專利名稱：藥物、藥物引導系統、磁性檢測系統和藥物設計方法
藥物、藥物引導系統、磁性檢測系統和藥物設計方法發明背景發明領域本發明涉及藥物、藥物引導系統、磁性檢測系統和藥物設計方法。本申請要求2005年8月31日提交的日本專利申請號2005-251190 和2006年6月28日提交的日本專利申請號2006-177971的優先權，它 們的內容在此被引入作為參考。相關領域的描述通常，給藥至生物體的藥物達到目標位置并且通過在局部目標位置 發揮藥理學作用而產生治療學效果。然而，如果藥物到達組織而不是目標位置(即，正常的組織)，那么將不會有痊愈。因此，如何有效地引 導藥物達到目標位置對于治療學策略而言是重要的。引導藥物到達目標 位置的所述方法被稱為藥物遞送，近年來，其研究和開發進行地非常活 j民。這些藥物遞送方法具有至少兩個優點。 一個優點是在疾病組織中獲 得了充分高的藥物濃度。這是有利的，因為僅僅當目標位置中的藥物濃 度高于某一值時，藥理學作用才能實現，而當濃度較低時，不能得到預 期的治療學作用。第二個優點是所述藥物遞送方法僅僅將藥物引導至疾 病組織，而不將藥物引導至不必.要的正常組織。由此，副作用可以得到 抑制。所述藥物遞送方法主要在使用抗癌劑進行的癌癥治療中發揮它們 的作用。因為大多數抗癌劑抑制分裂活躍的癌細胞的細胞生長，它們還 抑制正常組織中細胞分裂活i 夭的細胞的生長，例如骨髓、發根或者胃腸 道粘膜。基于上述原因，在接受抗癌劑給藥的癌癥患者中存在比如貧血、 脫發和嘔吐的副作用。因為這些副作用將使患者產生沉重的負擔，因此 必須限制劑量，由此，將產生不能充分獲得抗癌劑的藥理學作用的問題。 此外，在最差的情形中，會產生由于副作用導致患者死亡的問題。據此， 人們希望癌癥治療能夠有效地進行，同時通過引導抗癌劑使它們通過藥 物遞送方法到達癌細刃包來抑制副作用和使得所述試劑特異性地對癌細 胞發揮它們的治療學作用。除了抗癌劑之外，還需要考慮，例如對治療雄性勃起功能障礙的試 劑應用藥物遞送方法。當與硝基制劑聯用時，存在通過應用治療雄性勃 起功能障礙的試劑引起的導致死亡的顯著系統性低血壓的實例，由此， 對于患有心臟病的中老年男性，這是特別顯著的問題。這是因為治療勃 起功能障礙的試劑不必集中在目標位置、作用于系統血管和由此升高硝 基制劑的血管舒張作用。據此，可以認為，由聯用硝基制劑導致的副作 用可以通過藥物遞送方法引導治療雄性勃起功能障礙的試劑到達目標 位置和使得試劑特異性地對目標位置發揮它們的藥理學作用而得到抑 制。作為藥物遞送方法的具體方法，例如，當前正在研究4吏用負載體(載 體)引導至目標位置，該方法是將藥物負載在傾向于在目標位置濃縮的 載體上并且從而使得載體將藥物運送至所述目標位置。作為載體，已經 討論了多種類型抗體、微球或者磁性體的應用。在它們之中，磁性體被 認為是特別有潛力的載體，該方法是將作為磁性體的載體連接在藥物 上，以及使得它們通過已經測定的磁場在目標位置累積(例如，參考以 下專利文獻l)。因為該引導方法簡單易行，使得靶向目標位置的治療 成為可能，因此認為其是具有高細胞毒性的抗癌劑特別有效的方法。專利文獻1:日本公開專利申請號2001-10978然而，當作為磁性體的承載體按照如上所述被用作載體時，在口服給藥中存在困難，已經指出，通常載體分子的尺寸較大或者與藥物分子 的鍵合強度和親合性方面的技術問題，由此，其實際應用存在困難。發明概述本發明致力于上述技術問題，目標是實現能夠解決常規技術問題并 且易于推廣進行實際應用的藥物遞送系統。為了實現上述目的，本發明的第一方面對應于藥物，其包含有機或 者無機化合物，以及通過修飾側鏈和/或側鏈之間的交聯使其具有磁性。 此外，本發明的第二方面對應于第一方面中的藥物，所述有機化合物為 弗司扣林(forskolin )。此，本發明的第三方面對應于第一方面中的藥物，其中有才幾化合 物是在雄性勃起功能障礙的治療中有效的組分。此外，本發明的第四方面對應于第一方面中的藥物，所述無才幾化合物為金屬配合物。此外，本發明的第五方面對應于第四方面中的藥物，所述金屬配合 物是具有抗癌性能的順式幾何異構體。此外，本發明的第六方面對應于第五方面中的藥物，所述順式幾何 異構體為順氯氨鉑。此外，本發明的第一方面對應于藥物引導系統，利用藥物的磁性將 給藥主體的上述第一至第六方面中任一方面中的藥物引導至預定的目 標位置。此外，本發明的第一方面對應于磁性檢測系統，通過檢測給藥至主 體的上述第 一至第六方面任一方面的藥物的磁性來對藥物的動力學進 行檢測。此外，本發明的第一方面對應于藥物:沒計方法，包4舌針對用作藥物的有機或者無機化合物設定具有修飾的側鏈和/或交 聯的側鏈的分子模型；根據通過對分子模型進行數值計算而獲得的自旋-電荷密度分布，來 確定所述分子模型是否是磁性的；和然后，基于已經確定具有磁性的分子模型來設計有機化合物。此外，本發明的第二方面對應于第一方面中的藥物設計方法，包括 基于自旋-電荷密度分布來確定分子模型是鐵磁性的還是亞鐵磁性的。此外，本發明的第三方面對應于第一方面中的藥物i殳計方法，包括 基于自旋-電荷密度分布來確定分子模型的磁性強度。根據本發明，因為藥物自身將具有磁性，因此可以通過利用藥物自 身的磁性將藥物引導至體內的目標位置，并不需要使用在常規情形中由 磁性體制造的承載體。從而，比如口服給藥中的難題、通常較大的載體 分子大小或者與藥物分子的鍵合強度和親合性方面的技術問題的常規 問題都可以得到解決。此外，可以獲得易于推廣實際應用的藥物遞送系 統。附圖筒要說明
圖1是在本發明的一種實施方案中，弗司扣林的基本分子結構模型 的筒圖。圖2是在本發明的一種實施方案中，亞鐵磁性的弗司扣林衍生物A的基本分子結構模型的簡圖。圖3是表示在本發明的一種實施方案中，弗司扣林衍生物A的三維分子結構模型及其自旋-電荷密度分布的簡圖。圖4是在本發明的一種實施方案中，鐵磁性的弗司扣林衍生物B的 基本分子結構模型的簡圖。圖5是表示在本發明的一種實施方案中，弗司扣林衍生物B的三維 分子結構;漢型及其自旋-電荷密度分布的筒圖。圖6是本發明一種實施方案中的藥物設計方法的流程圖。圖7A是在本發明的一種實施方案中，具有標準組成的PDE5抑制劑的基本分子結構模型的簡圖，以及圖7B表示具有標準組成的PDE 5抑制劑的三維分子結構和自旋-電荷密度分布。圖8A是在本發明的一種實施方案中，PDE5抑制劑衍生物的基本分子結構模型的簡圖，以及圖8B表示PDE 5抑制劑衍生物的三維分子結構模型和自旋-電荷密度分布。圖9是在本發明的一種實施方案中，順氯氨鉑的基本分子結構模型 的簡圖。圖IOA是在本發明的一種實施方案中，順氯氨鉑衍生物(Cis-Pt-a3) 的基本分子結構模型的簡圖，以及圖10B表示順氯氨鉑衍生物 (Cis-Pt-a3 )的三維分子結構模型和自旋-電荷密度分布。圖11是在本發明的一種實施方案中，順氯氨鉑衍生物和通過將順 氯氨鉑衍生物的鉑替換為另 一 種金屬元素而衍生得到的衍生物的自旋-電荷密度的分析結果。圖12是表示在本發明的一種實施方案中，順氯氨鉑衍生物NK121 的基本分子結構模型的簡圖以及它的三維分子結構模型和自旋-電荷密 度分布。圖13是在本發明一種實施方案中，顯示順氯氨鉑在生物體中水解 過程的簡圖。圖14是在本發明的一種實施方案中，順氯氨鉑水解產物[Pt(OH2)2 (dien);p+的三維分子結構模型和自旋-電荷密度分布的簡圖。發明詳述下面是本發明一種實施方案的說明，參考附圖。[第一實施方案]首先，利用有機化合物，更具體而言，使用弗司扣林作為藥物候選 劑描述了第一實施方案。圖1是顯示弗司扣林的基本分子結構模型的簡圖。在該附圖中，R6、 R7和R13顯示為了改性弗司扣林的側鏈而與原子或者分子鍵接的位置。 取決于鍵接至這些位置上的原子或者分子的類型，弗司扣林的物理性能 發生變化。在該附圖中，具有鍵接至R6的H、鍵接至R7的CH3和鍵接 至Rn的CI^CH2的一種分子是天然存在的弗司扣林，以及將具有人工改變結構的側鏈，即為了修飾R6、 R7和R!3通過改變原子或者分子形成的弗司扣林稱為弗司扣林衍生物。在圖1中，Q d3表示碳原子(C)。 圖2是顯示磁性(亞鐵磁性的)弗司扣林衍生物A的基本分子結構 模型的簡圖。如該附圖中所示，弗司扣林衍生物A是其中上述天然存在 的弗司扣林的R^皮改變為C〇CH2CH2NCH3, R 為CH3， R!3一皮改變為 CH-CH=CH2,以及鍵接至C9的氧原子(O )與鍵接至C13的碳原子交聯 的一種分子。圖3顯示了弗司扣林衍生物A的三維分子結構及其通過基于熟知的 第一原理分子動力學法的計算機模擬獲得的自旋-電荷密度分布。在圖3 中，區域1表示向下的自旋-電荷密度，以及區域2 5表示向上的自旋-電荷密度。由此，如圖2中所示，由于在弗司扣林々T生物A中，向下的 自旋態l'和向上的自旋態2' 5'是混合的，因此發現它是亞鐵磁性體。另一方面，圖是顯示磁性(亞鐵磁性的)弗司扣林衍生物B的基本 分子結構模型的簡圖。如該附圖中所示，弗司扣林衍生物B是其中上述 天然存在的弗司扣林的RJ皮改變為COCH2CH2NCH3， R7為CH3, R13 被改變為CH-CH-CH3，以及鍵接至C9的氧原子(O )與鍵接至C13的碳 原子交聯的一種分子。與上述類似，圖5顯示了弗司扣林衍生物B的三維分子結構及其通 過基于第 一原理分子動力學法的計算機模擬獲得的自旋-電荷密度分布。 在圖5中，區域10~ 12表示向上的自旋-電荷密度。由此，如圖4中所 示，因為{又<又向上的自^t態10'~ 12'存在于弗司扣刺"汙生物B中，因此 發現它是鐵磁性體。按照這種方式，通過用預定的原子或者分子改性弗司扣林的側鏈和 使存在于預定位置的側鏈之間進行交if關，》茲性弗司扣林書f生物，即藥物可以得到形成。下文是所述》茲性藥物的設計方法的i兌明。圖6是顯示本 發明藥物設計方法的工藝過程的流程圖。下文所述的方法在基于第 一原 理分子動力學法的計算機^t擬中進行。首先，因為存在200多種用作藥物的弗司扣林衍生物，因此充當評 價目標的弗司扣林衍生物從這些中間選擇，并且將它的化學式輸入到計 算機模擬中(步驟S1)。在此，設定將上述弗司扣林衍生物A選作弗 司扣林衍生物的情形，并且在下文中進行闡述。隨后，基于弗司扣林衍生物A的化學式，設置向上的自旋(自旋向 上的)波函數Ot (r)、向下的自旋(自旋向下的)波函數(^ (r)、自 旋向上的有效電勢VT (r)、自旋向下的有效電勢Vi (r)、自旋向上的 電荷密度PT (r)和自旋向下的電荷密度pj (r)的初始值(步驟S2)。 在此，r是表示在三維空間中的坐標的變量。在其中構成弗司扣林衍生物A的相應原子在三維空間中作為孤立 的原子存在的情形中，對于每個相應原子，荻得其自旋向上波函數Ot (r)。自旋向上波函數①t (r)的初始值是已經按照這種方式獲得的所 有自旋向上波函數Ot (r)的總和。類似地，在其中相應的原子在三維 空間中作為孤立原子存在的情形中，自旋向下波函數^ (r)的初始值 是每個相應原子的自旋向下波函數(r)的總和。此外，基于自旋向 上波函數<^ (r),在其中構成弗司扣林衍生物A的相應原子在三維空 間中作為孤立的原子存在的情形中，對于每個相應原子，獲得其自旋向上有效電勢VT(r)。自旋向上有效電勢VT (r)的初始值是對于各個相 應原子已經獲得的所有自旋向上有效電勢VT (r)的總和。類似地，在 其中相應的原子在三維空間中作為孤立原子存在的情形中，有效電勢V丄(r)的初始值是基于自旋向下波函數(D！ (r)獲得的所有相應原子的有 效電勢(r)的總和。此外，通過將已經如上所述對于每個相應原子獲得的自旋向上波函 數Ot (r)替換成以下運算表達式(1)，得到了自旋向上電荷密度pT(r)的初始值。此外，通過將已經如上所述對于每個相應原子獲得的自 旋向下波函數^ (r)替換成以下運算表達式(2)，得到了自旋向下電 荷密度Pi (r)的初始值。在下文運算表達式(1 )中，(DT* (r)是自旋 向上波函數①T (r)的共軛復數。在下文運算表達式(2)中，04* (r) 是自旋向下波函數Oi (r)的共軛復數。8[方程1](1)(2)其次，基于自旋向上有效電勢^ (r)和自旋向下有效電勢^ (r) 的初始值以及自旋向上電荷密度pT (r)和自"走向下電荷密度pi (r)的 初始值，求解了以下Kohn-Sham方程(3)和(4)，從而可以計算弗司 扣林衍生物A的自旋向上波函數d>T (r)、自旋向下波函數0>丄(r)、 自旋向上能量本征值ST和自旋向下能量本征值q (步驟S3)。[方程2]<formula>formula see original document page 9</formula>(3)(4)然后，基于在步驟S3中獲得的弗司扣林衍生物A的自旋向上波函 數(DT (r)和自旋向下波函數(r),對弗司扣林衍生物A的自旋向 上電荷密度PT(r)、自旋向下電荷密度p！ (r)、自旋向上有效電勢VT(r)和自旋向下有效電勢V！ (r)進行計算(步驟S4)。然后，確定這 些自旋向上電荷密度PT (r)和自旋向下電荷密度pj (r)是否與作為該 情形中初始值的先前自旋向上電荷密度pT (r)和自旋向下電荷密度p丄(r)的值相同(步驟S5)。在該步驟S5中，如果確定為"否"，即自旋 向上電荷密度PT (r)和自旋向下電荷密度^ (r)的先前值(初始值) 與步驟S4中獲得的當前值不相同，那么將在步驟S4中獲得的自旋向上 有效電勢VT( r)、自旋向下有效電勢Vi( r)、自旋向上電荷密度p卞(r)和自旋向下電荷密度Pi (r)設置為新的初始值(S6)。然后，流 程前進到步驟S3,并且再次對Kohn-Sham方程(3 )和(4 )進行求解， /人而計算新的自旋向上波函數(DT ( r)、自旋向下波函數^ (r)、自旋向上能量本征值^和自旋向下能量本征值q。也就是說，在步驟S5中， 重復步驟S3至S6的過程，直至自旋向上電荷密度pT (r)和自旋向下 電荷密度p！ ( r )的先前值等于其當前值為止，從而獲得滿足Kohn-Sham 方程(3)和(4)的自旋向上波函數①t (r)、自旋向下波函數d^ (r)、 自旋向上能量本征值q和自旋向下能量本征值q。另一方面，在步驟S5中，如果確定為"是"，即自旋向上電荷密度pt (r)和自旋向下電荷密度pi (r)的先前值與當前值相等，那么如上所 述，基于滿足Kohn-Sham方程(3)和(4)的自旋向上波函數(^ (r)、 自旋向下波函數(Di (r)、自旋向上能量本征值st和自旋向下能量本征 值q，對原子間作用力進行計算，以及對弗司扣林衍生物A的結構進 行最優化(步驟S7 )。也就是說，已經通過重復步驟S3 ~ S6而獲得的 自旋向上波函數^ (r)和自旋向下波函數A (r)等等僅僅是在如圖2 所示的二維平面內的模型的最佳值，并且在實踐中需要在三維空間中考 慮弗司扣林衍生物A的結構。具體地，在步驟S7中，構成弗司扣林衍生物A的相應原子在三維 空間中在根據自旋向上波函數d)t (r)和自旋向下波函數^ (r)設定的 最優方向上移動預定的距離，此時對相應的原子間的原子間作用力進行 計算。如果此時的原子間力為0并且相應的原子沒有移動，可以確定弗 司扣林衍生物A的結構得到了最優化。由此，在移動之后對相應的原子 之間的原子間作用力進行計算，由此確定原子間力是否為0(步驟S8)。 在該步驟S8中，如果確定為"否"，即原子間力不是0并且結構未得到 最優化，那么在移動之后獲得相應原子結構的自旋向上波函數cDT (r) 和自^走向下波函數①i (r)。然后，將由自^走向上波函數。T (r)和自旋 向下波函數O工(r)獲得的自旋向上有效電勢VT ( r)、自旋向下有效 電勢V丄(r)、自旋向上電荷密度pt (r)和自旋向下電荷密度p丄(r) 設置為新的初始值(S9)，并且重復進行從步驟S3至S8的過程。在此， 返回至步驟S3的原因是，在移動之后，根據相應原子的結構變化，自 旋向上波函數Ot (r)和自旋向下波函數^ (r)發生了變化。此外，在 移動之后對相應的原子的結構進行記錄，并且當再次進^t步驟S7時， 使相應的原子從先前結構再移開預定的距離。當所述弗司扣林衍生物A的結構得到最優化時，那么如圖2所示， 其三維結構被強制改變，從而使得鍵接至C9的氧原子和鍵接至C! 3的碳原子進行交聯。可以任選地改變選^^進行所述交聯的原子。另一方面，在步驟S8中，如果確定為"是"，即相應原子之間的原子間作用力為0并且弗司扣林衍生物A的結構得到了最優化，那么基于 優化結構中的自旋向上波函數①T (r)和自旋向下波函數^ (r),如圖 3所示獲得了自旋-電荷密度分布(步驟SIO)。在此，取決于選擇作為評價目標的弗司扣林衍生物，不會產生比如 圖3中所示的區域1 ~5的自旋-電荷密度分布，或者如果自旋-電荷密度 分布得到形成時，存在僅僅具有非常低的自旋-電荷密度(即磁性強度) 的區域。不能將所述弗司扣林衍生物確定為磁性化合物。從而，基于自 旋-電荷密度分布，首先確定選擇作為評價目標的弗司扣林衍生物是否是 磁性的(步驟Sll )。在步驟S11中，如果確定為"否"，即選擇作為評價目標的弗司扣林 衍生物不是磁性化合物，則流程前進到步驟S1，并且重新選擇另一種弗 司扣林書f生物和再次對磁性進行測定。另一方面，在步驟S11中，如果 確定為"是，，，即選擇作為評價目標的弗司扣林衍生物是磁性化合物，那 么基于自旋-電荷密度分布確定它是鐵磁性的還是亞鐵磁性的(步驟 S12)。如上所述，因為自旋-電荷密度分布顯示了自旋向上電荷密度和 自旋向下電荷密度的分布，因此當這些自旋向上和自旋向下電荷密度是 混合的時，可以確定為亞鐵磁性的。如果存在自旋向上電荷密度和自旋 向下電荷密度中的一種，可以確定為4失^1性的。如圖3所示，在弗司扣 林衍生物A中，由于自旋向上電荷密度(區域2~5)和自旋向下電荷 密度(區域1)是混合的，可以將其確定為亞鐵磁性的弗司扣林衍生物 (步驟S13)。另一方面，例如，如果選擇的弗司扣林衍生物是弗司扣 林衍生物B,如圖5所示，僅僅存在自旋向上電荷密度(區域10 ~ 12 )。 由此，可以將其確定為鐵磁性的弗司扣林書f生物(步驟S14)。還可以 基于自旋-電荷密度分布獲得磁性強度。如上所述，根據本發明的藥物設計方法，具有被多種原子或者分子 修飾的側鏈和任選交耳關的側鏈的弗司扣林纟汙生物的》茲性可以得到確定。 此外，通過基于被確定為磁性化合物的分子模型生產弗司扣林衍生物， 可以制造磁性藥物。因此，可以通過利用藥物自身的磁性將藥物引導至 體內的目標位置，并不需要使用在常規情形中由磁性體制造的承載體 (載體)。從而，比如口服給藥中的難題、通常較大的載體分子大小或者與藥物分子的結合強度和親合性中的技術問題的常規問題都可以得 到解決。此外，可以獲得易于推廣實際應用的藥物遞送系統。在上述第一實施方案中，在弗司扣林衍生物A和B中，對三維結構進行了強制改變，從而使得鍵接至c9的氧原子和鍵接至c13的碳原子進 行了交聯。然而，并不限于此，可以選擇其它原子進行交聯。此外，不 進行交聯，而僅僅通過改變原子或者分子來》務飾側鏈，可以確定其是否 為；茲性的。此外，在上述第一實施方案中，將弗司扣林用作了用于說明的有機 化合物。然而，并不限于此，可以使用其它有機化合物。下文是作為其 它有機化合物的有效用于雄性勃起功能障礙的治療中的組分的說明，更具體而言，抑制磷酸二酯酶5 (PDE5)形成的組分，在下文中將^L稱為 "PDE 5抑制劑"。具有該PDE 5抑制劑作為活性成分的藥物4皮用作;維性 勃起功能障礙的治療劑，比如，所謂的偉哥⑧。圖7A是具有標準組成的PDE5抑制劑的基本分子結構模型的筒圖， 而圖7B表示通過上述藥物設計方法中的計算機模擬獲得的具有標準組 成的PDE 5抑制劑的三維分子結構和自旋-電荷密度分布。另一方面， 圖8A是通過使具有標準組成的PDE 5抑制劑進行側鏈修飾而衍生得到 的PDE 5抑制劑衍生物的基本分子結構模型的簡圖。圖8B顯示了通過 上述計算機模擬獲得的PDE 5抑制劑衍生物的三維分子結構和自旋-電 荷密度分布。在圖8B中，區域20~23表示向上的自旋-電荷密度，而 區域24~26表示向下的自旋-電荷密度。由此，5抑制劑衍生物是亞鐵 磁性體，其中向上的自旋態20' 23'和向下的自旋態24'~26'共存，如圖 8A中所示。也就是說，如這些圖7和8中所示，雖然具有標準組成的PDE5抑 制劑不具有磁性，但是通過側鏈修飾而產生的PDE5抑制劑衍生物被確 定具有磁性。由此，通過使用具有所述磁性的PDE5抑制劑衍生物作為 活性成分的用于雄性勃起功能障礙的治療劑，藥物的藥理學作用可以在 目標位置特異性的產生，并且由于與硝基制劑聯用產生的副作用可以得 到抑制。[第二實施方案]其次，利用無機化合物更具體而言，利用順氯氨鉑作為抗癌劑描述 了第二實施方案。順氯氨鉑為金屬配合物(鉑配合物)并且被歸類為抗癌劑中的鉑制劑。圖9是具有標準組成的順氯氨鉑的基本分子結構模型的簡圖。利用在第一實施方案中所述的藥物設計方法中的計算機模擬，具有標準組成的該順氯氨鉑被確定為不具有磁性。另一方面，圖IOA是通過使具有標 準組成的順氯氨鉑進行側鏈修飾而衍生得到的順氯氨鉑衍生物 (Cis-Pt-a3)的基本分子結構模型的筒圖。另外，圖10B顯示了通過上 述計算機模擬獲得的順氯氨鉑衍生物(Cis-Pt-a3)的三維分子結構和自 旋-電荷密度分布。在10B中，區域30 - 32表示向上的自旋-電荷密度。因此，發現順 氯氨鉑衍生物(Cis-Pt-a3)是一種鐵磁性體，其中如圖IOA所示存在向 上的自旋態30'-32'。也就是說，利用本發明藥物設計方法的計算機模 擬，順氯氨鉑衍生物(Cis-Pt-a3)被確定具有鐵磁性。由此，通過使用 具有所述磁性順氯氨鉑衍生物(Cis-Pt-a3)作為活性成分的治療劑，藥 物的藥理學作用可以在癌癥組織特定產生，并且副作用可以得到抑制。藥物的磁性越強，就可以更為有效地將藥物引導至目標位置，并且 由此就可以預期更強的藥理學作用和更強的對副作用的抑制作用。據 此，利用本發明藥物設計方法的計算機模擬，本發明的發明人對多種順 氯氨鉑衍生物進行了磁性強度分析。分析結果描述如下。因為磁性強度 與自旋-電荷密度存在線性關系，因此在本實施方案中，對多種順氯氨鉑 衍生物的自旋-電荷密度進行了分析。首先，作為參比，將總數為101個原子并且大約為8A的顆粒從磁 鐵礦(Fe304 )晶體的一側切除并且將其設定為分子模型，并且通過上述 計算機模擬對電子態和結構進行最優化之后，進行自旋-電荷密度的分 析。然后，通過將上述磁鐵礦顆粒的自旋-電荷密度選定為標準，類似地 對多種順氯氨鉑衍生物的自旋-電荷密度進行分析。此外，除了順氯氨賴衍生物之外，類似地對其中順氯氨鉑衍生物中 的鉑被替換為鈀(Pd)、銠(Rh)、銥(Ir)、金(Au)、鎳(Ni)、 銀(Ag)、銅(Cu)或者鈷(Co)的多種衍生物的自旋-電荷密度進行 分析。通過用上述金屬元素替換順氯氨鉑衍生物中鉑產生的衍生物，如 上所述，已知在抑制伴隨有癌細胞繁殖的DNA的復制中具有作用，與 順氯氨鉑或者順氯氨鉑衍生物類似。圖11顯示了當磁鐵礦顆粒的自旋-電荷密度被設定為標準"1"時，多種順氯氨鉑衍生物和多種其中順氯氨鉑衍生物中的鉑被替換為鈀(Pd)、銠(Rh)、銥(Ir)、金(Au)、 鎳(Ni)、銀(Ag)、銅(Cu)或者鈷(Co)的衍生物的自旋-電荷密 度分析結果。如圖11所示，在順氯氨鉑衍生物之中，發現同磁鐵礦顆粒相比， NK121的自旋-電荷密度大約為60%,并且同其它順氯氨鉑衍生物相比， 其可以作為有效的磁性藥物。該順氯氨鉑書f生物N幻21是一種在安全 試驗之后曾經設法進行臨床研究的藥物。然而，由于其抗癌作用同順氯 氨鉑相當，確定其沒有優于順氯氨鉑的優點，因此對其進行的研究被暫 停。因此，如果服用該順氯氨鉑衍生物NK121和通過磁場將該藥物引 導至目標位置，藥物作用將升高并且副作用還可以被顯著程度地抑制。 圖12顯示了順氯氨鉑衍生物NK121的基本分子結構模型的簡圖。如該 筒圖中所示，順氯氨鉬衍生物NK1 21是一種鐵磁體，其中存在向上的 自旋態40' 42'。此外，其中順氯氨鉑衍生物的鉑(Pt)被替換為鈀(Pd)的衍生物 還被確定具有一定程度的自旋-電荷密度，由此為磁性體。此外，在其中 順氯氨鉑衍生物的鉑(Pt)被替換為銠(Rh)的衍生物中，發現同磁鐵 礦顆粒相比，Cis-Rh-a3具有大約50%的自旋-電荷密度，可以有效作為 一種磁性藥物。此外，其中順氯氨鉑衍生物的鉑(Pt)被替換為銥(Ir) 的衍生物被確定具有非常小的自旋-電荷密度，由此不具有磁性藥物的多 種作用。另外，其中順氯氨鉑衍生物的鉑(Pt)被替換為金(Au)的衍 生物還確定具有一定程度的自旋-電荷密度，由此為；茲性體。此外，同磁鐵礦顆粒相比，在其中順氯氨柏衍生物的柏(Pt)被替 換為鎳(Ni)的衍生物通常具有大約50%的自旋-電荷密度，發現可以 有效作為一種磁性藥物。另外，其中順氯氨鉬衍生物的翁(Pt)被替換 為銀(Ag)的衍生物還確定具有一定程度的自旋-電荷密度，由此為磁 性體。此外，其中順氯氨鉑衍生物的鉑(Pt)被替換為銅(Cu)的衍生 物還被確定具有一定程度的自旋-電荷密度，由此為磁性體。此外，發現 同磁鐵礦顆粒相比，其中順氯氨鉑衍生物的賴(Pt)被替換為鈷(Co) 的衍生物具有較高的大約95%的自旋-電荷密度，并且還通常具有顯著 的高自旋-電荷密度，并且可以非常有效地作為》茲性藥物。如上所述，才艮據本實施方案中的藥物設計方法，不僅對于包含有才幾 化合物的藥物，而且對于包括無機化合物的藥物，可以根據其分子^f莫型分析它們是否具有磁性。此外，通過預先測定具有高磁性強度(即，具 有高藥物作用)的藥物，將可以設計具有顯著高效率的有效藥物。上述順氯氨鉑衍生物和其中順氯氨鉑衍生物的鉑被替換為其它金 屬元素的衍生物是順式幾何異構體。將所述順式幾何異構體用作抗癌 劑，這是因為同那些反式幾何異構體相比，它們在抑制伴隨有癌細胞繁殖的DNA的復制中具有更強的作用。然而，根據本發明實施方案中的藥物設計方法，不僅當它們是抗癌劑等等的順式幾何異構體時，而且當 它們是由反式幾何異構體組成的金屬配合物時或者當它們是其它化合 物時，都可以分析目標藥物是否為,茲性化合物。因此，還可以設計含有 由反式幾何異構體組成的金屬配合物或者其它無機化合物的磁性藥物。 隨后是用于將上述;茲性藥物引導至目標位置的引導系統的描述。 該引導系統可以為任何系統，只要它產生磁場即可，并且可以考慮多種形式的系統。例如，作為一種實例，考慮應用核磁共振成像(MRI), 并且其構造可以是使得磁場輻照在人體上和對磁場進行控制以引導藥物至目標位置的構造。此外，例如，可以將比如^茲體的》茲性材料粘附在 目標位置的皮膚表面。從而，已經達到目標位置附近的藥物;陂引導至目 標位置，并且特異性地停留在目標位置，不對其它正常細胞產生副作用。 根據上述引導系統，可以有選擇性和明確地將磁性藥物引導至目標位置。此外，利用給藥至體內的藥物的磁性，還可以檢測藥物在體內的動 力學。更具體而言，利用磁性藥物作為示蹤劑，通過利用磁性檢測器追 蹤藥物產生的磁性，對藥物在體內的動力學進行檢測。利用所述磁性檢 測器，可以檢測藥物在體內的動力學，比如藥物在給藥之后到達體內目 標位置所花費的時間，由此，本發明可以有助于藥物的研究與開發。已知當示于圖9中的具有標準組成的順氯氨鉑被給藥至體內時，通 過圖13中所示的反應1 ~3所表示的水解方法進行水解，并且最終產生 水解產物順氯氨鉑[Pt(OH2)2(二烯)f+。如上所述，圖9中所示的具有標 準組成的順氯氨賴是非磁性化合物。然而，本發明的發明人發現，基于 本發明的藥物設計方法，該水解產物順氯氨鉑[Pt(OH2)2 (dien)產是磁性 化合物。圖14顯示了順氯氨鉑水解產物[Pt(OH2)2(dien)產的三維分子結 構和自旋-電荷密度分布。如該簡圖中所示，因為順氯氨鉑水解產物 [Pt(OH2)2 (dien)]"具有向上的自旋-電荷密度的區域50和51,發現它是一種鐵磁體。因此，即使是服用具有標準組成的順氯氨鉑，因為它在給藥至體內 之后變為磁性化合物，因此可以通過上述引導系統將其引導至目標位 置，還可以利用磁性檢測器檢測其在體內的動力學。雖然以上已經對本發明的優選實施方案進行了描述和說明，但是應 當理解，它們是本發明的例證并不能將其視為是對本發明的限制。可以 對其進行增補、刪減、替換和其它變型，這并不背離本發明的精神或者 范圍。據此，不能認為本發明受上述說明書的限制，其僅僅由附加的權 利要求的范圍限制。
權利要求
1、一種藥物，包含有機或者無機化合物，并且通過修飾側鏈和/或側鏈之間的交聯而使其具有磁性。
2、 根據權利要求l的藥物，其中所述有機化合物為弗司扣林。
3、 根據權利要求1的藥物，其中所述有機化合物是能有效地治療 雄性勃起功能障礙的組分。
4、 根據權利要求l的藥物，其中所述無機化合物是金屬配合物。
5、 根據權利要求4的藥物，其中所述金屬配合物是具有抗癌性能 的順式幾何異構體。
6、 根據權利要求5的藥物，其中所述順式幾何異構體是順氯氨鈿。
7、 一種藥物引導系統，其中利用所述藥物的磁性將給藥至體內的 根據權利要求1 ~ 6中任一項的藥物引導至預定的目標位置。
8、 一種磁性檢測系統，其中通過檢測給藥至體內的根據權利要求 1 ~6中任一項的藥物的磁性來對藥物在體內的動力學進行檢測。
9、 一種藥物設計方法，包括針對用作藥物的有機或者無機化合 物，設置具有修飾的側鏈和/或交聯的側鏈的分子模型；根據通過對所述 分子模型進行數值計算獲得的自旋-電荷密度分布來確定所述分子模型 是否是磁性的；以及然后，基于已經確定具有磁性的分子模型來設計所 述有機化合物。
10、 根據權利要求9的藥物設計方法，包括基于所述自旋-電荷密度 分布來確定所述分子模型是鐵磁性的還是亞鐵磁性的。
11、 根據權利要求9的藥物設計方法，包括基于所述自旋-電荷密度 分布來確定所述分子模型的磁性強度。
全文摘要
一種包含有機或者無機化合物的藥物，并且通過修飾側鏈和/或側鏈之間的交聯使其具有磁性。
文檔編號A61K31/352GK101253502SQ20068003138
公開日2008年8月27日 申請日期2006年8月23日 優先權日2005年8月31日
發明者江口晴樹, 石川義弘 申請人:株式會社Ihi;石川義弘