專利名稱：：三環的細胞保護性化合物的制作方法三環的細胞保護性化合物本發明涉及利用某些三環神經保護性化合物治療或預防慢性和急性神經變性疾病或病癥。慢性病癥包括疾病諸如阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓舞蹈病和多發性硬化。急性病癥包括急性缺血性事件諸如心臟病發作、中風或頭損傷的后遺癥。所述化合物也可用于預防或治療由外周器官(即體內除腦和脊髓之外的任何功能組織)，諸如心或腎的缺血性應激所引起的損傷。在受低氧狀態諸如延長的缺氧和局部缺血影響的組織中，其可以或者不與低血糖有關，將遇到不同程度的神經元損傷。局部缺血一般作為急性事件，例如心臟病發作、中風或外傷性頭損傷的結果而發生。在心臟病發作期間，遭受的損傷基本上限于心臟組織，并且已經開發了某些療法。在中風或外傷性頭損傷中，神經元損傷由對于腦的更長期局部缺血的影響所引起。局部缺血的嚴重性取決于中風或損傷的屬性，但是，一定存在腦損傷。WO99/31049解決局部缺血對于腦的影響，諸如隨著中風患者或作為頭損傷的結果發生，并且公開某些神經保護劑和它們在治療由急性缺血性事件諸如中風和頭損傷所引起神經元損傷中的用途。與作為急性缺血性事件諸如心臟病發作、中風或頭損傷的結果發生的神經元損傷相反，慢性神經變性疾病或病癥諸如阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、亨廷頓舞蹈病(HC)、多發性硬化(MS)和肌萎縮側索硬化(ALS)的根本原因是復雜的并且呈現是多因素的。在每一情況下，壞死的和凋亡的神經元細胞死亡可以由一種或多種機理產生，包括代謝損害(compromised興奮性神經毒性和氧化應激。許多研究指向氧化應激作為多種慢性神經變性疾病包括AD、PD和ALS中的主要引起因素(例如，參見Sayre等，(2001)，Cw嚇.C/ze附，8(7),721-38;Bains等，(1997),Sraz'wWes.iev.,25,335-358;Alexieta(2000),/Vogr&w/"A^w0Z/0/,60，409-470)。當氧化事件和抗氧化防御機理之間的正常平衡破壞時，或者通過還原劑和/或抗氧化劑的損失或者通過氧化劑種類的增加水平，發生氧化應激。已經將氧化應激歸因于高毒性自由基的作用，所述高毒性自由基包括反應性氧化物種類(ROS)諸如超氧化物陰離子r(V)和羥基自由基fOH)，和從一氧化氮(NO)與超氧化物或過氧化物的反應得到的反應性氮種類(RNS)，諸如過氧化亞硝酸(peroxinitrite)CONOCT)。興奮性神經毒性的細胞死亡是由谷氨酸受體被谷氨酸和谷氨酸鹽能激動劑過量激活所引起的，所述激動劑諸如NMDA及其它興奮性氨基酸(EAAs)。許多研究也提示，氧化應激可以作為興奮性神經毒性誘導的神經元細胞死亡的介體。例如，對于NMDA和紅藻氨酸鹽(一種非NMDA受體激動劑)已經顯示EAA受體的激活增加對脂質的自由基損害，并且該損傷可以通過用抗氧化劑同時治療而預防。代謝損害可以由中風、窒息、低血糖和某些干擾線粒體呼吸的毒物所引起。線粒體功能障礙和產生的ATP消耗和細胞內鈣緩沖容量的損失可以引起反應性氧和氮自由基生成的增加，導致氧化應激。因而，不僅將自由基引起的氧化應激理解成許多慢性神經變性疾病中的神經元細胞死亡的主要因素，而且它也可以介導興奮性神經毒性刺激和代謝損害。而且，也可以發生相反的相互作用，因為由自由基引起的氧化應激可以弓I發興奮性神經毒性的途徑并引起代謝損傷。本發明人目前發現了某些三環化合物可以用于治療慢性和急性神經變性疾病或病癥，和用于預防或治療由缺血性應激所引起外周器官諸如心或腎的損傷。因而，本發明提供式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽和酯用于制備治療或預防急性或慢性神經變性疾病或病癥并且用于保護外周器官組織免受缺血性損害的藥物的用途。所使用的化合物具有式(I):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中X表示式〉CRi^的基團，或者，當R('不表示氫原子時，X表示式〉S02的基團；Y表示式〉NH或〉CR1112的基團；z表示式〉c:o的基團、式x:H2的基團或者直接的鍵；R'表示氫原子并且W表示氫原子、羧基或羥基；或R1和R2—起表示氧代基、亞甲二氧基或肟基(hydroxyimino);W表示氫原子或低級烷基；R"表示兩個氫原子，或氧代或肟基；W表示氫原子、低級垸基或鹵素原子；W表示氫原子、低級烷氧基或羧基；W和r8相互相同或不同，并且各自表示氫原子、低級垸基或鹵素原子；及其藥學上可接受的鹽和當所述化合物含有羧基時的酯。某些式(i)的化合物是新化合物本身。在本發明的化合物中，Z可以是直接的鍵，在該情況下它形成稠合至5-元含氮雜環的5-元環的部分，或者它可以是式>0112或>0=0的基團，在該情況下它形成6-元環的部分。在r3、r5、W或rs表示低級烷基的情況下，這可以是具有1至10，優選1至6個碳原子的直鏈或支鏈垸基。這樣的基團的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、2-甲基丁基、l-乙基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、己基、異己基、庚基、辛基、壬基和癸基，其中優選甲基、乙基、丙基、丁基和己基，更優選甲基和乙基，并且最優選甲基。在RS,W或RS表示鹵素原子的情況下，這可以是氟、氯、溴或碘原子，其中優選氟和氯原子。在RS表示低級垸氧基的情況下，這可以是具有1至10，優選1至6個碳原子的直鏈或支鏈垸氧基。這樣的基團的實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、2-甲基丁氧基、1-乙基丙氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、1-甲基戊氧基、3，3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、l，l-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基、己氧基、異己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基和癸氧基，其中優選甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和己氧基，更優選甲氧基和乙氧基，并且最優選甲氧基。在本發明的化合物中，本發明人特別優選那些，其中X表示式〉CI^I^的基團，其中W表示氫原子并且I^表示氫原子、羥基或羧基，或者^和W—起表示氧代基或亞甲二氧基；Y表示式〉CR1112的基團，其中R1表示氫原子并且R2表示氫原子或羧基；E表示氫原子；W表示兩個氫原子或氧代基；RS表示氫原子；RS表示氫原子、C,-C4垸氧基或羧基；并且W和RS相互相同或不同，并且各自表示氫原子或CrC4烷基；及其鹽和酯。本發明的化合物的具體實例在下面的表1中給出<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>在上面的表l中，用星號標記的那些化合物本身是新的化合物并且也形成本發明的一部分。本發明最優選的化合物是上表中編號為4、6、7、8、10、14、15、16、17、20、21、22和23的那些化合物。當本發明的化合物含有羧基時，例如當Ri或W表示羧基時，本發明的化合物可以形成由常規酯化技術制備的酯。對于所述酯的屬性沒有特別的限制，在得到的化合物醫療上使用時，只要所述化合物是藥學上可接受的，即，相比于母體化合物，它不是較少活性的，或不能接受地較少活性的，也不是更大毒性的，或不能接受地更大毒性的。然而，在所述化合物用于非醫療用途時，例如作為其它化合物制備中的中間體，甚至該限制不適用，并且因而不限制可以形成的酯的屬性。酯基的實例包括具有1至加，更優選1至10個碳原子的烷基，例如關于R3、R5、R7或RS中例舉的那些，以及本領域眾所周知的高級垸基，諸如十二烷基、十三烷基、十五烷基、十八烷基、十九烷基和二十烷基；具有3至7個碳原子的環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基；芳烷基，其中所述烷基部分具有1至3個碳原子并且所述芳基部分是具有6至14個碳原子的碳環芳族基團，其可以是取代的或未取代的；這樣的芳垸基的實例包括芐基、苯乙基、l-苯乙基、3-苯丙基、2-苯丙基、l-萘甲基、2-萘甲基、2-(l-萘基)乙基、2-(2-萘基)乙基、二苯甲基(即，二苯甲基)、三苯基甲基、雙(鄰-硝基苯基)甲基、9-蒽甲基、2，4,6-三甲基節基、4-溴芐基、2-硝基芐基、4-硝基芐基、3-硝基芐基、4-甲氧基芐基和胡椒基；具有2至6個碳原子的鏈烯基，諸如乙烯基、烯丙基、2-甲基烯丙基、1-丙烯基和異丙烯基；具有1至6，優選1至4個碳原子的鹵代烷基，諸如2,2,2-三氯乙基、2-鹵乙基(例如2-氯乙基、2-氟乙基、2-溴乙基或2-碘乙基)、2,2-二溴乙基和2,2，2-三溴乙基；取代的甲硅烷基垸基，例如，2-三(C,-C4)烷基甲硅垸基乙基，特別是2-三甲基甲硅烷基乙基；取代的和未取代的苯基，例如，苯基、甲苯基和苯甲酰氨基苯基；取代的和未取代的苯甲酰甲基，例如苯甲酰甲基自身或對-溴苯甲酰甲基；環和非環的萜烯基，例如香葉基、橙花基、里哪基、植基、薄荷垸基(特別是間-和對-薄荷垸基)、苧基、蒈垸基、蒎烷基、冰片基、降蒈垸基、降蒎烷基、降冰片基、薄荷烯基、莰烯基和降冰片烯基；烷氧基甲基，其中烷氧基部分具有1至6，優選1至4個碳原子，并且自身可以由單獨的未取代的垸氧基取代，諸如甲氧基甲基、乙氧基甲基，丙氧基甲基、異丙氧基甲基、丁氧基甲基和甲氧基乙氧基甲基；脂族酰氧基垸基，其中酰基優選是垸酰基并且更優選是具有2至6個碳原子的垸酰基，并且所述垸基部分具有1至6，并且優選1至4個碳原子，諸如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、異丁酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、1-新戊酰氧基乙基、1-乙酰氧基乙基、1-異丁酰氧基乙基、1-新戊酰氧基丙基、2-甲基-l-新戊酰氧基丙基、2-新戊酰氧基丙基、1-異丁酰氧基乙基、1-異丁酰氧基丙基、1-乙酰氧基丙基、l-乙酰氧基-2-甲基丙基、1-丙酰氧基乙基、1-丙酰氧基丙基、2-乙酰氧基丙基和1-丁酰氧基乙基；環垸基-取代的脂族酰氧基烷基，其中所述酰基優選是烷酰基并且更優選是具有2至6個碳原子的垸酰基，所述環烷基取代基具有3至7個碳原子，并且所述烷基部分具有1至6，優選1至4個碳原子，諸如，環己基乙酰氧基甲基、l-(環己基乙酰氧基)乙基、l-(環己基乙酰氧基兩基、2-甲基-l-(環己基乙酰氧基)丙基、環戊基乙酰氧基甲基、l-(環戊基-乙酰氧基)乙基、l-(環戊基乙酰氧基)丙基和2-甲基-l-(環戊基乙酰氧基)-丙基，基團；垸氧基羰氧基垸基，特別是l-(垸氧基羰氧基)乙基，諸如1-甲氧基羰氧基乙基、1-乙氧基羰氧基乙基、1-丙氧基羰氧基-乙基、1-異丙氧基羰氧基乙基、1-丁氧基羰氧基乙基、1-異丁氧基羰氧基乙基、1-仲-丁氧基羰氧基乙基、1-叔-丁氧基羰氧基乙基、l-(l-乙基-丙氧基羰氧基)乙基和l-(l，l-二丙基丁氧基羰氧基)乙基，及其它垸氧基羰基垸基，其中烷氧基和烷基都具有1至6，優選1至4個碳原子，諸如2-甲基-l-(異丙氧基-羰氧基)丙基、2-(異丙氧基羰氧基)丙基、異丙氧基羰氧基甲基、叔-丁氧基羰氧基甲基、甲氧基羰氧基甲基和乙氧基羰氧基甲基基團；環烷基羰氧基烷基和環烷氧基羰氧基烷基，例如1-甲基環己基羰氧基甲基、1-甲基環己氧基羰氧基甲基、環戊氧基羰氧基甲基、環戊基羰氧基甲基、l-(環己氧基-羰氧基)乙基、l-(環己基羰氧基)乙基、l-(環戊氧基羰氧基)-乙基、l-(環戊基羰氧基)乙基、l-(環庚氧基羰氧基)乙基、l-(環庚基羰氧基)乙基、1-甲基環戊基羰氧基甲基、1-甲基-環戊氧基羰氧基甲基、2-甲基-l-(l-甲基環己基羰氧基)-丙基、l-(l-甲基環己基羰氧基)丙基、2-(1-甲基環己基羰氧基)丙基、l-(環己基羰氧基)丙基、2-(環己基羰氧基)丙基、2-甲基小(1_甲基環戊基羰氧基)丙基、l-(l-甲基環戊基-羰氧基)丙基、2-(1-甲基環戊基羰氧基)丙基、l-(環戊基-羰氧基)丙基、2-(環戊基羰氧基)丙基、1_(1_甲基環戊基_幾氧基)乙基、l-(l-甲基環戊基羰氧基兩基、金剛烷氧基羰氧基甲基、金剛烷基羰氧基甲基、1-金剛烷氧基羰氧基乙基和1-金剛垸羰氧基乙基基團；環垸基烷氧基羰氧基烷基，例如環丙基甲氧基-羰氧基甲基、環丁基甲氧基羰氧基甲基、環戊基甲氧基-羰氧基甲基、環己基甲氧基羰氧基甲基、l-(環丙基甲氧基-羰氧基)乙基、l-(環丁基甲氧基羰氧基)乙基、l-(環戊基甲氧基-羰氧基)乙基和l-(環己基甲氧基羰氧基)乙基基團；萜烯基羰氧基垸基和萜烯氧基羰氧基烷基，例如，l-(薄荷烷氧基羰氧基)乙基、l-(薄荷垸基羰氧基)乙基、薄荷烷氧基羰氧基甲基、薄荷烷基羰氧基甲基、l-(3-蒎垸氧基羰氧基)乙基、l-(3-蒎垸羰氧基)乙基、3-蒎垸氧基羰氧基甲基和3-蒎垸羰氧基甲基基團；5-垸基或5-苯基-(2-氧代-l，3-二氧雜環戊烯-4-基)烷基，例如(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基(5-苯基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基:(5-異丙基-2-氧代-l,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基(5-叔丁基-2-氧代-l,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基和卜(5-甲基-2-氧代-l,3-二氧雜環戊烯-4-基)乙基基團；和其它基團，特別是在體內容易除去的基團，諸如2-苯并[c]呋喃酮基、2,3-二氫化茚基和2-氧代-4，5，6,7-四氫-l,3-苯并二氧雜環戊烯-4-基基團。同樣，如果本發明的化合物含有羧基，則它們可以與堿通過常規方法轉化成鹽。對于這種鹽的屬性沒有特別的限制，在醫療使用所述化合物的情況下，只要所述化合物是藥學上可接受的。然而，在所述化合物用于非醫療用途時，例如作為其它化合物制備中的中間體，甚至該限制不適用，并且因而不限制可以形成的鹽的屬性。這樣的鹽的實例包括與堿金屬諸如鈉、鉀或鋰的鹽；與堿土金屬諸如鋇或鈣的鹽；與另一種金屬諸如鎂或鋁的鹽；銨鹽；有機堿的鹽，諸如與甲胺、二甲胺、三乙胺、二異丙胺、環己胺或二環己胺的鹽；以及與堿性氨基酸，諸如賴氨酸或精氨酸的鹽。本發明人優選藥學上可接受的鹽。本發明的化合物也可以與酸通過常規方法轉化成鹽。對于這種鹽的屬性沒有特別的限制，在醫療使用所述化合物的情況下，只要所述化合物是藥學上可接受的。然而，在所述化合物用于非醫療用途時，例如作為其它化合物制備中的中間體，甚至該限制不適用，并且因而不限制可以形成的鹽的屬性。這種鹽的實例包括與無機酸的鹽，所述無機酸特別是氫鹵酸(諸如氫氟酸、氫溴酸、氫碘酸或鹽酸)、硝酸、高氯酸、碳酸、硫酸或磷酸；與低級垸基磺酸的鹽，所述低級烷基磺酸諸如甲磺酸、三氟甲磺酸或乙磺酸；與芳基磺酸的鹽，所述芳基磺酸諸如苯磺酸或對-甲苯磺酸；與有機羧酸的鹽，所述有機羧酸諸如乙酸、延胡索酸、酒石酸、草酸、馬來酸、蘋果酸、琥珀酸、苯甲酸、扁桃酸、抗壞血酸、乳酸、葡糖酸或檸檬酸；與氨基酸的鹽，所述氨基酸諸如谷氨酸或天冬氨酸。本發明人優選藥學上可接受的鹽。在本發明中使用的化合物或者是已知的或者可以通過類似于制備已知化合物的那些方法制備。本發明的化合物因此可以用于治療或預防慢性和急性神經變性疾病或病癥，或者用于保護外周器官組織免受缺血性損害，并且，為了這些目的，可以將其配制成常規藥物制劑，如本領域眾所周知。因而，所述化合物可以經口施用，例如，以片劑、膠囊、顆粒劑、散齊U、糖漿劑、噴霧劑形式或其它這樣的眾所周知形式，或者腸胃外施用，例如通過注射劑、噴霧劑、滴眼劑、粘性硬膏劑或栓劑等。這些藥物制劑可以通過常規設備制備，并且可以含有己知的本領域中通常使用的類型的佐劑，例如賦形劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、穩定劑、矯味劑等，取決于所述制劑的預定用途和形式。所述劑量將取決于患者的病癥、年齡、和體重，以及治療的失調的屬性和嚴重性，但是在口服至成人患者的情況下，本發明人將通常建議總的每天劑量為0.01至50mg/kg體重(更優選0.05至20mg/kg體重)，其可以以單一劑量或分劑量施用，例如一天一至三次。通過下列非限制性實施例進一步說明本發明，其中實施例1-23說明化合物的制備，而實施例24說明它們的治療性質。在所述實施例中，使用下列縮寫br,寬的；S,單峰；d,雙峰；t,三重峰；q,四重峰；exch,可交換的；DCM，二氯甲烷；DMF,iV，」V-二甲基甲酰胺；HREIMS，高分辨率電子碰撞質譜法；HRFABMS,高分辨率快速原子轟擊質譜法；LRESMS,低分辨率電噴霧(dectrospray)質譜法；NMM，iV-甲基嗎啉；Pd/C,碳載鈀；mp,熔點；TFA,三氟乙酸，THF，四氫呋喃；TLC,薄層色譜法；SFM,無血清培養基；MEM,含Earle鹽的極限必需培養基；DMSO，二甲基亞砜。在JeolJMS-AX505HA質譜儀上獲得HREIMS和HRFABMS。在FisonsVGPlatformBenchtopLC-MS上獲得LRESMS。在BrukerAMX400光譜儀上獲得NMR光譜。利用NicoletImpact400D,作為KBr圓片將IR光譜運行并將液體作為膜。用硅膠Prolabc^(200-400目)進行柱色譜。實施例中涉及的化合物號是上述表1中對于所述化合物給定的那些。實施例12,3,4,9-四氫-1樂咔唑-2-羧酸化合物號11隨著攪拌，將3-氧代環己烷羧酸(200mg，1.407mmol)溶解在乙酸(3mL)中，在室溫下向其加入乙酸(2mL)中的苯肼(160mg,1.480mmol)溶液。將所述反應混合物加熱直至回流2小時。然后將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋并用鹽水萃取。收集有機層并干燥(Na2S04)，然后在減壓下除去溶劑。將粗產物從乙酸乙酯/正己垸重結晶而產生淺棕色微晶固體(191mg,63%),m.p.235隱238。C[比較Asselin,A.A.,等，乂她dCW,1976丘，787-792，m.p.239-241。C;Allen，等，J.//eferacyc/z.cC/zem.,1970,2，239-241，m.p.233-235。C]。IR(KBr):3416,3048,2923，2844,1689,1465，1444，1415，1288,1264,1226,935,740cm"應R(DMSO-d6):512.27(1H，s),10.66(1H，s)，7.33(1H,d，J=7.6Hz),7.24(1H,d,J=7.6Hz)，6.98(1H,dt,J=1.2Hz和J=6.8Hz),6.91(1H,dt,J=1.2Hz和J=6.8Hz),2.89-2.62(5H，m),2.17(1H,m),1,87-1.81(1H，m)。實施例21,2,3,4-四氫環戊W吲哚-2-羧酸化合物號21:隨著攪拌，將3-氧代環戊烷羧酸(200mg，1.561mmol)溶解在乙酸(3mL)中，在室溫下向其加入乙酸(2mL)中的苯肼(180mg,1.665mmol)溶液。將所述反應混合物加熱直至回流2小時。然后將它冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋并用鹽水萃取。收集有機層并干燥(Na2S04)，然后在減壓下除去溶劑而產生黑色物質，利用1/1的乙酸乙酯/己烷將其施加至硅膠柱色譜以洗脫產物。收集含有所需物料的級分(R產0.50)并在減壓下除去溶劑。將產物從乙酸乙酯/己烷重結晶而產生淺棕色固體(48mg，15%),m.p.215-217。C[比較Lacoume,B.;Milcent,G.禾QOlivier,A.,J^ra/7eA0",1972,2^，667-674.m.p.215。C]。IR(KBr):3362,3028，2910，2859，1691,1438,1411,1323,1277,1238，741cm."雇R(DMSO-d6):12.27(1H，s),10.81(1H，s)，7.31(1H，d,J=7.6Hz)，7.27(1H,d,J=7.6Hz),6.97(1H，dt，J-1.2Hz和J=6.8Hz)，6.92(1H,dt，J=1.2Hz禾口J=6.8Hz)，3.76-3.68(lH,m)，3.09畫3.03(3H,m)，2.95(1H，m)。實施例31,2丄9-四氫-4好-咔唑-4-酮〖化合物號31隨著攪拌，在室溫下將(1￡)-1，3-環己二酮l-(苯腙)(2.031g，10.045mmoI)溶解在TFA(10mL)中。將反應混合物在回流下加熱8小時，其后將其在室溫放置過夜。隨著攪拌，將得到的深色溶液緩慢傾倒在冰水上。用乙酸乙酯萃取半固體物料并干燥(MgS04)，并且在減壓下除去所述溶劑，以產生淺黃色固體，在從甲醇重結晶時產生1.004g。將母液濃縮并施加至利用乙酸乙酯/正-己垸(l/l)的硅膠柱色譜，R產0.15，在從甲醇的重結晶后產生額外量的作為白色固體的產物(80mg)。獲得的產物的總重量是1.084g，58%，mp226-228。C[Clemo，G.R.和Felton,D.G.I，J.Chem.Soc.,1951，700-702，mp223。C].IR(KBr):3144,2937,1622,1581,1468,1406，1250,1175,1140,751cm:1畫R(DMSO-d6):11.83(1H,br);7.95(1H，dd,J=2.3Hz&J=6.7Hz);7'39(1H，dd,J=I.3Hz&J=6.3Hz);7.18-7.11(2H，m);2.96(2H,t,J=6.1Hz);2.42(2H,t,J=6.1Hz);2.12(2H,q,J=6.4Hz)。實施例42,3,4,9-四氫-1^-咔唑-3-醇『化合物號化隨著攪拌，在室溫下，向乙酸(10mL)中的4-羥基環己酮(0.970g，8.220mmol)的溶液逐滴加入苯肼(1.216g,11.249mmol)。所述物料幾乎立即開始結晶，并加入另外的乙酸(5mL)和乙醇(5mL)。然后將反應混合物在回流下加熱3小時。將得到的深紅色溶液在減壓下濃縮至約6mL，并且然后用足量的水稀釋而產生混濁。冷卻和刮擦導致結晶。將反應物過濾并用水洗滌固體。從甲醇/水的結晶，接著從乙酸乙酯/正-己垸的重結晶產生作為棕褐色固體的所需產物(670mg,44%),mpl48-150。C[Gardner,P.D.;Haynes,G.R.禾HBrandon,R.L.,Og.C/2em.,1957,22，1206-1210,mpl48.5-149.5。C]，RF=0.32(乙酸乙酉旨/正-己烷1/1)。IR(KBr):3384,2920,2843，1620，1453,1367,1324，1054,1004,744,637cm"H1麗R(CDC13):7.81(1H,br);7.52(1H,d，J=7.4Hz);7.34(1H,d，J=7.4Hz);7.19(1H，t,J=6.3Hz);7.6(1H，t,6.3Hz);4.33(1H，m);3.18(1H，dd,J=4.8Hz&J=15.2Hz);2.98-2.74(3H,m);2.22-2.04(2H,m);1.77(1H,br)。實施例5化合物號5該化合物從Aldrich,UK獲得并且可以通過Cox等(1995,Med.Chem.Res.,5(9)，710-718或Speitel等，(1949,Helv.Chim.,32,860)的方法制備。實施例6(a)1,4-二氧雜螺[4.51癸烷-8-酮苯肼將苯肼(1.098g,10.155mmol)溶解在甲苯中(20mL)，向其加入1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-酮(1.586g，10.155mmol)。然后將反應混合物在回流下加熱30分鐘，其后在減壓下除去溶劑，以產生作為橙色油的產物(2.30g,95%)，在不用進一步純化的情況下用于下一反應。(b、1,2,4,9-四氫-螺咔唑-3,2，-『1,3-二氧戊環1〖化合物號61將步驟(a)中制備的1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-酮苯肼[2.360g，9.581mmol,步驟(a)中制備的]溶解在乙二醇(25mL)中。將反應混合物在18CTC加熱4小時，并且然后放置冷卻至室溫，其后將其傾倒在0。C的水上，用二氯甲烷(50mL)萃取并干燥(MgSO4)。獲得作為粉色固體的產物，將其從乙酸乙酉旨/正-己垸重結晶而產生白色固體(1.030g,47%),RF=0.75(乙酸乙酯/正-己烷1/)，mp46-48。C[Urrutia，A.禾dRodriguez,J.G.，Tetrahedron,1999,55,11095-11108,mpl46-148。C]。IR(KBr):3405,2975,2897,1620,1587,1463,1436,1373,1296，1152,1097,1054,1019,945,739cmZ1'HNMR(CDC13):7.75(1H，br);7.43(1H.d,J=7.5Hz);7.28(1H,d,J=7.5);7.12(1H,dt，J=6,0Hz&1.3Hz);7.07(1H,dt，J=6.0Hz&1.3Hz);4.1l-4.03(4H，m);2.98(2H,s);2.95(2H,t，J=6.5Hz);2.09(2H，t，J=6.5Hz)。實施例7J,2,4，9-四氫-3仏咔唑-3-酮f化合物號7向THF(30mL)中的1,2,4,9-四氫-螺[咔唑-3，2'-[1,3-二氧戊環](200mg,8.723mmol)加入鹽酸(7mL，15%)。將混合物在室溫攪拌2小時，用碳酸鈉(固體)中和，并且然后用二氯甲烷萃取并干燥(MgS04)。在減壓下除去溶劑并通過柱色譜法利用乙酸乙酯/正-己烷(l/2)作為洗脫劑純化粗產物。獲得作為白色微晶固體的產物(120mg，65%),RF=0.17，mpl56-158。C[Urrutia，A.和Rodriguez,J.G.,Tetrahedron,1999,55,11095-11108,mpl57-159。C]。IR(KBr):3382，2962,2915，707,1465，1435，1328,1164,990,745cm."'H畫R(CDC13):7.88(1H，br);7.45(1H，d，J=7.7Hz);7.35(1H3d,J=7,7Hz);7.19(1H,t,J=7.1Hz);7.13(1H,t,J=7.1Hz);3.63(2H,s);3.19(2H,t，J=6.9Hz);2.82(2H,t,J=6.9Hz)。實施例83,4-二氫環戊『61吲哚-1(2￡0-酮化合物號81將THF(15mL)和水(1.5mL)的混合物中的1，2,3，4-四氫環戊[6]吲哚(1.006gm，6.361mmol)的冰冷卻的溶液通過使氮氣流通過其10分鐘而除去氧氣。然后將其保持在氮氣氛下，同時經過10分鐘的時間逐滴加入溶解在THF(12mL)中的2，3-二氯-5,6-二氰-1,4-苯醌(3.206g,14.123mmol)溶液。然后繼續攪拌另一個小時，在這個期間將反應混合物進行溫熱至室溫。蒸發所述溶劑，然后留下棕紅色固體殘渣，將其施加至色譜柱并且僅用乙酸乙酯洗脫產物。將三個柱用于純化該物料。獲得作為黃色固體的產物(300mg,28%)，mp252-255。C(分解)，R產O.IO(乙酸乙酯/正-己烷1/1),[Rodriguez,J.G.;Temprano,F.;Esteban-Calderon,C;Martinez-Ripoll,M.;Garcia誦Blanco,S.，Tetrahedron,1985,W(7S人3813-3823，mp257-259。C].IR(KBr):3210,1655，1614,1471,1429,1241，1152,1047,738cm-1'HNMR(DMSO-d6):12.01(1H,br);7.67(1H,d,J=7.3Hz);7.45(1H,d,J=7,3Hz);7.21(1H,dt,J=7.2Hz&1.4Hz);7.15(1H,dt，J=7.2Hz&1.4Hz);3.08(2H,m);2.82(2H,m)。實施例96-甲氧基-2,3,4,9-四氫-l好-咔唑-3-醇f化合物號91<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>將4-甲氧基苯肼(0.644g,3.688mmol)懸浮在乙酸(20mL)和乙醇(10mL)中。隨著攪拌，將4-羥基環己酮(0.420mg,3.688mmol)溶解在乙酸(10mL)中并且然后在室溫加入到反應混合物。將反應混合物在回流下加熱3小時。在減壓下部分除去所述溶劑，并且然后用水(25mL)稀釋所述反應混合物，并且用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。將有機層收集并干燥(MgS04)，并且在減壓下除去溶劑以產生棕色油。將粗產物用柱色譜法利用硅膠和(乙酸乙酯/正-己烷1/2)純化。收集含有所需物料的級分，并且在減壓下除去溶劑，產生作為細晶物料的產物(661mg,83%)，mplOO-103。C[CW.Bird，A.G.H.Wee,J:/fderacF/.Oze肌，1985,22,191-192,mpl03-106oC]，RF=0.17(乙酸乙酉旨/正-己烷1/1).IR(KBr):3392，2916,2841，1622,1590，1483,14361214,1176，1050,1020,830，798cm.-1畫R(CDCi3):7.60(iH.br),7.19(1H，d,J=8.7Hz),6.92(1H，d，J=2.4Hz),6,81(1H，dd，J=2.4&8.71Hz),4.29(1H,m),3.86(3H,s),3.09-2.67(4H,m),2.11-2.02(2H，m),1.75(1H,br)。實施例107，8-二甲基-2,3,4,9-四氫-lif-咔唑-3-醇f化合物號101<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>將2,3-二甲基苯肼(0.643g,3.723mmol)懸浮在乙酸(20mL)和乙醇(lOmL)中。隨著攪拌，將4-羥基環己酮(425mg,3.723mmol)溶解在乙酸(10mL)中并然后在室溫加入到反應混合物。然后將反應混合物在回流下加熱3小時。在減壓下部分除去溶劑并且然后用水(25mL)稀釋反應混合物，并用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。收集有機層并干燥(MgS04)，并且在減壓下除去溶劑以產生棕色油。將粗產物用柱色譜法利用硅膠和(乙酸乙酯/正-己烷V》純化。收集含有所需物料的級分，并且在減壓下除去溶劑。獲得作為淺黃色微晶物料的產物(410mg,51%)，mpl92-195。C,R產0.39(乙酸乙酯/正-己烷1/1)。IR(KBr):3408,2915,2847,1622，1592，1443,1413,1365,1324,1086,1037,795cm."&麗R(DMSO-d6):10.32(1H,s)，7.02(1H，d,J=7.8Hz)，6.73(1H，d,J=7,8Hz),4.72(1H,d，J=4.3Hz),3.94(1H,m),2.87-2.67(3H,m)，2.43(1H，m),2.30(3H,s)，2.27(3H，s),1.97(1H，m)，1.78-1.69(lH,m).HRFABMS:實測216.13952計算C14H18ON216.13884。200680010053.5說明書第21/31頁實施例115,8-二甲基-2,3,4,9-四氫-1ff-咔唑-3-醇『化合物號111鄰+0=<^,OH-^、將2，5-二甲基苯肼(0.643g，3.723mmol)懸浮在乙酸(20mL)和乙醇(10mL)中。隨著攪拌，將4-羥基環己酮(0.425mg,3.723mmol)溶解在乙酸(10mL)中，并且然后在室溫加入到反應混合物。然后將反應混合物在回流下加熱3小時。在減壓下部分除去所述溶劑，并且然后用水(25mL)稀釋反應混合物，并且用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。收集有機層并干燥(MgS04)，在減壓下除去所述溶劑而產生棕色油。將粗產物用柱色譜法利用硅膠和(乙酸乙酯/正-己烷1/2)純化。收集含有所需物料的級分并在減壓下除去溶劑。獲得作為淺黃色微晶物料的產物(431mg,54%)，mpl58-161。C,R產0.39(乙酸乙酯/正-己烷1/1).IR(KBr).'3423，3269，2930，2852,1615,1580,1514,1456，1378,1327,1054，1030，謝cm."'H醒R(DMSO-d6):1041(1H,s),6.61(1H，d,J=7.3Hz)，6.52(1H,d，J=7.3Hz)，4.72(1H，d，J=4.2Hz)，3.93(1H,m):3.23(1H,m),2.76-2.67(3H，m),2.51(3H,s)，2.32(3H,s),1.98(1H，m),1.73(1H:m).HRFABMS:實測216.13783計算C14H18ON216.13884。實施例128-甲氧基-l,3,4,5-四氫噻喃基f4,3-W吲哚2,2-二氧化物化合物號121H,CO^\廣V0H3CO.28將4-甲氧基肼鹽酸鹽(1.228g,7.031mmol)和四氫-4界噻喃-4-酮1,1-二氧化物(1.042g,7.031mmol)懸浮在乙醇(25mL)中。然后將反應混合物在回流下加熱1小時。將沉淀的固體物料濾去，用水和少量的乙醇洗滌并且然后在6(TC在減壓下干燥，以產生作為棕色固體的所需物料(789mg，45%),mp283陽286。C(分解).IR(KBr):3343,2994,2937，1623，1592,1484,1455,1314,1269,1219，1164，1101,1024,892,814cm.-1&NMR(DMSO-d6):10.93(1H，s)，7.21(1H,d,J=8.7Hz),6.95(1H,d,JN2.3Hz),6.73(1H,dd,J=2.4&8.7Hz),4.38(2H,s)，3.74(3H,s),3.45(2H,t,J=6.1Hz),3.23(2H,t，J=6.1Hz).HRFABMS:實測252.06877計算C12H1403NS252.06944。實施例132,3,4,9-四氫-1好-咔唑-6-羧酸『化合物號131<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>將4-肼基苯甲酸(760mg，4.995mmoI)和環己酮(637mg,6.490mmol)混合并在70。C加熱15分鐘，并且然后加入硫酸(20mL,10%)并隨著攪拌將所述反應混合物在回流下加熱30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫并濾去固體，用水洗滌并在減壓下干燥而產生作為淺棕色固體的所需產物(1.010g,99%)，mp275-278。C[Burtner,Lehmann,/Jmer.C/^w.Soc"1940,62(3)527-532,mp279。C].IR(KBr):3399，2941，2907，2848,1671，1615,1465,1412,1316,1275,1247,1127，954,771cm."'HNMR(DMSO-d6):12.23(1H,br)，11.01(1H,s),8.01(1H,s)，7.64(1H，dd,1=1.6&8.4Hz)，7.29(1H,d,J=8.4Hz),2.71(2H,t,J=5.0Hz),2.65(2H，t,J=5.0Hz),1.85-1.79(4H，m)。實施例14l-氧代-2,3,4,9-四氫-l樂咔唑-6-羧酸『化合物號141<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>將4-肼基苯甲酸(760mg，4.995mmol)和2-甲氧基環己酮(％0mg,7.493mmol)—起混合并在8(TC加熱15分鐘，并且然后加入硫酸(30mL,10%)并隨著攪拌在回流下將反應混合物加熱30分鐘。冷卻后，過濾沉淀的物料，用水和正-己垸洗滌并在減壓下干燥。獲得作為棕色固體的產物(517mg,45%),mp275-280。C，雖然大部分物料升華[S.，Desikachari,P.，Karnam，J.Rajend,//eferaqycfey,1986，24(3),711-717,mp285-286。C]。通過柱色譜法利用硅膠和乙酸乙酯/甲醇1/1進一步純化該物料的一些。收集含有產物的級分，并在減壓下除去溶劑而產生黃色固體。IR(KBr):3248,29311680,1650,1612,1417,1326,1258，1162,901,826,770cm:1HNMR(DMSO-d6):11.60(1H,s)，8.32(1H,s),7.96(1H,d,J=8.6Hz),7.34(1H,d,J=8.6Hz),2,95(2H,t，J=6.4Hz),2.55(2H,t，JN6.4Hz),2.14(2H,t,風4Hz)。實施例156-甲氧基-2,3,4，9-四氫-l樂咔唑-2-羧酸〖化合物號151<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>根據標準的文獻步驟制備作為白色固體的該物料(80%收率)，R產0.22(乙酸乙酯/正-己烷1/1),mp226畫228。C[Allen,J/^&racyc/.CTzew.,1970，2，239,mp226誦227。C].IR(KBr):3386,2926,1695,1591,1481,1457，1432，1287，1243，1214,1133,1029,949，809cm"'H畫R(DMSO-d6):12.26(1H:br),10.48(1H,s),7.13(1H,d,J=6.6Hz),6.82(1H,d,J=2.4Hz),5.54(1H,dd:J=2.4&8.7Hz),3.72(3H,s),2.85-2.59(5H,m),2.14(1H，m),1.81(1H,m)。實施例16甲基2,3,4,9-四氫-l仏咔唑-6-基醚t化合物161<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>隨著攪拌，將4-甲氧基肼鹽酸鹽(1.746g，0.01mol)懸浮在乙酸(10mL)中并加熱至8(TC。隨著攪拌，逐滴加入環己酮(l.OOg，0.01mol)。將反應混合物加熱1小時，冷卻至室溫并然后保持在冰箱中過夜。反應混合物的顏色改變成深棕色。過濾固體物料并用少量的乙酸洗滌。從濾出液回收更多的物料。將合并的固體在減壓下干燥以產生近乎白色的結晶物料(1.596g,79%),mpl08-110。C[Clark,D.W.;Jackson，A.H.;Prasitpan,N.和Shannon,P.V.R"JC/2ew.&ce^i打7>aw.〃，1982,909-916,mp94-96。C]，R產0.50(乙酸乙酯/正-己烷1/4).IR(KBr):3389,2915，2845,1622,1589，1482,1434,1218,1134,1028,826，798cm:1'H麗R(DMSO-d6):10.39(1H，s)，7.11(1H，d,風7Hz)，6.81(1H,d,J=2.4Hz),6.62(1H,dd,J=2.4&8.6Hz),3.73(3H，s),2-67(2H,t,J=5.4Hz),2.57(1H,1,J=5.8Hz),1.82-1.77(4H，m)。實施例177-甲氧基-U，3,4-四氫環戊W吲哚『化合物號171<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>使用的步驟與實施例16中描述的相同。獲得作為棕色固體的產物(65%收率)，mpl28-130。C,R產0.60(乙酸乙酯/正-己烷1/4,氧化鋁TLC板。當施加至硅膠TLC時該物料分解)。IR(KBr):3317,2898,2849,1581,1456，1432,1298,1206,1168,1085,1025，846,787cm.-1NMR(DMSO-d6):10.45(1H,s),7.21(1H,d,J=8.8Hz),6.87(1H,d,J=2.4Hz),6.67(1H,dd,J=2.5&8.7Hz),3.78(3H,s),2.85(2H,1,J=6.7Hz)，2.76(2H,t,J=6.7Hz),2.48(2H,五重峰，J=7.3Hz).HRFABMS:實觀ij188.10749計算Cl2H14NO188.10754。實施例181,2,3,4-四氫環戊WU引哚-7-羧酸『化合物號181<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>將4-肼基苯甲酸(637mg,4.187mmol)懸浮在乙酸(10mL)中并加熱至50°C。隨著攪拌，逐滴加入環戊酮(352mg，4.187mmol)至反應混合物，然后將其加熱至IIO。C達l小時。在反應過程中形成清澈的淺棕色溶液。然后將反應混合物冷卻至室溫并過濾沉淀的黃色固體，并用少量的乙酸(稀的)和水洗滌，并且然后在45°C在減壓下干燥以產生4-(2-亞環戊基)-肼基苯甲酸(711mg,78%),mp250-253°C。將腙中間體(300mg，mmol)懸浮在硫酸(3mL,10%)中并在回流下加熱15分鐘。在所述溶液已經冷卻至室溫后，過濾所形成的固體淡紫色物料，用水洗滌并在減壓下干燥(30mg，11%),mp270-274。C(大部分物料升華，并且記錄的熔點是升華晶體的熔點)。IR(KBr):3380，2946,1656,1616，1473，1410,1347,1295，1261,1129，770,746cm"麗R(DMSO-d6):11.17(1H,s),7.98(1H,s),7,62(1H,dd,J=1.6&8.5Hz)，7.32(1H,d,J=8.5Hz),2.83(2H,t，J=7.5Hz)，2.77(2H,t,J=6.8Hz)2.47(2H,五重峰，J=7.2Hz).HRFABMS:實測202.08733計算C12H12NO:202.08680。實施例195,8-二甲基-2,3,4,9-四氫-1好-咔唑-2-羧酸〖化合物號191<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>將N-(2，5-二甲基苯基)肼鹽酸鹽(243mg,1.407mmol)溶解在乙酸(3mL)中，隨著攪拌，向其加入溶解在乙酸(2mL)中的3-氧代環己垸羧酸(200mg，1.407mol)。將反應混合物在回流下加熱2小時。用鹽水稀釋冷卻的反應混合物并用乙酸乙酯萃取。將有機層干燥(MgS04)并且在減壓下除去溶齊U。將粗產物施加至利用乙酸乙酯/正-己烷(1/4)作為洗脫劑的硅膠色譜柱(R產0.50,乙酸乙酯/正-己烷1/1)。獲得作為黃色固體的產物(153mg,450/0),mp228-230。C.IR(KBr):3390，2928，1702,1436,1294,1230,946，800cm:1'H畫R12.21(1H,s),10,46(1H,s),6.63(1H，d,J=7.2Hz),6.54(1H，d,J二7.2Hz),3.01-2.74(5H,m),2.50(3H,s),2.34(3H,s),2.13(1H,m),1.81(1H,m).HRFABMS:實測244.13394計算C15H18N02244.13375。實施例20(4￡V1,2,3,9-四氫-4好-咔唑-4-酮肟f化合物號201<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>將1,2,3,4-四氫咔唑-4-酮(450mg,2.432mmol)羥胺鹽酸鹽(253mg,3.640mmol,1.5摩爾過量)、乙酸鈉(298mg，3.640mmol,1.5摩爾過量)、乙醇(5mL)和水(2mL)的混合物在回流下在氮氣氛中加熱4小時。將冷卻的混合物在減壓下濃縮并將殘渣懸浮在水中。用過濾收集結晶的物料，用水洗滌并在減壓下干燥而產生(410mg,84%)的粗產物，mp200-205。C(分解)。在硅膠上用乙酸乙酯/正-己垸1/3(R產0.35)層析該物料。獲得作為白色結晶物料的產物(380mg,78°/。)，mp206-208。C(分解)，(Hester,3.B.,乂Og.C7ze肌，1967，32,3804-3807，mp208.5-210oC).IR(KBr):3415,2925,1620,1556，1481，1451,1418,920,890,853，746cm.國1NMR(DMSO-d6):U.19(1H，s),10.21(1H，s)，7.89(1H,d,J=7.6Hz),7.31(1H,d,J=7.6Hz),7.08-5.99(2H,m)，2.79(2H,t，J=6.1Hz),2.67(2H,t,J=6.1Hz)，1.91(2H,五重峰，J=6.2Hz)。實施例21(30-1,2,4，9-四氫-3樂咔唑-3-酮肟『化合物號211<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>使用的步驟與實施例20中描述的相同。獲得作為淺棕色固體的所需產物(20mg,22%)，mpl73-175。C(分解)，RF=0.35(乙酸乙酉旨/正-己垸1/3)。IR(KBr):3392,3280,1461，14,39,1356，1327，1224,1004,920，741cm:1HNMR(DMSO-d6):10.76(1H，s),10.52(1H,s),7.39(1H,d,JN7.7Hz),7.27(1H,d,J=7.7Hz),7.02(1H,t,J=7.0Hz),5.94(1H,t,J=7.0Hz)，3.50(2H，s),2.87(2H,t,J=6.5Hz),2.60(2H,t,J=6.5Hz)。HREIMS:實測200.09506計算C12H12N20200.09496。實施例22化合物號22的合成將4-甲氧基肼鹽酸鹽(1.172g,6.712mmol)溶解在水(25mL)中，向其加入飽和碳酸氫鈉直到所述溶液是堿性的并且停止起泡。加入二氯甲烷并在萃取后收集有機層。干燥(MgS04)，接著除去溶劑，提供作為淺黃色結晶物料的所需物料，不用進一步純化而將其用于下一步驟中(0.710g)。將酮(806mg,5.160mmol)加入到4-甲氧基肼，接著是甲苯(50mL)。將反應混合物在回流下加熱30分鐘，并且然后在減壓下除去溶劑而產生作為棕色油的產物，1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮(4-甲氧基苯基)腙，不用進一步純化而用于下一步驟中。加入乙二醇(20mL)并將反應混合物在180。C在氮氣下加熱3小時。將冷卻的溶液傾倒在冰水上并用二氯甲烷萃取。收集有機層并干燥(MgS04)，在減壓下除去溶劑而產生深棕色油。在從乙酸乙酯/正-己垸重結晶后，用硅膠柱色譜純化并用乙酸乙酯/正-乙烷(l/3)洗脫而產生作為淺黃色微晶物料的所需產物(630mg，36%),mpl68-169。C.IR(KBr):3345，2891，1627,1597,1483，1456,1326，1212,1139,1120,1101,1062,1031，951cm.-1'麗證(DMSO-d6):10.50(1H，s)，7.13(1H，d,J=8.7Hz),6.81(1H,d,J=2.8Hz),6.64(1H,dd,J=2.5&8.7Hz),3.95(2H,s),3.73(3H，s)，2.81(4H,s&t),L94(2H,t，J=6.7Hz)。HREIMS:實測259.12065計算C15H17NC>3259.12084。實施例236-甲氧基-l,2,4，9-四氫-3ff-咔唑-3-酮『AIK-18/491<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>隨著攪拌，在室溫，將起始物料(375mg,1.446mmol,如實施例22中所制備)溶解在四氫呋喃(IOmL)和鹽酸(10mL，50%)中。將反應混合物在40-50。C之間加熱4小時。隨著攪拌，將碳酸鈉(含水的，飽和的)逐滴加入到冷卻的溶液，直到停止起泡。然后加入二氯甲烷，并萃取所述反應混合物。收集有機層并千燥(MgS04)，并在減壓下除去溶劑。將粗產物施加至色譜柱并用乙酸乙酯/正-己垸(l/2)洗脫。將產物從乙酸乙酯/正-己烷(R產0.50)重結晶而產生作為白色微晶物料的純物料(212mg，68%),mpl55-158。C(Caubere,C;Caubere,P.;Renard,P.;Bizot-Espiart,J.;Jamart-Gregoire,B.;re加W，丄e".1993,34(43)，6889-6892，mp149-151。C).IR(KBr):3275,2951,2898,1690，1603，1486，1209,1136,1020,827cm:1固R(DMSO-d6):10.73(1H,s)，7.19(1H,d，風7Hz)6.86(1H,d，J=2.3Hz)，6.69(1H,dd,J=2.5&8.7Hz)，3.73(3H,s)，3.47(2H,s),3.08(2H,t,J=6.9Hz),2.69(2H,t，J=6.9Hz)。實施例24方案利用Pringle等[BrainRes.m,36-46(1997)]的基本方法制備器官型的海馬切片培養物，修改如下將Wistar大鼠幼畜(8-11天齡)斬首并將海馬快速切入到冰冷的補充有4.5mg/ml葡萄糖的Gey's平衡鹽溶液。分離切片并放置在MillicellCM培養插入物(insert)上(每孔4個)并在37°C/5%(302保持14天。維持培養基由25。/。熱滅活的馬血清、25。/。的Hank平衡鹽溶液(HBSS)和50。/。的添加Earle's鹽的極限必需培養基(MEM)組成，補充有1mM谷氨酰胺和4.5mg/ml葡萄糖。每3-4天更換培養基。如先前所述進行實驗性缺氧(Pringle等，Stroke^2，21-24(1996)&BrainRes.Ill,36-46(1997)]。簡言之，將培養物轉移到含有5pg/ml熒光排除染料碘化丙啶(PI)的無血清培養基(SFM-75。/。MEM,25%HBSS，補充有1mM谷氨酰胺和4.5mg/ml葡萄糖)。將培養物在SFM中進行平衡60分鐘，之后成像。利用安裝有羅丹明濾色片裝置的LeicaDMIL倒置顯微鏡檢測PI熒光。在該階段檢測到PI熒光的任何培養物不包括在進-一步的研究中。通過將培養物轉移到己經用95。/。N2/5。/。C02飽和的SFM(+PI)而誘導缺氧。然后將培養板(無蓋)密封到氣密箱中，其中空氣用95%N2/5%C02通過連續以10L/分鐘吹入氣體而飽和10分鐘，之后在培養箱中密封并放置170分鐘(因此總缺氧時間是180分鐘)。在缺氧階段的末尾，將培養物返回到含氧量正常的含有PI的SFM中并放回在培養箱中保持24小時。利用在PC上運行的ImageJ評價神經損傷。利用CCD照相機捕獲圖像并保存用于離線分析。在加入藥物前捕獲光傳輸圖像，并且在24小時的缺氧后恢復期的末尾記錄PI熒光圖像。從傳輸圖像測定CA1亞區的面積。利用ImageJ上的閾值函數測量CA1中PI熒光的面積，并且神經損傷表示為CA1的百分比，其中在背景上檢測PI熒光。采用未配對的學生(UnpairedStudent，s)t-測試用于確定統計顯著性。對于器官型的海馬切片培養物中可能的神經保護，檢驗一系列化合物。將化合物號4，6,7,8,10,14,15,16，17,20,21,22和23在DMSO中溶解至1mg/ml的濃度。將100nM濃度的7P-羥基-表雄甾酮(7卩-OHEPIA)，一種神經保護化合物，采用為陽性對照。將1mg/ml的儲備溶液溶解在乙醇中。在SFM中進行最終稀釋。利用缺氧前-期間和之后的范例評價全部化合物的功效一化合物在缺氧前45分鐘、缺氧的3小時和缺氧后24小時存在于培養基中。在下列表2中給出結果，其顯示相比于對照時，對于缺氧模型中神經元的％損傷(僅缺氧-100%損傷)。％損傷越低，化合物神經保護性越大。表中的最后一列表示用7J3-OHEPIA，(陽性對照)的％損傷。全部值是統計學顯著的。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>權利要求1.式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽和酯用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療或預防急性或慢性神經變性疾病或病癥和用于保護外周器官的組織免受缺血性損害，其中X表示式＞CR1R2的基團，或者，當R6不表示氫原子時，X表示式＞SO2的基團；Y表示式＞NH或＞CR1R2的基團；Z表示式＞C＝O的基團、式＞CH2的基團或者直接的鍵；R1表示氫原子并且R2表示氫原子、羧基或羥基；或R1和R2一起表示氧代基、亞甲二氧基或肟基；R3表示氫原子或低級烷基；R4表示兩個氫原子，或氧代或肟基；R5表示氫原子、低級烷基或鹵素原子；R6表示氫原子、低級烷氧基或羧基；R7和R8相互相同或不同，并且各自表示氫原子、低級烷基或鹵素原子。2.根據權利要求l的用途，其中x表示式〉cr'W的基團，其中W表示氫原子并且RS表示氫原子、羥基或羧基，或者rj和^一起表示氧代基或亞甲二氧基；y表示式〉ci^r2的基團，其中r1表示氫原子并且r2表示氫原子或羧基；R表示氫原子；R4表示兩個氫原子或氧代基團；RS表示氫原子；W表示氫原子、Q-C4烷氧基或羧基；并且R7和RS相互相同或不同，并且各自表示氫原子或C-C4烷基；及其鹽和酯。3.根據權利要求1的用途，其中所述化合物是下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>4.根據權利要求1的用途，其中所述化合物是下式的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>5.根據權利要求1的用途，其中所述化合物是下式的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>6.根據權利要求1的用途，其中所述化合物是下式的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>7.根據權利要求1的用途，其中所述化合物是下式的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>8.根據權利要求l的用途，其中所述化合物是下式的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>9.根據權利要求1的用途，其中所述化合物是下式的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>10.根據權利要求1的用途，其中所述化合物是下式的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>11.根據在前權利要求任何一項的用途，其中所述病癥是慢性神經變性病癥。12.根據權利要求11的用途，其中所述慢性病癥是阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓舞蹈病或多發性硬化。13.根據在前權利要求任何一項的用途，其中所述病癥是急性神經變性病癥。14.根據權利要求13的用途，其中所述急性病癥是急性缺血性事件的15.根據權利要求14的用途，其中所述急性缺血性事件是心臟病發作、中風或頭損傷。16.下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>17.下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>18.下式的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>19.下式的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>20.下式的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>21.下式的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>22.下式的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>23.下式的化合物.-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>全文摘要式(I)的化合物其中X是式＞CR<sup>1</sup>R<sup>2</sup>或＞SO<sub>2</sub>的基團；Y是式＞NH或＞CR<sup>1</sup>R<sup>2</sup>的基團；Z是式＞C＝O或＞CH<sub>2</sub>的基團或直接的鍵；R<sup>1</sup>是氫并且R<sup>2</sup>是氫、羧基或羥基；或者R<sup>1</sup>和R<sup>2</sup>一起表示氧代、亞甲二氧基或肟基；R<sup>3</sup>是氫或低級烷基；R<sup>4</sup>表示兩個氫原子、或氧代或肟基；R<sup>5</sup>是氫、低級烷基或鹵素；R<sup>6</sup>是氫、低級烷氧基或羧基；R<sup>7</sup>和R<sup>8</sup>各自是氫、低級烷基或鹵素；及其藥學上可接受的鹽和酯，可以用于治療或預防急性或慢性神經變性疾病或病癥，諸如阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓舞蹈病、多發性硬化，或急性缺血性事件諸如心臟病發作、中風或頭損傷的后遺癥，并且用于保護外周器官的組織免受缺血性損害。文檔編號A61K31/403GK101151031SQ200680010053公開日2008年3月26日申請日期2006年2月2日優先權日2005年2月3日發明者布萊爾·費拉澤·約翰斯頓,恩斯特·武爾費特,科林·詹姆斯·薩克林,西蒙·保羅·麥凱,阿伯唐·易卜拉欣·哈拉夫申請人:亨特-弗萊明有限公司