNMR(DMSO-d6)δ7.09(d，J＝3.6Hz，2H)，7.39(d，J＝3.6Hz，2H)，7.89(d，J＝8.1Hz，4H)，7.97(d，J＝8.1Hz，4H).13CNMRδ151.1，145.8，133.3，132.7，123.8，118.6，111.4，109.45，109.40.MS(m/z，rel.int.)336(M+，100)，307(5)，279(5)，206(15)，168(15).C22H12N2O2ms高分辨計算值336.08988.實測值336.08978.C22H12N2O2-0.75H2O計算值C，75.52；H，3.86；N，8.00。實測值C，75.12；H，3.48；N，7.74。方法(ii)用雙(n-三丁基錫)作為催化劑的Stille均相偶聯，類似于在3的合成中描述的Stille偶聯，收率78％。5，5’雙(4-N-羥基苯甲脒)-2，2’-聯呋喃(16).用關于6所述的相同方法，從15開始。16的游離堿，收率82％；mp309℃dec.1HNMR(DMSO-d6)δ5.86(s，4H)，6.97(d，J＝3.6Hz，2H)，7.17(d，J＝3.6Hz，2H)，7.76(d，J＝8.4Hz，4H)，7.80(d，J＝8.4Hz，4H)，9.72(s，2H).13CNMRδ152.3，150.3，145.2，132.3，129.9，125.8，123.1，108.6，108.5.MS(m/z，rel.int.)403(M++1，90)，388(15)，370(10)，201(100)。16的鹽酸鹽，mp＞320℃dec.C22H18N4O4-2.0HCl-1.0H2O計算值C，53.56；H，4.49；N，14.37；Cl，14.37.實測值C，53.52；H，4.40；N，11.00；Cl，14.13。5，5’-雙(4-脒基苯基)-2，2-聯呋喃鹽酸鹽(17).方法(iii)從15開始，用氨基鋰法制備，收率為90％。用三甲基甲硅烷基氨基化鋰(在THF中的2％溶液，3.67mmol)處理懸浮于新蒸餾的THF(5mL)中的二腈15(1.67mmol)，并將反應物攪拌過夜。然后將反應混合物冷卻至0℃，并加入HCl(g)飽和的甲醇，此時開始形成沉淀。使反應進行過夜，之后用乙醚稀釋，并過濾形成的固體，得到二脒鹽。方法(iv)通過用Pinner法由15制備。參見Das.B.P.和D.W.Boykin，J.Med.Chem.，20，531-536(1977)；McFarland.J.W.和H.L.Howes，Jr.，J.Med.Chem.，15，365-368(1972)。收率30％，mp325-327.5℃dec.1HNMR(DMSO-d6)δ7.16(d，J＝3.6Hz，2H)，7.47(d，J＝3.6Hz，2H)，7.96(d，J＝8.4Hz，4H)，8.05(d，J＝8.4Hz，4H)，9.17(s，2H)，9.45(s，2H).13CNMRδ164.7，151.4，145.9，134.1，129.0，126.3，123.5，111.4，109.5.MS(m/z，rel.int.)371(8)，337(50)，201(100).C22H18N4O2-2.0HCl-1.0H2O計算值C，57.28；H，4.75；N，12.03.實測值C，57.56；H，4.75；N，12.03。實施例45，5’-雙[4-(N-甲氧基脒基)苯基]-2，2’-聯呋喃馬來酸鹽(19)試劑和條件(i)NBS，DMF(ii)a)NH2OH·HCl，KO-t-Bu，DMSO；b)LiOH，(Me)2SO4，二噁烷/DMSO；(iii)(Bu3Sn)2，Pd(PPh3)4，甲苯，120℃，3h。路線5.5，5’-雙[4-(N-甲氧基脒基)苯基]-2，2-聯呋喃馬來酸鹽(19)的合成2-溴-5-(4-氰基苯基)呋喃(2).現在參照以上路線5，在攪拌下向2-(4-氰基苯基)呋喃(28.25g，0.167mol)在DMF(100ml)中的冷卻的(冰/水浴)溶液中分批加入NBS(31.20g，1.05eq.，剛從硝基甲烷中重結晶)(在約40min內約1g份)。在室溫下將所得溶液攪拌2h，此時TLC顯示原料耗盡。在反應過程中，顏色由黃色到橙色最后到紅色。然后用水(約300ml)稀釋溶液，得到粉色/紅色固體，收集之，用水洗滌并風干。收率39.0g，94％。將少量樣品從MeOH/水中重結晶，得到淺紅色結晶固體，mp96.5-97℃.1HNMR(DMSO-d6)6.80(d，J＝3.6Hz，1H)，7.29(d，J＝3.6Hz，1H)，7.87(m，4H).IR(cm-1)3142，3128，3060，2226，1613，1515，1475，1015，929，833，787，545。2-溴-5-[4-(N-甲氧基脒基)苯基]呋喃(18).向鹽酸羥氨(17.25g，0.25mol)在DMSO(150ml)中的冷卻的懸浮液中分批加入KO-t-Bu(28.0g，0.25mol)，并在氮氣下將混合物攪拌30min。然后加入2-溴-5-(4-氰基苯基)呋喃(17.37g，0.07mol)，并在室溫下將混合物攪拌過夜。用過量的水稀釋所得溶液，得到2-溴-5-[4-(N-羥基脒基)苯基]呋喃，為灰白色固體，收集之并用水洗滌。收率19.45g，99％；mp162-164℃.1HNMR(DMSO-d6)5.84(寬s，2H)，6.71(d，J＝3.6Hz，1H)，7.05(d，J＝3.6Hz，1H)，7.65(d，J＝8.4Hz，2H)，7.72(d，J＝8.4Hz，2H)，9.70(s，1H).IR(cm-1)3475，3369，3209(寬)，1639，1482，1341，1017，927，787。將中間體偕胺肟(38.9g，0.138mol)溶解在DMSO(60ml)和二噁烷(300ml)的混合物中，并在冷卻下用LiOH水合物(11.61g，0.277mol)在水(60ml)中的溶液處理之。在室溫下，在約30min的時間內，通過加液漏斗滴加硫酸二甲酯(26.18g，0.208mol)處理所得懸浮液。在加入后，混合物變成微溫，并且固體溶解。攪拌過夜后，用過量的水稀釋混合物，并用EtOAc萃取。通過硅膠柱色譜純化殘余物，用在己烷中的10％EtOAc洗脫，得到稍微不純的產物，其通過多次(multiplecrops)從MeOH/水中重結晶而進一步純化，得到灰白色固體，mp116-117℃.收率28.0g，69％.1HNMR(DMSO-d6，明顯的立體異構體混合物)3.74(2s，3H)，6.09(寬s，2H)，6.72(2d，J＝3.6Hz，1H)，7.09(2d，J＝3.6Hz，1H)，7.70(m，4H).IR(cm-1)3459，3312，3177，2957，2935，2901，2818，1634，1403，1051，910，842，785。5，5’-雙[4-(N-甲氧基脒基)苯基]-2，2’-聯呋喃(19).將2-溴-5-[4-(N-甲氧基脒基)苯基]呋喃(27.90g，94.5mmol)、六-正丁基二錫(28.37g，48.9mmcl)和四(三苯膦)鈀(0)(1.40g，1.2mmol)在甲苯(400ml)中的混合物在氮氣下于120℃油浴中加熱3h，然后冷卻至室溫。靜置1h后，收集所得沉淀，并用乙醚淋洗，得到黃色蓬松固體(12.25g，60％)。通過溶解在熱DMF(100ml)中然后加入MeOH(200ml)而將產物重結晶。在冷卻幾小時后，收集產物，并用MeOH淋洗，得到黃色細結晶固體，mp258-259℃.收率10.75g，53％.1HNMR(DMSO-d6)3.76(s，6H)，6.11(brs，4H)，6.99(d，J＝3.6Hz，2H)，7.20(d，J＝3.6Hz，2H)，7.73(d，J＝8.7Hz，4H)，7.80(d，J＝8.7Hz，4H).13CNMR(DMSO-d6)60.6，108.5，108.8，123.1，126.2，130.3，131.4，145.2，150.5，152.2.IR(cm-1)3520，3412，3125，2991，2961，2897，2817，1622，1415，1402，1056，904，842，789.MS(EI)m/z431(MH+).C24H22N4O4(430.46)分析計算值C，66.96；H，5.15；N，13.02.實測值C，66.91；H，5.14；N，13.01。5，5’-雙[4-(N-甲氧基脒基)苯基]-2，2’-聯呋喃馬來酸鹽(19a).將游離堿(8.61g，20.0mmol)和馬來酸(2.33g，20.0mnmol)在EtOH(200ml)中在50-60℃下加熱過夜，然后加熱回流30min。然后真空濃縮懸浮液，并用乙醚研磨殘余物，過濾并在50-60℃下真空干燥24hr，得到黃色蓬松固體(10.50g)。燃燒分析顯示，在產物中只存在0.8摩爾當量的馬來酸。1HNMR(DMSO-d6)3.76(s，6H)，6.23(寬s)和6.24(s)馬來酸乙烯基Hs與2NH2重疊，預計結合0.83％，6.99(d，J＝3.6Hz，2H)，7.21(d，J＝3.6Hz，2H)，7.74(d，J＝8.7Hz，4H)，7.82(d，J＝8.7Hz，4H).C24H22N4O4-0.8C4H4O4(523.32)計算值C，62.42；H，4.85；N，10.71.實測值C，62.72；H，4.94；N，10.74。實施例55，5’-雙(5-脒基-2-吡啶基)-2，2-聯呋喃(22)和5，5’-雙[5-(N-甲氧基脒基)-2-吡啶基]-2，2’-聯呋喃(23)試劑和條件(i)雙(丁基錫)，Pd(PPh3)4，甲苯，120℃，4h；(ii)a)LiN(TMS)2、THF，r.t.，過夜；b)HCl(氣體)，無水乙醇，r.t.，過夜。路線6.化合物22和23的合成化合物20.現在參照以上路線6，類似于由2合成15，通過9的Stille均相偶聯制備化合物20。收率81％，mp＞300℃.1HNMR(DMSO-d6)δ7.17(d，J＝3.6Hz，2H)，7.48(d，J＝3.6Hz，2H)，8.00(d，J＝8.1Hz，2H)，8.31(dd，J＝8.1，2.1Hz，2H)，8.98(d，J＝2.1Hz，2H).13CNMRδ152.3，151.5，149.9，146.5，140.3，117.9，116.6，114.2，110.1，106.4.MS(m/z，rel.int.)339(M++1，100)，319(15)，277(10)。5，5’-雙(5-脒基-2-吡啶基)-2，2’-聯呋喃(22).類似于17，用LiN(TMS)2還原腈。收率92％，mp＞300℃.1HNMR(D2O/DMSO-d6)δ7.21(d，J＝3.6Hz，2H)，7.52(d，J＝3.6Hz，2H)，8.07(d，J＝8.4Hz，2H)，8.31(dd，J＝8.4，2.1Hz，2H)，9.00(d，J＝2.1Hz，2H).13CNMRδ164.1，152.2，151.9，149.3，147.3，137.7，122.5，118.8，114.9，110.9.MS(m/z，rel.int.)373(M++1，60)，356(5)，187(100).C20H16N6O2-4.0HCl-0.75H2O計算值C，45.17；H，4.08；N，15.80.實測值C，45.17；H，4.25；N，15.53。5，5’-雙[5-(N-甲氧基脒基)-2-吡啶基]-2，2’-聯呋喃(23).類似于19，Stille均相偶聯。游離堿收率95％，mp＞292-294℃.1HNMR(DMSO-d6)δ3.80(s，6H)，6.07(s，4H)，7.06(d，J＝3.6Hz，2H)，7.30(d，J＝3.6Hz，2H)，7.85(d，J＝8.4Hz，2H)，8.11(d，J＝8.4Hz，2H)，8.88(s，2H).13CNMRδ152.4，148.8，148.0，146.7，145.8，133.7，126.4，117.5，111.3，109.0，60.4.MS(m/z，rel.int.)432(M+100)，385(20)，370(60)。23的鹽酸鹽mp254-256℃.C22HXN6O4-4.0HCl-2.5H2O計算值C，42.39；H，4.68；N，13.48.實測值C，42.32；H，4.52；N，13.35。實施例65.5’-雙(4-脒基苯基)-2，2’-聯噻吩(26a)和5，5’-雙(4-脒基-2-吡啶基-2，2’-聯噻吩(26b)試劑和條件(i)雙(三丁基錫)，Pd(PPh3)4，甲苯，120℃，4h；(ii)a)LiN(TMS)2，THF，r.t.，過夜；b)HCl(氣體)，無水乙醇，r.t.，過夜。路線7.化合物26a和26b的合成化合物25a.現在參照路線7，通過24a的Stille均相偶聯制備25a。收率91％，mp298-300℃.1HNMR(DMSO-d6)δ7.45(d，J＝4.2Hz，2H)，7.68(d，J＝4.2Hz，2H)，7.85-7.89(m，8H).13CNMRδ140.3，137.0，132.5，126.8，125.7，125.4，118.0，109.6.C22H12N2S2計算值C，71.71；H，3.28.實測值C，71.48；H，3.40。化合物25b.通過24b的Stille均相偶聯制備。收率85％，mp300℃.1HNMR(DMSO-d6)δ7.53(d，J＝4.2Hz，2H)，7.94(d，J＝4.2Hz，2H)，8.07(d，J＝8.1Hz，2H)，8.23(d，J＝8.1Hz，2H)，8.90(s，2H).MS(m/z，rel.int.)370(M+，100)，337(30)，305(5)，292(5)，223(20)，185(60)，163(80).C20H10N4S2計算值C，64.84；H，2.72.實測值C，64.59；H，2.88。5，5’-雙(4-脒基苯基)-2，2’-聯噻吩(26a).用LiN(TMS)2的25a的腈還原。收率73％，mp＞300℃.1HNMR(D2O/DMSO-d6)δ7.52(d，J＝3.9Hz，2H)，7.75(d，J＝3.9Hz，2H)，7.88(d，J＝8.4Hz，4H)，7.94(d，J＝8.4Hz，4H).13CNMRδ165.6，141.3，138.8，137.8，129.4，127.7，126.7，126.0.MS(m/z，rel.int.)403(M++1，20)，386(25)，368(40)，185(95)，171(100).C22H18N4S2-2.0HCl-2.4H2O計算值C，51.05；H，4.79；N，10.80.實測值C，51.12；H，4.57；N，10.50。5，5’-雙(4-脒基-2-吡啶基)-2，2’-聯噻吩(26b).用LiN(TMS)2的25b的腈還原。收率89％，mp＞300℃.1HNMR(D2O/DMSO-d6)δ7.55(d，J＝3.9Hz，2H)，7.94(d，J＝3.9Hz，2H)，8.09(d，J＝8.4Hz，2H)，8.24(dd，J＝8.4，2.1Hz，2H)，8.93(d，J＝2.1Hz，2H).MS(m/z，rel.int.)405(M++1，50)，231(15)，203(100).C20H16N6S2-4.0HCl-0.75H2O計算值C，42.60；H，3.84；N，14.90.實測值C，42.56；H，3.83；N，14.66。實施例75.5’-雙(4-脒基苯基-2，2’-聯硒吩(29a)和5.5’-雙(4-脒基-2-吡啶基)-2，2’-聯硒吩(29b)試劑和條件(i)雙(三丁基錫)，Pd(PPh3)4，甲苯，120℃，4h；(ii)a)LiN(TMS)2，THF，r.t.，過夜；b)HCl(氣體)，無水乙醇，r.t.，過夜。路線8.化合物29a和29b的合成化合物28a.參照以上路線8，27a的Stille均相偶聯得到28a。收率92％，mp285-286.5℃.1HNMR(DMSO-d6)δ7.52(d，J＝3.9Hz，2H)，7.76-7.84(m，10H).13CNMRδ146.6，144.5，139.2，132.6，129.1，128.6，125.9，118.2，109.6.MS(m/z，rel.int.)462(M+，90)，464(M++2，100)，384(5)，302(15).C22H12N2Se2計算值C，57.16；H，2.62.實測值C，56.98；H，2.63。化合物28b.27b的Stille均相偶聯。收率85％，mp＞300℃.1HNMR(DMSO-d6)δ7.62(d，J＝3.9Hz，2H)，7.98-8.30(m，6H)，8.93(d，J＝2.1Hz，2H).MS(m/z，rel.int.)464(M+，60)，466(M++2，100)，385(25)，305(40)。5，5’-雙(4-脒基苯基)-2，2’-聯硒吩(29a).類似于17的制備，28a的腈還原。收率80％，mp＞300℃.1HNMR(D2O/DMSO-d6)δ7.46(d，J＝3.9Hz，2H)，7.72-7.82(m，10H).13CNMRδ165.4，147.4，145.1，140.6，129.5，129.3，129.2，126.9，126.3.MS(m/z，rel.int.)496(M+，10)，498(M++2，20)，250(100).C22H18N4Se2-2.0HCl-1.5H2O計算值C，44.31H，3.90；N，9.36.實測值C，44.28；H，3.90；N，9.13。5，5’-雙(4-脒基-2-吡啶基)-2，2’-聯硒吩(29b).類似于17的制備，28b的腈還原。收率71％，mp＞300℃.1HNMR(D2O/DMSO-d6)δ7.50(s，2H)，7.91-8.09(m，6H)，8.77(s，2H).MS(m/z，rel.int.)499(M++1，25)，484(15)，290(30)，251(100).C20H16N6Se2-3.0HCl-0.4EtOH計算值C，39.90；H，3.41；N，13.40.實測值C，39.98；H，3.19；N，13.07。實施例8化合物32和33試劑和條件.(i)DMF/POCl3；(ii)3，4-脒基芐腈，1，4-苯醌；(iii)NH2OH·HCl，KO-t-Bu，DMSO；(iv)a)AcOH/AC2O；b)H2/Pd-C，AcOH。路線9.化合物32和33的合成化合物30.參照以上路線9，在冰浴中攪拌新蒸餾的DMF(4.2mL)，并滴加POCl3(14mL)處理之，然后分批加入于二氯甲烷(12mL)中的3(1.645g，7mmol)。在60℃加熱下將反應混合物攪拌2h。減壓蒸去二氯甲烷，然后將剩余的溶液傾入冰水中，并將產物萃取入EtOAc中。干燥并蒸發萃取液，以85.7％得到30，mp176℃.1HNMR(CDCl3)δ6.86(d，J＝3.9Hz，1H)，6.95(d，J＝3.6Hz，1H)，7.03(d，J＝3.6Hz，1H)，7.35(d，J＝3.9Hz，1H)，7.70(d，J＝8.4Hz，2H)，7.82(d，J＝8.4Hz，2H)，9.66(s，1H).13CNMRδ176.9，153.1，151.9，150.4，145.5，133.5，132.6，124.2，123.3，118.6，111.9，111.1，110.4，108.2.C16H9NO3計算值C，73.00；H，3.44；N，5.32.實測值C，73.09；H，3.58；N，5.25。化合物31.使30(526mg，2mmol)、3，4-二氨基芐腈(266mg，2mmol)和苯醌(216mg，2mmol)在乙醇(25mL)中的溶液在氮氣下回流過夜。減壓蒸餾反應混合物。用乙醚研磨殘余物并過濾，以79.7％獲得31，mp295-296℃.1HNMR(DMSO-d6)δ7.10(d，J＝3.6Hz，1H)，7.17(d，J＝3.6Hz，1H)，7.44(d，J＝3.6Hz，2H)，7.62(d，J＝7.2Hz，1H)，7.69(d，J＝7.5Hz，0.5H)，7.80(d，J＝7.2Hz，0.5H)，8.18(s，1H)，13.58(s，1H).13CNMR(DMSO-d6)δ151.5，146.6，145.6，144.2，133.3，132.9，124.0，119.9，118.8，114.3，111.6，110.1，109.6，109.3，104.2.EIMS(m/z，rel.int.)376(M+，100)，319(5)，246(10)，218(10)，188(15)。C23H12N4O2ms高分辨計算值376.09603.實測值376.09468.C23H12N4O2分析計算值C，73.39；H，3.21；N，14.88.實測值C，73.12；H，3.23；N，14.87。化合物32.類似于6的制備，從31開始。收率93％，mp＞300℃.1HNMR(DMSO-d6)δ5.86(s，2H)，6.20(s，2H)，7.02-7.17(m，2H)，7.19(d，J＝3.6Hz，1H)，7.37(d，J＝3.6Hz，1H)，7.58(s，2H)，7.76-7.97(m，5H)，9.66(s，2H)，13.00(brs，1H).EIMS(m/z，rel.int.)443(M++1，60)，428(25)，241(20)，222(100)。化合物33.類似于14的制備，從32開始。收率67％，mp248-250℃.1HNMR(D2O/DMSO-d6)δ1.87(s，3×CH3)，7.15(s，2H)，7.32-7.46(m，2H)，7.66-7.79(m，2H)，7.95-8.24(m，5H).MS(m/z，rel.int.)410(M+，10)，392(100)，365(90)，350(80)，336(5).C23H18N6O2-3.0AcOH-0.35H2O計算值C，58.35；H，5.14；N，14.09.實測值C，58.03；H，4.88；N，14.20。實施例9化合物39路線10.化合物39的合成實施例10化合物45路線11.化合物45的合成實施例11新的Bichalcophenes的ΔTm的測量使用已建立的方案，用polyA·polyT進行DNA結合研究。參見Wilson.W.D.等人，Biochemistry，32，4098-4104(1993)。在下表1中顯示在化合物8、14、17和45以及furamidine和噴他咪存在下polyA·polyT的熱融解的提高(ΔTm)。實施例12新的Bichalcophenes的體外抗原生動物活性根據已建立的方案測量體外抗原生動物活性。參見Ismail.M.A.等人，J.Med.Chain.，46，4761-4769(2003)；Stephens.C.E.等人，Bioorg.Med.ChemLett.，13，2065-2069(2003)(抗杜氏利什曼原蟲的體外測定)。在表1中顯示了化合物8、14、16、17、19、22、26a、26b、29a、29b和33、39和45的抗布氏錐蟲羅德西亞亞種(T.b.r)、惡性瘧原蟲(P.f.)、杜氏利什曼原蟲(L.d.)和L-6大鼠mycoblast細胞(作為細胞毒性測定)的活性。將這些值與噴他脒和furamidine的值進行比較。五個化合物，8、14、26a、29a和33，對于T.b.r.有26nM或更低的IC50值。四個化合物，14、17、26a和29a，對于P.f.有22nM或更低的IC50值。三個化合物，17、26a和29a，對于L.d.有1μM的IC50值，低于噴他脒和furamidine分別的2.0μM和2.3μM的IC50值。如預料的那樣，由于缺乏生物轉化成活性二脒所需要的酶，前藥6、16和19顯示弱體外活性。實施例13新的Bichalcophenes的體內抗原生動物活性表2顯示化合物6、8、14、16和17在小鼠模型中抗布氏錐蟲羅德西亞亞種(T.b.r.)STIB900菌株的活性。將這些值與噴他咪和furamidine的值進行比較。將每組四只小鼠的多組小鼠腹膜內感染2×1015血流形式的來源于坦桑尼亞患者的T.b.rSTIB900。在感染后的第3、4、5和6天，通過腹膜內用藥或對于前藥用口服途徑治療實驗組。通常使用在預毒性實驗中確定的最高耐受劑量。每天檢查小鼠的寄生物血癥，直到感染的第14天，此后每周檢查兩次，直到第60天。一組小鼠未治療并作為對照。對于復發小鼠，記錄死亡日并測定存活時間。化合物8和14在小鼠模型中顯示良好的體內抗T.b.r.活性。兩個化合物都顯示比噴他瞇和furamidine好的治愈率。用14可見最好的治愈率，四只小鼠中三只治愈，盡管劑量為furamidine和噴他瞇劑量的一半。表1.抗原生動物雙陽離子Bichalcophenes的體外活性R和R1表2.抗原生動物雙陽離子Bichalcophenes的體內活性<tablesid="table2"num="002"><tablewidth="750">編號XRR1給藥途徑a劑量(mg/kg)治愈b存活(天數)c噴他瞇NANANAip200/4＞42.75FuramidineNANANAip200/4＞52.56OPhAmOHAmOHpo750/4208OPhAmAmip202/4＞45.514OPhAmAmip103/4＞51.2517OPhAmPhAmip100/42416OPhAmOHPhAmOHpo1000/45.5</table></tables>aip＝腹膜內；po＝口服b存活并60天無寄生蟲的小鼠的數目c平均存活天數；未治療對照動物的在感染后第7-8天死亡。R和R1可以理解，在不背離本發明的范圍的前提下，可以改變本發明的各種細節。此外，以上描述僅是為了說明目的，而非為了限制目的。權利要求1.式(I)的化合物或其藥學可接受的鹽其中X1和X2獨立地選自O、S、Se、Te和NR1，其中R1選自H、烷基、取代的烷基、環烷基、芳基和取代的芳基；p是0-1的整數；每個q獨立地是0-2的整數；每個R2獨立地選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、鹵素、羥基、烷氧基、芳氧基和芳烷氧基；Ar1和Ar2獨立地選自苯基、吡啶和苯并咪唑；Am1和Am2各自是其中每個R3獨立地選自H、羥基、酰氧基和烷氧基；每個R4、R5、R6和R7獨立地選自H、烷基、取代的烷基、環烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、羥基烷基、羥基環烷基、烷氧基環烷基、氨基烷基、酰氧基、烷基氨基烷基和烷氧羰基；或者R3和R4一起表示C2-C10烷基、C2-C10羥基烷基或C2-C10亞烷基；或者R3和R4一起是其中s是1-4的數字，且R8是H或-CONHR9NR10R11，其中R9是烷基，且R10和R11各自獨立地選自H和烷基。2.權利要求1的化合物或其藥學可接受的鹽，其中Ar1和Ar2各自獨立地選自苯基和吡啶，且式(I)的化合物具有如下結構其中X1和X2獨立地選自O、S、Se、Te和NR1，其中R1選自H、烷基、取代的烷基、環烷基、芳基和取代的芳基；Y1和Y2各自獨立地選自CH和N；每個q獨立地是0-2的整數；每個R2獨立地選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、鹵素、羥基、烷氧基、芳氧基和芳烷氧基；Am1和Am2各自是其中每個R3獨立地選自H、羥基、酰氧基和烷氧基；每個R4、R5、R6和R7獨立地選自H、烷基、取代的烷基、環烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、羥基烷基、羥基環烷基、烷氧基環烷基、氨基烷基、酰氧基、烷基氨基烷基和烷氧羰基；或者R3和R4一起表示C2-C10烷基、C2-C10羥基烷基或C2-C10亞烷基；或者R3和R4一起是其中s是1-4的數字，且R8是H或-CONHR9NR10R11，其中R9是烷基，且R10和R11各自獨立地選自H和烷基。3.權利要求2的化合物或其藥學可接受的鹽，其中所述化合物選自5，5’-雙(4-N-羥基苯甲脒)-2，2’-聯呋喃；5，5’-雙(4-脒基苯基)-2，2’-聯呋喃；5，5’-雙[4-(N-甲氧基脒基)苯基]-2，2’-聯呋喃；5，5’-雙(4-脒基-2-吡啶基)-2，2’-聯呋喃；5，5’-雙[4-(N-甲氧基脒基)-2-吡啶基]-2，2’-聯呋喃；5，5’-雙(4-脒基苯基)-2，2’-聯噻吩；5，5’-雙(4-脒基-2-吡啶基)-2，2’-聯噻吩；5，5’-雙(4-脒基苯基)-2，2’-聯硒吩；5，5’-雙(4-脒基-2-吡啶基)-2，2’-聯硒吩。4.權利要求2的化合物，其中所述藥學可接受的鹽選自鹽酸鹽、乙酸鹽和馬來酸鹽。5.權利要求1的化合物或其藥學可接受的鹽，其中Ar1選自苯基和吡啶，Ar2是苯并咪唑，且式(I)的化合物具有如下結構其中X1和X2獨立地選自O、S、Se、Te和NR1，其中R1選自H、烷基、取代的烷基、環烷基、芳基和取代的芳基；Y1選自CH和N；每個q獨立地是0-2的整數；每個R2獨立地選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、鹵素、羥基、烷氧基、芳氧基和芳烷氧基；Am1和Am2各自是其中每個R3獨立地選自H、羥基、酰氧基和烷氧基；每個R4、R5、R6和R7獨立地選自H、烷基、取代的烷基、環烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、羥基烷基、羥基環烷基、烷氧基環烷基、氨基烷基、酰氧基、烷基氨基烷基和烷氧羰基；或者R3和R4一起表示C2-C10烷基、C2-C10羥基烷基或C2-C10亞烷基；或者R3和R4一起是其中s是1-4的數字，且R8是H或-CONHR9NR10R11，其中R9是烷基，并且R10和R11各自獨立地選自H和烷基。6.權利要求5的化合物，其中所述化合物選自和7.權利要求5的化合物，其中所述藥學可接受的鹽是乙酸鹽。8.權利要求1的化合物或其藥學可接受的鹽，其中p是0，且式(I)的化合物具有如下結構其中X1和X2獨立地選自O、S、Se、Te和NR1，其中R1選自H、烷基、取代的烷基、環烷基、芳基和取代的芳基；Ar1選自苯基、吡啶和苯并咪唑；每個q獨立地是0-2的整數；每個R2獨立地選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、鹵素、羥基、烷氧基、芳氧基和芳烷氧基；Am1和Am2各自是其中每個R3獨立地選自H、羥基、酰氧基和烷氧基；每個R4、R5、R6和R7獨立地選自H、烷基、取代的烷基、環烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、羥基烷基、羥基環烷基、烷氧基環烷基、氨基烷基、酰氧基、烷基氨基烷基和烷氧羰基；或者R3和R4一起表示C2-C10烷基、C2-C10羥基烷基或C2-C10亞烷基；或者R3和R4一起是其中s是1-4的數字，且R8是H或-CONHR9NR10R11，其中R9是烷基，并且R10和R11各自獨立地選自H和烷基。9.權利要求8的化合物或其藥學可接受的鹽，其中所述化合物選自N-羥基-5’-[4-(N-羥基脒基)苯基]-2，2’-聯呋喃-5-甲脒；N-乙酰氧基-5’-[4-(N-乙酰氧基脒基)苯基]-2，2’-聯呋喃-5-甲脒；5’-(4-脒基苯基)-2，2’-聯呋喃-5-甲脒；N-羥基-6-[5’-(N-羥基脒基)-2，2’-聯呋喃-5-基]-煙脒；6-(5’-脒基-2，2’-聯呋喃-5-基)-煙脒。10.權利要求8的化合物，其中所述藥學可接受的鹽是鹽酸鹽。11.藥物制劑，其包含(a)權利要求1的化合物；和(b)藥學可接受的載體。12.治療有治療需要的個體中微生物感染的方法，所述方法包括給予所述個體有效量的式(I)的化合物或其藥學可接受的鹽其中X1和X2獨立地選自O、S、Se、Te和NR1，其中R1選自H、烷基、取代的烷基、環烷基、芳基和取代的芳基；p是0-1的整數；每個q獨立地是0-2的整數；每個R2獨立地選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、鹵素、羥基、烷氧基、芳氧基和芳烷氧基；Ar1和Ar2獨立地選自苯基、吡啶和苯并咪唑；Am1和Am2各自是其中每個R3獨立地選自H、羥基、酰氧基和烷氧基；每個R4、R5、R6和R7獨立地選自H、烷基、取代的烷基、環烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、羥基烷基、羥基環烷基、烷氧基環烷基、氨基烷基、酰氧基、烷基氨基烷基和烷氧羰基；或者R3和R4一起表示C2-C10烷基、C2-C10羥基烷基或C2-C10亞烷基；或者R3和R4一起是其中s是1-4的數字，且R8是H或-CONHR9NR10R11，其中R9是烷基，并且R10和R11各自獨立地選自H和烷基。13.權利要求12的方法，其中Ar1和Ar2各自獨立地選自苯基、吡啶和苯并咪唑，且式(I)的化合物有如下結構其中X1和X2獨立地選自O、S、Se、Te和NR1，其中R1選自H、烷基、取代的烷基、環烷基、芳基和取代的芳基；Y1和Y2各自獨立地選自CH和N；每個q獨立地是0-2的整數；每個R2獨立地選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、鹵素、羥基、烷氧基、芳氧基和芳烷氧基；Am1和Am2各自是其中每個R3獨立地選自H、羥基、酰氧基和烷氧基；每個R4、R5、R6和R7獨立地選自H、烷基、取代的烷基、環烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、羥基烷基、羥基環烷基、烷氧基環烷基、氨基烷基、酰氧基、烷基氨基烷基和烷氧羰基；或者R3和R4一起表示C2-C10烷基、C2-C10羥基烷基或C2-C10亞烷基；或者R3和R4一起是其中s是1-4的數字，且R8是H或-CONHR9NR10R11，其中R9是烷基，并且R10和R11各自獨立地選自H和烷基；或其藥學可接受的鹽。14.權利要求13的方法，其中所述化合物選自5，5’-雙(4-N-羥基苯甲脒)-2，2’-聯呋喃；5，5’-雙(4-脒基苯基)-2，2’-聯呋喃；5，5’-雙[4-(N-甲氧基脒基)苯基]-2，2’-聯呋喃；5，5’-雙(4-脒基-2-吡啶基)-2，2’-呋喃；5，5’-雙[4-(N-甲氧基脒基)-2-吡啶基]-2，2’-聯呋喃；5，5’-雙(4-脒基苯基)-2，2’-聯噻吩；5，5’-雙(4-脒基-2-吡啶基)-2，2’-聯噻吩；5，5’-雙(4-脒基苯基)-2，2’-聯硒吩；5，5’-雙(4-脒基-2-吡啶基)-2，2’-聯硒吩；或其藥學可接受的鹽。15.權利要求12的方法，其中Ar1選自苯基和吡啶，Ar2是苯并咪唑，且式(I)的化合物具有如下結構其中X1和X2獨立地選自O、S、Se、Te和NR1，其中R1選自H、烷基、取代的烷基、環烷基、芳基和取代的芳基；Y1選自CH和N；每個q獨立地是0-2的整數；每個R2獨立地選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、鹵素、羥基、烷氧基、芳氧基和芳烷氧基；Am1和Am2各自是其中每個R3獨立地選自H、羥基、酰氧基和烷氧基；每個R4、R5、R6和R7獨立地選自H、烷基、取代的烷基、環烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、羥基烷基、羥基環烷基、烷氧基環烷基、氨基烷基、酰氧基、烷基氨基烷基和烷氧羰基；或者R3和R4一起表示C2-C10烷基、C2-C10羥基烷基或C2-C10亞烷基；或者R3和R4一起是其中s是1-4的數字，且R8是H或-CONHR9NR10R11其中R9是烷基，并且R10和R11各自獨立地選自H和烷基；或其藥學可接受的鹽。16.權利要求15的方法，其中所述化合物選自17.權利要求12的方法，其中p是0，且式(I)的化合物具有如下結構其中X1和X2獨立地選自O、S、Se、Te和NR1，其中R1選自H、烷基、取代的烷基、環烷基、芳基和取代的芳基；Ar1選自苯基、吡啶和苯并咪唑；每個q獨立地是0-2的整數；每個R2獨立地選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、鹵素、羥基、烷氧基、芳氧基和芳烷氧基；Am1和Am2各自是其中每個R3獨立地選自H、羥基、酰氧基和烷氧基；每個R4、R5、R6和R7獨立地選自H、烷基、取代的烷基、環烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、羥基烷基、羥基環烷基、烷氧基環烷基、氨基烷基、酰氧基、烷基氨基烷基和烷氧羰基；或者R3和R4一起表示C2-C10烷基、C2-C10羥基烷基或C2-C10亞烷基；或者R3和R4一起是其中s是1-4的數字，且R8是H或-CONHR9NR10R11，其中R9是烷基，并且R10和R11各自獨立地選自H和烷基；或其藥學可接受的鹽。18.權利要求17的方法，其中所述化合物選自N-羥基-5’-[4-(N-羥基脒基)苯基]-2，2’-聯呋喃-5-甲脒；N-乙酰氧基-5’-[4-(N-乙酰氧基脒基)苯基]-2，2’-聯呋喃-5-甲脒；5’-(4-脒基苯基)-2，2’-聯呋喃-5-甲脒；N-羥基-6-[5’-(N-羥基脒基)-2，2’-聯呋喃-5-基]-煙脒；6-(5’-脒基-2，2’-聯呋喃-5-基)-煙脒；或其藥學可接受的鹽。19.權利要求12的方法，其中所述微生物感染選自錐蟲種(Trypanosomaspecies)感染、瘧原蟲種(plasmodiumspecies)感染和利什曼原蟲種(Leishmaniaspecies)感染。20.權利要求19的方法，其中所述錐蟲種選自布氏錐蟲羅得西亞亞種(Trypanosomabruceirhodesiense)、布氏錐蟲岡比亞亞種(Trypanosomabruceigambiense)、布氏錐蟲指名亞種(Trypanosomabruceibrucei)和克氏錐蟲(Trypanosomacruzi)。21.權利要求19的方法，其中所述瘧原蟲種是惡性瘧原蟲(Plasmodiumfalciparum)。22.權利要求19的方法，其中所述利什曼原蟲種選自杜氏利什曼原蟲(Leishmaniadonovani)和墨西哥利什曼原蟲亞馬遜亞種(Leishmaniamexicanaamazonensis)。23.權利要求12的方法，其中所述式(I)的化合物以藥學可接受的鹽的形式給藥。24.權利要求23的方法，其中所述藥學可接受的鹽選自鹽酸鹽、乙酸鹽和馬來酸鹽。25.權利要求12的方法，其中將式(I)的化合物預防性地給藥以預防下述之一或降低下述之一的發病率(a)具有感染風險的患者中的微生物感染；(b)微生物感染的復發；和(c)其組合。26.式(I)的化合物或其藥學可接受的鹽的制備方法其中X1和X2獨立地選自O、S、Se、Te和NR1，其中R1選自H、烷基、取代的烷基、環烷基、芳基和取代的芳基；p是0-1的整數；每個q獨立地是0-2的整數；每個R2獨立地選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、鹵素、羥基、烷氧基、芳氧基和芳烷氧基；Ar1和Ar2獨立地選自苯基、吡啶和苯并咪唑；Am1和Am2各自是其中每個R3獨立地選自H、羥基、酰氧基和烷氧基；每個R4、R5、R6和R7獨立地選自H、烷基、取代的烷基、環烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、羥基烷基、羥基環烷基、烷氧基環烷基、氨基烷基、酰氧基、烷基氨基烷基和烷氧羰基；或者R3和R4一起表示C2-C10烷基、C2-C10羥基烷基或C2-C10亞烷基；或者R3和R4一起是其中s是1-4的數字，且R8是H或-CON用R9NR10R11，其中R9是烷基，且R10和R11各自獨立地選自H和烷基；所述方法包括(a)使第一氰基取代的雜環化合物與N-溴代琥珀酰亞胺接觸，形成第一溴代雜環化合物；(b)使所述第一溴代雜環化合物與第二雜環化合物偶聯，形成第三雜環化合物；(c)使所述第三雜環化合物與下述之一反應(i)與強酸和無水醇反應，隨后與氨和無水醇反應，形成式(I)的化合物，其中所述式(I)的化合物是雙脒；(ii)與鹽酸羥胺和堿反應，形成式(I)的化合物，其中所述式(I)的化合物是雙偕胺肟；和(iii)與雙(三烷基甲硅烷基)氨基化鋰反應一段時間，隨后與強酸反應一段時間，形成式(I)的化合物，其中所述式(I)的化合物是雙脒。27.權利要求26的方法，其包括(a)使所述第三雜環化合物與N-溴代琥珀酰亞胺反應，形成第二溴代雜環化合物；(b)使所述第二溴代雜環化合物與下述之一接觸(i)與氰化亞銅接觸，形成二腈；和(ii)與氰基取代的芳基硼酸和鈀催化劑接觸，形成二腈；(c)使所述二腈與下述之一反應(i)與強酸和無水醇反應，形成中間體二亞氨酸酯，隨后與氨和無水醇反應，形成式(I)的化合物，其中所述式(I)的化合物是雙脒；(ii)與鹽酸羥胺和堿反應，形成式(I)的化合物，其中所述式(I)的化合物是雙偕胺肟；和(iii)與雙(三烷基甲硅烷基)氨基化鋰反應一段時間，隨后與強酸和醇反應一段時間，形成式(I)的化合物，其中所述式(I)的化合物是雙脒。28.權利要求26的方法，其包括(a)使所述第三雜環化合物與三氯氧化磷反應，形成雜環醛；(b)使所述雜環醛與3，4-二氨基芐腈和1，4-苯醌接觸，形成苯并咪唑；(c)使所述苯并咪唑與下述之一反應(i)與強酸和醇反應，形成中間體二亞氨酸酯，隨后與氨和醇反應，形成式(I)的化合物，其中所述式(I)的化合物是雙脒；(ii)與鹽酸羥胺和堿反應，形成式(I)的化合物，其中所述式(I)的化合物是雙偕胺肟；和(iii)與雙(三烷基甲硅烷基)氨基化鋰反應一段時間，隨后與鹽酸反應一段時間，形成式(I)的化合物，其中所述式(I)的化合物是雙脒。29.權利要求26的方法，其包括(a)使所述第一溴代雜環化合物與鹽酸羥胺和堿接觸，形成偕胺肟；(b)用硫酸二烷基酯將所述偕胺肟烷基化，形成N-烷氧基脒；和(c)將兩個N-烷氧基脒偶聯，形成式(I)的化合物，其中所述式(I)的化合物是雙-N-烷氧基脒。30.權利要求26的方法，其包括(a)使所述第一溴代雜環化合物與氰化亞銅接觸，形成二腈；和(b)使所述二腈與鹽酸羥胺和堿接觸，形成式(I)的化合物，其中所述式(I)的化合物是雙偕胺肟。31.權利要求26的方法，其中所述第一氰基取代的雜環化合物選自2-(4-氰基苯基)呋喃，6-(呋喃-2-基)煙腈，2-(4-氰基苯基)噻吩，6-(噻吩-2-基)煙腈，2-(4-氰基苯基)硒吩，6-(硒吩-2-基)煙腈，和2-(4-氰基苯基)-5-(噻吩-2-基)噻吩。32.式(I)的化合物或其藥學可接受的鹽的制備方法其中X1和X2獨立地選自O、S、Se、Te和NR1，其中R1選自H、烷基、取代的烷基、環烷基、芳基和取代的芳基；p是0-1的整數；每個q獨立地是0-2的整數；每個R2獨立地選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、鹵素、羥基、烷氧基、芳氧基和芳烷氧基；Ar1和Ar2獨立地選自苯基、吡啶和苯并咪唑；Am1和Am2各自是其中每個R3獨立地選自H、羥基、酰氧基和烷氧基；每個R4、R5、R6和R7獨立地選自H、烷基、取代的烷基、環烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、羥基烷基、羥基環烷基、烷氧基環烷基、氨基烷基、酰氧基、烷基氨基烷基和烷氧羰基；或者R3和R4一起表示C2-C10烷基、C2-C10羥基烷基或C2-C10亞烷基；或者R3和R4一起是其中s是1-4的數字，且R8是H或-CONHR9NR10R11，其中R9是烷基，且R10和R11各自獨立地選自H和烷基；所述方法包括(a)使鹵素取代的五元芳族雜環醛與鹽酸羥胺和乙酸酐接觸，形成2-氰基-5-鹵代雜芳基化合物；(b)使所述2-氰基-5-鹵代雜芳基化合物與三烷基錫取代的五元芳族雜環縮醛偶聯，形成氰基取代的二芳基醛；(c)使所述氰基取代的二芳基醛與3，4-二氨基芐腈和1，4-苯醌接觸，形成苯并咪唑；(d)使所述苯并咪唑與下述之一接觸(i)與強酸和醇接觸，形成中間體二亞氨酸酯，隨后與氨和醇接觸，形成式(I)的化合物，其中所述式(I)的化合物是雙脒；(ii)與鹽酸羥胺和堿接觸，形成式(I)的化合物，其中所述式(I)的化合物是雙偕胺肟；和(iii)與雙(三烷基甲硅烷基)氨基化鋰接觸一段時間，隨后與強酸接觸一段時間，形成式(I)的化合物，其中所述式(I)的化合物是雙脒。33.權利要求26、權利要求27、權利要求28、權利要求30或權利要求32的方法，其進一步包括(a)使所述雙偕胺肟與乙酸和乙酸酐接觸，形成式(I)的化合物，其中所述式(I)的化合物是雙乙酰氧基脒；和(b)使所述雙乙酰氧基脒與炭載鈀催化劑、氫氣、乙酸和醇接觸，形成式(I)的化合物，其中所述式(I)的化合物是二脒。全文摘要本發明描述了新的雙陽離子bichalcophene化合物。本發明公開的新的雙陽離子bichalcophene化合物對布氏錐蟲羅德西亞亞種(Trypanosomabruceirhodesiense)、惡性瘧原蟲(Plasmodiumfalciparum)或杜氏利什曼原蟲(Leishmaniadonovani)顯示與噴他脒和furamidine的體外活性相當的體外活性。所述新的雙陽離子bichalcophene化合物中的一些對布氏錐蟲羅德西亞亞種感染的鼠科動物模型顯示良好的體內活性。文檔編號A61K31/381GK1935797SQ20061010647公開日2007年3月28日申請日期2006年5月19日優先權日2005年5月20日發明者理查德·R.·蒂德韋爾,戴維·W.·博伊金,查德·E.·斯蒂芬斯,穆罕默德·A.·伊斯梅爾,W.·戴維·威爾遜,雷托·布隆,卡爾·韋爾鮑沃茨申請人:北卡羅來納大學查珀爾希爾分校,佐治亞州立大學研究基金會公司,卡爾·韋爾鮑沃茨,雷托·布隆