煙堿透皮制劑及其生產方法

專利名稱：煙堿透皮制劑及其生產方法
技術領域：
本發明涉及用于皮膚表面以使煙堿被透皮吸收進入體內的煙堿透皮制劑及其生產方法。
背景技術：
眾所周知，香煙中含有的煙堿與習慣性抽煙有很大的關系。作為一種減少吸煙的方法，現已提出了以不同于吸煙的方式進入活體內給予煙堿來抑制習慣性抽煙，隨著世界上反對吸煙的看法的增多，已有各種各樣的煙堿給藥方法被提出。這些方法被稱為所謂的煙堿補充療法，其包括下面的方法。
其中一種給藥方法是將煙堿包含在口香糖或藥錠中從口腔進入到人體內。事實上，依照這種給藥方法，大量的煙堿隨著唾液被吞下，與普通藥物的口服給藥情況相同，大部分煙堿被代謝并在經過肝臟時被從血液中清除，無法達到預期的效果。此外，因為該方法是一種一過性的給藥方法，頻繁的使用是必須的，并且由于煙堿直接接觸口腔和食道內壁，會引起如味道不好、胃灼熱、惡心、打嗝等不舒服的副作用。
另一種方法是將含有煙堿的溶液放置在一次性或可多次使用的塑料容器中，之后將該容器插入到鼻孔中，以使煙堿通過鼻粘膜直接給藥。然而，因為容器直接接觸鼻粘膜，從衛生的角度來講，該方法并不可取，而且處理和使用都有困難。此外，如上述方法一樣，因為只期望有臨時性的效果，頻繁給藥是必須的。特別的，該方法是存在問題的，因為它包括將所述容器插入鼻孔，這會使人感到在他人面前用藥很為難等等。
與上述兩種給藥方法相比，近來又發展出了各種各樣的以煙堿透皮給藥為目的透皮制劑。很多關于透皮制劑的專利申請已經被提交，其中一些已經被應用于制劑的實際生產。
透皮制劑的普通優點已經為人們廣泛知曉，特別的是當被應用于煙堿給藥，這種制劑幾乎能解決上述兩種給藥方法的所有缺點。這種制劑最大的優點是在粘附制劑后能夠使血液濃度在長時間保持一個恒定的水平，從而減少用藥的麻煩。
然而，現有的煙堿透皮制劑有以下的問題。
為了使用這些煙堿透皮制劑，必須要制定戒煙計劃，該計劃一般需要持續幾周內一天粘貼一次。該給藥方法的主要副作用包括局部副作用，如瘙癢、紅斑等。因此，為避免皮膚刺激，制劑的包裝內包含一個書面說明來提示每次敷用時要改變粘貼位置。此外，因為制劑要每天更換，在制劑剝離時引起的皮膚刺激也不能忽視。因此，需要開發一種引起較小刺激的制劑。
作為當前用于煙堿透皮制劑的粘合劑，可以提及的是以聚異丁烯(PIB)和苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)為代表的橡膠粘合劑，以及由丙烯酸單體的共聚物制成的丙烯酸粘合劑。其中，對于PIB粘合劑，已經開發出一種技術，包括混合高分子量組分和低分子量組分，以能夠給予人皮膚良好的粘合性以及內聚力(例如，JP-B-3035346)。然而，為獲得良好的皮膚粘合性，內聚力必須有所犧牲，并且當優先考慮粘合性時，因為內聚力的減少，會出現粘合劑在保藏期間從制劑邊緣流出的問題，因此導致冷流(低溫流動)。由于粘合劑粘連在包裝材料上，冷流導致制劑難以從包裝材料中拿出。特別的，因為煙堿對粘合劑有很強的增塑作用，上述的冷流現象會在煙堿透皮制劑中明顯表現出來。而正常的橡膠粘合劑對干的皮膚粘合的很好，可由于粘合劑具有低的親水性，在敷用時汗液會聚集在皮膚和粘合面之間的界面，其會升高粘合劑并引起層離，由此導致使用時的脫落。此外，汗水導致不通氣而容易引起刺激，在粘合期間的感覺未必會好。
另一方面，包含丙烯酸粘合劑的煙堿透皮制劑有一個問題，就是當更換制劑時剝離而引起的皮膚刺激。此外，因為制劑包含嵌入其粘合層作為輔助材料的無紡織物或紙，以便在生產期間將液體煙堿應用于粘合層，所以整個制劑很厚，由于制劑感覺粗糙，在敷用期間容易引起物理刺激，在粘合期間的感覺未必會好。
煙堿是高度揮發和高毒性的藥物，煙堿的揮發會增加安全危險以及環境負擔的風險。因此，考慮到這點的各種各樣的煙堿透皮制劑的生產方法已經被獲知。
JP-A-2002-531488公開了一種透皮貼片的生產方法，其包括使用低沸點的己烷溶劑來制備用于有機硅粘合劑的涂布溶液，并在低溫下涂布該溶液以降低煙堿等液體藥物的分解或損失。當該方法在低溫下涂布時，不能完全除去煙堿損失的可能，可能需要增加裝入的數量等等來達到期望的煙堿量。此外，因為有機硅粘合劑成本高，該方法從經濟方面考慮是不利的。
JP-A-11-502840公開了含有液體的壓敏皮膚粘合片材的連續生產方法，包括混合含有液體的涂布介質和聚合物基底層，其中給出煙堿作為所含有的液體藥物的示例。該例子中的液體涂布的特征在于聚合物組分包含在涂布介質中，其中公開了嘗試在聚合物含量為0％時直接和均勻的涂布煙堿液體而沒有進行處理，結果是失敗的。說明書中暗示了即使是本領域普通技術人員也難以將煙堿原樣涂布到粘合層。
JP-B-2708391公開了一種皮膚滲透給藥工具的生產方法，其包括浸漬了高揮發性煙堿的吸收材料，如無紡織物，以及夾入物質的粘合層。其公開了所使用的主要無紡織物層容許涂布煙堿，但不作為藥物儲存器。依照該方法，由于無紡織物夾在膏藥之間，制劑變得很厚，這樣會降低制劑的柔軟感且影響制劑的粘合。該制劑由于生產成本高，在經濟上是不利的。
JP-B-2763773公開了一種治療產品的生產方法，其通過將含有活性物質如煙堿等的貯藏物質導入粘合劑等的儲存器基體中。在該文獻的實施例中，含有煙堿的貯藏物質包含EUDRAGIT E100。該貯藏物質加入到無紡織物中以得到藥膏，其中無紡織物作為惰性輔助物質促進煙堿的均勻分散。該文獻沒有公開不使用惰性輔助物質來涂布煙堿的技術。
上面所述的各種各樣的關于煙堿透皮制劑的出版物已經被公知，但它們均沒有公開粘合性和操作性方面的內容。

發明內容
本發明提供一種煙堿透皮制劑的生產方法，其能夠連續、便利、經濟地生產煙堿透皮制劑，同時維持高精度的含量均勻度，該煙堿透皮制劑的生產方法能夠生產出一種在粘合時同時達到固定和良好的感覺(感覺柔軟)的制劑，在剝離時能減少對皮膚的刺激并具有優異的粘合性。另外，本發明的目的在于提供一種含量均勻度優異的煙堿透皮制劑，能夠在粘合時同時達到固定和良好的感覺(感覺柔軟)，表現出優異的粘合性，并在剝離時能減少對皮膚的刺激。
本發明人進行了深入的研究力圖解決上述問題，并發現上述目的可以通過將煙堿與含有煙堿之前(例如，在涂布煙堿之前)的粘合層的接觸角調整在20-60°來實現，由此完成本發明。
因此，本發明涉及如下內容。
一種煙堿透皮制劑，包括支撐物和在其上形成的粘合層，粘合層包括煙堿和同粘合劑相容的液體成分，其中煙堿與含有煙堿之前的粘合層的接觸角為20-60°。
如上述[1]的制劑，其中所述的同粘合劑相容的液體成分相對于粘合劑層的比例為20-65wt％。
如上述[1]或[2]的制劑，其中所述的粘合層是交聯的丙烯酸粘合層。
如上述[1]-[3]中任意一項的制劑，其中所述的煙堿與含有煙堿前的粘合層的接觸角在滴加煙堿1秒鐘后和滴加煙堿3分鐘后的變化不少于15％。
一種煙堿透皮制劑的生產方法，所述的煙堿透皮制劑包括支撐物和在其上形成的粘合層，所述的粘合層包括煙堿和同粘合劑相容的液體成分，該方法包括提供粘合層，其中煙堿與包含同粘合劑相容液體成分的粘合層的接觸角，在粘合層含有煙堿之前為20-60°，以及將煙堿涂布到粘合層以使煙堿被粘合層吸收。
如上述[5]所述的方法，其中所述的同粘合劑相容的液體成分相對于粘合層的比例為20-65wt％。
如上述[5]或[6]的方法，其中所述的粘合層是交聯的丙烯酸粘合層。
如上述[5]-[7]中任意一項的方法，其中所述的煙堿與含有煙堿前的粘合層的接觸角在滴加煙堿1秒鐘后和滴加煙堿3分鐘后的變化不少于15％。


圖1A是將煙堿涂布到粘合層的一種優選實施方式的示意圖。
圖1B是將煙堿涂布到粘合層的一種優選實施方式的示意圖。
圖2是實驗實施例中實施例1-11和比較例1-3得到的煙堿和粘合層接觸角的測量結果的(隨時間的改變)圖。
圖3是實施例1、3、6的皮膚滲透性試驗(Flux)和對比例(Nicotinell TTS10)中的對照比較的結果的圖。
在附圖中，1是煙堿供應罐，2是計量泵，3是模，4是工作輥，5是粘合層以及6是煙堿供應管線。
根據本發明的煙堿透皮制劑的生產方法，在涂布煙堿之前，將煙堿和粘合層的接觸角調整在20-60°內，煙堿不會被粘合面排斥，煙堿能夠直接和均勻的涂布到粘合層，并且煙堿透皮制劑能夠在連續生產的同時保持高精度的含量均勻性。另外，由于不需要復雜的步驟，例如插入常見的無紡織物等，本發明的方法是方便的。而且，因為本發明的方法不必使用昂貴的材料，如常見的有機硅粘合劑，所以在經濟上是有利的。此外，由此得到的本發明的煙堿透皮制劑與常見的制劑相比，表現出較高的含量均勻度、較高的粘合性，在粘合期間能提供好的感覺(感覺柔軟)、并減少剝離時對皮膚的刺激。
具體實施例方式
本發明的煙堿透皮制劑包括支撐物和在其上形成的粘合層，粘合層包括煙堿和同粘合劑相容的液體成分，其中煙堿微滴與含有煙堿之前的粘合層接觸時，接觸角為20-60°。
在本說明書中，除非另有說明，“接觸角”表示微滴量為1.1μL的煙堿微滴與粘合面相接觸的的接觸角，并且接觸角是在1秒鐘后在室溫23±2℃和相對濕度為60±10％RH的條件下測量的。
這里所用的煙堿與粘合層的接觸角用如下方法測量。
試樣放置在載玻片上，粘合層的粘合面朝上，載玻片放置在儀器上。煙堿微滴(1.1μL)與粘合面相接觸，并且1秒鐘后在上述條件下測量接觸角。在3分鐘內每9秒鐘測量接觸角的變化。
上述接觸角可以方便的使用Kyowa Interface Science Co.，LTD制造的接觸角測量儀器DropMaster 700來測量。
如下文所述，本發明的煙堿透皮制劑是通過使含有同粘合劑相容的液體成分的粘合層形成在支撐物或釋放襯墊上，并將煙堿涂布到粘合層的粘合面而形成。涂布的煙堿被吸收到粘合層后，含有煙堿和同粘合劑相容的液體成分的粘合層就在支撐物或釋放襯墊上形成了。“含有煙堿之前的粘合層”表示在制劑的生產步驟中涂布煙堿之前的粘合層；換言之，表示包含同粘合劑相容的液體成分和希望的藥物可相容添加劑的粘合層。
如上所述，本發明的煙堿透皮制劑的特征在于當煙堿微滴與含有煙堿之前的粘合層相接觸時的接觸角為20-60°。
當接觸角大于60°時，涂布的煙堿會被粘合面排斥，無法均勻涂布。因而制劑無法獲得良好的含量均勻性。當接觸角小于20°時，液體成分的比率需要顯著增加。因而粘合性如粘合力、凝結、粘性等變得不平衡，可能導致剝離和粘合劑殘留。接觸角的范圍優選25-55°，特別優選25-50°，更優選40-55°。
為穩定生產將煙堿均勻涂布到粘合層的煙堿透皮制劑，涂布的煙堿最好能快速被粘合層吸收。因為滴加到粘合面的煙堿被粘合劑吸收，接觸角會隨時間變化(減小)。通常接觸角減小(變化)的時間過程越長，煙堿越能均勻的涂布。
在本發明中，煙堿與含有煙堿之前的粘合層的接觸角從滴加煙堿1秒鐘后到滴加煙堿3分鐘后的變化優選不少于15％，更優選不少于20％。接觸角從滴加煙堿1秒鐘后到滴加煙堿3分鐘后的變化由下面的公式來確定。
接觸角的變化(％)＝{(接觸角的變化(°)/(1秒鐘后的接觸角)}×100，其中接觸角的變化(°)＝(1秒鐘后的接觸角)-(3分鐘后的接觸角)當接觸角的變化(％)不足15％時，在生產煙堿透皮制劑時將煙堿均勻涂布到粘合層會變得困難，還會妨礙制劑獲得良好的含量均勻度。
為使煙堿被粘合層吸收，需要一定量的時間。這種情況下，在生產步驟的操作期間需要煙堿不會在涂布后從粘合層的表面立即流出，但在煙堿開始涂布后要在粘合層表面停留3分鐘。本發明注意到在從接觸開始1秒鐘到180秒的任意時間點，這樣的煙堿與粘合層的接觸角落在上述的范圍內。優選在從接觸開始1秒鐘到180秒的任意時間點，接觸角落在上述的范圍內。這使得將煙堿涂布到粘合層表面明顯變得容易。
一種煙堿與含有煙堿之前的粘合層的接觸角為20-60°的煙堿透皮制劑，特別地，接觸角為20-60°并且在滴加煙堿1秒鐘后和滴加煙堿3分鐘后的接觸角變化不少于15％的煙堿透皮制劑，能夠通過在粘合層中存在的同粘合劑相容的液體成分給予。
因為煙堿表現出與水在環境溫度下相同水平的粘度，通常會被粘合層排斥并且接觸角變大。在本發明中，上述優選的接觸角范圍可以通過在粘合層中存在的液體成分來獲得。
本發明中使用的煙堿在室溫下是理想的液態，從透皮吸收和直接涂布的方面考慮，優選為煙堿游離堿。
包含在粘合層的煙堿的量能適當的根據給藥目的來決定，相對于粘合層通常優選約10-40重量％，更優選約15-30重量％。當含量少于10重量％，煙堿可能無法釋放足夠的量以達到所期望的充分治療的效果，當超過40重量％時，治療效果是有限的，會造成經濟上的損失，并且可能會出現由于煙堿引起的皮膚刺激。
此外，在本發明中粘合層可以含有除了煙堿以外的藥物，只要對本發明所期望的用途和本發明的實施不會造成不利的影響。像這樣作為煙堿拮抗劑的藥物可以提及的是，例如美加明、潘必啶等。
本發明使用的粘合劑可以是通常使用在透皮制劑領域的粘合劑，例如橡膠粘合劑、乙烯基粘合劑、丙烯酸粘合劑等。優選允許交聯處理的粘合劑。
作為橡膠粘合劑可以提及的是，例如，含有硅酮橡膠、聚異戊二烯橡膠、聚異丁烯橡膠、丁苯橡膠、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物橡膠、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物橡膠等作為主要成分的粘合劑。
作為乙烯基粘合劑可以提及的是，例如，含有聚乙烯醇、聚乙烯烷基醚、聚醋酸乙烯酯等作為主要成分的粘合劑。
丙烯酸粘合劑不作特別的限定，因為交聯處理很容易，優選使用(甲基)丙烯酸烷基酯作為主要共聚成分的共聚物。作為(甲基)丙烯酸烷基酯，優選烷基為4到18個碳原子的直鏈、支鏈或環烷基(例如，丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、2-乙基己基、環己基等)的那些。(甲基)丙烯酸烷基酯可以是其中一種或多種組合使用。其中，優選降低玻璃化轉變溫度的單體，以賦予環境溫度下的粘合性，更優選這樣的(甲基)丙烯酸烷基酯其中的烷基為4到8個碳原子的直鏈、支鏈或環烷基(例如，丁基、戊基、己基、庚基、辛基、2-乙基己基、環己基等，優選丁基、2-乙基己基、環己基，特別優選2-乙基己基)。作為烷基為4-8個碳原子的(甲基)丙烯酸烷基酯，優選丙烯酸丁酯、2-乙基己基丙烯酸酯、2-乙基己基甲基丙烯酸酯、環己基丙烯酸酯和環己基甲基丙烯酸酯，且最優選2-乙基己基丙烯酸酯。
作為與上述單體共聚的第二組分，可以使用含有能夠參與交聯反應的官能團的單體。本申請中優選含有羥基或羧基作為官能團的乙烯單體。作為第二組分的單體特別可以提及的有，羥乙基(甲基)丙烯酸酯(例如，2-羥乙基丙烯酸酯)、羥丙基(甲基)丙烯酸酯、(甲基)丙烯酸、衣康酸、馬來酸、methaconicacid、檸康酸、戊烯二酸等。第二組分可以是其中一種或多種組合使用。
除了第二單體組分以外，還可以共聚合第三種單體組分。其可以用來調整粘合層的內聚力，以及調整煙堿或組合藥物的溶解度或釋放性。作為第三單體組分可以提及的有，例如，乙烯酯類如醋酸乙烯酯、乙烯基丙酸酯等；乙烯醚如甲基乙烯基醚、乙基乙烯基醚等；乙烯酰胺化合物如N-乙烯基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基己內酰胺等；含有羥基的單體如(甲基)丙烯酸烷基酯、羥丙基(甲基)丙烯酸酯、α-羥甲基丙烯酸酯等；含有酰胺基的單體如(甲基)丙烯酰胺、二甲基(甲基)丙烯酰胺等；含有烷氧基的單體如(甲基)丙烯酸甲氧基乙酯、(甲基)丙烯酸乙氧基乙酯等；乙烯基單體如苯乙烯、乙烯基吡啶、乙烯基咪唑、乙烯基嗎啉等；以及其它的單體。這些第三單體組分可以是其中一種或多種組合使用。
在本發明中，當使用上述的(甲基)丙烯酸烷基酯和上述第二單體組分的共聚物作為丙烯酸粘合劑時，不作任何特別的限定，例如可以使用含有(甲基)丙烯酸烷基酯第二單體＝約40-99.9∶0.1-10(重量比)的共聚物。
此外，當使用上述的第三單體組分時，不作任何特別的限定，例如可以使用含有(甲基)丙烯酸烷基酯第二單體第三單體＝約40-99.9∶0.1-100-50(重量比)的共聚物。
上述共聚物可以使用本身已知的聚合方法來得到。例如，它們可以通過將聚合引發劑(例如，過氧化苯甲酰、2，2’-偶氮二異丁腈等)添加到上述單體，并使該混合物在50-70℃下在溶劑中(例如乙酸乙酯等)反應5-48個小時來得到。
粘合劑優選硅酮橡膠和丙烯酸粘合劑，因為使用交聯劑可以很容易的進行交聯處理。
在本發明中，交聯的丙烯酸粘合劑優選用作粘合劑。
在本發明中，粘合層中含有同粘合劑相容的液體成分。該液體成分通過增塑粘合劑來給予柔軟的感覺，并在將煙堿透皮制劑從皮膚上剝離時減少由于皮膚粘合而引起的疼痛，以及減少皮膚刺激。另外，它能調整煙堿相對于粘合劑的吸濕性、減小接觸角以使煙堿能直接涂布在粘合層上。因此，只要能表現出增塑作用和減小煙堿與粘合劑的接觸角，使本發明能夠被實施，液體成分可以使用任何液體物質。從與粘合劑相容的方面考慮，優選有機液體成分，更優選親脂性的有機液體成分。當同時含有一種藥物時，可以使用具有吸收促進作用的藥物來提高透皮吸收性。作為液體成分可以提及的有，例如，脂肪和油如橄欖油、蓖麻油、鯊烯、羊毛脂等；有機溶劑如二甲基癸基亞砜、甲基辛基亞砜、二甲亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基月桂酰胺、甲基吡咯烷酮、十二烷基吡咯烷酮等；液體表面活性劑；二異丙基己二酸酯、鄰苯二甲酸(二)酯(例如，鄰苯二甲酸二異壬酯、二(2-乙基己基)鄰苯二甲酸酯等)、增塑劑如癸二酸二乙酯等；碳氫化合物如液體石蠟；脂肪酸酯，如脂肪酸烷基酯(例如，烷基部分是1到13個碳原子的直鏈、支鏈或環烷基的醇，含有8到18個碳原子的飽和或不飽和脂肪酸的酯等，特別的，油酸乙酯、棕櫚酸異丙酯、棕櫚酸辛酯、肉豆蔻酸異丙酯、肉豆蔻酸異十三酯、月桂酸乙酯等)、甘油脂肪酸酯(例如，甘油和含有8到16個碳原子的飽和或不飽和脂肪酸的酯等，特別的，辛酸·癸酸甘油三酸酯等)、丙二醇脂肪酸酯(例如丙二醇和含有8到16個碳原子的飽和或不飽和脂肪酸的酯等，特別的，二辛酸丙二醇酯等)、吡咯烷酮羧酸烷基酯等；脂族二羧酸烷基酯(例如，烷基部分是1到4個碳原子的直鏈、支鏈或環烷基的醇的酯，含有6到16個碳原子的飽和或不飽和脂族二羧酸等，特別的，己二酸二異丙基酯、癸二酸二乙酯等)；多元醇如甘油等；高級醇如辛基十二烷酰等；硅酮油、乙氧基化十八烷醇等。其中，可以使用一種或多種的組合。優選肉豆蔻酸二異丙酯、棕櫚酸異丙酯、甘油脂肪酸酯，更優選甘油脂肪酸酯、辛酸·癸酸甘油三酸酯。
辛酸·癸酸甘油三酸酯是辛酸、癸酸和甘油的三元酯。在本發明中，辛酸與癸酸的比率不作特別的限定，辛酸癸酸通常是約5∶5-約9∶1(重量比)。辛酸·癸酸甘油三酸酯可以是商業上可以獲得的產品(例如，Coconad MT(由Kao Corporation生產)等)。
作為液體成分，從為獲得好的透皮吸收性的方面考慮，脂肪酸烷基酯，特別是肉豆蔻酸異丙酯是優選的。特別的，從為獲得好的粘合性的方面考慮，甘油脂肪酸酯，特別是辛酸·癸酸甘油三酸酯是優選的。特別的，能夠給予好的粘合性，不高也不低的適當的透皮吸收性，例如，在前述的戒煙計劃中(特別的，一次/天的粘合計劃)，其結果是在一次粘合中可以使煙堿血液濃度長時間維持在恒定的水平。從這方面考慮，肉豆蔻酸異丙酯和辛酸·癸酸甘油三酸酯共存的體系是優選的。
肉豆蔻酸異丙酯和辛酸·癸酸甘油三酸酯的含量比，當它們共存時，不作特別的限定，從為獲得適當的透皮吸收性和好的粘合的方面考慮，優選肉豆蔻酸異丙酯辛酸·癸酸甘油三酸酯＝約1∶8-2∶1(重量比)。
液體成分相對于整個粘合層的含量比優選20-65重量％，從皮膚刺激的方面考慮，更優選30-60重量％。
特別的，當液體成分的含量比率落在上述優選的范圍內時，能夠獲得一種煙堿透皮制劑，其中煙堿與含有煙堿之前的粘合層的上述的接觸角在從接觸開始1秒鐘到180秒的任何時間點內都落在上述范圍內的。此外，當液體成分的含量比率落在上述的優選范圍內時，能獲得一種煙堿透皮制劑，其粘合力、凝結、粘性等各方面的粘合性均衡，或一種煙堿透皮制劑，其表現出較好的皮膚粘合并且在剝離時痛感很小。
本發明人還發現，當與加入到粘合劑中的量相同的液體成分與煙堿混合并涂布時，煙堿與粘合層的接觸角減小。添加過多量的液體成分能夠減小接觸角，極大的量時不優選地需要涂布大量的液體來能確保涂布確定量的煙堿。當添加的液體成分的量極小時，減小接觸角的效果變得很微小。因此，當液體成分被添加到煙堿中時，液體成分相對于整個煙堿與液體成分的混合物的比例優選1-50重量％，更優選5-30重量％，更優選10-20重量％。
從皮膚粘合和煙堿的透皮吸收性的方面考慮，粘合層的厚度優選60-240μm，更優選80-120μm。
在本發明中，粘合層優選為交聯的，以便在涂布到人類皮膚等上時能夠提供適當的內聚力，并容易保持粘合層中的液體成分。交聯處理可以提及的有，例如，使用交聯劑的化學交聯處理，交聯劑如異氰酸酯化合物(例如，CORONATE HL(商品名，由Nippon Polyurethane Industry Co.，Ltd.生產)等)、金屬螯合化合物(例如，由鈦、鋯、鋅或鋁構成的金屬螯合化合物，特別是鋁乙基乙酰乙酸鹽·二異丙基酯(如，ALCH(商品名，由Kawaken FineChemicals Co.，Ltd.生產)等)、有機過氧化物、環氧化合物、三聚氰胺樹脂等，以及使用紫外、γ射線、電子束等的交聯處理。其中，從反應性和處理的方面考慮，使用交聯劑的化學交聯處理，交聯劑如異氰酸酯化合物、金屬醇化物或由鈦、鋯、鋅、鋁等構成的金屬螯合物是優選的。這些交聯劑直到涂布和干燥的過程才會出現溶液稠化現象，且可加工性非常優越。
每100重量份的粘合劑中，交聯劑的量為約0.01-5重量份。當交聯劑的量過少時，因為交聯點的數目太少，無法給予粘合層期望的凝結，在剝離時會出現由于粘合失敗的殘留和強烈的皮膚刺激。另一方面，當交聯劑的量過高時，凝結增強，但無法給予充分的皮膚粘合，未反應的引發劑會殘留，又會引起皮膚刺激以及煙堿和相伴藥物的分解。
支撐物不做特別的限定，任何已知的支撐物都可以使用，包含在粘合層中的煙堿優選不會從背面透過支撐物流失以造成低含量。因此，支撐物優選由不滲透煙堿的材料制成。當粘合層含有煙堿之外的其它藥物時，支撐物優選由也不滲透該藥物的材料制成。特別的，可以使用聚酯、尼龍、莎綸、聚乙烯、聚丙烯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、聚氯乙烯、乙烯-丙烯酸乙烯酯共聚物、聚四氟乙烯、金屬箔、聚對苯二甲酸乙二醇酯等的單一薄膜、其中一種或多種層壓的復合薄膜等。為改善支撐物和粘合層之間的粘合(固定性能)，在這些材料中，支撐物優選層壓片材，由上述材料制成的無孔片材和下面的多孔片材組成，粘合層優選在多孔片材的一側形成。對多孔片材不作特別的限定，只要能提高支撐物和粘合層之間的固定性能，可以提及的有，例如，紙、織物、無紡織物(例如，聚酯無紡織物、聚對苯二甲酸乙二醇酯無紡織物等)、將上述薄膜通過機械穿孔處理得到的片材等。特別的，優選紙、織物、無紡織物。考慮到整個制劑的固定性能和撓性的提高，支撐物的厚度通常在10-500μm的范圍內。
當織物或無紡織物被用作多孔片材時，為提高固定性能，織物重量的含量優選5-50g/m2，更優選8-40g/m2。
在本發明中，粘合層可以形成在釋放襯里上。這種情況下，粘合層可以形成在釋放襯里上，粘合層中充滿了煙堿，并且支撐物可以粘合在粘合層的與釋放襯里相反的表面上。
本發明的煙堿透皮制劑可以用本發明的煙堿透皮制劑的生產方法來制備，該方法在下面詳細敘述。
本發明的方法是一種煙堿透皮制劑的生產方法，所述制劑包括支撐物和在其上形成的粘合層，該粘合層包括煙堿和同粘合劑相容的液體成分，該方法包括(1)提供粘合層，其中煙堿與含有煙堿之前的粘合層的接觸角為20-60°(下文中稱為步驟(1))，以及將煙堿涂布到粘合層以使煙堿被粘合層吸收(下文中稱為步驟(2))步驟(1)“含有同粘合劑相容的液體成分的粘合層”能被獲得，例如，通過充分攪拌粘合劑和液體成分的混合溶液，當必要時，使用交聯劑，將該溶液涂布到支撐物或釋放襯里上并將其干燥。其后，當必要時的，進行交聯處理如加熱等。使用上述優選的“粘合劑”和“同粘合劑相容的液體成分”，能夠得到煙堿與含有煙堿之前的粘合層的接觸角為20-60°的粘合層。
步驟(2)將煙堿涂布到粘合層的粘合面。之后，煙堿快速的被吸收到粘合層中。
因為煙堿表現出與水在環境溫度下相同水平的粘度，煙堿可以用常規的液體涂布技術適當的涂布到粘合層上。因此，在本發明中，煙堿透皮制劑可以通過下述方法制備預先制備不含煙堿的粘合層，不加熱具有高揮發性的煙堿，用已知的涂布技術等直接將煙堿涂布到粘合層或用煙堿浸漬粘合層。
根據本發明的方法，因為在將煙堿涂布到粘合層后，煙堿被快速吸收到粘合層中，在本發明生產的散裝制劑中任意部分的煙堿含量不會有太大的變化。因此，能夠使本發明具有優越的含量均勻度的煙堿透皮制劑連續生產。
作為本發明的煙堿透皮制劑的生產方法的優選實施方式，可以提及的有以下的方法。粘合劑和液體成分的混合溶液，以及當必要時交聯劑被充分攪拌，溶液涂布到支撐物或釋放襯里上，并干燥。之后，釋放襯里或支撐物被粘合，當必要時，實施交聯處理如加熱等。之后，釋放襯里被剝離，煙堿直接涂布在粘合層上，適當時粘合上一個不同的釋放襯里。當粘合不同的釋放襯里時，也可能會形成不同的粘合層，將該層層壓在含有煙堿的的粘合層上。要層壓的不同的粘合層可以具有與含有煙堿的粘合層相同的成分或不同的成分。
作為將煙堿直接涂布到粘合層的方法，可以使用薄膜涂布，特別地，也可以使用印刷領域的印刷技術。
煙堿(特別是煙堿游離堿)是一種高度揮發性的藥物，難以對其實行涂布熱干燥。然而，根據本發明的方法，由于煙堿或煙堿與液體成分的混合物在涂布到粘合層后被快速吸收，在涂布后的加熱干燥是不必要的，因此這里無需考慮煙堿的揮發。
涂布煙堿的方法的例子包括使用照相凹板式涂布機、橡膠版轉輪涂布機(flexo coater)、軋光輥筒涂布機(calendar coater)、噴涂機、幕涂機、噴射涂布機、模涂布機(die coater)或縫模涂布機、噴墨印刷機等的方法。
這些方法可以適用于通常需要高精度的薄膜涂布，以及像在本發明中當要求藥物的含量均勻度時，使用這樣的涂布方法是有利的。此外，因為此時在本發明中煙堿被像涂布溶液一樣使用，所以優選一種涂布方法，其中甚至具有低粘度的涂布溶液也能夠給予高精度涂布。此外，因為煙堿是很有毒性的，對制造者來說希望有一種高度安全的涂布方法，因此需要一種封閉的涂布方法。從這方面考慮，由于優良的涂布精度和容易制造封閉系統，使用模涂布機或壓電系統的噴墨印刷機的方法是特別優選的。
在本發明中，最優選的涂布煙堿的方法是如下所示的使用模涂布機的方法。
圖1A和圖1B是可用于本發明的模涂布機的一種實施方案的示意圖。
煙堿由煙堿供應罐1用計量泵2來提供給模3。通過支撐物層或釋放襯里支撐的含有液體成分的粘合層5，穿過工作輥4和模3之間的間隙，煙堿從模3被均勻的涂布到粘合層5上。
作為模可以提及的有，例如幕式模(curtain die)、超聲波模(ultra die)、唇式模(lip die)、槽口模(slot die)等，優選槽口模，因為它能以低粘度的溶液進行高精度涂布。
作為計量泵可以提及的有，例如注射泵、齒輪泵、mohno泵、隔膜泵等。考慮到高精密度等，優選注射泵，也優選齒輪泵。
泵的精確度測量對煙堿的均勻度是非常重要的因素。
不必提及計量泵的種類，驅動泵的電動機也很重要，優選使用對由于干擾而出現的轉數變化較不敏感的伺服型電動機。
另外，在涂布煙堿期間，粘合層5的生產線速度的精度也很重要。煙堿涂布的量和涂布的精度能夠粗略的分別由轉速的比率、計量泵的旋轉精度和生產線速度來決定。根據本發明的制造方法，因為煙堿的吸收速率非常快，計量泵的轉速和生產線速度的比率精度能夠直接成為涂布精度。
作為其它影響煙堿涂布均勻度的因素可以提及的有，煙堿供應管線內部的壓力變化和模內部的煙堿流變特性。除計量泵的精度外，煙堿供應管線內的壓力變化可能是由闖入供應管線內的氣泡引起的。因此，需要除去煙堿供應管線內的氣泡。當工作輥4以保持旋轉軸水平的方式安裝時，氣泡能被容易的除去，煙堿從通過工作輥4的旋轉軸的水平面和工作輥4的外圓周的交點或從工作輥4的旋轉方向的下游被理想的供給(見圖1A和圖1B)，需要在線路上安裝氣泡收集器(未示出)。煙堿供應管線6的管道希望是細的，以便于除去氣泡，而管道的直徑的設計的變化取決于煙堿的供應量，當煙堿的供應量為約3mL/min時，管道的內徑希望是2-4mm。只要不會被煙堿腐蝕，管道的材料可以是任意的，由于煙堿是有毒性的，優選使用不銹鋼。即使管道的材料能夠被煙堿腐蝕，可以向管道內部涂布抗煙堿腐蝕的涂層。優選使用特氟隆(商品名)管以確定管內的氣泡。
具有低粘度的涂布溶液如煙堿被認為幾乎不會被粘合面上的凹面和凸起以及工作輥的微小變化所影響。因此，要被涂布的一面的表面可以有至少約±5μm的凹面和凸起。
在本發明中，因為煙堿直接被用作涂布溶液，而沒有在通常的增溶劑如溶劑等(例如，Eudragit E-100(氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E)，由R_hm生產)中溶解，所以涂布溶液具有低粘度，涂布生產線的速度可以被提高。因此，本發明對于提高可生產性和涂布精度有很大的優勢。
在本發明中，煙堿沒有溶解在如溶劑等的輔助物質中，而是直接被用作涂布溶液。因此，涂布溶液具有低粘度，涂布生產線的速度可以被提升。從而本發明對于提高可生產性和涂布精度有很大的優勢。
在模中的涂布溶液的流變特征對于均勻涂布也很重要。特別的，因為寬模在寬度方向的均勻度取決于模內部的結構，優選使用對煙堿涂布有充分設計的模，該模具有用于通常低粘度使用的水平。
用于涂布煙堿的模的間隙(填隙片)能夠用對煙堿不起作用的金屬膜或塑料膜來調整。作為對煙堿不起作用的金屬膜可以提及的有，不銹鋼膜、鋅箔膜、鈦箔膜等。作為對煙堿不起作用的塑料膜，聚對苯二甲酸乙二醇酯膜、特氟隆(商品名)膜、纖維素醋酸酯膜、聚氯乙烯膜、聚乙烯膜、聚丙烯膜、聚碳酸酯膜、聚酰胺膜等。填隙片最優選的材料包括聚對苯二甲酸乙二醇酯膜和不銹鋼膜。而填隙片的厚度的變化取決于涂布厚度和涂布生產線的速度，當涂布厚度為15-20μm時，填隙片的厚度優選20μm-100μm。
模系統的具體的例子包括由LIBERTY，US和CLOEREN，US.生產的槽口模。然而，可用于本發明的模系統不限于此。另外，也可以優選使用Chugai RoCo.，Ltd.和TORAY Engineering Co.，Ltd.生產的包括計量泵的槽口模等。
如上所述，在本發明的煙堿涂布中，由于涂布精度只取決于計量泵的旋轉速度和生產線速度的比率，可以安裝一個裝置用來控制計量泵和生產線速度之間的電信號，并反饋給轉速，優選當生產線速度上升時，該裝置以恒定的比率提高泵的轉速。
比外，因為涂布溶液有毒性，需要安裝一種機械裝置可以自動清洗模的頭部、內部、管道和槽。另外，可以在煙堿的暴露部分安裝防護罩，或在工作室安裝通風裝置，以防備從煙堿的暴露面出現蒸發的情況。
在本發明中，煙堿通常在室溫下被涂布。因為室內溫度的變化會導致煙堿比重的變化，而這又會導致涂布量的變化，涂布煙堿的溫度優選維持在恒定的水平。為了保持煙堿的恒定的溫度，可以安裝一種裝置將模、管道和槽的溫度保持在恒定的水平。當煙堿在高溫被涂布時，煙堿進入粘合層的浸透速度變快，但煙堿揮發會使工人處于危險之中。因此，為了工人的安全，優選在低溫下涂布煙堿，煙堿的溫度維持在0-40℃，優選5-30℃，更優選10-25℃。溫度變化優選在±2℃的范圍。
因為煙堿是吸濕的，最好能避免在沒有濕度管理的濕度高的地方長時間保存。然而，濕度太低可能會因為靜電火花引起燃燒和爆炸。因此，希望煙堿在濕度調節到恒定濕度(相對濕度40-60％)的地方涂布。
本發明的煙堿透皮制劑的形狀和大小不作特別的限定，可以根據粘合位置等使用任何的形狀和大小。形狀包括，例如帶狀、片狀等。制劑的形狀，例如，5-30cm2。
按照常規的目的在于抑止習慣性抽煙而實施的或在將來要實施的戒煙計劃，本發明的煙堿透皮制劑可以用于吸煙者(特別是希望戒煙的人)的煙堿補充治療等。
本發明的煙堿透皮制劑的劑量根據患者的年齡和體重、疾病嚴重程度等而變化，含有5-120mg煙堿的透皮制劑通常約0.5到2天一次粘合在成年人皮膚(5-30cm2)上。
實施例本發明用以下的實施例作詳細的解釋，但并非作為限定。除非另作說明，下面的份和％分別表示重量份和重量％。
實施例1在氮氣保護下，2-乙基己基丙烯酸酯(95份)、丙烯酸(5份)、乙酸乙酯(100份)和過氧化苯甲酰(0.2份)在安裝了回流冷凝器、攪拌器、溫度計、滴液漏斗和氮氣引入管的可分離瓶內在60℃反應15小時以制備粘合溶液。(簡稱為Acryl 1)。
得到的粘合溶液以相當于粘合劑固體含量59.92份的量被量出并放置在反應容器中。肉豆蔻酸異丙酯以相對于粘合劑固體含量40份的量添加到反應容器中，CORONATE HL(由Nippon Polyurethane Industry Co.，Ltd.生產)作為交聯劑以0.08份(粘合劑的0.14％)的比例添加，充分攪拌混合物。
得到的溶液被涂布到經過剝離處理的聚對苯二甲酸乙二醇酯薄膜釋放襯里的表面，該襯里經過剝離處理的一面的表面在干燥后的厚度為240μm，在60℃下干燥3min、80℃下干燥3min以及95℃下3min以得到粘合層。由此形成的粘合層的粘合面被粘合到在支撐物無紡織物表面的一側，將2μm厚的聚對苯二甲酸乙二醇酯薄膜層壓在聚酯無紡織物(織物重量12g/m2)上，通過擠壓成型來得到層壓物。該層壓物被緊密的封接，在60℃下放置48小時以形成交聯的粘合層。
其后，游離堿煙堿通過模涂布機被涂布到粘合層的粘合面，將層壓物的釋放襯里剝離以露出粘合面。之后，將聚對苯二甲酸乙二醇酯釋放襯里粘合到煙堿涂布的表面以得到散裝的煙堿透皮制劑(寬100mm，長15m)。
實施例2-4在氮氣氛下，2-乙基己基丙烯酸酯(72份)、N-乙烯基-2-吡咯烷酮(25份)和丙烯酸(3份)被放入燒瓶中，添加偶氮二異丁腈(0.3份)作為聚合引發劑，之后聚合開始。通過調整攪拌速率和外部浴液溫度以及滴加乙酸乙酯，浴液內部溫度被控制在58-62℃，聚合反應被進行以得到粘合溶液(簡稱為Acryl 2)。
在實施例2、3和4中，如表1所示，上述的粘合溶液以相當于粘合劑固體含量69.79、59.82或49.85份的量被量出，并置于反應容器中。棕櫚酸異丙酯以相對于粘合劑固體含量30、40或50份的量被添加到反應容器中，此外相當于粘合劑0.3％的ALCH(由Kawaken Fine Chemicals Co.，Ltd.生產的鋁乙基乙酰乙酸鹽·二異丙基酯)作為交聯劑被添加，混合物被充分攪拌。得到的溶液被涂布到經過剝離處理的聚對苯二甲酸乙二醇酯薄膜釋放襯里的表面，該襯里經過剝離處理的一面的表面在干燥后的厚度為120μm，在70℃下干燥2min以及90℃下2min以得到粘合層。由此形成的粘合層的粘合面被粘合到在支撐物無紡織物表面的一側，該支撐物通過將2μm厚的聚對苯二甲酸乙二醇酯薄膜層壓在聚酯無紡織物(織物重量12g/m2)上而制備，通過擠壓成型來得到層壓物。該層壓物被緊密的封接，在60℃下放置48小時以形成交聯的粘合層，由此制得實施例2-4的交聯粘合層。
其后，游離堿煙堿通過模涂布機被涂布到粘合層的粘合面，將層壓物的釋放襯里剝離以露出粘合面。之后，將聚對苯二甲酸乙二醇酯釋放襯里粘合到煙堿涂布的表面以得到散裝的煙堿透皮制劑(寬100mm，長15m)。
實施例5-82-乙基己基丙烯酸酯/醋酸乙烯酯/2-羥基乙基丙烯酸酯＝78/16/6(重量比，DURO-TAK2196，由National Starch&Chemical Company生產，簡稱為Acryl3)以相當于粘合劑固體含量79.68、69.72、59.76或49.80份的量被量出，并置于反應容器中。Coconad MT(由Kao Corporation制造，辛酸·癸酸甘油三酸酯)以相對于粘合劑固體含量20、30、40或50份的量被添加到反應容器中，相當于粘合劑0.4％的ALCH(由Kawaken Fine Chemicals Co.，Ltd.生產，鋁乙基乙酰乙酸鹽·二異丙基酯)作為交聯劑被添加，之后充分攪拌混合物。
得到的溶液被涂布到經過剝離處理的聚對苯二甲酸乙二醇酯薄膜釋放襯里的表面，該襯里經過剝離處理的一面的表面在干燥后的厚度為80μm，在70℃下干燥2min以及90℃下2min以得到粘合層。由此形成的粘合層的粘合面被粘合到在支撐物無紡織物表面的一側，該支撐物通過將2μm厚的聚對苯二甲酸乙二醇酯薄膜層壓在聚酯無紡織物(織物重量12g/m2)上而制備，通過擠壓成型來得到層壓物。該層壓物被緊密的封接，在60℃下放置48小時以形成交聯的粘合層，由此制得實施例5-8的交聯粘合層。
其后，游離堿煙堿通過模涂布機被涂布到粘合層的粘合面，將層壓物的釋放襯里剝離以露出粘合面。之后，將聚對苯二甲酸乙二醇酯釋放襯里粘合到煙堿涂布的表面以得到煙堿透皮制劑(寬100mm，長14m)。
實施例9以與實施例2相同的方式，不同之處在于用肉豆蔻酸異丙酯(相對于粘合劑固體含量30份)代替棕櫚酸異丙酯(相對于粘合劑固體含量30份)，制得煙堿透皮制劑。
實施例10和11在氮氣氛下，2-乙基己基丙烯酸酯(72份)、N-乙烯基-2-吡咯烷酮(25份)和丙烯酸(3份)被放入燒瓶中，添加偶氮二異丁腈(0.3份)作為聚合引發劑，之后聚合開始。通過調整攪拌速率和外部浴液溫度以及滴加乙酸乙酯，浴液內部溫度被控制在58-62℃，聚合反應被進行以得到粘合溶液(Acryl 2)。
在實施例10和11中，如表1所示，上述的粘合溶液以相當于粘合劑固體含量39.88或29.91份的量被量出，并置于反應容器中。肉豆蔻酸異丙酯以相對于粘合劑固體含量60或70份的量被添加到反應容器中，此外相當于粘合劑0.3％的ALCH(由Kawaken Fine Chemicals Co.，Ltd.生產，鋁乙基乙酰乙酸鹽·二異丙基酯)作為交聯劑被添加，混合物被充分攪拌。得到的溶液被涂布到經過剝離處理的聚對苯二甲酸乙二醇酯薄膜釋放襯里的表面，該襯里經過剝離處理的一面的表面在干燥后的厚度為70μm，在70℃下干燥2min以及90℃下2min以得到粘合層。由此形成的粘合層的粘合面被粘合到在支撐物無紡織物表面的一側，該支撐物通過將2μm厚的聚對苯二甲酸乙二醇酯薄膜層壓在聚酯無紡織物(織物重量12g/m2)上而制備，通過擠壓成型來得到層壓物。該層壓物被緊密的封接，在60℃下放置48小時以形成交聯的粘合層，由此制得實施例10和11的交聯粘合層。
其后，釋放襯里被剝離至露出粘合面，在橡膠印刷涂布機(由RK Print CoatInstruments Ltd.，生產，商品名K-rocks proofer)上安裝壓花輥筒(涂布量計算出的30mg/m2)，將煙堿游離堿(由Sigma生產)直接涂布到粘合層的粘合面以制得含有煙堿的透皮制劑。涂布速度恒定在0.1m/min。
比較例1將由實施例1得到的粘合溶液(Acyrl 1)直接(即，沒有液體成分)涂布到經過剝離處理的聚對苯二甲酸乙二醇酯薄膜釋放襯里的表面，該襯里經過剝離處理的一面的表面在干燥后的厚度為240μm，在60℃下干燥3min、80℃下干燥3min以及95℃下3min以得到粘合層。由此形成的粘合層的粘合面被粘合到在支撐物無紡織物表面的一側，該支撐物通過將2μm厚的聚對苯二甲酸乙二醇酯薄膜層壓在聚酯無紡織物(織物重量12g/m2)上而制備，通過擠壓成型來得到層壓物。
比較例2由實施例2得到的粘合溶液(Acyrl 2)直接(即，沒有液體成分)涂布到經過剝離處理的聚對苯二甲酸乙二醇酯薄膜釋放襯里的表面，該襯里經過剝離處理的一面的表面在干燥后的厚度為120μm，在70℃下干燥2min以及90℃下2min以得到粘合層。由此形成的粘合層的粘合面被粘合到在支撐物無紡織物表面的一側，該支撐物通過將2μm厚的聚對苯二甲酸乙二醇酯薄膜層壓在聚酯無紡織物(織物重量12g/m2)上而制備，通過擠壓成型來得到層壓物。
其后，游離堿煙堿通過模涂布機被涂布到粘合層的粘合面，將層壓物的釋放襯里剝離。之后，將聚對苯二甲酸乙二醇酯釋放襯里粘合到煙堿涂布的表面以得到煙堿透皮制劑(寬100mm，長11m)。
比較例3使用實施例5中的DURO-TAK 2196(Acryl 3)直接(沒有液體成分)涂布到經過剝離處理的聚對苯二甲酸乙二醇酯薄膜釋放襯里的表面，該釋放襯里僅一面進行了剝離處理，以使得該襯里經過剝離處理的一面的表面在干燥后的厚度為80μm，在70℃下干燥2min以及90℃下2min以得到粘合層。由此形成的粘合層的粘合面被粘合到在支撐物無紡織物表面的一側，該支撐物通過將2μm厚的聚對苯二甲酸乙二醇酯薄膜層壓在聚酯無紡織物(織物重量12g/m2)上而制備，由此來制備層壓物。
比較例4粘合溶液(74份∶6份∶20份的異辛基丙烯酸酯∶丙烯酰胺∶醋酸乙烯酯共聚物，固體含量91份∶9份乙酸乙酯∶甲醇22％，固有粘度＝1.21dl/g)用擠壓模涂布到經過剝離處理的聚對苯二甲酸乙二醇酯薄膜釋放襯里的表面。模具有20mil(500μm)的填隙片。被涂布的釋放襯里在150_(65℃)的烘箱內干燥1分鐘，275_(135℃)下1分鐘，之后在350_(177℃)下1分鐘以得到一個網(寬7英寸(17.8cm)，長4000碼(長3640米))。
使用直接照相凹板式涂布[照相凹板滾筒參數三重花紋螺旋線；每英寸45線(每厘米18線)體積因子-3.0×10-3in3/in2(7.6×10-3cm3/cm2)，煙堿像現在這樣被均勻的涂布(即聚合物含量為0％)但是失敗了。
表1

IMP肉豆蔻酸異丙酯IPP棕櫚酸異丙酯MTCoconad MT(辛酸·癸酸甘油三酸酯)實驗實施例由實施例和比較例得到的煙堿透皮制劑被用于下列測定。
煙堿接觸角的測量煙堿和由實施例與比較例(涂布煙堿之前的交聯粘合層用于實施例1-11，涂布煙堿之前的粘合層用于比較例2，得到制劑的粘合層用于比較例1、3)制備的粘合層的接觸角通過接觸角測量裝置DropMaster 700(由Kyowa InterfaceScience Co.，LTD生產)來測量。
測量方法接觸角(微滴法)測量范圍接觸角0-180°測量精度接觸角±1°指示分辨率接觸角0.1°測量位置的確定在電腦屏幕上操作定量微滴的配制自動液體滴落控制/液體滴落識別自動裝置接觸角分析自動由實施例和比較例制備的(交聯)粘合層以釋放襯里朝上的方式被固定在載玻片上，并置于儀器上。剝離釋放襯里，煙堿微滴與露出的粘合層的粘合面接觸，1秒鐘后接觸角在室溫23±2℃、相對濕度60±10％RH的條件下被測量，煙堿微滴的量被調整為1.1μL。
另外，在約3分鐘內大約每9秒鐘測量一次接觸角的變化。
結果如圖2和表2所示。從這些結果可以看出，煙堿與由實施例1-11的粘合層的接觸角的變化顯著的高于比較例1-3的變化。
表2

接觸角的變化(°)＝(1秒鐘后的接觸角)-(3分鐘后的接觸角)接觸角的變化(％)＝{(接觸角的變化(°))/(1秒鐘后的接觸角)}×100⊙無排斥，煙堿易均勻涂布。
○觀察到輕度的排斥但煙堿能夠均勻涂布。
×觀察到明顯的排斥，煙堿不能均勻涂布。
煙堿的含量由實施例1、3、6和比較例2得到的煙堿透皮制劑，樣品的取得是在由煙堿涂布區域內距離寬度方向兩端25mm的作為中心的2點(表3-5的前和后)，在涂布方向0.5m的區間內18-21個點。為了取樣，使用一個10cm2的方孔沖頭模，煙堿透皮制劑樣品被沖壓出，室溫下在甲醇中振蕩120min(約90rpm)來萃取，用HPLC確定萃取物中煙堿的含量。
結果如表3-6所示，由這些結果可以清楚的看到，實施例1、3、6的制劑的煙堿含量的變化明顯小于比較例2的，并且本發明的制劑具有優良的含量均勻度。
表3實施例1的制劑的煙堿含量的變化

表4實施例3的制劑的煙堿含量的變化

表5實施例6的制劑的煙堿含量的變化

表6比較例2的制劑的煙堿含量的變化

粘合性的測評粘合
實施例1、3、6和9-11以及比較例2的散裝的煙堿透皮制劑被切割成寬24mm的樣品，樣品的粘合力使用一個膠木板作為沉積物和一臺張力測試儀(EZTest，由Shimadzu Corporation制造)來評測。
剝離時痛感的測評實施例1、3、6和9-11以及比較例2的散裝煙堿透皮制劑被制成10cm2的樣品，在6個健康的自愿者的上臂上貼24個小時。制劑剝離時的痛感根據下面所示的5種分數來測評。
1不痛2只有輕微的疼痛3輕微疼痛4少許的痛感5很痛結論見表7所示表7

皮膚滲透性的測評實施例1、3、6制備的煙堿透皮制劑的藥物滲透性使用無毛發的老鼠皮膚來測評，并在下面的條件下進行。
滲透儀器自動流通擴散池儀器(automated flow-through diffusion cellapparatus)(由Vanguard Intemational生產)樣品面積0.2826cm2接收器溶液磷酸鹽緩沖劑(pH＝7.4)，含有0.02％的疊氮化鈉流動約10mL/4小時/池(泵轉速2.0rpm)取樣點1、2、3、4、5、6、7、8、12、16、20、24小時樣品實施例1-3和6(每個n＝3)的煙堿透皮制劑作為對比，使用市場上能買到的煙堿透皮制劑Nicotinell TTS 10(由Novartis生產)。
流入接收器溶液的煙堿的含量用HPLC來確定。結果如圖3所示。
如上面所展示的，本發明的制劑表現出對皮膚良好的粘合。由于剝離時的痛感很小以及會引起的刺激十分小，它們作為每天粘貼的煙堿透皮制劑是優選的。在使用期間不會脫落，因此該制劑是非常經濟的。此外，作為皮膚滲透性的測試結果，本發明的制劑表現出的滲透性的水平等同或不少于現有的煙堿透皮制劑。
本申請基于在日本提交的申請號為2005-299203的專利申請，其內容在此全文引入以作為參考。
權利要求
1.一種煙堿透皮制劑，包括支撐物和在其上形成的粘合層，所述的粘合層包括煙堿和同粘合劑相容的液體成分，其中煙堿與含有煙堿之前的粘合層的接觸角為20-60°。
2.如權利要求1的制劑，其中含有的同粘合劑相容的液體成分相對于粘合層的比例為20-65重量％。
3.如權利要求1或2的制劑，其中粘合層是交聯的丙烯酸粘合層。
4.如權利要求1-3任意一項的制劑，其中煙堿與含有煙堿之前的粘合層的接觸角在滴加煙堿1秒鐘后與滴加煙堿3分鐘后的變化不少于15％。
5.一種煙堿透皮制劑的生產方法，所述的煙堿透皮制劑包括支撐物和在其上形成的粘合層，所述的粘合層包括煙堿和同粘合劑相容的液體成分，該方法包括提供一種粘合層，其中煙堿與包含同粘合劑相容液體成分的粘合層的接觸角，在粘合層含有煙堿之前為20-60°，和將煙堿涂布到粘合層以使煙堿被粘合層吸收。
6.如權利要求5的方法，其中含有的同粘合劑相容的液體成分相對于粘合層的比例為20-65重量％。
7.如權利要求5或6的方法，其中粘合層是交聯的丙烯酸粘合層。
8.如權利要求5-7任意一項的方法，其中煙堿與含有煙堿之前的粘合層的接觸角在滴加煙堿1秒鐘后與滴加煙堿3分鐘后的變化不少于15％。
全文摘要
本發明提供一種煙堿透皮制劑的生產方法，該方法能夠便利地和經濟地生產煙堿透皮制劑，同時保持高精度的含量均勻度，從而能夠生產一種在粘合時能同時得到固定和柔軟感覺、在剝離時減少皮膚刺激、具有優越的粘合性的制劑。本發明提供一種煙堿透皮制劑，具有優越的含量均勻度，在粘合時能同時得到固定和柔軟感覺，在剝離時減少皮膚刺激。本發明提供一種制劑的生產方法，所述制劑包括支撐物和在其上形成的粘合層，所述的粘合層包括煙堿和同粘合劑相容的液體成分，該方法包括(1)提供粘合層，其中煙堿與含有煙堿之前的粘合層的接觸角為20－60°，(2)將煙堿涂布到粘合層以使煙堿被粘合層吸收。本發明還提供一種制劑，所述的制劑包括支撐物和在其上形成的粘合層，所述的粘合層包括煙堿和同粘合劑相容的液體成分，其中煙堿與含有煙堿之前的粘合層的接觸角為20－60°。
文檔編號A61K31/465GK1951375SQ20061016464
公開日2007年4月25日 申請日期2006年10月13日 優先權日2005年10月13日
發明者里田史朗, 二宮和久, 齋藤純一, 松岡賢介, 菊地俊悅 申請人:日東電工株式會社