用于治療和預防的丙嗪或緊密相關的化合物的制作方法

專利名稱：：用于治療和預防的丙嗪或緊密相關的化合物的制作方法
技術領域：
：本發明涉及藥理學發明。本發明提供了用于治療全面瘙癢、或者由各種事件(例如皮膚疾病)造成的瘙癢或者與這些事件相關的瘙癢的方法和藥物。在個體中治療或者預防瘙癢包括對所述個體系統性給藥或者局部給藥嗜丙嗪(Oxaprozin)或者緊密相關的化合物或其鹽。
背景技術：
：瘙癢(發癢)是與許多皮膚疾病相關的主要癥狀，但也可能由于系統性病因例如阻塞性黃癥、慢性腎病、內分泌疾病、某些惡性腫瘤，以及由于藥物超敏性反應的系統性病因。瘙癢可以主觀上定義為皮膚中局部的、不能適應并通常不舒服的感覺，其引起了生理反應而導致期望抓撓。發癢的感覺會顯著不同，從灼燒感到刺痛感，直到感覺昆蟲在皮膚上爬行。持續的瘙癢可以危害皮膚作為保護屏障的效率，并造成對生命質量的嚴重損害。而且，抓撓行為也是社交中不允許的。一般認為，發癢的感覺可以來自于定位在真皮-表皮連接處的自由神經末梢被各種炎癥介質的激活，例如，來自于局部釋放組胺以及其他介質如血管活性肽、腦啡肽、P物質和前列腺素的刺激，例。而且，CNS也被認為在發癢的感覺中發揮作用。因此，外周機制和中樞機制似乎都在瘙癢的緩解中發揮作用。因此，單一的藥理學機制不能夠解釋所有的瘙癢病因。肥大細胞所釋放的組胺可以在患有風瘆和其他過敏反應的患者中造成瘙癢。5-羥色胺似乎是在許多疾病中出現的瘙癢的主要組分，包括紅細胞增多癥、尿毒癥、膽汁郁積和淋巴瘤以及與嗎啡相關的瘙癢。已經證明5-羥色胺抑制劑例如二苯環庚啶(Periactin)、苯噻啶、帕洛克塞(Paxil)和奧丹西隆(Zofran)能有效地治療這些瘙癢病癥中的某些。依托尼唑引發了接收脊柱內注射麻醉劑的患者中的瘙癢。靜脈內注射和皮內注射依托尼唑也會誘導發癢。麻醉劑拮抗劑已經被成功地用于緩解膽汁郁積患者的瘙癢。遺傳性過敏皮炎似乎包括免疫介導的細胞因子的釋放以及其他的炎癥前試劑。最近，Twycross等人(Quart.J.Med.2003;96:7-26)已經對瘙癢進行了重新分類為包括四種類型，其被稱作皮膚源性瘙癢(由于皮部病癥，例如暴露到濟瘡和真菌)、神經性瘙癢(由于神經系統傳入通路的損傷，例如外周神經炎、腦肺瘤、多發性硬化癥)、神經源性瘙癢(由于中樞作用的介質例如給藥依托尼唑)和心理性瘙癢。目前，沒有可以利用的有效抗瘙癢癥藥物，因為即使使用強類固醇也不能有效地緩解與許多皮膚疾病有關的瘙癢，例如遺傳性過敏皮炎和接觸性皮炎。對于瘙癢唯一可以利用的有效治療是抗組胺劑，其僅與組胺衍生的過敏性瘙癢相關，另外其具有鎮4爭副作用。大部分患有瘙癢的患者具有其他的病因，其不會對抗組胺劑起響應。因為對于大部分的瘙癢患者沒有有效的治療，所以在該適應癥方面有大量未滿足的需求。目前，已經發現，被認為是非類固醇的抗炎藥物(NSAID)的。惡丙。秦(Oxaprozin)在接觸性皮炎的動物模型中以藥理相關的劑量有效抑制酶蛋白質酪氨酸激酶Syk、蛋白質酪氨酸激酶ZAP-70和磷酸二酯酶IV(PDE-IV)，并且有效地降〗氏癥狀和炎癥。通常公認的是，術語"非類固醇的抗炎藥物"被用于描述一種具有基于被取代的苯酚或者苯環的分子式的化合物，其藥理作用主要涉及抑制酶環加氧酶-1(Cox-l),在某些程度上還涉及抑制環加氧酶-2(Cox-2)(參見GreavesMW等人，非類固醇的抗炎藥物在治療皮膚疾病中的藥理學和重要性(Pharmacologyandsignificanceofnonsteroidalanti-inflammatorydrugsinthetreatmentofskindiseases)，JAmAcadDermatol1987年4月；16(4):751-64)。然而在皮膚中不會生成Cox-l衍生的前列腺素，Cox-2酶在發炎的位點會生成前列腺素，由于這個原因，所以過去藥物抗炎治療的目的是抑制Cox-2衍生的前列腺素的。然而，正如本發明的發明人所發現的，。惡丙喚與其他已知的NSAID相比具有不同的藥物動力學和安全性特征。蛋白質酪氨酸激酶Syk、蛋白質酪氨酸激酶ZAP-70和磷酸二酯酶IV(PDE-IV)中每種酶的酶學活性在炎癥過程中都是關鍵階段，并且以比環加氧酶通路高得多的等級水平發揮作用。因此，P惡.丙溱會干擾炎癥級聯反應中的多條關鍵通路，這使得該藥與目前所期望的相比非常有前途的抗炎候選物，特別是就治療炎癥皮膚疾病例如濕滲。蛋白質酪氨酸激酶Syk和ZAP-70是催化磷酸基團從ATP轉移到位于蛋白質底物上的酪氨酸殘基上的一類酶。他們通過激活肥大細胞、T-細胞和B-細胞介導炎癥過程中的最早可檢測的信號響應，其引起炎癥前的多級級聯反應。蛋白質酪氨酸激酶Syk參與炎癥細胞中細胞對脫粒的細胞響應、脂質介質的合成以及細胞因子的生成，并預期蛋白質酪氨酸激酶Syk通過控制肥大細胞、嗜堿細胞和嗜曙紅細胞的功能參與過敏或炎癥反應。蛋白質酪氨酸激酶ZAP-70對于T-細胞的發育和T-細胞抗原受體功能是必需的。PDE-IV酶屬于磷酸二酯酶家族(PDE)，其對應于細胞內環狀單磷酸腺嘌呤和單磷酸鳥噤吟(分別為cAMP和cGMP)的水解。IV型磷酸二酯酶是cAMP-特異性的酶，其位于氣道平滑肌細胞中以及免疫和炎癥細胞中。IV型磷酸二酯酶是肥大細胞、嗜堿細胞、嗜曙紅細胞、單核細胞和淋巴細胞中的cAMP水解的關鍵酶。而且，除了本發明所認可的酶系統外，膝丙溱還在神經元中抑制花生四烯酸乙醇胺(anandamide)水解酶(一種脂肪酸酰胺水解酶)，在炎癥細胞中抑制NF-kB的激活。嚙.丙。秦還以依賴劑量的模式誘導激活的單細胞的凋亡(Dallegri、Franco等，抗炎藥物鳴.丙。秦的新興情況的概述(Areviewoftheemergingprofileoftheanti-inflammatorydrugOxaprozin)，ExpertOpinPharmacother,2005年5月；6(5):777-85)。顯而易見地，本發明的發明人已經認可嘬丙嗪非常強大的藥理學能力，至少關于治療皮膚疾病，因為這種單一的化合物能夠在體內修飾免疫響應中的許多至關重要和主要的通路，其通常需要給藥幾種化合物以獲得同樣的效果。盡管嚙.丙。秦和NSAID已經被長期用于治療系統性炎癥疾病例如骨關節炎和風濕性關節炎，但是，嚙,丙噪在治療皮膚炎癥疾病例如濕疹中的應用以前還沒有被強調或者證明。為了治療具體的皮膚疾病，已經建議和開發了某些NSAID。需要提到的是乙酰水楊酸、茚甲新和丁氧基羥基苯乙酰胺(以皮炎靈⑧上市)，它們已經長期被用于治療皮膚疾病。乙酰水楊酸已經被用于治療遺傳性過敏皮炎中的瘙癢；茚甲新已經被用于治療曬黑的皮膚；丁氧基羥基苯乙酰胺已經被用于治療濕滲、皮炎和肛門周瘙癢(GreavesMW等，非類固醇的抗炎藥物在治療皮膚疾病中的藥理和重要性(Pharmacologyandsignificanceofnonsteroidalanti-inflammatorydrugsinthetreatmentofskindiseases)，JAmAcadDermatol,1987年4月;16(4):751-64)。水楊酸已經4皮用于治療牛皮癬(GoingSM、GuyerBM、JarvieDR、HunterJA等,用于治療牛皮褲的7J^楊酸(Salicylicacidgelforscalppsoriasis)，ClinExpDermatol1986年5月；11(3):260畫2)和治療瘙癢(ThomsenJS、SimonsenL、BenfeldtE、JensenSB、SerupJ等，對在無毛老鼠中的5-羥色胺誘導的抓癢行為局部服用水楊酸化合物的作用(Theeffectoftopicallyappliedsalicyliccompoundsonserotonin-inducedscratchingbehaviourinhairlessrats)，ExpDermatol,2002年8月;11(4):370扁5)。通常采用的茚曱新已經在動物模型中表現出對接觸性皮炎的反應(LoweNJ、VirgadamoF、StoughtonRB等，前列腺素抗體、皮質類固醇和茚甲新在實驗性接角蟲皮炎中的抗炎性能(Anti-inflammatorypropertiesofaprostaglandinantagonist,acorticosteroidandindomethacininexperimentalcontactdermatitis),BrJDermatol1977年4月；96(4):433-8)和使用氟比洛芬進行局部治療會緩解人皮膚發炎(BlackAK、HensbyCN、GreavesMW等，局部的氟比洛芬對人皮月夫炎癥的作用[會i義錄](Theeffectoftopicalflurbiprofenonhumanskininflammation[proceedings])，BrJClinPharmacol,1980年1月；9(1):125P)。然而，某些NSAIDS無法表現出治療某些皮膚疾病的炎癥的完全能力。例如，一項研究證明，局部應用茚曱新在緩解中度到嚴重炎癥的、冷凍療法之后的紅斑和水肺中具有不足的作用。相比之下，局部應用類固醇、丙酸氯倍他索被證明具有作用(HumphreysF、SpiroJ等，局部的茚曱新和丙酸氯倍他索乂寸冷凍療法后的炎癥的4乍用(Theeffectsoftopicalindomethacinandclobetasolpropionateonpost-cryotherapyinflammation),BrJDermatol,1995年5月；132(5):762-5)。Green和Shuster證明局部1%的茚曱新對人類研究中的慢性穩定斑塊型銀屑褲沒有作用(GreenCA、ShusterS等，局部的茚曱新對銀屑癬的不足效果(Lackofeffectoftopicalindomethacinonpsoriasis),BrJClinPharmacol,1987年9月；24(3):381-4)。不幸的是，局部應用各種NSAID與顯著的皮膚副作用有關。例如，皮炎靈在市場上是用于治療瘙癢和接觸性過敏，但該化合物被報道其本身會造成接觸性過敏。而且，據報道阿司匹林和節曱新可能會誘導蕁麻滲反應，而吡羅昔康則會導致光線損害的或者光過敏性皮炎。酮基布洛芬和皮炎靈被認為是重要的接觸性過敏原(GebhardtMandWollinaU,非類固醇的抗炎藥物(NSAID)的皮月夫副作用(Cutaneousside-effectsofnonsteroidalanti-inflammatorydrugs(NSAID)inZRheumatol,1995年11月；54(6):405-12)。雙氯酚酸納是另一種在局部應用時與皮膚副作用相關的NSAID,因為可能會引起刺激接觸性皮炎(RiversJKandMcLeanDI，評估3%雙綠酚酸鈉在2.5%透明質酸中所形成的凝膠用于治療光性角化癥的功效和安全性的公開研究(An叩enstudytoassesstheefficacyandsafetyoftopical3%diclofenacina2.5%hyaluronicacidgelforthetreatmentofactinickeratoses),ArchDermatol，1997年10月；133(10):1239-42)。因此，本發明的發明人的發現是相當令人吃驚的，因為與其它所使用的NSAID不同，發現嚙.丙。秦在治療皮膚疾病中是非常有效的和安全的。考慮到本發明和皮膚炎癥組織的治療，噍.丙嗪不應該再被認為是典型的NSAID,因為它與發炎皮膚相關的主要藥物動力學特征不包括抑制環加氧酶(Cox-l/Cox-2)。事實上，。惡.丙溱是具有最差的Cox-2抑制活性和對Cox-2抑制的選擇性的NSAID之一(KawaiS，環加氧酶選擇性和各種非類固醇抗炎藥物的胃腸并發癥的風險(Cyclooxygenaseselectivityandtheriskofgastrointestinalcomplicationsofvariousnon-steroidalanti-inflammatorydrugs)，Aclinicalconsideration.InInflamma.Res.Supplement2(1998)S102-S106)。因此，本發明的發明人相信嗜.丙嗪不屬于Cox-2抑制劑組。專利申請US2005014729和W005009342(都屬于PharmaciaCorporation)涉及通過給藥Cox-2抑制劑來治療皮膚疾病，優選痤瘡的方法。從中所獲得的技術教導涉及通過給藥Cox-2抑制劑治療皮膚疾病。其還教導任何具有Cox-2抑制功能的化合物都可以使用，并且這些化合物優選是選擇性的Cox-2抑制劑，但是也可以應用NSAID。在US2005014729和WO05009342所提到的NSAID詳細列表包括。惡.丙。秦。然而，US2005014729和WO05009342中所公開的內容是不清楚的和不明確的，而且所述申請沒有教導噁丙。秦用于治療皮膚疾病的具體應用。而且，在US2005014729和WO05009342中所限定的發明是非常寬泛地限定，并且是概念上的而不是實質性的，因為具有Cox-2抑制功能的所有物質都被宣稱能夠有效治療所有的皮膚疾病，盡管它們中的某些已經被銷售用于治療皮膚疾病，而其他的還沒有表現出在治療瘙癢中的作用。而且，在US2005014729和WO05009342中所限定的發明是非常寬泛地限定，并且是概念上的而不是實質性的，因為具有Cox-2抑制功能的所有物質都被宣稱能夠有效治療所有的皮膚疾病，盡管它們中的某些已經被銷售用于治療皮膚疾病，而其他的還沒有表現出在治療瘙癢中的作用。下面的專利申請也涉及通過給藥各種NSAID來治療皮膚疾病，但它們都沒有直接和明確地公開。惡丙。秦用于治療騷癢的應用。專利申請JP7316075A2(POLACHEMINDINC)公開含有消炎止痛藥和1020%的保水劑的皮膚病制劑。這些制劑是用于治療皮膚干燥或者用于治療與皮膚疾病相關的皮膚干燥，例如遺傳性過敏皮炎。作為消炎止痛藥，建議NSAID，其通常包括嗜.丙。秦，但特別是丁氧基羥基苯乙酰胺(皮炎靈)、茚曱新、布洛芬和滕諾息卡；類固醇例如地塞米松、氯倍他松、氫化潑尼松和氫化可的松；以及維生素A衍生物，例如托考維曱酸酯。因此，根據發明JP7316075A2，建議了許多消炎止痛藥物，盡管它們的藥物特性非常不同而且本質上沒有關聯。該申請不能清楚地指導熟練技術人員使用嗜,丙嗪治療皮膚疾病中的炎癥。KatzK的US2005232957Al(2005年10月20日公開)涉及用于治療干燥皮膚的藥物組合物，例如在患有遺傳性過敏皮炎和接觸性皮炎的受治者中。該組合物包含特異性(例如羅非克西)或者非特異性的Cox抑制劑(提到了包括嗜.丙嗪的Cox抑制劑的詳細列表)。該發明的藥理學原理基于預計Cox抑制劑能夠增加在汗液中的氯化鈉含量，和/或者增強表皮中角蛋白結合水的能力，從而潤飾皮膚。W09735573A2(THEBOOTSCOMPANYPLC)涉及通過給藥一種或者多種NSAID對騷癢的治療，所述一種或多種NSAID選自節達酸、千達明、雙氯芬酸、芬布芬、茚曱新、酮洛芬、萘普生、吡羅昔康和舒林酸。WO9511017A1(THEBOOTSCOMPANYPLC)涉及通過給藥布洛芬或者氟比洛芬治療瘙癢。WO02074290(AGISINDUSTRIES(1983)LTD)涉及通過局部給藥非類固醇的抗炎藥物(NSAID)治療皮膚疾病、紅斑痤瘡的方法。因此，本發明提供了全面瘙癢和與發炎或過敏性皮膚疾病相關的瘙癢的有效和安全的治療，包括治療引起瘙癢的潛在疾病。這是相當令人吃驚的，因為過去已經做出了很多嘗試，以應用NSAID治療皮膚疾病和瘙癢，但迄今為止，其成功是有限的，因為其效果低并且皮膚刺激顯著。
發明內容令人吃驚地，本發明人發現，p惡,丙溱在全面控制瘙癢和治療某些造成瘙癢的潛在疾病中具有強的治療能力。此處所顯示的臨床數據清楚地證明在患有接觸性皮炎、遺傳性過敏皮炎、牛皮癬和昆蟲叮咬炎癥的患者中顯著立刻和完全減輕瘙癢。而且，在治療接觸性皮炎、遺傳性過敏皮炎、牛皮癬和昆蟲叮咬炎癥的第12周期間，紅斑和剝落(scaling)也得到了改善，這說明對造成瘙癢的潛在疾病也有治療作用。嗜.丙。秦以臨床相關的劑量表現出強抑制作用，這可以和強類固醇倍他米松-17-戊酸鹽的作用相當。本發明人提出如下假設，使用P惡.丙嗪所觀察到的有力的抗瘙癢作用與它其他的藥理動力學作用相關，而不是與其對前列腺素合成的抑制作用相關。本發明人提出如下假設，使用噍丙嗪所觀察到的有力作用與鳴丙嗪優秀的藥理學特性有關，即以微摩爾的濃度抑制蛋白質酪氨酸激酶Syk、蛋白質酪氨酸激酶ZAP-70和PDE-IV酶的一種或者多種酶。這些微摩爾濃度的嚙.丙嗪被認為在局部給藥后出現在皮膚細胞中，但在系統性給藥后也希望出現藥理活性的劑量。與現有用于治療炎癥皮膚疾病如濕疹的治療藥物不同，本發明的治療所具有的優點是不可能與各種嚴重的副作用相關，因為噍丙嗪已經表現為安全，并且能夠以藥理相關的劑量被生物體很好的耐受。例如，。惡丙喚(以其單乙醇胺鹽的形式)不會以敏感性增強、光線損害反應或者急性皮膚刺激的形式產生任何影響皮膚的副作用。從而，在本發明的第一個方面，提供了一種用于治療或者預防皮膚中的瘙癢的方法，其包括為需要治療的受治者進行系統性給藥或者為皮膚局部給藥治療有效量的嚙.丙溱或其緊密相關的化合物或其鹽。在另一個方面，本發明涉及噍.丙嗪或其緊密相關的化合物或其鹽在制備藥物中的應用，其中所述藥物被配制成用于系統性給藥或者為皮膚局部給藥，以治療或者預防皮膚的瘙癢。在本發明的各個方面，瘙癢與下列相關■皮膚疾病，例如炎癥或者過敏性皮膚疾病超敏性反應■皮膚中的IV型過敏反應■皮膚中的I型過敏反應■昆蟲叮咬炎癥、大皰性類天皰^、皮膚T-細胞淋巴瘤、皰滲樣皮炎、毛嚢炎、扁平苔蘚、慢性單純苔蘚、虱病、結節性癢疹、疥瘡、曬斑和蕁麻疹■干性濕滲、老年瘙癢、停滯性皮炎、牛皮癬、脂溢性皮炎和皮脂溢■系統性藥物■暴露于水)或者■系統性疾病或者器官故障。在另外方面，本發明提供了一種用于治療或者預防皮膚疾病的方法，其中瘙癢是皮膚的癥狀，該方法包括系統性或者局部給藥嚙.丙嗪或其緊密相關的化合物或其藥物上可以接受的鹽。在另外方面，本發明提供了噍.丙"秦或其緊密相關的化合物或其藥物上可以接受的鹽用于制備藥物的應用，所述藥物被配制成用于系統性或者為皮膚進行局部性給藥，以治療或者預防皮膚疾病，其中瘙癢是皮膚的癥狀。在本發明的各種方面，所述治療或者預防涉及在患有皮膚疾病的患者中治療或者預防選自瘙癢、紅斑、水腫和剝落組成的組的一種或者多種癥狀。發明的詳細描述本發明涉及治療或預防全面瘙癢或者與疾病相關的瘙癢。本發明的一個方面涉及用于治療皮膚中瘙癢的方法。該方法包括為需要治療的受治者給藥有效量的。惡.丙嗪或其緊密相關的化合物或其藥物上可以接受的鹽。在另一個方面，本發明涉及。惡丙嗪或其緊密相關的化合物或其藥物上可以接受的鹽用于制備藥物的應用，其中所述藥物被配制成用于系統性給藥或者用于為皮膚進行局部給藥，以治療或者預防皮膚中的瘙癢。在本發明的申請文件中，術語"瘙癢"是與術語"發癢"可以交換使用的，其限定與希望抓撓相關的熟知的感覺狀態。與抓撓相關的感覺狀態和疼痛不同，盡管瘙癢與疼痛可以由各種化學、機械、熱或者電刺激產生。發癢和疼痛的區別在于(l)與疼痛不同，發癢可以僅僅從皮膚、粘膜和結膜的表層引起，以及(2)發癢和疼痛通常不會在相同的皮膚區域同時出現。例如，施加組胺會引起發癢而不會引起疼痛。而且，發癢和疼痛是被藥理上不同的原理治療的，因為發癢似乎對鴉片制劑和非類固醇抗炎藥物(NSAID)治療不敏感，而這兩類藥物都有效地治療疼痛。最后，發癢僅在皮膚中出現，而疼痛也會在更深層的結構中出現。瘙癢可以位于皮膚中各種明確限定的位置，例如踝部、腕、嘴唇、手部、胸膛等的皮膚，或者其可以是不定位在皮膚具體部分的全面瘙癢。期望的是，噶,丙嗪或其緊密相關的化合物可以有效地治療由于一些病癥所引起的瘙癢，例如與根據Twycross等人(Quart.J.Med.2003;96:726)所分類的多種類型瘙癢有關，即皮膚源性瘙癢(由于皮部病癥，例如疥瘡)、神經性瘙癢(由于神經系統傳入通路的損傷，例如外周神經炎和腦腫瘤)、神經源性瘙癢(由于中樞作用的介質例如膽汁郁積的依托尼唑肽)和心理性瘙癢。特別地，期望噁丙。秦或其緊密相關的化合物可以有效地治療瘙癢，其與皮膚疾病、系統失調、器官故障或者使用各種藥物有關，或者由他們引起。在一個具體的方面，瘙癢與炎癥皮膚疾病或者過敏性皮膚疾病有關。此處使用下列定義術語"緊密相關的化合物"是為了定義在其分子結構上與。惡丙嗪類似的化合物，后面對其進行進一步地限定。在本發明的申請文件中，術語"治療與皮膚疾病相關或由皮膚疾病引起的瘙癢"的意思是限定在皮膚疾病中的瘙癢的治療，其中選自蛋白質酪氨酸激酶Syk、蛋白質酪氨酸激酶ZAP-70和磷酸二酯酶IV(PDE-IV)酶組成的組的至少一種酶在介導所述皮膚疾病中發揮作用。術語"其中選自蛋白質酪氨酸激酶Syk、蛋白質酪氨酸激酶ZAP-70和磷酸二酯酶IV(PDE-IV)酶組成的組的至少一種酶在介導所述皮膚疾病中發揮作用"的意思是限定各種皮膚疾病，其中過表達或者過量的這些酶發揮作用。下面的皮膚疾病是這些疾病的非限制性例子尋常痤瘡、成人濕滲、脫發癥、過敏接觸性皮炎、過敏皮炎、過敏接觸性濕滲、干性濕療、遺傳性過敏濕滲、手部濕瘆、遺傳性過敏皮炎、癌、兒童濕滲、手部或足部慢性皮炎、接觸性皮炎、接觸性濕滲、硬塊型濕滲、昆蟲叮咬炎癥、藥物誘導的皮膚反應、皰滲樣皮炎、盤狀紅斑狼瘡、濕疹、大皰性表皮松解癥、紅皮病、結節性紅斑、多形紅斑、手部濕滲、手足部皮炎、尋常鱗癬、嬰兒濕疹、圓錐形角膜、毛發角化、慢性單純莒蘚、扁平苔蘚、錢幣狀皮炎、黑素瘤、過度治療性皮炎、天皰瘡、類天皰瘡、光線性皮膚病、玫瑰糠滲、壞疽性膿皮癥、汗皰、牛皮癬、結節性癢滲、酒渣鼻、疥瘡、白屑風、皮脂溢、硬皮病、Sjogren氏疾病、停滯性皮炎、亞急性皮膚型紅斑狼掩、曬斑、系統性紅斑狼瘡的皮膚表現、白癲風、風滲和干燥性濕滲。術語"皮膚細胞，，的意思是包括在角質層、真皮和表皮中出現的細胞。在考慮到炎癥皮膚疾病時，這些細胞可以包括構成皮膚中炎癥的細胞，例如T細胞、巨謹細胞、肥大細胞、郎罕細胞(Langerhanscell)和嗜中性粒細胞。術語"皮膚"的意思是包括整個身體的皮膚包括頭皮、前額、頭部、手部臂、腿、胸部等。術語"皮膚，，的意思還包括各種皮膚層，例如角質層、真皮和表皮。為了達到治療目的，術語"受治者"包括任何受治者，但優選需要治療炎癥皮膚疾病的受治者。為了達到預防的目的，所述受治者是任何受治者，但優選具有發展為炎癥皮膚疾病的風險或者傾向的個體。該受治者典型地為動物，更典型地為哺乳動物。這里所使用的"哺乳動物"被分類為哺乳動物包括人；家畜和農業動物(farmanimal);動物園、運動或者寵物動物例如狗、馬、貓、牛等。優選地，所述哺乳動物是人。典型地，受治者是被診斷為或者患有各種形式濕滲如接觸性皮炎、遺傳性過敏皮炎和手部濕滲的人。在優選的實施方式中，所述受治者是人、狗、貓或馬。這里所使用的術語"治療(treat)"、"治療(treating)"和"治療(treatment)"的意思是包括緩解或者消除炎癥皮膚疾病或者其伴隨的癥狀，以及緩解或者才艮除這些疾病本身的病因。這里所J吏用的術i吾"預防(prevent)"、"預防(preventing)"和"預防(prevention)"是指延遲或者排除炎癥皮膚疾病癥狀啟動的方法，例如預防重現炎癥或者瘙癢。術語"治療有效量'，是指引起組織、系統、動物或人的生物或醫學響應的鳴.丙溱或相關化合物的量，所述生物或醫學響應是研究者、獸醫、醫生或臨床醫生正一直追求的。術語"治療有效量，，包括如下化合物的量，當被給藥時，該化合物足夠防止被治療的瘙癢的發展或者某些程度上的緩解。所述的治療有效量將根據化合物、疾病及其嚴重程度或者被治療的哺乳動物的年齡、體重等而變化。關于為皮膚局部給藥有效量的鳴.丙。秦或其緊密相關的化合物或其鹽，一般認為每日為受感染的皮膚區域應用皮膚疾病制劑，該制劑包括O.l重量%~10重量％的噁.丙。秦或其緊密相關的化合物或其鹽。在嗜..丙。秦或其衍生物被系統給藥的本發明方法或應用中，釆用l-200mg/(kg體重)的每日劑量水平，這取決于治療的持續時間、需要被治療的病癥、制劑以及生物可利用度。在本發明的優選實施方式中，日常的劑量水平為5-100mg/(kg體重)。在本發明的更優選實施方式中，每日的劑量水平為10-50mg/(kg體重)。術語"配制成對皮膚進行局部給藥，，和局部給藥是為了限定可以交換使用的術語，其包括本發明的活性成分(嚙.丙嗪或緊密相關的化合物)被配制成可以用于受治者皮膚的劑型，其達到在皮膚上局部出現活性成分。術語"在皮膚上局部出現活性成分"是要包括為皮膚局部給藥活性成分，假設活性成分的系統性攝入有限或者為零。因此，希望低于25重量％,例如低于20重量％,例如低于15重量％，例如低于10重量％、8重量％、5重量％和3重量％的局部給藥的活性成分進入血流，并在回收到尿液和糞便中。為皮膚進行局部應用的劑型通常包括乳劑(霜劑)、藥膏、凝膠、擦劑、粉劑和溶液。術語"配制成進行系統性給藥"是為了限定本發明的活性成分(嗜'.丙。秦或緊密相關的化合物)被配制成可以用于一種劑型，其在為受治者給藥時會達到活性成分被系統性攝入到血液。術語"系統性攝入活性成分"或"系統性給藥"是可以交換使用的術語，其意思是包括所有活性成分的給藥形式，其達到活性成分進入血流。因此，所述活性成分可以被經口、經皮膚、經粘膜或者其他腸胃外^各線，優選通過口服^^線。整體上講，瘙癢可以與許多皮膚疾病相關，而不管它們的本質，或者炎癥或超敏性反應是部分病理的何種程度。這些皮膚疾病的非限制性實施是尋常痤瘡、脫發癥、干性濕瘆、黑素瘤、昆蟲叮咬炎癥、藥物誘導的皮膚反應、皰滲樣皮炎、盤狀紅斑狼瘡、大皰性表皮松解癥、紅皮病、結節性紅斑、多形紅斑、慢性單純莒蘚、扁平苔蘚、類天皰瘡、光線性皮膚病、玫瑰糠滲、壞疽性膿皮癥、汗皰、牛皮癬、結節性癢滲、酒渣鼻、齊瘡、白屑風、皮脂溢、硬皮病、Sjogren氏疾病、停滯性皮炎、亞急性皮膚型紅斑狼瘡、曬斑、系統性紅斑狼瘡的皮膚表現、白癲風和風滲。進一步的是實施例是與遺傳性過敏皮炎(包括其各種形式)和接觸性皮炎(包括其各種形式)相關的。的I型過敏反應或者IV型過敏反應。因此，瘙癢可以與接觸過敏性皮炎以及其各種類型(遺傳過敏性皮炎、手部濕疹、嬰兒濕疹、兒童濕疹、成人濕疹、毛發角化、尋常魚鱗病、手部和足部皮炎、圓錐形角膜、汗皰、盤狀濕疹、錢刺激接觸性皮炎、過度治療性皮炎)相關。通常，瘙癢是昆蟲叮咬和刺痛、類天皰瘡、皮膚T-細胞淋巴瘤、皰疹樣皮炎、毛嚢炎、扁平苔蘚、慢性單純苔蘚、虱病(虱子襲擊)、結節性癢疹、牛皮褲、疥瘡、曬斑、風滲和干燥性濕疹。對濕滲中的瘙癢的治療是本發明人的另一份專利申請的目的之一，本發明的優選實施方式涉及治療與濕疹沒有直接相關的瘙癢，而涉及與其它的皮膚疾病例如下面所提到的皮膚疾病相關的瘙癢的治療。因此，在本發明的一個優選實施方式中，對皮膚中瘙癢的治療與下列有關或者由其引起昆蟲叮咬(例如昆蟲叮咬炎癥)、昆蟲刺痛、類天皰瘡、皮膚T-細胞淋巴瘤、皰瘆樣皮炎、毛嚢炎、扁平苔蘚、慢性單純苔蘚、虱病(虱子襲擊)、結節性癢滲、濟瘡、曬斑和風滲。昆蟲。丁咬炎癥是指由于皮膚被昆蟲叮咬所引起的炎癥和/或過敏反應，其中所述皮膚被昆蟲叮咬是由例如蚊子、沙蠅、跳蚤等造成的。類天皰瘡是一種皮膚疾病，其最初代表瘙癢的風疹損傷。嚴重的水泡是在風滲后產生的。皮膚T-細胞淋巴瘤(蕈樣霉菌病)是一種皮膚疾病，其代表在皮膚沒有日照的情況下卵形濕滲斑(例如在督部)。在年長的成年人中以一種可能的新濕滲皮炎出現。可能以紅皮病(表皮剝脫性皮炎)出現。皰滲樣皮炎是一種影響腰骶脊骨、肘或膝蓋的皮膚疾病。毛嚢炎是一種表現為與皮炎的外形不成比例的瘙癢的皮膚疾病。扁平苔蘚是一種表現為通常在屈肌手腕處的損傷的皮膚疾病。慢性單純莒蘚是指一種濕滲，其為對在同一個位置反復抓撓或者摩擦皮膚的反應。神經性抓撓習慣可以導致手腕、踝、腹股溝或者頸背出皮膚的變厚和變色。摳抓皮膚可能會導致相同類型皮滲的較小的腫塊，被稱作結節性癢疹虱病(虱子襲擊)是一種由虱子引起的皮膚疾病。結節性癢滲是指一種皮膚病癥，其中在該皮膚上形成了硬塊，其強烈發癢，某些時候是持續的，大部分是在晚上。牛皮癬是一種皮膚疾病，其出現在手部網格(handwebspace)中、葉腋和生殖器的空洞、過角化斑(hyperkeratoticplaques)、癢的丘滲或者剝落。曬斑是一種皮膚疾病，其可能是由光敏劑造成的(例如非類固醇抗炎藥物和化妝品)。另一個實施方式是指治療或者預防濕疹和皮炎，其通常不包括超敏性反應，例如干性濕滲包括老年瘙癢、停滯性皮炎、牛皮癬、脂溢性皮炎和皮脂溢。干性濕滲(千燥性濕滲)是指使皮膚干燥的濕滲，其在皮膚上造成細的裂紋，通常首先包括有較少油腺的小腿。通常其出現在老年中，特別是在冬季戶內低潮濕環境中生活的。老年人可能發生一種被稱作老年瘙癢的病癥。停滯性皮炎是指出現在患有靜脈曲張或者其他導致小腿血液循環不暢的病癥的人的小腿、踝和足部上出現的濕滲，這種類型的皮炎使腿部發脹，這導致發癢、小紅斑、皮膚變暗以及某些時候踝疼痛。牛皮癬是指一種慢性炎癥皮膚疾病，其特征在于表皮的超增殖。這種疾病表現為紅色的斑點(紅斑)上覆蓋從皮膚上分離的白色薄片(剝落)，并且癢癢是非常令人不愉快的主要癥狀。脂溢性皮炎可以被認為是一種濕滲，盡管其比通常的濕滲造成更多油脂的皮疹。這種有鱗的皮炎通常出現在嬰兒的頭皮(被稱作搖籃帽)或者成人的頭皮屑。其可能是由于皮膚真菌皮屑芽胞菌(Pityrosporumovale)所引起的，其通常感染臉部和頸部，鼻子周圍以及在頭皮皺紋(scalpline)處。皮脂溢是一種病癥，其特征在于皮膚過多的油，特別是頭皮和臉部，但沒有脂溢性皮炎特色的發紅或者剝落。在本發明另一個實施方式中，瘙癢是下列的癥狀1)熱暴露，例如導致膽堿能風滲(對于熱水洗浴、發燒和鍛煉的響應)以及紅痱(痱子)；2)職業暴露，例如由于玻璃纖維、單巰基羥乙酸酯(monothioglycolate)、甲基丙烯酸曱酯(例如樹脂玻璃)、陶瓷和燃料中的重酪酸鉀、粘合劑和橡膠中的樹脂或環氧樹脂引起的；3)系統性藥物例如使用抗真菌藥物如氟康唑(Diflucan)、依他康唑(Sporanox)、酮康唑(Nizoral)、阿司匹林、維生素B包括煙酰胺，對利福平(Rifadin)、萬古霉素(Vancocin)、硝酸鹽(食品防腐劑)、查尼丁和脊髓麻醉劑(影響面部、頸部和胸上部)的藥物超敏性反應；4)暴露于水，例如導致水源性瘙癢(與真性紅細胞增多癥有關，其在與任何水接觸的15分鐘內發癢)、膽堿能風滲(對于溫水的響應)、真性紅細胞增多癥、游泳者的發癢(在淡水游泳后7天發作)。因此，在本發明的另一個相關的實施方式中，瘙癢與系統性藥物和暴露于水有關。另夕卜，瘙癢可以由潛在的系統性疾病造成。很多系統性疾病可以造成一般性的瘙癢，而沒有診斷出皮膚損傷。造成瘙癢的系統性疾病的典型例子是被細菌、真菌和寄生蟲感染，例如熱帶和腸道寄生蟲(風疹、水痘、毛線蟲病盤尾絲蟲病和血吸蟲病)；內分泌疾病，例如糖尿病、曱狀腺功能亢進癥、甲狀腺功能減退癥、曱狀旁腺失調、類癌瘤綜合癥、肝病、妊娠、肝內膽汁郁積、梗阻性黃疸(在膽管中或者肝外)、原發性膽汁性肝硬化、藥物誘導的膽汁郁積；腎臟疾病例如慢性腎衰竭和尿毒癥；血液疾病例如真性紅細胞增多癥、鐵缺乏癥、何杰金病(Hodgkin，sdisease)、蕈才羊霉菌病、'淋巴肉瘤、'f曼性白血病、Myleomatosis、病變蛋白血癥、肥大細胞疾病、fflV、Sezary綜合癥(T-細胞淋巴瘤)、白血病、多發性骨髓瘤、沃爾登施特艾姆氏巨5求蛋白癥(Waldenstr6m'smacroglobinaemia)、蕈樣霉菌病、良性Y-球蛋白病和系統性肥大細胞增多癥；潛伏的惡性胂瘤例如血液和淋巴增殖失調、癌擴散、各種器官的腺癌和鱗狀上皮細胞癌、腦部腫瘤；神經性疾病例如多發性硬化癥、腦瘤；神經疾病/心理病因例如情緒壓力和心理傷害；藥物例如鴉片堿、CNS刺激物/抑制劑、煙酰胺、甲氰咪胍、阿斯匹林、奎尼丁和氯喹。造成瘙癢的系統性疾病并作為本發明實施方式的典型例子是糖尿病、曱狀腺功能亢進癥、曱狀腺功能減退癥、曱狀旁腺失調、類癌瘤綜合癥、肝病、妊娠、肝內膽汁郁積、梗阻性黃疽(在膽管中或者肝外)、原發性膽汁性肝硬:化、藥物誘導的膽汁郁積、慢性腎衰竭和尿毒癥、真性紅細胞增多癥、鐵缺乏癥、何杰金病(Hodgkin，sdisease)、蕈樣霉菌病、淋巴肉瘤、慢性白血病、Myleomatosis、病變蛋白血癥、肥大細胞疾病、HIV、Sezaiy綜合癥(T-細月包淋巴瘤)、白血病、多發性骨髓瘤、沃爾登施特艾姆氏巨球蛋白癥、蕈樣霉菌病、良性Y-球蛋白病、系統性肥大細胞增多癥、血液和淋巴增殖失調、癌擴散、各種器官的腺癌和鱗狀上皮細胞癌、腦部腫瘤、多發性硬化癥和腦瘤。需要理解的是，在本發明的某些實施方式中，噁丙嗪或其緊密相關的化合物或其藥物上可以*接受的鹽，能夠有效地治療一種以上的皮膚疾病癥狀，例如治療或者預防受治者中從由瘙癢、紅斑、水腫和剝落組成的組選擇的一種或者多種癥狀。也就是說，也治療了潛在的疾病。因此，本發明的另一個方面涉及嗜.丙嗪或其緊密相關的化合物或其藥物上可以接受的鹽用于制備藥物的應用，其中所述藥物被配制成用于系統性給藥或者為皮膚進行局部給藥，以治療瘙癢作為癥狀的皮膚疾病。這樣，本發明還涉及一種用于治療或預防瘙癢作為癥狀的皮膚疾病的方法，其包括對需要治療的受治者進行為皮膚進行局部給藥或者系統性給藥有效量的噁丙。秦或其緊密相關的化合物或其藥物上可以接受的鹽。非限制性例子是尋常痤瘡、成人濕滲、脫發癥、過敏接觸性皮炎、過敏皮炎、過敏接觸性濕滲、干性濕滲、遺傳性過敏濕滲、手部濕滲、遺傳性過敏皮炎、癌、兒童濕疹、手部或足部慢性皮炎、接觸性皮炎、接觸性濕疹、硬塊型濕滲、昆蟲叮咬炎癥、藥物誘導的皮膚反應、皰滲樣皮炎、盤狀紅斑狼瘡、濕滲、大皰性表皮松解癥、紅皮病、結節性紅斑、多形紅斑、手部濕疹、手足部皮炎、尋常鱗癬、嬰兒濕疹、圓錐形角膜、毛發角化、慢性單純苔蘚、扁平苔蘚、錢幣狀皮炎、黑素瘤、過度治療性皮炎、天皰瘡、類天皰瘡、光線性皮膚病、玫瑰糠滲、壞疽性膿皮癥、汗皰、牛皮癬、結節性癢疹、酒渣鼻、疥瘡、白屑風、皮脂溢、硬皮病、Sjogren氏疾病、停滯性皮炎、亞急性皮膚型紅斑狼齊、曬斑、系統性紅斑狼掩的皮膚表現、白癲風和風疹。在另一個方面，本發明涉及鳴.丙嗪或其緊密相關的化合物或其藥物上可以接受的鹽用于制備藥物的應用，其中所述藥物被配制成系統性給藥或者為皮膚局部給藥以治療或者預防在患有皮膚疾病例如牛皮癬或脂溢性皮炎的受治者中從由瘙癢、紅斑、水腫和剝落組成的組選4奪的一種或者多種癥狀。因此，本發明還涉及一種用于治療或者預防在患有皮膚疾病的受治者中從由瘙癢、紅斑、水腫和剝落組成的組選擇的一種或者多種癥狀的方法，其包括未需要治療的受治者進行對皮膚局部給藥或者對皮膚系統性給藥有效量的嗜.丙嗪或其緊密相關的化合物或其藥物上可以接受的鹽。噁.丙。秦和緊密相關的化合物正如所提到的，在本發明目前重要的實施方式中，蛋白質酪氨酸激酶Syk和蛋白質酪氨酸激酶ZAP-70和/或PDE-IV酶的抑制劑是嗜.丙嗪或其鹽。噁丙喚在化學上被稱作4，5-二苯基-2-噁唑-丙酸，并且其具有下列化學<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>需要理解的是，在優選的實施方式中，嗜.丙嗪是以非衍生物的形式被應用的，或者作為其藥物上可以被接受的鹽，或者作為可水解的酯或酰胺的形式。預料。惡,丙喚的新型藥物動力學作用也能夠被嗜,丙。秦的結構上緊密相連的化合物和生物等排物所表現出來。某些該類具有抗炎作用的化合物已經被描述在專利文獻中。通用的衍生物及其制造方法被描述在US3,578,671中。具體的衍生物及其制造方法被描述在US5,380,738(4-氟苯基和4-曱磺酰苯基)、US4,659,728(羥基取代的衍生物)、US6,090,834(磺酰基衍生物)、US3,506679U，5-二芳基噻唑衍生物)中。因此，正如這里所使用的，術語"緊密相關的化合物"包括通式I的化合物及其生物等排物。噍..丙溱的衍生物包括R碳鏈的各種長度，這意味著喁.丙嗪的丙酸被乙酸或者丁酸所代替。其羧酸基團可以衍生為酰胺和酯，優選衍生為可水解的酰胺和酯，通過為人和動物給藥，其能夠提供(直接或者間接)這里所述的鳴丙嗪或者艱丙嗪的活性代謝物或其殘基或衍生物。而且，R鏈和兩個苯環可以被取代，其通過將一個或者兩個氬替換為這里所限定的取代基。最后，術語"其衍生物"包括生物等排物，其中噁唑環的氧被硫(S)替換，以提供噻唑環。也可以同過將羧酸基團替換為硫代羧酸來提供生物等排物，優選以通過適當選擇R5獲得的生物等排物的形式。正如這里所使用的，基團R主要限定為含有兩個碳原子直鏈或支鏈、飽和或不飽和脂肪族碳鏈，一個末端被連接到噁唑環的2-位，另一個末端被連接到COR5。這樣，R聯合CORS-基團形成正丙酸、異丙酸和丙酸(propionenicacid)及其酯和酰胺。在緊密相關的實施方式中，基團R限定為含有13個碳原子的直鏈或支鏈、飽和或不飽和脂肪族基團。這樣也期望乙酸、丙烯酸和丁酸、及其酯和酰胺。這樣，R可以選自Cw-烷基、Q-3-烯基和C2.3-炔基。任選地，基團Cw-烷基、C2.3-烯基和C2.3-炔基可以通過一個氫原子被氰基(CN)、卣素(Br、Cl、F和I)、羥基(OH)、氨基(NH2)或者硝基(N02)取代而被衍生。在優選的實施方式中，R基團與COR5—起構成了自由的酸側鏈(其中W是羥基(OH)或者巰基)，例如以乙酸、丙烯酸、丙酸、丁酸的形式，包括其不飽和、幾何異構體和立體異構體。然而，在其他實施方式中，所述自由酸(R5是OH或SH)被轉化為適當的酯(R5是OR6或者SR6)、伯胺(NHR')或者仲胺(NR'R")。這樣，R5可以選自OH、OR6、NH2、NHR'、NR'R"、SH或者SR6。W表示選自d-6-烷基、C2-6-烯基和芳基的基團。R'和R"限定為選自C,.6-烷基和C^-烯基的相同或者不同基團。術語"芳基"意指苯基、單:f又代或者雙取代苯基，其中一個或者兩個氫原子被取代基所替換，其中所述取代基選自Cw-烷基、(:2.6-烯基、C2-6-炔基、d-6-烷氧基、羰基(CO)、羰基衍生物(COR')、醛(CHO)、羧酸(COOH)、羧基衍生物(COOR')、氰(CN)、鹵素(Br、Cl、F、I)、羥基(OH)、胺(麗2)、伯胺(NHR')、仲胺(NR'R")和硝基(N02)。優選術語"芳基"的意思是其中一個氫原子被取代基所取代的苯基、單取代苯基，，其中所述取代基選自Q-6-烷基、C2—6-烯基、Ci-6-烷氧基、CO、CHO、CN、鹵素、OH、NH2和N02。術語"R1、R2、W和R4，，是為了限定式I的苯環的取代以限定未取代、單取代或者雙取代苯環，其中R1、R2、113和114可以相同或者不同。術語"單取代或者雙取代苯基團"表示每個苯環中的一個或者兩個氫的取代是一個環中的Ri和/或R3，并且獨立地第二個苯環中為W和/或R4。R1和/或W獨立地表示選自下列的基團氫、d《烷基、q-6-烯基、C2_6-炔基、C!-6-烷氧基、羰基(CO)、醛(CHO)、羧酸(COOH)及其衍生物(CO-Me、CO-Et)、氰(CN)、卣素(Br、Cl、F、I)、羥基(OH)、羥基衍生物(OR')、胺(NH2)、伯胺(NHR')、仲胺(NR'R")、硝基(N02)、磺酰基(HS02)和磺酰基衍生物(R7-S02),其中R5、R6、R'和R"是上面所限定的。R7表示一種取代基，其選自Cw烷基、芳基NHz、NHR'、NR'R",其中芳基和R'和R"是如上面所限定的。R3和R4獨立地表示選自氫、Cw-烷基、(32-6-烯基、C2-6-炔基、Cw-烷氧基、CO、CHO、CO-Me、CO-Et、CN、COR5、囟素、OH、OR'、NH2、NHR'、NR'R"和N02，的基團，其中R5、R6、R'和R"為如上限定。在優選的實施方式中，113和114獨立地表示選自氫、C,-6-烷基和Cw烯基。在更優選的實施方式中，每個113和114都表示氫。在本文中，Cw-烷基被指定為限定具有13個碳原子的直鏈或直鏈碳鏈，其中該碳鏈被定位于噁唑環和COOR5基團之間，例如-CH2-、-02012-和-CH2CH2CH2-，包括其異構體。類似的Cw-烯基、C2—3-炔基的意思是含有2或3個碳原子的不飽和脂肪碳鏈例如-CHCH-、-CC-、-CHCHCH2-、-CCCH2-，包括其異構體。C^-烷基的意思是限定飽和直鏈或支鏈烷基基團，其含有所指定的碳原子數目，例如"16",其意思是從曱基到己基，包括其異構體的所有烷基基團，例如異-丁烯基。在應用時，所述烷基可以是環狀形式，例如環己烷。C2-6-烯基限定不飽和直鏈或者支鏈烯基基團，其含有所指定的碳原子數目，例如l-丙烯基、2-丙烯基、l-丁烯基、2-丁烯基或3-丁烯基等及其異構體。C2.r炔基限定不飽和直鏈或者支鏈炔基基團，其含有所指定的碳原子數目，例如乙炔基、l-丙炔基或2-丙炔基及其異構體。CL6-烷氧基的意思是烷氧基基團，其含有最高達到6個碳原子，優選最高達到4個碳原子，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等。任選地，基團d-6-烷基和C2(烯基可以被CN、CO、CHO、COR5、鹵素、0H、OR'、NH2、NHR'、NR'R"和硝基單取代，其中R5、R6、R'和R"為如上所述。術語卣素限定溴、氯、氟和碘。術語"氫"表示單個氫原子(H)。本發明的嚙.丙。秦衍生物可以含有不對稱的碳原子，因此本發明可以還包括每種非對映異構體和旋光對映異構體，其可以通過本領域技術人員已知的方法進4亍制備或分離。如上所述，在本發明目前重要的實施方式中，嗯丙溱或其藥物上可以接受的鹽是治療的活性成分。在另一個重要的實施方式中，所述治療活性的成分是根據式I的緊密關聯的化合物。在一組被指定為A的實施方式中，A是-CHr。在另一組被指定為B的實施方式中，B選自CV烷基、CV烯基和CV炔基，例如-CH2CH2-、-CHCH-和-CC-。在另一組實施方式中(被指定為C),R選自C3-烷基、Cr烯基和CV炔基，例如-CH2CH2CH2-、-CHCHCH2-、《(:(:112-和其幾何異構體和立體異構體。在所有的實施方式(A、B和C)，R可以被取代，其中一個氫原子被替換為CN、卣素、OH、NH2、N02，優選OH。而且，在這些實施方式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R'和R"如上所限定。在A、B和C的另一重要的實施方式中(被指定為AA、BA和CA),R2和R"獨立地表示選自氫、Cnr烷基、鹵素、OH和OR'的基團，其中R1、R3、r5、r6,R7、r'和r"如上所限定。在A、B和C的其它重要的實施方式中(指定為AB、BB和CB),尺2和R4是氫，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R'和R"如上所限定。在A、AA、AB、B、BA、BB、C、CA和CB的進一步感興趣的實施方式中，基團R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R'和R"是如在實施方式中對每個基團所限定的，但是術語"芳基"的意思是為了表示苯基或者單取代芳基，其中一個氬原子被選自Q-6-烷基、<:2.6-烯基、C2-6-炔基、Cw烷氧基、CN、CO、CHO、COOH、卣素、OH、NH2、NHR'、NR'R"和N02的取代基所替換。在A、AA、AB、B、BA、BB、C、CA和CB的更進一步感興趣的實施方式中，基團R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R'和R"是如在實施方式中對每個基團所限定的，但是術語"芳基"的意思是為了表示苯基或者單取代芳基，中一個氫原子被選自C"6-烷基、Cw-烷氧基、CN、CHO、COOH、鹵素、OH、NH2和N02的耳又代基所替換。在A、AA、AB、B、BA、BB、C、CA和CB的更進一步感興趣的實施方式中，基團f和W獨立地表示選自氫、Cw-烷基、C,-6-烷氧基、CN、COOH、囟素、OH、NH2、NHR、NR'R"、N02、HS02、R7-S02，R'、R3、R5、R6、R7、R'和R"是如在實施方式中對每個基團所限定的。在這些實施方式中，術語"芳基"的意思是為了表示苯基或者單取代芳基，其中一個氫原子被選自Cw-烷基、Q-6-烷氧基、CN、CHO、COOH、鹵素、OH、順2和N02的取代基所替換。在A、AA、AB、B、BA、BB、C、CA和CB的更進一步感興趣的實施方式中，基團C,-6-烷基、C,-9-烷基、C2-6-烯基、C2.9-烯基、C2-6-炔基和C2-9-炔基任選地可以被CN、卣素、OH、OR'、NH2、NHR'、NR'R"和硝基單取代，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R'和R"是如在實施方式中對每個基團所限定的。在這些實施方式中，術語"芳基"的意思是為了表示苯基或者單取代芳基，其中一個氫原子被選自C,-6-烷基、C"6-烷氧基、CN、CHO、COOH、鹵素、OH、NH2和N02的取代基所替換。需要理解的是，在上面所提到的所有進一步感興趣的實施方式中，R是-CH2-或CV烷基或者CV烯基。緊密相關的化合物的典型實施例是4，5-二苯基洛唑-2-基-丙酸，任選地，以其乙酯或曱酯的形式；4，5-二苯基嗜、.唑-2-基-丙烯酸；4，5-二苯基嗜.唑-2-基-乙酸；4,5-二-(4，-氯苯基K惡.唑-2-基-丙酸；4，5-二苯基嚙.唑_2-基)-丙酰胺；4,5-二苯基。惡.唑_2_基)-丙烯酸乙酯；4-(4，-溴苯基)-5-苯基嗜,唑-2-基-丙酸，任選地以其曱酯的形式；4-(4-羥苯基-5-苯基-2-噁唑丙酸，任選擇地以其乙酯或甲酯的形式；4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰)苯基]-2-。惡唑丙酸，任選擇地以其曱酯的形式；4-(4-氟苯基)-5-[4-(曱磺酰)-苯基]-2-噍.唑乙酸，任選擇地以其乙酯的形式；4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰)苯基]-2-。惡.唑丁酸，任選擇地以其曱酯的形式；4-(4-氟苯基)-5-(4-(甲磺酰)苯基)-2-。惡.唑丙酰胺；-2-。惡.唑乙酸，任選擇地以其乙酯或曱酯的形式；-2-鳴唑乙酸，任選擇地以其乙酯或甲酯的形式；-2-嗜、.唑乙酸，任選擇地以其乙酯或曱酯的形式；-2-。惡.唑乙酸，任選擇地以其乙酯或曱酯的形式；-2-吸唑丁酸，任選地以其乙酯或甲酯的形式；-2-噁唑丙酸，任選地以其乙酯或曱酯的形式；-2-噁唑乙酸，任選地以其乙酯或曱酯的形式；-2-嚙.唑乙酸，任選地以其乙酯或甲酯的形式；[4-(4-曱磺酰基苯基)-5-苯基]-2-嚙.唑丁酸，任選地以其乙酯或曱酯的形式；[4-(4-甲磺酰基苯基)-5-苯基]-2-嗜'.唑丙酸，任選地以其乙酯或曱酯的形式；4-[4-氨基磺酰基苯基)-5-(3-氟-4-曱氧苯基)-2-嗜.唑基].a.-溴乙酸，任選地以其乙酯或甲酯的形式；5_(4-硝基苯基-4-苯基-2-嗜.唑-2-基丙酸，任選地以其乙酯或甲酯的形式；5-(4，-氟苯基)-4-苯基嚙.唑-2-基-丙酸，任選地以其甲酯的形式；5-(4-羥苯基-4-苯基-2-p惡.唑丙酸，任選地以其乙酯或曱酯的形式；5-(4-氟苯基)-4-[4-(曱磺酰)苯基]-2-嗜.唑丙酸，任選地以其乙酯或甲酯的形式；-2-嗜,唑乙酸，任選地以其乙酯或曱酯的形式；-2-鳴.唑乙酸，任選地以其乙酯或曱酯的形式；式;式;式;-2-嚙.唑丁酸，任選地以其乙酯或曱酯的形-2-鳴.唑丙酸，任選地以其乙酯或曱酯的形-2-嗜..唑丙酸，任選地以其乙酯或曱酯的形乙基[4-(4-氨基磺酰基苯基)-5-(3-氟-4-甲氧苯基)]-2-嗜.唑乙酸酯；乙基[4-(4-氨基磺酰基苯基)-5-苯基]-2-嚙唑乙酸酯；乙基[4-(4-氨基磺酰基苯基)-5-苯基]-2-噁唑丁酸酯；乙基[4-(4-氨基磺酰基苯基)-5-苯基]-2-嗜、.唑丙酸酯；乙基[4-(4-甲磺酰苯基)-5-苯基]-2-嚙.唑乙酸酯；乙基[4-(4-甲磺酰苯基)-5-苯基]-2-。惡唑丁酸酯；乙基[4-(4-曱磺酰苯基)-5-苯基]-2-。惡.唑丙酸酯；乙基[5-(4-氯苯基)-4-苯基噻唑]2-基丙酸；乙基[5-(4-氨基磺酰基苯基)-4-苯基]-2-噁唑乙酸酯；乙基[5-(4-氨基磺酰基苯基)-4-苯基]-2-噍唑丁酸酯；乙基[5-(4-氨基磺酰基苯基)-4-笨基]-2-嗜.唑丙酸酯曱基[4_(4-氨基磺酰基苯基)-5-苯基]-2-鳴.唑乙酸酯；曱基[4-(4-氨基磺酰基苯基)-5-苯基]-2-,、.唑丁酸酯；甲基[4-(4-氨基磺酰基苯基)-5-苯基]-2-嗓唑丙酸酯甲基[4-(4-曱磺酰基苯基)-5-苯基]-2-嗜.唑乙酸酯；甲基[4-(4-曱磺酰基苯基)-5-苯基]-2-鳴.唑丁酸酯；曱基[4-(4-曱磺酰基苯基)-5-苯基]-2-喁.唑丙酸酯；曱基[5-(4-氨基磺酰基苯基)-4-苯基]-2-。惡.唑乙酸酯；曱基[5-(4-氨基磺酰基苯基)-4-苯基]-2-嗜.唑丁酸酯；甲基[5-(4-氨基磺酰基苯基)-4-苯基]-2-嗜'唑丙酸酯。總之，喻丙。秦或其緊密相關的化合物的意思是包括根據式1所表示的衍生物，其包括鳴.丙嗪的代謝物和其適當的前藥、其生物等排物及其藥物上可以接受的鹽，包括鹽的溶劑化物。合適酯的典型例子是曱酸酯、乙酸酯、丙酸酯、抗壞血酸酯和苯曱酸酯。嚙.丙。秦的代謝物的例子是羥基取代的。惡.丙溱，即5-(4-羥苯基)-4-苯基-2-噁.唑丙酸、4-(4-羥苯基)-5-苯基-2-嚙.唑丙酸、以及4-(4-羥苯基)-5-(4-羥苯基)-2-P惡.唑丙酸，如在US4,659,728中所描述的。在考慮提供包括高含量完全溶解的。惡.丙嗪或其緊密相關的化合物的皮膚疾病制劑時，活性成分的溶解度需要得到提高。達到這種作用的一種方法是提高嗜.丙。秦的溶解度，其通過形成這里所限定的嗜.丙溱或其緊密相關的化合物的水溶性鹽。因此，在本發明的某些RS是羥基(OH)的實施方式中，任選地，噍.丙。秦或其緊密相關的化合物可以作為藥物上可接受的水溶性鹽來提供。術語"水溶"是為了限定嗜.丙。秦或其衍生物被修飾，獲得了比。惡丙嗪本身高得多的水溶解度，例如高5、10、20、25、40、50、75、100、200、250、400、500、750和1000倍。噁丙"秦在25。C下水中的溶解度是大約1.7mg/ml。因此，對嗜.丙溱或其衍生物的水溶性修飾意思是，表示該改性使噁丙。秦或其相關化合物在25。C下水中的溶解度至少為10mg/ml、20mg/ml、25mg/ml、30mg/ml、40mg/ml和50mg/ml,優選至少75mg/ml、100mg/ml、150mg/ml、200mg/ml、250mg/ml,或者甚至至少300mg/ml。術語"緊密相關的化合物"也是為了限定。惡.丙嗪或其緊密相關的化合物的藥物上可以接受的鹽。這樣可以以單一鹽的形式提供R5是羥基(OH)的鳴,丙溱和其緊密相關的化合物，其作為堿加成鹽或者作為酸加成鹽，或者在羧酸和噁唑環的硝基都形成鹽的情況下以雙鹽的形式。在本文中，術語"藥物上可以接受的鹽"包括通過自由丙酸部分與無機堿(氫氧化物)或者有機堿的反應所得到的堿加成鹽，或者/和通過噁唑環的堿性氮與藥物上可以接受的酸的反應所得到的酸加成鹽。因此，可以理解的是，可以以酸加成鹽的形式或石咸加成鹽的形式或者以酸加成和石威加成鹽的混合雙鹽的形式提供鳴丙嗪。堿加成鹽的例子包括Na、K、Ca、Mg、Cu、Zn和Mn鹽。通常，用于制備堿加成鹽的有機石威是伯胺、仲胺或季胺，包括烷基苯基胺、氨水、2-氨基乙醇、氨基嘧啶、氨基砒啶、精氨酸、苯胺、苯乙二胺、三甲銨乙內酯、咖啡因、膽堿、二曱基乙醇胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二曱基氨基乙醇、乙撐二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、甘氨酸、哈胺(hydrabamine)、咪唑、異丙胺、曱葡胺、曱基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、普魯卡因(procaine)、噤呤、吡咯烷、可可堿、硫胺、三乙醇胺、三乙胺、三曱胺、三丙胺、氨丁三醇和亞精胺等。而且，堿加成鹽可以來自于天然氨基酸的反應例如與甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、羥基脯氨酸、組氨酸、鳥氨酸、賴氨酸、精氨酸、絲氨酸、蘇氨酸和苯丙氨酸，以及與非天然氨基酸的反應例如D-異構體或者被取代的氨基酸，其中取代基選自硝基、氨基、烷基、烯基、炔基、銨或被取代的銨鹽和鋁鹽。酸加成鹽的例子包括來自無機酸的鹽例如鹽酸、氬溴酸、硝酸、碳酸、碳酸氫鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、硫酸、硫酸氫鹽、碘化氫或者磷酸等，以及來自相對無毒的有機酸的鹽例如乙酸、丙酸、異丁酸、馬來酸、丙二酸、苯曱酸、琥珀酸、辛二酸、延胡索酸、苯基乙醇酸、鄰苯二曱酸、苯^f黃酸、p-甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、曱磺酸等。還包括氨基酸的鹽例如精氨酸鹽等，和有機酸的鹽例如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸的鹽等。如果以鹽的形式提供嗜.丙。秦或其緊密相關的化合物，其意味著包括藥物上可以接受的溶劑化物，其可以是水合物(每摩爾鹽含有0.5molH20,最高達到大約10molH2O)或者可以包括其他結晶的溶劑例如乙醇。正如所提到的，本發明的活性成為可以通過任何給藥路線為受治者進行給藥以達到皮膚中興奮的局部出現或者系統性攝取。在本發明目前感興趣的實施方式中，為受治者的皮膚進行局部給藥。惡丙嗪或緊密相關地化合物。也就是說，嚙.丙嗪或其藥物優選被配制成用于為皮膚進行局部施加，例如配制成液體或半固體形式(包括例如藥膏、乳化劑包括微乳化劑和脂質體、凝膠、擦劑、粉末或者噴劑)，或者其可以與"有限的"載體結合提供，例如保持其形狀的非擴展性材料例如藥膏、生物粘合劑、敷料或者繃帶。嚙,丙"秦或緊密相關的化合物可以以含水形式或者不含水的形式被配制例如溶液、乳化劑、分散劑、懸浮液或者藥膏。局部給藥涉及施加一種皮膚病組合物，其包括含量是0.01-50.0%(w/w)的p恭丙。秦或緊密相關的化合物。皮膚病組合物的施加量依賴于治療的持續時間、需要治療的病癥和制劑。在優選的實施方式中，在該皮膚病組合物中嗜、丙嗪或緊密相關的化合物的含量是0.1-20.0%(w/w)。在本發明更優選的實施方式中，該制劑中的含量是0.5-10.0%(w/w)。考慮到采用更有效量的本發明活性化合物、藥物例如皮膚病制劑、局部給藥治療有效量的方法需要包含噁.丙。秦或緊密相關的化合物，其量為至少0.5重量％,更優選至少1重量％，更優選至少1.5重量％，更加優選至少2重量％,例如大約2.5重量％、大約3重量％、大約3.5重量％、大約4重量％、大約4.5重量％、大約5重量％、大約5.5重量％、大約6重量％或者大約7重量％。盡管皮膚可以很好地耐受。惡.丙。秦或緊密相關的化合物，但可以認為采用放心安全治療的量的活性成分。因此藥物例如皮膚病制劑以及局部給藥治療有效量的方法應該包括嘴、.丙。秦或緊密相關的化合物，其量為低于7重量％,更優選低于6.5重量％，更加優選低于6重量％，更加優選低于5.5重量％，更加優選低于5重量％,例如低于4.5重量％,例如低于4重量％，或者例如低于3.5重量％。因此，在本發明的優選實施方式中，藥物例如皮膚病制劑以及局部給藥治療有效量的方法應該包括嗜.丙。秦或緊密相關的化合物或其鹽，其量為在0.5重量％~10重量％之間的范圍內，例如在0.5重量％~8重量％之間的范圍內，優選0.5重量％~7重量％之間的范圍內，例如0.5重量％~6重量％、0.5重量％~5.5重量％、0.5重量％~5重量°/。、0.5重量％~4.5重量％、0.5重量％~4重量％、0.5重量°/。~3.5重量°/。，例如0.5重量％~3重量％。在本發明更優選的實施方式中，藥物例如皮膚病制劑以及局部給藥治療有效量的方法應該包括喁.丙。秦或緊密相關的化合物或其鹽，其量為在1重量％~7重量％的范圍內，優選1重量％~6.5重量％，例如1重量％~6重量％、1重量％~5.5重量％、1重量°/。~5重量％、1重量％~4.5重量％、1重量％~4重量％、1重量％~3.5重量％，例如1重量％~3重量％。在本發明更優選的實施方式中，藥物例如皮膚病制劑以及局部給藥治療有效量的方法應該包括p惡.丙溱或緊密相關的化合物或其鹽，其量為在1.5重量％~7重量％,優選1.5重量％~6.5重量％,例如1.5重量°/。~6重量％、1.5重量％~5.5重量％、1.5重量％~5重量％、1.5重量°/。~4.5重量％、1.5重量％~4重量％、1.5重量％~3.5重量％，例如1.5重量％~3重量％。在本發明目前感興趣的實施方式中，藥物例如皮膚病制劑以及局部給藥治療有效量的方法應該包括噍.丙噪或緊密相關的化合物，其量是大約1重量％、大約1.5重量％、大約2重量％、大約2.5重量％、大約3重量％、大約3.重量％、大約4重量％、大約4.5重量％、大約5重量％或者大約6重量％,優選2.5重量％、3重量％、3.5重量％或者4重量％。需要理解的是，在本發明優選的應用和方法中，。惡.丙。秦或緊密相關的化合物是主要的治療活性成分。然而，在其他應用和方法中，。惡.丙溱或緊密相關的化合物或其鹽是與皮膚病治療藥物一起給藥的。這可以是對皮膚疾病的有效治療，在優選的實施方式中，兩種藥物組合給藥比基于單獨使用任何一種藥物所獲得的結果要優越。例如，聯合治療能有效降低被稱作單一療法的傳統皮膚病藥物的劑量。給藥較低劑量的傳統治療藥物提供了這類傳統藥物的副作用的降低。因此，本發明的應用和方法還包括給藥皮膚病治療藥物。皮膚病治療藥物的典型例子是抗組胺劑、抗細菌藥物、抗真菌藥物、抗瘙癢藥物、抗病毒藥物、用于殺寄生蟲的藥物、類固醇抗炎癥藥物、非類固醇抗炎癥藥物、麻醉劑、促成脫皮的藥物、用于消除游離基團的藥物、金屬螯合劑、除頭屑藥物、抗痤瘡藥物、底物P或血管舒緩激肽拮抗劑或者NO-合成酶抑制劑。通過實施例對本發明進行進一步描述。實施例1描述噶.丙。秦以其水溶性的鹽(單乙醇胺鹽)形式的皮膚病組合物的配制，以及形成嗜.丙。秦的水溶性鹽。實施例2、3和4分別說明局部使用。惡.丙嗪(作為水溶性鹽)在治療與接觸性皮炎、遺傳性過敏皮炎、昆蟲嚇咬炎癥和牛皮癬相關的瘙癢中的有利的作用。實施例5說明嗯丙。秦的新藥理學特征，這對于皮炎靈則不能說明，因為皮炎靈僅能夠抑制PDE-IV酶。實施例6說明喁.丙溱在預防和治療實驗接觸性皮炎的顯著作用，其以劑量相關的方式，并具有比通過倍他米松17-戊酸鹽所觀察到的更強的效果。實施例7說明嗜.丙嗪能夠抑制接觸性皮炎實驗模型中耳朵水腫的形成，而皮炎靈則沒有觀察到作用。實施例8說明如果被局部施加給皮膚，。惡.丙。秦是安全的，并且即使以高劑量施加也不會引起敏感化反應、光損害或者急性皮膚過敏。實施例9說明喁.丙嗪的乳化劑(實施例1)具有良好的皮膚忍受力，即使在以5%的含量持續施加28天。實施例10和11分別涉及噶.丙溱在治療手部濕^^接觸性皮炎中的作用的臨床檢驗。實施例實施例1根據本發明制備了一種局部藥物組合物，其通過將2.5%或者5.0%的噪丙。秦的單乙醇胺鹽溶解在具有下列組成分(w/w)的局部乳化劑的水相中疏水相Tween80(聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯)1%Span60(失水山梨醇酯型乳化劑)2%中等鏈甘油三酸酯(MCT)20%凡士林，白色10%石蠟，輕質10%鯨蠟醇4%親水相噥丙。秦單乙醇胺鹽2.5%水42.5%黃原膠0.5%甘油2%丙二醇2%苯曱醇0.5%該乳化劑是通過首先將親脂相和某些親水相(黃原膠和水)加熱到70°C,并將它們進行混合。將其余的親水相加熱到5(TC并加入，隨后將它們在攪拌下進行冷卻。根據下面有利的方法制備單乙醇胺鹽在適度加熱的情況下，將10.0g的鳴.丙嗪溶解在230ml乙酸乙酯中。將2.3g單乙醇胺溶解在30ml乙酸乙酯中，并在攪拌情況下加入到嗜.丙。秦溶液中。幾分鐘后，可以^見察到顯著的沉淀。將該溶液進行冷卻60分鐘，通過過濾進行收集并干燥。實施例2一位71歲的男性受治者已經患有刺激接觸性皮炎5年以上。其皮炎通常定位于腿部。該皮炎的癥狀是紅斑、剝落和顯著的瘙癢。一位71歲的男性受治者已經患有剌激接觸性皮炎5年以上。其皮炎通常定位于腿部。該皮炎的癥狀是紅斑、剝落和顯著的瘙癢。在過去5年中，該受治者已經有規律地被強局部類固醇進行治療，該類固醇具有對紅斑具有相對好的治療作用，但對于瘙癢沒有短期的作用。在與劇烈發癢相關的皮炎的加重過程中，該受治者開始接受根據實施例1的乳化劑的治療，該乳化劑含有5.0%的鳴.丙溱單乙醇胺鹽。在使用實施例1的乳化劑之后20分鐘，該受治者經歷了瘙癢的立刻和完全緩解。為了維持這種效率水平，該受治者需要第一天每日使用這種乳化劑三次，在接下來的兩個星期中每日兩次，這樣紅斑和剝落被逐步減少。在治療14天后，紅斑已經完全消失，并停止治療。兩個星期后，紅斑仍沒有再出現。這說明令人吃驚的良好治療效果不僅是對于瘙癢，也對于潛在的疾病。一名3K歲的女性已經患有遺傳性過敏皮炎至少兩年。其皮炎出現在臉部和不超過身體的30%，其特征是紅斑和廣泛的瘙癢。該受治者已經周期性地接受了氫化可的松藥膏或者吡美莫司霜劑的治療，它們對于紅斑具有某些作用，但對于瘙癢不具有短期作用。在具有廣泛瘙癢的皮炎的加重過程中，該受治者接受才艮據實施例1的乳化劑的治療，該乳化劑含有2.5。/。的嚙丙嗪單乙醇胺鹽。在使用這種乳化劑后15分鐘，該受治者經歷了瘙癢的立刻和完全緩解，其持續了8個消失。在接下來的一個星期中，在需要時重復該治療，每日1~3次，每次都觀察到從瘙癢中完全恢復過來。在治療的一個星期中，還觀察到了紅斑的顯著改善，這說明令人吃驚的良好治療效果不僅是對于瘙癢，也對于潛在的疾病。實施例3一名37歲的女性，其之前已經經歷了昆蟲叮咬的皮膚炎癥，其主要癥狀是瘙癢和水腫，在被蚊子進行昆蟲叮咬后，該受治者接受了根據實施例1的乳化劑的治療，該乳化劑含有2.5%的嚙.丙溱單乙醇胺鹽。在使用該乳化劑后20分鐘，這種治療完全緩解了瘙癢，水肺通宵消失。相反，之前使用氫化可的^^藥膏對于蚊子襲擊的治療沒有令人滿意地減輕瘙癢和水腫。實施例4一名32歲的男性受治者，已經患有斑塊狀銀屑病超過兩年。這種疾病在肘部是明顯的，其具有紅斑、剝落和顯著的瘙癢。在這些癥狀的加劇過程中，該受治者開始了一周每次兩次接受根據權利要求1的乳化劑的治療，該乳化劑含有5.0%的嗜、丙溱單乙醇胺鹽。在第一次治療后，該受治者經歷了瘙癢的立刻和完全減輕。這種水平的效率在整個治療的一個星期中得到了維持。而且，觀察到了紅斑和剝落的顯著減輕。同時，這說明令人吃驚的良好治療效果不僅是對于瘙癢，也對于潛在的疾病。實施例5通過評估嗯丙溱抑制酶磷酸二酯酶PDEIV、蛋白質酪氨酸激酶Syk和蛋白質酪氨酸激酶ZA70(ZAP-70)的抑制活性，確定噁丙。秦的抗炎能力。由MSD藥物中心進行這些酶檢驗。下列濃度的噶.丙嗪(作為單乙醇胺鹽)獲得了下列酶的50%抑制(IC50):酶MDS藥物中心No:IC50磷酸二酯酶PDEIV15400022pM蛋白質酪氨酸激酶，SYK15576128pM蛋白質酪氨酸激酶，ZA70(ZAP-70)15598738)iM通過比較，皮炎靈僅表現出對PDE-IV酶的抑制作用。實施例6在噁唑酮誘導的小鼠耳朵水腫4企驗中篩選抗炎作用。通過為噁唑酮誘導的小鼠耳朵炎癥進行局部給藥。惡丙嗪，對噶.丙嗪的抗炎活性進行檢驗。這種篩選方法通常用于篩選和評估抗炎藥物，特別是針對接觸性皮炎中所觀察到的炎癥。倍他米松-17戊酸鹽被用作正對照。單乙醇胺鹽形式的嗜.丙。秦被以在丙酮中稀釋液的形式以250-1000jag/耳朵的量進行局部給藥。倍他米松被以商業的形式Celeston戊酸鹽⑧0.1°/。進行使用。測試程序第0天使用溶解在96°/。的乙醇(w/v)中濃度為1.6%的噁唑酮20ial對所有的組在左耳和右耳進行免疫處理。第7天通過電子檢測標準尺對所有小鼠左邊和右邊的耳朵厚度進行檢測。所有的組在左耳和右耳都受到了20pi噁唑酮(96%的乙醇(w/v)中濃度為1.6%)的攻擊。在噁唑酮攻擊后20分鐘和前20分鐘，都給藥載體(丙酮)或者測試藥品的溶液。第8天在噁唑酮攻擊后24消失，所有小鼠的耳朵厚度被使用電子檢測標準尺進行檢測。這些組、劑量和動物數目如下:組藥物劑量動物數目1載體，丙酮-1-102嗓.丙嗪單乙醇胺鹽1000jig/耳朵11-203p惡.丙"秦單乙醇胺鹽500pg/耳朵21-304p惡.丙漆單乙醇胺鹽250嗎/耳朵31-405倍他米松17-戊酸鹽20嗎/耳朵41-50計算這些耳朵的平均厚度和標準偏差。通過第7天和第8天耳朵厚度之間的差別計算耳朵的腫脹。根據組1的平均耳朵腫脹和組2~5的平均耳朵腫脹之間的差別檢驗耳朵腫脹的抑制百分比，并以百分比表示。統計測試載體處理組和其他組之間耳朵腫脹的差別以檢測顯著性，其采用非參數統計分析方法，曼恩-惠特尼(Mann-Whitney)U測試。顯著性的必需水平是p〈0.05。結果噁唑酮攻擊造成耳朵的炎癥，這在載體處理組中24小時后是顯著的，因為耳朵腫脹并且鮮紅。所測試的藥品在某些程度上預防了這種反映。沒有觀察到所測試藥品的任何不利反應。耳朵腫脹下表中表示了抑制耳朵肺脹的測試藥品的各種濃度:<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>結果本發明的噁丙嗪單乙醇胺鹽表現出了劑量依賴和高度顯著地抑制耳朵腫脹。所觀察到的使用最高劑量的抑制比使用倍他米松17-戊酸鹽以其臨床上使用的劑量水平所得到的抑制要顯著地強。這些數據說明本發明的嗜,丙溱單乙醇胺鹽對接觸性皮炎具有強抑制作用。實施例7嚙.丙喚和皮炎靈在噁唑酮誘導的小鼠耳朵水腫檢驗中的比較。與皮炎靈相比的噶.丙嗪的抗炎活性被使用實施例6中所描述的相同測試方法進行4企驗。兩種測試藥品都被以500pg/耳朵的劑量(溶解在96%的乙醇中)進行使用。倍他米松作為正對照被以20pg/耳朵的量進行局部給藥。結果嘬丙溱表現出對耳朵水肺形成的統計學顯著的抑制，但皮炎靈根本不會抑制耳朵水腫的形成。實施例8急性皮膚發炎通過用水稀釋制備兩種濃度(2.5重量％和5重量％)以單乙醇胺鹽形式的。惡.丙嚷例子，并進行對于急性皮膚發炎的測試。程序以0.5mL的劑量將該樣品應用于每個動物右側未受到損傷的皮膚區域。藥膏被外科粘合條帶進行原位保護。在左側未受到損傷的皮膚區域被用作對照。在去除藥膏后l小時，接著24、48和72小時后，根據下面的分級標準評估皮膚反應。分級標準紅斑(O:沒有紅斑；1:輕微(剛剛可以觀察到)的紅斑；2:明顯的紅斑；3:中等到嚴重的紅斑；4:嚴重的紅斑(紫色)，其形成了焦痂(深層損害)以防止紅斑加重)。水胂(O:沒有水腫；1:非常輕微(剛剛可以觀察到)的水肺；2:輕微(輪廓清楚地分辨)的水腫；3:中等的水腫(厚度)；4:嚴重的水肺(厚度超過lmm),表面大于施用區域)。結果對于噶.,丙溱(2.5重量％)，不管測試時間，都沒有觀察到影響皮膚的反應(紅斑和水腫)。對于嗜、.丙。秦(2.5重量％)，僅在讀取時間l小時時在處理區域觀察到了輕微的紅斑。在測試的第2天和第3天之間這種反應完全被恢復。光線損害進行光線損害測試儀評估在暴露到紫外線后影響皮膚的反應對幾內亞豬的風險。程序將在水中稀釋的喁.丙嗪(以其單乙醇胺鹽形式提供)以產生含有2.5重量%或者5重量％的嚙.丙嗪鹽。對每頭幾內亞豬的左手部側面施加0.5mL劑量的該溶液。治療30分鐘后，這些動物被進行紫外線照射(首先是UV-B，接著是UV-A)。是用射線源VLX3W(Biotronic,VilbertLourmat)以最大無紅斑劑量(M.N.E.D)7000J/cm2的UV-A和150J/cm2的UV-B進行射線照射。結果在射線照射24小時和48小時候，對影響皮膚的反應(紅斑和水腫)進行宏觀觀察。沒有觀察到由于光線照射所引起的宏觀影響皮膚的反應，而在對照位點(8-曱氧基補骨脂素正對照；僅產品負對照)則觀察到了這些反應。所以，。惡.丙。秦是不受到光線損害的。皮膚敏感性根據Magnusson和Kligman法(J.Invest.Dermatol.1969.52,268-276)并根據O.E.C.D.指南No.406，1992年7月17日和測試方法96/54E.E.C指導的B.6,對皮膚的敏感性進行測試。程序將鳴.丙溱(以其單乙醇胺鹽形式提供)在水中進行稀釋以獲得含有2.5重量％的噁丙溱鹽。在給藥至少5天的時段后，將Dimkin-Hartley株白化幾內亞豬暴露到測試材料。通過皮內路線注射在生理鹽水溶液中稀釋的下列含量，確定最大無壞死含量(M.N.N.C.):2,5%、1.25%、0.625%、0.3125%、0.1562%和0.0780/0。通過在封閉的包裝下在24小時內以在生理鹽水溶液中稀釋的下列含量施加所述測試材料確定前最大無壞死含量(pre-M.N.N.C.):2.5%、1.25%、0.625%和0.3125%。最大無刺激含量(M.N.I.C.)是通過開始利用皮內注射生理鹽水溶液和利用局部施加蒸餾水建立誘導期，接著進行18天的休息期而確定的。在攻擊期，測試材料在封閉包裝中持續24小時，將測試材料以在生理鹽水溶液中稀釋的下列含量施加給白化幾內亞豬2.5%、1.25%、0.625%和0.3125%。結果在從處理組的動物中去除封閉包裝后(攻擊期)的測試過程中，沒有記錄到由于過敏引起的宏觀影響皮膚的反應。在來自負對照組的動物中沒有記錄不能忍耐的影響皮膚的反應。因此，喁.丙溱單乙醇胺鹽被發現不會引起敏感化反應。實施例9乳化劑(實施例l)的不能忍耐的影響皮膚的反應分別含有2.5重量°/。和5重量％的噁..丙嗪，其通過每日以每只動物每日2ml的劑量為兔子的未損傷皮膚進行施加，連續持續28天。在28天中，每日施加乳化劑之前，進行宏觀的皮膚測試。檢測皮膚紅斑、水腫、干燥、彈性和皮折厚度。所得到的結果表明在處理幾天后有輕微的紅斑和水腫，但分別在第19天和第10天前被完全回復。也在處理的開始觀察到了干燥，并且也觀察到了輕微的皮折變厚。調查人得出結論在重復施加28天后，濃度2.5%和5%的乳化劑都表現出了良好的皮膚耐受性。實施例10噍.丙。秦或相關的化合物對于治療和預防手部濕滲的效率可以在盲處理中被測試，該處理在患有慢性手部濕瘆的兩個處理組中，使用研究制劑或者載體每曰兩次持續4個星期。一半的患者將受到嗜.丙嗪霜劑的處理例如含量為2.5%的噁丙溱單乙醇胺鹽，另一半被使用霜劑載體處理。在第一天的第一次處理之前(基線)以及接下來的第l、2、3、4個星期的處理中，進行臨床檢驗。另外，這些患者將需要回答調查表以確定皮膚病生活質量指數，患者的全身檢測也將進行。用于施加的劑量為每天大約25mg，全部的劑量達到大約700mg。根據HECSI評分體系可以完成臨床檢驗，這是手部濕疹嚴重程度的客觀和精確的檢驗。其引入了疾病的范圍和強度。將每只手分成五個部分(指尖、手指(除了指尖)、手掌、手背和手腕)。對于每個區域，紅斑、硬化/丘疹、皰、裂縫、剝落和水肺的每一種臨床癥狀的強度被按照下面的四點標準進行分級0=無皮膚變化；1=輕微疾病；2==中等；3=嚴重。對于每個位置(所有的兩只手)，提供了04的評分用于表示臨床癥狀的程度關于所影響區域的百分比0=0%,1=1—25%;2=26—50%;3=51—75%;4=76-100%。最后，在每個位置所提供的程度的評分乘以每個臨床特征強度的和(紅斑(E)、滲透/丘滲(1)、皰(V)、裂縫(F)、剝落(S)、水腫(O))。實施例11在隨機、控制的雙盲研究中使用已知對鎳過敏和在測試區域健康的測試人，在人中進行對嗜,.丙嗪或相關的化合物治療和預防接觸性皮炎的效率進行4全-驗。根據標準的程序，在每個測試人上，至少三個位于背上的健康皮膚測試區域被指定，其中區域的過敏是通過施加鎳II硫酸鹽凡士林刺激的，并施加測試藥物以纟企測效率。所述測試藥物可以是嗜'.丙。秦的霜劑例如濃度為2.5%或者5%的嚙.丙"秦單乙醇胺鹽，其中為測試區域施加的每日劑量分別是大約15mg和40mg。作為正對照可以使用倍他米松17-戊酸鹽霜劑0.1%，其中所施加的每日劑量為大約0.6mg倍他米松/天。而且，無活性成分的載體也被測試。在第1天，研究藥物、正對照和載體都被施加給測試區域(=預治療)，其中大約200^的每種研究制劑將凈皮施加給每個測試區域，例如^使用特^K的測試室(FinnChambers,EpitestLtd.Oy，芬蘭，內徑18mm)。在連續的幾天，預先處理的測試區域將被兩種濃度的鎳n硫酸鹽凡士林刺激以誘導過敏反應，或者使用凡士林處理i個小時。使用不同濃度的鎳ii硫酸鹽凡士林刺激進行的處理將在所限定的預處理的測試區域中較小的區域內進行，其使用較小的測試室例如FinnChambers,EpitestLtd.Oy,芬蘭，內徑12mm。將使用大約30pl鎳n硫酸鹽或者凡士林。在這種誘導之后，將檢驗使用這種研究之際的預防性治療的效率。在第47天，測試區域將被按照第一天所描述的進行治療，其每日使用研究制劑一次以檢驗治療接觸性皮炎的效率。通過TWEL檢測的表皮屏障損害的程度、通過比色所檢測的皮膚紅色以及通過評分所評估的臨床皮膚病癥將被確定。此外，將進行成像。才艮據下面的評分進行臨床檢驗0=沒有反應；1=紅斑，但沒有硬化；2=紅斑，硬化，可能有不連續的丘滲；3=紅斑，硬化，丘滲，皰；4=紅斑，硬化，皰融合。透過表皮的7jc損失(水蒸發)是廣泛使用的用于評估皮膚損傷的非侵入方法。健康的無損害的皮膚的表皮作為屏障，其將外部的水損失最小化。這種屏障的任何損害都會導致水滲透型的提高，這相應于TEWL的提高。在通過鎳II硫酸鹽凡士林處理誘導的過敏受治者中測試區域的損傷會期望有提高的TEWL值。權利要求1.丙嗪或其緊密相關的化合物或其藥物上可接受的鹽用于制備藥物的應用，所述藥物被配制用于局部施用給皮膚，以治療或者預防受治者皮膚中的瘙癢，其中，所述的緊密相關的化合物由通式I定義id="icf0001"file="S2006800108236C00011.gif"wi="54"he="57"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中，R選自C1-3-烷基、C2-3-烯基和C2-3-炔基，任選地，R通過用CN、鹵素、OH、NH2和NO2取代一個氫原子而被衍生；R1和R2獨立地表示選自以下的基團氫、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧基、CO、CHO、CO-Me、CO-Et、CN、鹵素、OH、OR′、NH2、NHR′、NR′R″、NO2、HSO2和R7-SO2；R3和R4獨立地表示選自氫、C1-6-烷基和C2-6-烯基的基團；R5表示選自OH、OR6、NH2、NHR′、NR′R″、SH和SR6的基團；R6表示選自C1-6-烷基、C2-6-烯基和芳基的基團；R7表示選自C1-6-烷基、芳基、NH2、NHR′和NR′R″的基團；R′和R″表示選自C1-6-烷基和C2-6-烯基的相同或者不同的基團；以及“芳基”意指苯基、或者其中一個氫原子被選自以下的取代基取代的單取代苯基C1-6-烷基、C2-6-烯基、C1-6-烷氧基、CO、CHO、CN、鹵素、OH、NH2和NO2；以及，其中唑環的氧任選地被硫(S)取代以提供噻唑環。2.嚙.丙。秦或其緊密相關的化合物或其藥物上可接受的鹽用于制備藥物的應用，所述藥物被配制用于系統性給藥，以治療受治者皮膚中的瘙癢，其中，所述緊密相關的化合物由權利要求1所述的通式I定義，其中，R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R'、R"、芳基和生物等排物是如權利要求1中所限定的。3.根據權利要求1或2所述的應用，其中，所述瘙癢與皮膚疾病相關，或者由所述皮膚疾病引起。4.根據權利要求1或2所述的應用，其中，所述瘙癢由皮膚中的超敏性反應引起，或者與皮膚中的超敏性反應相關。5.根據權利要求1或2所述的應用，其中，所述瘙癢由皮膚中的IV型過敏性反應引起，或者與皮膚中的IV型過敏性反應相關。6.根據權利要求1或2所述的應用，其中，所述瘙癢由皮膚中的I型過敏性反應引起，或者與皮膚中的I型過敏性反應相關。7.根據權利要求1或.2所述的應用，其中，所述瘙癢與皮膚疾病有關或者由皮膚疾病引起，所述皮膚疾病選自以下所組成的組昆蟲叮咬炎癥、大皰性類天皰瘡、皮膚T-細胞淋巴瘤、皰滲樣皮炎、毛嚢炎、扁平苔蘚、慢性單純苔蘚、虱病、結節性癢疹、疥瘡、曬斑和蕁麻滲。8.根據權利要求1或2所述的應用，其中，所述瘙癢與干性濕滲、老年瘙癢、停滯性皮炎、牛皮癬、脂溢性皮炎和皮脂溢相關。9.根據權利要求1或2所述的應用，其中，所述瘙癢與系統性藥療法相關。10.根據權利要求1或2所述的應用，其中，所述瘙癢與暴露于水相關。11.根據權利要求1或2所述的應用，其中，所述瘙癢與選自以下組成的組的系統性疾病相關糖尿病、曱狀腺功能亢進癥、曱狀腺功能減退癥、曱狀旁腺失調、類癌瘤綜合癥、肝病、妊娠、肝內膽汁郁積、梗阻性黃痘、原發性膽汁性肝硬化、藥物誘導的膽汁郁積、慢性腎衰竭、尿毒癥、紅細胞增多癥、鐵缺乏癥、何杰金病、蕈樣霉菌病、淋巴肉瘤、慢性白血病、Myleomatosis、病變蛋白血癥、肥大細胞疾病、HIV、T-細胞淋巴瘤、白血病、多發性骨髓瘤、沃爾登施特艾姆氏巨球蛋白癥、蕈樣霉菌病、良性Y-球蛋白病、系統性肥大細胞增多癥、血液和淋巴增殖失調、癌擴散、各種器官的腺癌和鱗狀上皮細胞癌、腦部腫瘤、多發性石更化癥和腦瘤。12.。惡丙。秦或其緊密相關的化合物或其藥物上可接受的鹽用于制備藥物的應用，所述藥物;陂配制用于為皮膚局部給藥，以治療或者預防患有皮膚疾病受治者中的一種或多種癥狀，所述癥狀選自以下組成的組瘙癢、紅斑、水腫和剝落。13.噪丙。秦或其緊密相關的化合物或其藥物上可接受的鹽用于制備藥物的應用，所述藥物被配制用于系統性給藥，以治療或者預防患有皮膚疾病的受治者中的一種或多種癥狀，所述癥狀選自以下組成的組瘙癢、紅斑、水腫和剝落。14.根據權利要求12或13所述的應用，其中，所述的皮膚疾病是牛皮癬。15.根據前述權利要求中任一項所述的應用，其中，所述被配制用于為皮膚局部給藥的藥物包括嚙.丙溱或其緊密相關的化合物或其鹽，其量在0.5重量%~10重量％的范圍內。16.根據權利要求1~14中任一項所述的應用，其中，所述藥物包括嗜.丙嗪或其緊密相關的化合物或其鹽，其量為大約2.5重量％。17.根據權利要求1~14中任一項所述的應用，其中，所述藥物包含嗜.丙。秦或其緊密相關的化合物或其鹽，其量為大約5重量％。18.根據前述權利要求中任一項所述的應用，其中，所述噪丙嗪或其緊密相關的化合物以水溶性鹽的形式提供。19.根據前述權利要求中任一項所述的應用，其中，所述緊密相關的化合物選自以下組成的組4，5-二苯基p羞唑-2-基-丙酸，任選地以其乙酯或甲酯的形式；4,5-二苯基嗓唑-2-基-丙烯酸；4,5-二苯基艱唑-2-基-乙酸；4，5-二-(4，-氯笨基)-噁哇-2-基-丙酸；4,5-二苯基艱唑-2-基)-丙酰胺；4，5-二苯基p惡.唑-2-基)-丙烯酸乙酯；4-(4，-溴苯基)-5-苯基p惡.哇-2-基-丙酸，任選地以其曱酯的形式；4-(4-羥苯基-5-苯基-2-*唑丙酸，任選地以其乙酯或甲酯的形式；4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰)苯基]-2-嚙.唑丙酸，任選地以其甲酯的形式；4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰)-苯基]-2-嗜,唑乙酸，任選地以其乙酯的形式；4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰)苯基]-2-嗯.唑丁酸，任選地以其甲酯的形式；4-(4-氟苯基)-5-(4-(曱磺酰)苯基)-2-喁.唑丙酰胺；[4-(4-氨基磺酰基苯基)-5-(3,4-二氯苯基)]-2-噍.唑乙酸，任選地以其乙酯或曱酯的形式；[4-(4-氨基磺酰基苯基)-5-(3-氯-4-氟苯基)]-2-噪唑乙酸，任選擇地以其乙酯或曱酯的形式；[4-(4-氨基磺酰基苯基)-5-(3-氟-4-曱氧基苯基)]-2-嗜,唑乙酸，任選地以其乙酯或曱酯的形式；[4-(4-氨基磺酰基苯基)-5-(4-氯苯基)]-2-嗜.唑乙酸，任選地以其乙酯或曱酯的形式；[4-(4-氨基磺酰基苯基)-5-苯基]-2-嚙.唑丁酸，任選地以其乙酯或曱酯的形式；[4-(4-氨基磺酰基苯基)-5-苯基]-2-P惡.唑丙酸，任選地以其乙酯或曱酯的形式；[4-(4-氨基磺酰基苯基-5-(3,4-二氟苯基)]-2-噪唑乙酸，任選地以其乙酯或甲酯的形式；[4-(4-曱磺酰基苯基)-5-苯基]-2-噪唑乙酸，任選地以其乙酯或曱酯的形式；[4-(4-甲磺酰基苯基)-5-苯基]-2-嗜.唑丁酸，任選地以其乙酯或曱酯的形式；[4-(4-曱磺酰基苯基)-5-苯基]-2-嗜、.唑丙酸，任選地以其乙酯或甲酯的形式；4-[4-氨基磺酰基苯基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-嚙.唑基].a.-溴乙酸，任選地以其乙酯或曱酯的形式；5-(4-硝基苯基-4-苯基-2-噥唑-2-基丙酸，任選地以其乙酯或曱酯的形式；5-(4，-氟苯基)-4-苯基嗯唑-2-基-丙酸，任選地以其曱酯的形式；5-(4-羥笨基-4-苯基-2惡.唑丙酸，任選地以其乙酯或曱酯的形式；5-(4-氟苯基)-4-[4-(曱磺酰)苯基]-2-噍唑丙酸，任選地以其乙酯或曱酯的形式；[5-(4-氨基磺酰基苯基)-4-(4-氯苯基)]-2-。惡.唑乙酸，任選地以其乙酯或曱酯的形式；[5-(4-氨基磺酰基苯基)-4-苯基]-2-嚙,唑乙酸，任選地以其乙酯或曱酯的形式；[5-(4-氨基石黃酰基苯基)-4-苯基]-2-嚙.唑丁酸，任選地以其乙酯或甲酯的形式；[5-(4-氨基磺酰基苯基)-4-苯基]-2-嗜.唑丙酸，任選4奪地以其乙酯或曱酯的形式；[5-(4-氨基磺酰基苯基)-4-苯基]-2-。惡.唑丙酸，任選地以其乙酯或曱酯的形式；乙基[4-(4-氨基磺酰基苯基)-5-(3-氟-4-曱氧苯基)]-2-嗜.唑乙酸酯；乙基[4-(4-氨基磺酰基苯基)-5-苯基]-2-鳴.唑乙酸酯；乙基[4-(4-氨基磺酰基苯基)-5-苯基]-2-噁唑丁酸酯；乙基[4-(4-氨基磺酰基苯基)-5-苯基]-2-。惡.唑丙酸酯；乙基[4-(4-曱磺酰基苯基)-5-苯基]-2-鳴.唑乙酸酯；乙基[4-(4-甲磺酰基苯基)-5-苯基]-2-噁唑丁酸酯；乙基[4-(4-甲磺酰基苯基)-5-苯基]-2-鳴.唑丙酸酯；乙基[5-(4-氯苯基)-4-苯基。塞唑]2-基丙酸；乙基[5-(4-氨基磺酰基苯基)-4-苯基]-2-嚙.唑乙酸酯；乙基[5-(4-氨基磺酰基苯基)-4-苯基]-2-嗜.唑丁酸酯；乙基[5-(4-氨基磺酰基苯基)-4-苯基]-2-噁唑丙酸酯；曱基[4-(4-氨基磺酰基苯基)-5-苯基]-2-噁唑乙酸酯；曱基[4-(4-氨基磺酰基苯基)-5-苯基]-2-嗜、.唑丁酸酯；曱基[4-(4-氨基磺酰基苯基)-5-苯基]-2-噶.唑丙酸酯；曱基[4-(4-甲磺酰基苯基)-5-苯基]-2-鳴.唑乙酸酯；曱基[4-(4-曱磺酰基苯基)-5-苯基]-2-嗜.唑丁酸酯；甲基[4-(4-曱磺酰基苯基)-5-苯基]-2-嗜.唑丙酸酯；甲基[5-(4-氨基磺酰基苯基)-4-苯基]-2-嗜.唑乙酸酯；甲基[5-(4-氨基磺酰基苯基)-4-苯基]-2-喁.唑丁酸酯；曱基[5-(4-氨基磺酰基苯基)-4-苯基]-2,惡.唑丙酸酯。20.根據前述權利要求中任一項所述的應用，其中所述的受治者是人、狗、貓或馬。21.用于治療或預防皮膚中的瘙癢的方法，其中，該方法包括將有效量的喁.丙嗪或其緊密相關的化合物或其藥物上可接受的鹽局部給藥于需要該藥的受治者的皮膚，其中所述緊密相關的^^物由通式I定義其中，R選自Q.3-步克基、CM-烯基和C2.3-炔基，任逸t也，R通過用CN、鹵素、OH、NH2和N02取代一個IUf、子而被被衍生；W和R2獨立:l錄示選自以下的基團氫、C^-;^^、C^-烯基、Cm-火樣、C^-烷tt、CO、CHO、CO-Me、CO-Et、CN、卣素、OH、OR'、NH2、NHR'、NRTR"、N02、HSO>R7-S02;R3和R4獨立;錄示選自氫、Cu6-^^C^-烯基的基團；R5表示選自OH、OR6、NH2、NHR'、NR'R"、SH和SR6的基團；W表示選自d-6-烷基、(:2_6-烯基和芳基的基團；R7表示選自Cw-烷基、芳基、NH2、NHR'和NR'R"的基團；R'和R"表示選自C,-6-烷基和C2-6-烯基的相同或者不同的基團；以及"芳基，，意指苯基、或者其中一個氫原子被選自以下的取代基所取代的單取代苯基CL6-烷基、C2-6-烯基、d-6-烷氧基、CO、CHO、CN、鹵素、OH、NH2、N02;以及其中噍.唑環的氧任選地被硫(S)取代以提供瘞唑環。22.用于治療或者預防皮膚中的瘙癢的方法，其中，該方法包括將有效量的噁.丙"秦或其緊密相關的化合物或其藥物上可接受的鹽系統給藥于需要該藥的受治者的皮膚，其中所述緊密相關的化合物由權利要求21所述的通式I定義，其中，R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R'、R"、芳基和生物等排物是如權利要求21中所限定的。23.根據權利要求21或22所述的方法，其中，瘙癢與皮膚疾病相關，或者由所述皮膚疾病引起。24.根據權利要求21或22所述的方法，其中，瘙癢由皮膚中的超敏反應引起，或者與皮膚中的超敏反應相關。25.根據權利要求21或22所述的方法，其中，瘙癢由皮膚中的IV型過敏反應引起，或者與皮膚中的IV型過敏反應相關。26.根據權利要求21或22所述的方法，其中，瘙癢由皮膚中的I型過敏反應引起，或者與皮膚中的I型過敏反應相關。27.根據權利要求21或22所述的方法，其中，瘙癢與皮膚疾病有關或者由所述皮膚疾病引起，所述皮膚疾病選自以下組成的組昆蟲叮咬炎癥、大皰性類天皰瘡、皮膚T-細胞淋巴瘤、皰滲樣皮炎、毛嚢炎、扁平苔蘚、慢性單純苔蘚、虱病、結節性癢滲、濟瘡、曬斑和蕁麻滲。28.根據權利要求21或22所述的方法，其中，瘙癢與干性濕滲、老年瘙癢、停滯性皮炎、牛皮癬、脂溢性皮炎和皮脂溢相關。29.根據權利要求21或22所述的方法，其中，瘙癢與系統性藥療法相關。30.根據權利要求21或22所述的方法，其中，瘙癢與暴露于水有關。31.根據權利要求21或22所述的方法，其中，瘙癢與選自以下組成的組的系統性疾病相關糖尿病、曱狀腺功能亢進癥、甲狀腺功能減退癥、曱狀旁腺失調、類癌瘤綜合癥、肝病、妊娠、肝內膽汁郁積、梗阻性黃癥、原發性膽汁性肝硬化、藥物誘導的膽汁郁積、慢性腎衰竭、尿毒癥、紅細胞增多癥、鐵缺乏癥、<可杰金病、蕈樣霉菌病、淋巴肉瘤、慢性白血病、Myleomatosis、病變蛋白血癥、肥大細胞疾病、fflV、T-細胞淋巴瘤、白血病、多發性骨髓瘤、沃爾登施特艾姆氏巨球蛋白癥、蕈樣霉菌病、良性Y-球蛋白病、系統性肥大細胞增多癥、血液和淋巴增殖失調、癌擴散、各種器官的腺癌和鱗狀上皮細胞癌、腦部腫瘤、多發性硬化癥和腦瘤。32.用于治療或者預防患有皮膚疾病的受治者中的一種或者多種皮膚癥狀的方法，所述癥狀選自以下組成的組瘙癢、紅斑、水腫和剝落，其中，該方法包括將有效量的噪丙。秦或其緊密相關的化合物或其藥物上可接受的鹽局部給藥于需要該藥的受治者的皮膚，其中所述緊密相關的化合物由權利要求21所述的通式I定義，其中，R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R'、R"、芳基和生物等排物是如根據權利要求21中所限定的。33.用于治療或者預防患有皮膚疾病的受治者中的一種或者多種皮膚癥狀的方法，所述癥狀選自以下組成的組瘙癢、紅斑、水腫和剝落，其中，該方法包括將有效量的嗜.丙溱或其緊密相關的化合物或其藥物上可接受的鹽系統性給藥于需要該藥的受治者的皮膚，其中所述緊密相關的化合物由權利要求21所述的通式I定義，其中，R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R'、R"、芳基和生物等排物是如權利要求21中所限定的。34.根據權利要求32或33所述的方法，其中，所述的皮膚疾病是牛皮癬。35.根據權利要求21、22、32或33中任一項所述的方法，其中，所述局部給藥于皮膚包括將0.5重量％~10重量°/。范圍內的p惡.丙嗪或其緊密相關的化合物或其鹽給藥。36.根據權利要求21、22、32或33中任一項所述的方法，其中，所述局部給藥于皮膚包括將大約2.5重量％的噶.丙嗪或其緊密相關的化合物或其鹽給藥。37.根據權利要求21、22、32或33中任一項所述的方法，其中，所述局部給藥于皮膚包括將大約5重量％的嗜丙嗪或其緊密相關的化合物或其鹽給藥。38.根據權利要求21、22、32或33中任一項所述的方法，其中，所述吸丙嗪或其緊密相關的化合物以水溶性鹽的形式提供。39.根據權利要求21、22、32或33中任一項所述的方法，其中，所述緊密相關的化合物選自以下組成的組4,5-二苯基瘞峻-2-基-丙酸，任選地以其乙酯或曱酯的形式；4，5-二苯基嚙.唑-2-基-丙烯酸；4，5-二苯基嗜.唑-2-基-乙酸；4，5-二-(4，-氯苯基)-嗜.唑-2-基-丙酸；4，5-二苯基鳴.哇-2-基)-丙酰胺；4，5-二苯基。惡.唑-2-基)-丙烯酸乙酯；4-(4，-溴苯基)-5-苯基嗯唑-2-基-丙酸，任選地以其曱酯的形式；4-(4-羥基苯基-5-苯基-2-噍唑丙酸，任選地以其乙酯或曱酯的形式；4-(4-氟苯基)-5-[4-(曱磺酰)苯基]-2-。惡.唑丙酸，任選地以其曱酯的形式；4-(4-氟苯基)-5-[4-(曱磺酰)-苯基]-2-P惡.唑乙酸，任選地以其乙酯的形式；4-(4-氟苯基)-5-[4-(曱磺酰)苯基]-2-。惡唑丁酸，任選擇地以其曱酯的形式；4-(4-氟苯基)-5-(4-(曱磺酰)苯基)-2-。惡,峻丙酰胺；[4-(4-氨基磺酰基苯基)-5-(3，4-二氯苯基)]-2-嗜,唑乙酸，任選地以其乙酯或曱酯的形式；[4-(4-氨基磺酰基苯基)-5-(3-氯-4-氟苯基)]-2-艱唑乙酸，任選地以其乙酯或甲酯的形式；[4-(4-氨基磺酰基苯基)-5-(3-氟-4-曱氧基苯基)]-2-。惡.唑乙酸，任選地以其乙酯或曱酯的形式；[4-(4-氨基磺酰基苯基)-5-(4-氯苯基)]-2-嗜.唑乙酸，任選地以其乙酯或甲酯的形式；[4-(4-氨基磺酰基苯基)-5-苯基]-2-嗜.唑丁酸，任選地以其乙酯或甲酯的形式；[4-(4-氨基磺酰基苯基)-5-苯基]-2-鳴哇丙酸，任選地以其乙酯或甲酯的形式；[4-(4-氨基磺酰基苯基-5-(3,4-二氟苯基)]-2-。惡.唑乙酸，任選地以其乙酯或曱酯的形式；[4-(4-曱磺酰基苯基)-5-苯基]-2-嗜、.哇乙酸，任選地以其乙酯或曱酯的形式；[4-(4-甲磺酰基苯基)-5-苯基]-2-。惡.唑丁酸，任選地以其乙酯或甲酯的形式；[4-(4-曱磺酰基苯基)-5-苯基]-2-嚙,唑丙酸，任選地以其乙酯或曱酯的形式；4-[(4-氨基磺酰基苯基)-5-(3-氟-4-曱氧基苯基)-2-嗜哇基].a,溴乙酸，任選地以其乙酯或甲酯的形式；5-(4-硝基苯基-4-苯基-2-噥唑-2-基丙酸，任選地以其乙酯或曱酯的形式；5-(4，-氟苯基)-4-苯基唿唑-2-基-丙酸，任選地以其甲酯的形式；5-(4-羥基苯基-4-苯基-2-嗜,.唑丙酸，任選地以其乙酯或曱酯的形式；-(4-氟苯基)-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-嗜.唑丙酸，任選地以其乙酯或曱酯的形式;[5-(4-氨基磺酰基苯基)-4-(4-氯苯基)]-2-。惡.唑乙酸，任選地以其乙酯或曱酯的形式；[5-(4-氨基磺酰基苯基)-4-苯基]-2-嚙.唑乙酸，任選地以其乙酯或曱酯的形式；[5-(4-氨基磺酰基苯基)-4-苯基]-2-嚙.峻丁酸，任選地以其乙酯或甲酯的形式；式;式;[5-(4-氨基磺酰基苯基)-4-苯基]-2-嗜..唑丙酸，任選地以其乙酯或曱酯的開[5-(4-氨基磺酰基苯基)-4-苯基]-2-嗜,唑丙酸，任選地以其乙酯或曱酯的開乙基乙基!乙基l乙基l乙基乙基乙基乙基乙基乙基乙基甲基甲基i曱基i甲基甲基曱基4-(4-氨基磺酰基苯基)-5-(3-氟-4-曱氧基苯基)]-2-吸哇乙酸酯；4-(4-氨基磺酰基苯基)-5-苯基]-2-艱唑乙酸酯；4-(4-氨基磺酰基苯基)-5-苯基]-2-噁哇丁酸酯4-(4-氨基磺酰基苯基)-5-苯基]-2-。惡.唑丙酸酯4-(4-甲磺酰基苯基)-5-苯基]-2-唾、唑乙酸酯；4-(4-曱磺酰基苯基)-5-苯基]-2-嗜-.唑丁酸酯；4-(4-曱磺酰基苯基)-5-苯基]-2-噍唑丙酸酯；5-(4-氯苯基)-4-苯基噻哇]2-基丙酸；5-(4-氨基磺酰基苯基)-4-苯基]-2-。惡.唑乙酸酯；5-(4-氨基磺酰基苯基)-4-苯基]-2-p惡.唑丁酸酯；5-(4-氨基磺酰基苯基)-4-苯基]-2-噪唑丙酸酯4-(4-氨基磺酰基苯基)-5-苯基]_2-嗜唑乙酸酯；4-(4-氨基磺酰基苯基)-5-苯基]-2-。惡,唑丁酸酯4-(4-氨基磺酰基苯基)-5-苯基]-2-噁唾丙酸酯；4-(4-曱磺酰基苯基)-5-苯基]-2-嗜.唑乙酸酯；4-(4-曱磺酰基苯基)-5-苯基]-2-嚙唑丁酸酯；4-(4-甲磺酰基苯基)-5-苯基]-2-鳴.唑丙酸酯；甲基[5-(4-氨基磺酰基苯基)-4-苯基]-2-嚙.唑乙酸酯；曱基[5-(4-氨基磺酰基苯基)-4-苯基]-2-鳴.:哇丁酸酯；甲基[5-(4-氨基磺酰基苯基)-4-苯基]-2-嗜.唑丙酸酯。40.根據權利要求21、22、32或33中任一項所述的方法，其中，所述的受治者是人、狗、貓或馬。全文摘要本發明提供了用于治療全面瘙瘁或者由皮膚疾病造成的瘙瘁或者與皮膚疾病相關的瘙癢的方法和藥物，其包括通過為皮膚進行局部給藥或者為受治者進行系統性給藥丙嗪或者緊密相關的化合物或其鹽。文檔編號A61K31/421GK101189008SQ200680010823公開日2008年5月28日申請日期2006年3月30日優先權日2005年3月30日發明者莫滕·斯洛斯·韋德納申請人:艾升制藥公司