專利名稱：促進藥物透過血腦屏障的低頻段微波脈沖輻照系統和方法
技術領域：
本發明涉及醫療領域，更進一步涉及一種腦部低頻段微波脈沖輻照系統。
背景技術：
由于血腦屏障的存在，許多中樞神經系統疾病的潛在治療藥物在應用中受到限制，成為中樞神經系統疾病治療的瓶頸。在尋找治療該類疾病的新方法和新藥物時，人們必須考慮如何有效地使藥物穿越血腦屏障進入腦細胞以達到治療目的。目前已經和正在建立的藥物跨越血腦屏障的方法有三種高滲性BBB開放、轉運蛋白輔助進入法和納米粒法。由于技術方法昂貴、導致血腦屏障廣泛性開放的副作用等各種原因，這幾種方法在臨床上的應用都受到限制。
利用微波連續波(CW)輻射致血腦屏障開放促進藥物進入腦內，國外實驗室在這方面曾有過嘗試。1998年，Bioelectrochemistry andBioenergetics雜志的第47期中曾報道，Lin等在2.45GHz微波連續波輻照大鼠后立即給予抗腫瘤藥物氨甲喋呤(MTX)，發現可以明顯增加腦組織對藥物的攝入量，該作用在微波輻照后45分鐘消失，表明微波致血腦屏障的開放是短時、可逆的。但由于微波連續波致熱在臨床上引起的其他副作用較大，限制了其應用，該研究未能繼續進行下去。
發明內容
本發明提供了低頻段微波脈沖輻照系統，詳細描述了該系統的組成和工作參數。
本發明所述的腦部低頻段微波脈沖輻照系統主要由微波脈沖產生器、輻照器以及控制和治療床或椅等輔助系統組成。使用的低頻段微波脈沖產生器可以是固態微波器件，也可以是電真空微波器件；輻照器包含雙電極型輻照器，雙電極是銅質或鋁質的賦形電極，兩電極間可形成均勻電場，電極一端連接微波脈沖輸出設備(輸出設備阻抗應與電極阻抗相匹配)，另一端連接接地電極；將患者頭部置于一對賦形(其形狀可根據實際情況調節)電極之中，由控制系統控制低頻段微波脈沖產生器輸出參數對患者進行輻照。
在上述輻照系統的基礎上，本發明針對現有促進藥物透過血腦屏障的方法中存在的問題提供了基于上述輻照系統的有效促進藥物靶向性透過血腦屏障的輻照方法，其要解決的技術問題是針對腦部病變的局部，在患者顱外施以適當的低頻段微波脈沖輻照，通過調節輻照強度及脈沖次數，從而有效地導致腦病變部位的血腦屏障局部、短暫、可逆性開放，以達到促進治療神經中樞系統疾病的藥物局部透過血腦屏障的目的。
本發明中使用的低頻段微波脈沖是頻率為10MHz至1GHz，脈沖寬度為5ns至5000ns，脈沖重復頻率為單次到數十千赫茲，脈沖功率密度大的電磁輻射。由于其平均功率較小，且頻率低，因此低頻段微波脈沖與微波連續波輻射(頻率大于2GHz)不同的是，其引起機體體溫的升高小，而且穿透深度可達腦部任何部位(與微波頻率有關)，故可避免微波連續波輻射引發腦部過熱的副作用和穿透深度不夠的缺點。此外，以往的研究中也未觀察到輻照劑量范圍內低頻段微波脈沖對腦組織的明顯損傷效應，并且局部給予輻照也可避免以往方法中致血腦屏障廣泛性開放時對正常腦組織的損傷影響。
在上述促進藥物靶向性透過血腦屏障的腦部低頻段微波脈沖輻照法和裝置中，由于輻照參數的調控簡單易行，基本可以克服前述現有技術中所存在的不足，即儀器制造及實施方法相對簡單，降低了生產成本；通過低頻段微波脈沖輻照達到促使血腦屏障靶向性開放的效果，無須造成全腦血腦屏障廣泛開放引發的副作用及過熱效應對正常腦細胞的影響；輻照參數的可調性便于針對不同疾病、適應不同患者，對于因血腦屏障引起的藥物無法濃集于病灶而阻礙治療的中樞神經系統疾病，其優越性更顯突出。通過試驗證實本發明中所選用的電磁脈沖輻照法確實可以有效地促進血腦屏障開放。
下面結合附圖和實施方式對本發明作進一步詳細的說明。
圖1為本發明中微波脈沖產生器的基本構造圖。微波脈沖產生器由恒流充電電源1、調制解調器2、脈沖變壓器3、微波管4以及輔助電源5組成。
圖2示意描述了本發明制造中輻照器的作用方式。輻照器7如圖2所示，由脈沖信號輸入端8、輻射電極9、屏蔽罩10、屏蔽罩轉動軸11、輻照器底座12以及病床13等組成。在控制器6作用下，微波脈沖產生器產生重復頻率和幅度可以調節的微波脈沖，微波脈沖通過專用連接器饋入到輻照器的脈沖信號輸入端8，進而在左右分布的兩個電極9之間形成微波輻射。
圖3一定強度微波脈沖輻照后大鼠血腦屏障超微結構的改變圖4微波脈沖輻照后大鼠不同腦區血腦屏障開放情況具體實施方式
實施例1低頻段微波脈沖輻照系統組成及作用方式微波脈沖輻射器由微波脈沖產生器(附圖1)、控制器6和輻照器(附圖2)三個主要部分及病床等輔助部分組成(參見圖1和圖2)。
微波脈沖產生器由恒流充電電源1、調制解調器2、脈沖變壓器3、微波管4以及輔助電源5組成。輻照器7由脈沖信號輸入端8、輻射電極9、屏蔽罩10、屏蔽罩轉動軸11、輻照器底座12以及病床13等組成。
上述系統中，微波脈沖產生器產生微波脈沖，在控制器6作用下，微波產生器產生重復頻率和幅度可以調節的微波脈沖，脈沖參數頻率為10MHz至1GHz，脈沖寬度為5ns至5000ns，脈沖重復頻率為單次到數十千赫茲。微波脈沖通過專用連接器饋入到輻射器的脈沖信號輸入端8，進而在左右分布的兩個電極9之間形成微波輻射。
輻射電極輻照患者腦部，電極可上下和左右布置。輻照時，頭部處于電極板之間或輻射天線口徑處。
實施例2低頻段微波脈沖輻照系統的使用方法參照圖2說明輻照系統的使用方法。
1)接通電源；2)按醫生處方要求，在控制儀上設置重復頻率、脈沖幅度、脈沖個數；如采用頻率為10MHz至1GHz，脈沖寬度為5ns至5000ns，脈沖重復頻率為單次到數十千赫茲。
3)沿轉軸打開屏蔽罩；4)患者平躺到病床上，頭部落在輻照器底座凹下部分；5)合上屏蔽罩(未合上屏蔽罩之前，輻射儀不會發出脈沖)；6)按下位于控制器面板上的啟動開關，微波脈沖產生器以設定的重復頻率和脈沖幅度運行，脈沖個數到時，輻照器停止工作；7)打開屏蔽罩，患者離開病床，關掉電源，合上屏蔽罩。
實施例3伊文氏藍(EB)示蹤試驗采用實施1的系統進行下面的試驗試驗一 采用硝酸鑭示蹤法和電子顯微鏡觀察一定強度的微波脈沖輻照后，大鼠血腦屏障通透性改變。鑭是一種常用的超微結構水平的示蹤物，其平均顆粒為0.4×10-9m，在細胞膜通透性正常時只存在于細胞外間隙而不能進入細胞內，故常用于判斷組織細胞間是否存在緊密連接、屏障功能及細胞膜通透性改變的研究。試驗表明，和正常組相比，一定強度微波脈沖輻照后2h，毛細血管周圍間隙增大，緊密聯結開放，有較多的鑭顆粒滲出(圖3)。表明微波脈沖輻照可引起血腦屏障通透性增加。微波脈沖參數頻率為10MHz至1GHz，脈沖寬度為5ns至5000ns，脈沖重復頻率為單次到數十千赫茲，脈沖100次。
試驗二 采用伊文氏藍示蹤法，研究微波脈沖對大鼠血腦屏障通透性的影響。研究表明，正常情況下，伊文氏藍作為示蹤劑與血清白蛋白結合后，因白蛋白分子量較大，不能透過血腦屏障，熒光顯微鏡下僅可見無BBB的腦區如垂體等處呈現均一、彌漫性浸染，腦膜可見紅色熒光勾勒出的線樣輪廓，但具有BBB的腦區未見熒光光斑；微波照射后，熒光顯微鏡下觀察可見，照后2h有明顯的血腦屏障通透性增加，熒光斑在微波脈沖輻照組的全腦分布(圖二)。同時測定輻照組大鼠腦皮層、海馬、下丘腦和小腦中的伊文思藍含量，與正常對照組比較有明顯的增加(P＜0.05)，且照后2h組比12h組的伊文思含量高，但12小時與正常組比較差異不顯著(表一)，說明微波脈沖輻照可引起大鼠血腦屏障通透性可逆性改變。微波脈沖參數頻率為10MHz至1GHz，脈沖寬度為5ns至5000ns，脈沖重復頻率為單次到數十千赫茲，脈沖100次。
表一 微波脈沖照后不同時間，大鼠不同腦區域伊文思藍含量變化(x±s)
*與對照組比較P＜0.01△與照射后12h比較P＜0.01毫無疑問，實現本發明的低頻段微波脈沖輻照裝置可以具有多種變形及改型，并不僅限于上述的主要技術途徑；比如，微波源可以又許多種類型，其可以是移動的，也可固定，其參數可以是固定的，也可以是在一定范圍內調節的；輻照器及其數目、安置方式和結構參數等均可在一定范圍內改變，等等。總之，本發明的保護范圍應包括那些對于本領域普通技術人員說顯而易見的變換或替代以及改型。
權利要求
1.一種促進藥物靶向性透過血腦屏障的低頻段微波脈沖輻照系統，該系統包括a)微波產生器，由恒流充電電源(1)、調制器(2)、脈沖變壓器(3)、微波管(4)、輔助電源(5)以及控制儀(6)組成；b)輻照器，由脈沖信號輸入端(8)、輻射電極(9)、屏蔽罩(10)、屏蔽罩轉動軸(11)、輻照器底座(12)以及病床(13)組成；
2.根據權利要求1所述的系統，還可以進一步包括安置輻照器的輔助系統。
3.根據權利要求1所述的系統，輻射電極(9)是一對電極板或輻射天線。
4.根據權利要求1的系統，所述微波脈沖是在控制儀(6)作用下，由微波產生器產生重復頻率和幅度可以調節的微波脈沖，微波脈沖參數特征為微波脈沖的頻率為10MHz-1GHz，脈沖寬度為5-5000ns，脈沖重復頻率為單次到數十千赫。。
5.一種利用權利要求1所述的系統促進藥物透過血腦屏障的方法，其步驟為a)采用權力要求1所述的微波產生器產生脈沖微波，微波脈沖的頻率為10MHz-1GHz，脈沖寬度為5-5000ns，脈沖重復頻率為單次到數十千赫。b)微波脈沖通過專用連接器饋入到輻射器的脈沖信號輸入端(8)，進而在左右分布的兩個電極(9)之間形成微波輻射。c)輻射電極(9)輻照患者腦部，電極可上下和左右布置。輻照時，頭部處于電極板之間或輻射天線口徑處。
6.根據權利要求5的方法，腦部實體腫瘤或者其它需要藥物進入血腦屏障的患者，可以采用權利要求5的方法促進血腦屏障的開放，以利于藥物透過。
全文摘要
本發明公開了一種促進血腦屏障開放的低頻段微波脈沖輻照系統，及利用該系統實現促進血腦屏障開放的主要技術途徑。發明提供了該系統的詳細組成和工作時的特征參數。其特征在于所述的低頻段微波脈沖是一種頻率為10MHz至1GHz、脈沖寬度為5ns至5000ns、脈沖重復頻率為單次到數十千赫茲的微波脈沖。通過調節微波脈沖輻照強度及脈沖次數(脈沖重復頻率和輻照時間)可調控血腦屏障開放的程度。當微波脈沖輻照腦部病變的局部后，可引起血腦屏障局部、短暫、可逆性開放，這樣促進大分子藥物透過血腦屏障，在病灶部位達到有效藥物濃度以達到治療效果。
文檔編號A61B18/18GK101041102SQ20061016581
公開日2007年9月26日 申請日期2006年12月13日 優先權日2006年9月18日
發明者劉國治, 郭國禎 申請人:劉國治, 郭國禎