專利名稱：：治療視網膜脫離的組合物及其制備方法治療視網膜脫離的組合物及其制備方法
技術領域：
：本發明涉及用于治療視網膜脫離的組合物。尤其是，該組合物包含油和能夠增加該油的拉伸黏度的添加劑。視網膜脫離是神經感覺性視網膜與其下層的色素上皮分離。不經治療的視網膜脫離會導致永久的視力喪失或失明。視網膜脫離由玻璃體對視網膜的牽引引起。該牽引可以是'動態的，，其由眼睛運動并因此玻璃體和視網膜相對運動而引起；或者是'靜態的，，其由視網膜表面上的膜收縮而引起。視網膜脫離與近視、假晶狀體癥、創傷和糖尿病有關；它通常是許多眼病宿主中導致失明的常見途徑。當視網膜脫離伴隨有視網膜破裂(也稱為穿孔、空洞或撕裂)時，流體從玻璃體腔流入視網膜下空隙。這種形式的視網膜脫離被稱為孔源性視網膜脫離。只有兩種閉合視網膜破裂的有效方法，第一種方法包括在眼睛外部應用外植體，以便扣住鞏膜(如US6,547,714中所述)。第二種方法包括使用內部填塞物。內部填塞物是注入玻璃體腔以閉塞視網膜破裂的物質，它們是與水不能混溶并與水形成界面的流體。該流體可以是氣態的，如空氣、六氟化硫(SFJ或全氟丙烷(C3F8)。可以使用小體積純的或與空氣混合的上述氣體并且完全填滿玻璃體腔。液體包括全氟化碳液體、半氟化的烷烴或烯烴和硅油。其中，只有硅油可在眼中耐受超過幾周，延長使用任何其他液體都將產生如由炎性反應或組織學變化證實的視網膜毒性。雖然這些治療方法可以成功，但它們經常需要多次治療并且總是存在對視網膜本身物理損傷的危險。另外，還存在與這些操作有關的其他危險如感染、出血、眼內高壓和可能發生白內障的風險，并且這些操作常常需要進行第二次手術。視網膜脫離也可以用充氣性視網膜固定術(retinopexy)治療，這種治療是通過向玻璃體腔中植入氣泡，以便幫助推動視網膜裂縫向后頂住眼壁。需要時，這種方法也可與激光和冷凍手術技術結合使用。這類手術優選的氣體通常是全氟丙烷(C3F8)和六氟化硫(SFJ，其與無菌空氣混合時，擁有在眼內保留一段延長的時間的特性。RU2235527公開了許多也可以與此技術結合使用的其他氣體。最終，該氣體被眼自身的天然流體所替代，盡管近來關注以氟為主要成分的組合物的毒理學。另外一種治療方法包括玻璃體切割術，通過將所有或部分玻璃體膠從眼睛中移出，并以填塞劑如全氟化碳液體、硅油或氣體(使用類似的如上所述的氣態組合物)替代，并且隨著時間的推移使眼睛得以充滿自身的流體。在此技術中，在眼壁上切一小口，并用小的切開裝置移出玻璃體膠。隨著玻璃體膠被移出，通過連續輸注，使用鹽水溶液來保持壓力。然后輸注空氣，接著注射空氣與氣體混合物，來交換此鹽溶液。或者，注射全氟化碳液體、半氟化的烷烴或烯烴與更常見的硅油作為填塞劑。填塞劑是不可混溶的流體，由于其界面張力和其浮力，它閉塞視網膜破裂。因此，意圖用此填塞物質閉合視網膜裂縫，并且將視網膜頂在下面的脈絡膜上。許多年來，在臨床上一直將l，000mPas硅油用作填塞劑，但是在眼內經過一段時間后，該油有乳化的趨勢。乳化作用會造成許多特殊的問題第一，乳化的小滴可以刺激不良的生物反應，包括炎性反應。第二，阻塞流體流向眼睛減少水性流出物并可以造成眼內壓升高和青光眼。笫三，由于眼內流體的渾濁化而降低視力，最后乳化物不能填塞視網膜。為了減少乳化作用的風險，5,000mPas硅油受到許多臨床醫生的青睞。低分子量組分硅油分子的存在會增強乳化的趨勢。雜質如環狀形式的硅氧烷也會促進硅油分散的趨勢。硅油總分子量越低，其粘性越低，分散硅酮所需要的剪切力越小。先前減少分散趨勢所作的嘗試包括所謂高純化硅油的制造，其致力于除去低分子量組分。一些制造商聲稱要得到單一分子量的硅油。其他則通過增加醫用產品的翻度與純度來處理該問題，這樣5,000mPas珪油受到許多外科醫生的青睞。然而，這類油的高剪切粘性明顯增加將填塞劑注入眼睛以及隨后將其從眼內移出的困難。盡管在不斷增加的壓力下可以將高粘性油通過小切口注入眼內，但不能說可以將其移出。抽吸泵可產生的最大抽力是一個大氣壓，這經常導致非常低的流量，并因此導致長的抽取硅油的時間。這通常需要一個折中方案，包括使用較大孔的儀器與導管，其依次需要使用眼睛上的更大切口。該大的切口在外科手術上是不希望的。切口會削弱眼睛，并增加伴隨損傷的機會，如玻璃體箝閉或進入位點相關的裂縫。一旦油被移出，接著張力就可減退，此時平衡鹽溶液可相對不受障礙地通過擴大的切口流出來。在所有情形下，優選具有小切口，進行最少量的侵入性手術。本發明的目的解決(address)—個或多個與現有技術操作有關的問題，并且特別是提供一種可以有效用于治療視網膜脫離的填塞劑。另外，本發明的目的是提供一種抵制乳化或實質上阻止乳化發生的填塞劑。本發明還有一個目的是提供一種液體填塞劑，該液體填塞劑易于用戶使用，具有相對低的剪切粘性。依照本發明，提供一種用于治療視網膜脫離的組合物，它包含油和能夠增加該油的拉伸黏度的添加劑。因此，該組合物提供一種油，它可以用于替代眼后部中的部分或全部玻璃體膠，并沒有形成乳液的傾向。因此，可以將添加劑加入油中(如從硅酮中得到的那些)，其黏度比目前臨床上常用的更低或類似。所得到的溶液將具有相對低的剪切黏度(例如當與5000mPas硅油相比時)，并且由于拉伸黏度增加而具有較大的對乳化作用的抗性。拉伸黏度可以理解為將其視作高分子量線性聚合物的稀釋溶液，其中該溶液的性質由分離的單個聚合物線圏決定。在低速拉伸溶液下，聚合物鏈呈松散球形結構并且拉伸勦度低。然而在較高拉伸速率下，聚合物鏈與拉伸方向一致地展開并拉長，呈現對所施加的拉伸流動的抗性。在臨界拉伸流動速率下，聚合物鏈展開成為一條長的拉伸線。這被稱為線圏-拉伸轉變，并且導致對所施加的拉伸的抗性大增加，因此產生可以比剪切流動中的等效黏度高許多倍的拉伸黏度。可以將乳化過程認為是油/水界面在外力下剪切的擺動，該外力導致從一種液體的絲線中拉出進入另一種中。隨后這些絲線伸展變薄，然后繃斷導致衛星小滴的形成，該衛星小滴，經受存在的適合乳化穩定劑，將在連續相中持續存留。通過增加油相的拉伸黏度，抑制了絲線斷裂，并且因此這種拉伸黏度的增加阻礙了衛星小滴的形成。該油可以是低粘性油和目前在用于治療視網膜脫離的方法中使用的油，該油的黏度可以小于5,000mPas。優選地，該油的黏度最大為3,000mPas。更優選地，該油的黏度最大為2,000mPas，最優選地，該油的私度是l，OOOmPas。依照本發明所用的油可以是目前在治療視網膜脫離過程中使用的油。對于技術人員來說明顯的是，術語"油"也包括還沒有被開發的油。優選地，該油選自下列油中的一種或多種珪油、全氟碳油或半氟化烷爛油。該油也可以包括商業上可獲得的全氟碳油，如由FluoronGmbH(德國)以Densiron⑧商標上市銷售的全氟碳油。優選地，所述添加劑將具有高分子量并且是可溶的/可與油混溶的。更優選地，該添加劑是可溶的/可與硅油、全氟化碳油、半氟化碳烷烴油或其混合物溶合的。顯而易見的是，許多添加劑可以適用于增加該油的拉伸黏度。不損害所述油的光學特征的添加劑將是最理想的。另外，高分子量添加劑優選是可與硅酮填塞油混溶或可溶于硅酮填塞油的那些。所述添加劑的分子量可以大于45,000。優選添加劑的分子量大于49,000。優選地，添加劑的分子量在45,000到1，500，000的范圍內。所述添加劑也可以是聚合物，并且優選是潤滑脂或油，如硅油。也可以使用其他的油，如改良的油。另外，如果合適/需要，也可以為油提供共溶劑。如果將油用作添加劑，優選該油的黏度為最少5,000mPas。優選地，該油的黏度在10,000-25，000，000mPas的范圍內，更優選在30,000-20,000,000mPas的范圍內，還更優選在50,000-5,000,000mPas的范圍內。如果需要，添加劑可以是兩種或更多種化合物的混合物。例如，添加劑可以是兩種高黏度硅油，如黏度為10,000和2,500,000mPas的硅油的混合物。對于本領域的技術人員來說明顯的是，添加劑的量(相對于油的量)將取決于許多因素，不只是添加劑與油的特定分子量和/或黏度。例如，少量的高分子量添加劑與大量的小分子量添加劑可以產生相同的硅油的拉伸黏度的增加。優選組合物中添加劑的量相對低，使得添加劑不會有害地影響油的剪切黏度。控制油的剪切黏度是重要的，使得可以用盡可能最小的切口將組合物插入眼中。優選地，添加劑的含量在組合物的0.05-20%wAv的范圍內。更優選地，添加劑的含量在0.05-10%w/w的范圍內。甚至更優選地，添加劑的含量在組合物的0.1-5%w/w的范圍內。依照本發明的另一方面，提供一種制備用于治療視網膜脫離的組合物的方法，該方法包括將油和能夠增加該油的拉伸祐度的添加劑混合。該方法可以用來制備本文上述的組合物。本發明的還一方面，提供一種用來制備用于治療視網膜脫離的組合物的成套組分盒(kitofparts),其包含油和能夠增加該油的拉伸黏度的添加劑。該成套組分盒可以用來制備本文上述的組合物。成套組分盒還可以包含在使用前將油與添加劑接觸在一起以形成混合物的工具。因此該成套組分盒可提供例如混合容器(或類似物)的裝置，使得可以在使用前制備組合物。該成套組分盒還可以包含在混合前用于測量所述油與添加劑的給定量的工具，并且這將允許個體在使用前制備具有預定拉伸黏度的組合物。這樣的成套組分盒也將允許許多不同的添加劑與低黏度硅油聯合使用。還依照本發明的另一方面，提供用于治療視網膜脫離的組合物，它包含低黏度硅油和能夠增加該低翻度硅油的拉伸li度的高黏度硅油的混合物。優選地，低黏度硅油的黏度小于5,000mPas，并且高黏度硅油的黏度在5，000-25，000，000mPas的范圍內，其中高黏度珪油的含量在組合物的0.05-20%w/w的范圍內。現在參考下面的實施例，僅以舉例的方式對本發明進行更具體地描述實施例1進行實驗以測定用于評估體外硅油中乳液形成的合適方法學。然后將該方法學用于承擔主要研究的證明，以評估向較低分子量硅油中添加較高分子量硅油的效果。為了模擬硅油中乳化作用的過程，用Pluronic68(—種環氧乙烷與環氧丙烷的共聚物，購自BASF，(4%的溶液))作為乳化劑處理具有不同黏度的油。同時，將它們振蕩3小時(560rpm)。分析了乳化行為并將結果列于下表l中硅油(黏度，單位為mPas)乳化珪油3硅油l，OOO是珪油5,000珪油12,500珪油60,000珪油100,000否表1無添加劑的珪油表l中的結果清楚地顯示，低剪切黏度(分別為3和l，00t)mPas)的硅油，攪拌(意圖模擬在眼中經歷的剪切力)后產生乳化。然而，具有較高剪切黏度(在5，000-100，000mPas之間)的珪油攪拌后不產生乳化。因此如上強調的方法學將適合于模擬在人眼中發現的條件，如同在現有技術中已發現了類似的結果(硅油(Siol)5,000是有利的玻璃體膠替代物)。然后進行實驗以通過向硅油l，OOO中添加較高黏度硅油，來評估不同剪切黏度的硅油混合物的乳化。下表2中顯示了在實驗中得到的結果<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>表3加入HMWS的珪油1,000這些實驗的結果說明，在剪切黏度大于3,000mPas的硅油中無明顯乳化。另外，在黏度小于2,000mPas的硅油中可見明顯的乳化。但是加入少量的高分子量硅油(硅油100，000)后，在黏度為l，(BO和1，300mPas的硅油中幾乎未見乳化。實施例2然后進行實驗以評估以硅油1,000mPas與高分子量添加劑的混合物為基礎的組合物的剪切黏度與拉伸勡度，并測定組合物是否抑制乳化。將PluronicF68或蛋白質乳化劑用作乳化劑。還將蒸餾水代替乳化劑用作對照。硅油1，000/高分子量硅酮添加劑混合物制備如下。將硅油加入聚苯乙烯容器(購自BibbySterilin)中，接著加入添加劑。在環境溫度用輥式混合器(SRT2型，購自StuartScientific)攪動混合物72小時，然后使用頭置攪拌器劇烈混合24小時(在包含780,000MW分子量硅酮添加劑的混合物的情況下，攪動48小時)。在5毫升圓底長頸快速提起(quickfit)燒瓶中制備樣品如下。將0.8克水或乳化劑(PluronicF68或蛋白質溶液)加入燒瓶，接著加入大約7克的油或油/添加劑混合物(足以將燒瓶填充至瓶頂部的約0.5厘米內)。在環境溫度讓燒瓶靜置24小時(以吹洗氣泡)，然后用專用玻璃塞小心地密封以使燒瓶內充滿液體(也就是沒有液-氣界面)。對于所有實驗，使用購自Fluoron(德國)的硅油l，OOO。使用的高分子量硅酮添加劑如下購自Fluorochem(英國)的MW116，500-PS047.5;購自Fluorochem的MW308，000畫PS049.5;購自Fluorochem的MW423，000-PS050;購自NEWI(北威爾士)的MW780,000-有機硅賦子。在平行操作的實驗中，將P-4417磷酸鹽緩沖鹽水(購自Sigma)中的4%PluronicF68(購自BASF)溶液，或0.5%w/w凍干的牛白蛋白(購自Sigma)溶液用作單獨的乳化劑。在相似的實驗中將蒸餾水代替乳化劑用作對照。使用HeidolphMultiREAX混合器混合樣品。最初以250rpm將樣品混合1小時，然后在環境溫度靜置1小時后立即用肉眼進行評估。讓顯示形成小滴、乳化的樣品在環境溫度靜置24小時，以便檢查小滴穩定性。以500、1000、1500和2000rpm的增加的混合速度重復此過程。下面提供了觀察到小滴形成、乳化的第一個攪動速度的結果。也將在指定速度下混合后立即觀察到的樣品狀態提供在下表中。在25。C下，<吏用TAInstrumentsAdvancedRheometerAR500測量剪切黏度。在25。C下，使用HaakeCaber1ExtensionalRheometer測量拉伸黏度。將用水代替乳化劑進行的實驗結果顯示在下表4中。體系油/混合物的剪切黏度(10s-l;mPas)油/混合物的拉伸黏度(mPas)狀態珪油1000/水9943437在500rpm，有大量小球體粘附至燒瓶表面在1000rpm，有大量小滴形成娃油1000+5%116,500MW添加劑/水13114400在2000rpm，無液滴形成硅油1000+5%308,000MW添力口劑/水18586000在2000rpm，無'液滴形成珪油1000+5%423,000MW添加劑/水22446700在2000rpm，無液滴形成表4將PluronicF68用作乳化劑進行的實驗結果顯示在下表5中。<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>表5將用蛋白質乳化劑作為乳化劑進行的實驗結果顯示在下表6中。<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>表6很明顯，添加高分子量硅酮添加劑顯著增加珪油iooo對小滴形成/乳化的抗性。這些實驗顯示，使用高分子量添加劑能夠增加具有相對低黏度(1000mPas)的硅油的拉伸黏度。在體外，添加劑防止珪油的乳化。很有可能使用低黏度油(例如硅油)與增加該油的拉伸黏度的添加劑的混合物，在體內也將發揮類似的作用，并將適用于治療視網膜脫離。權利要求1.用于治療視網膜脫離的組合物，它包含油和能夠增加該油的拉伸黏度的添加劑。2.權利要求l中所要求保護的組合物，其中所述油是低黏度油。3.權利要求1或2中所要求的組合物，其中所述油的黏度小于5,000mPas。4.任一前述權利要求中所要求保護的組合物，其中所述油的黏度最大為3,000mPas。5.任一前述權利要求中所要求保護的組合物，其中所述油選自下列油中的一種或多種硅油、全氟碳油或半氟化烷烴油。6.任一前述權利要求中所要求保護的組合物，其中所述添加劑具有高分子量。7.要求6中所要求保護的組合物，其中所述添加劑的分子量大于45,000。8.任一前述權利要求中所要求保護的組合物，其中所述添加劑是可與油混'溶的。9.任一前述權利要求中所要求保護的組合物，其中所述添加劑是聚合物。10.任一前述權利要求中所要求保護的組合物，其中所述添加劑是油。11.任一前述權利要求中所要求保護的組合物，其中所述添加劑是硅油。12.任一前述要求中所要求保護的組合物，其中所述添加劑是高黏度的油，其具有至少5,000mPas的黏度。13.任一前述權利要求中所要求保護的組合物，其中所述添加劑是高黏度的油，其具有10，000-25，000，000mPas范圍內的黏度。14.任一前述權利要求中所要求保護的組合物，其中所述添加劑是高黏度的油，其具有30，000-20，000，000mPas范圍內的黏度。15.任一前述權利要求中所要求保護的組合物，其中所述添加劑的含量為該組合物的0.05-20%w/w。16.任一前述權利要求中所要求保護的組合物，其中所述添加劑的含量為該組合物的0.1-5%w/w。17.制備用于治療視網膜脫離的組合物的方法，它包括將油與能夠增加該油的拉伸黏度的添加劑混合。18.權利要求17中所要求保護的方法，其中該方法被用于制備權利要求1到16任何一項中所要求保護的組合物。19.用來制備用于治療視網膜脫離的組合物的成套組分盒，其包含油和能夠增加該油的拉伸黏度的添加劑。20.權利要求19中所要求保護的成套組分盒，其中所述成套組分盒用于制備權利要求1至16任何一項中所要求保護的組合物。21.權利要求19或20中所要求保護的成套組分盒，其中所述成套組分盒還包含在使用前將所述硅油與添加劑接觸以形成混合物的工具。22.權利要求21中所要求保護的成套組分盒，其中所述成套組分盒還包含在混合前測量所述低黏度硅油和添加劑的給定量的工具。全文摘要本發明涉及用于治療視網膜脫離的組合物，它包含油和能夠增加該油的拉伸黏度的添加劑。本發明還涉及用于生產該組合物的方法和成套組分盒。文檔編號A61K9/00GK101180035SQ200680017414公開日2008年5月14日申請日期2006年5月18日優先權日2005年5月19日發明者M·J·加維,M·戴,R·L·威廉姆斯申請人:利物浦大學